SK284291B6 - Farmaceutická kompozícia vo forme tabliet alebo mikrotabliet obsahujúca acidolabilný omeprazol a spôsob jej prípravy - Google Patents

Farmaceutická kompozícia vo forme tabliet alebo mikrotabliet obsahujúca acidolabilný omeprazol a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK284291B6
SK284291B6 SK314-98A SK31498A SK284291B6 SK 284291 B6 SK284291 B6 SK 284291B6 SK 31498 A SK31498 A SK 31498A SK 284291 B6 SK284291 B6 SK 284291B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
active ingredient
composition
cores
omeprazole
tablets
Prior art date
Application number
SK314-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK31498A3 (en
Inventor
Pawan Seth
Original Assignee
Pharma Pass L.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9514492A external-priority patent/FR2742050A1/fr
Priority claimed from FR9602265A external-priority patent/FR2745181A1/fr
Priority claimed from FR9605082A external-priority patent/FR2747573A1/fr
Application filed by Pharma Pass L.L.C. filed Critical Pharma Pass L.L.C.
Publication of SK31498A3 publication Critical patent/SK31498A3/sk
Publication of SK284291B6 publication Critical patent/SK284291B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutická kompozícia je vo forme tabliet alebo mikrotabliet, špeciálne upravená na orálne podávanie a obsahuje omeprazol. Je opísaný spôsob jej prípravy, kedy táto kompozícia neobsahuje zásadito reagujúce zlúčeniny a skladá sa zo stredu, ktorý je tvorený jadrami a benzimidazolom, pričom jadrá a benzimidazol sú zlisované dohromady, ďalej z medzivrstvy a entrickej vrstvy.ŕ

Description

Vynález sa týka farmaceutickej kompozície vo forme tabliet alebo mikrotabliet obsahujúcej acidolabilný benzimidazol a jej prípravy. Táto kompozíciaje výhodne vhodná na orálne podávanie. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy tejto kompozície.
Doterajší stav techniky
V literatúre boli opísané mnohé látky, ktoré majú farmaceutickú hodnotu a ktoré sú labilné v kyslom prostredí. Ako príklad môžu byť látky uvedené v nasledujúcich patentoch: EP 244 380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP-0 127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082 580, SE-A-8504048-3 a US-4 182 766. Na druhej strane je dobre známy omeprazol, ktorý patrí do skupiny benzimidazolov a vyhovuje ako antivredová substancia bežne používaná na zvýšenie vylučovania gastrointestinálnej kyseliny a bol predovšetkým opísaný v švédskej prihláške vynálezu č. 78.04231, podanej dňa 14. apríla 1978, rovnako ako v mnohých iných patentoch. Pantoprazol a lanzoprazol, ktoré obidva vyhovujú ako antivredové látky zo skupiny omeprazolov, sú opísané predovšetkým v US-P-4 758 579, resp. US-P-4 628 098.
Chemické látky, ktoré možno ľahko zničiť v kyslom prostredí (vyjadrené termínom „acidolabilný“, zahŕňajú chemické látky, ktoré sú labilné v kyslom prostredí), ako sú benzimidazoly a predovšetkým omeprazol, lanzoprazol a pantoprazol, predstavujú špeciálny problém pre výrobcu vtedy, keď je potrebné zaistiť farmaceutickú formu určenú na orálne podávanie. Produkt samozrejme prichádza do styku s obsahom žalúdka, ktorý predstavuje vysoko kyslé prostredie a to vedie k rozpadu týchto chemických látok.
Aby bolo možné vyhnúť sa kontaktu medzi látkami a kyslou žalúdočnou šťavou po ústnom podaní látky, používa sa bežne farmaceutická forma ako je kapsula alebo tableta, ktorá sa skladá zo stredu (tableta, mikrogranula, pilulka atď...), ktorý obsahuje acidolabilnú látku a vonkajšej vrstvy, ktorá obklopuje tento stred a ktorá predstavuje gastrorezistentú kompozíciu rozpustnú v črevách. Všeobecne je poťahovou látkou taká zlúčenina, ktorá je predovšetkým nerozpustná v kyslom prostredí, ale ktorá je na druhej strane rozpustná v neutrálnom alebo zásaditom prostredí.
Pri látkach, ktoré sú vysoko labilné v kyslom prostredí, ale ktoré sú omnoho stabilnejšie v neutrálnom alebo zásaditom prostredí, ako sú omerprazol, pantoprazol a lanzoprazol, je nevyhnutné dodať k zmesi inertnú látku, ktorá vedie k zásaditej reakcii zameranej na zvýšenie stability účinnej látky počas jej výroby a počas skladovania vo farmaceutickej forme.
Niekoľko skôr spracovaných dokumentov z tohto oboru opisuje také kompozície, ktoré sú vhodné na orálne podávanie acidolabilných látok.
EP-0, 244,380 opisuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá je vhodná na orálne podávanie acidolabilných látok. Je tu uvedené, že tieto acidolabilné látky určené na orálne podávanie musia byť chránené enterickým obalom, ale bežné enterické obaly kyslej povahy nie sú na tento účel vhodné. Ak by mali byť acidolabilné látky pokryté týmto poťahom, látka by sa rýchlo rozložila vďaka priamemu alebo nepriamemu kontaktu s týmto poťahom, čo by sa prejavilo zmenou farby a zníženým obsahom účinnej látky v času. Riešenie navrhované v tomto patente ponúka kompozíciu, kto rá sa skladá z: (a) stredu vo forme malých častíc, t. j. piluliek alebo zlisovaného prášku, obsahujúceho účinnú látku spolu so zásadito reagujúcou zlúčeninou, (b) jednej alebo viacerých inertných medzivrstiev, ktoré obsahujú vehikulá pre tablety, ktoré sú rozpustné a ktoré sa rýchlo dezintegruje vo vode, vo vode rozpustné polyméme zlúčeniny vytvárajúce tenký povlak, ktoré môžu obsahovať zásadité zlúčeniny fungujúce ako roztok tlmiaci pH medzi stredom, ktorý má zásaditú reakciu a vonkajšiu vrstvu, a (c) vonkajšiu vrstvu, ktorá obsahuje enterickú kompozíciu. Je tu tiež uvedené, že na zlepšenie stability pre skladovanie by mal stred obsahujúci účinnú látku tiež obsahovať zložky majúce zásaditú reakciu a že voda, ktorá vstupuje pri difúzii, alebo tráviace šťavy, rozpustí časť stredu blízko enterického obalu, čo vytvorí na tejto úrovni zásaditý roztok vnútri potiahnutej formy na podávanie. Tento patent si nárokuje farmaceutické formy obsahujúce acidolabilné účinné látky vzorca (I) s nápadnou výnimkou omeprazolu.
EP-A-0, 247,983 ktorý sa týka farmaceutických foriem, ktoré sú vhodné na orálne podávanie acidolabilných látok, prijíma všeobecné princípy uvádzané v EP-A-0, 244,380 tak, aby ich bolo možné predovšetkým aplikovať v prípade omeprazolu. Hlavný nárok v tejto prihláške takto pokrýva spojenie omeprazolu s pomocnou zásadito reagujúcou látkou.
Patent USA č. 4, 786,505 opisuje stabilné prípravky obsahujúce omeprazol zamýšľané na orálne podávanie, ich prípravu a metódu liečenia gastrointestinálnych chorôb pomocou týchto prípravkov. Tieto perorálne farmaceutické prípravky sa skladajú z: (a) stredu, ktorý obsahuje omeprazol a zásadito reagujúcu zlúčeninu, zásaditú soľ omeprazolu a zásadito reagujúcu zlúčeninu alebo samotnú zásaditú soľ omeprazolu; (b) aspoň jednej inertnej medzivrstvy, ktorá je rozpustná vo vode alebo sa vo vode rýchlo rozdrví; (c) vonkajšej vrstvy obsahujúcej enterický poťah.
EP-A-0, 519,365 opisuje farmaceutické formy, ktoré sú vhodné na orálne podávanie pantoprazolu a ktoré obsahujú acidolabilnú látku. Na zlepšenie stability pantoprazolových foriem tento dokument opisuje použitie účinnej látky vo forme soli. Opisované farmaceutické formy sa skladajú zo: (a) stredu, ktorý obsahuje účinnú látku vo forme soli, (b) aspoň jednej medzivrstvy rozpustnej vo vode a (c) vonkajšej vrstvy, ktorá zodpovedá enterickému povlaku. Uvádza sa, že stred, kde je účinná látka použitá vo forme soli, umožní vytvorenie zásaditého prostredia, ktoré chráni účinnú látku. Pokiaľ forma soli nemá dostatočný účinok na pH, je potrebné pridať zložku, ktorej reakcia so stredom je zásaditá.
EP-A-0, 519,144 opisuje spôsob výroby stabilného prípravku obsahujúceho omeprazol, ktorý je určený na orálne podávanie. Tento dokument predovšetkým opisuje spôsob prípravy piluliek obsahujúcich omeprazol, v ktorých je stred, tvorený inertnými látkami, pokrytý účinnou látkou v jemne rozdelenej forme a rozptýlený vo vodnej disperzii stlmený na pH 7,0, na ktorú je aplikovaný enterický povlak a konečný produkt je umiestnený vnútri kapsuly.
Americký patent 5,232,706 opisuje stabilné farmaceutické prípravky obsahujúce omeprazol určené k ústnemu podávaniu. Opísané farmaceutické kompozície sa skladajú z: (a) stredu, ktorý obsahuje omeprazol a zásaditú soľ omeprazolu zmiešanú s jednou zásadito reagujúcou zlúčeninou; (b) aspoň jednej medzivrstvy tvorenej vehikulom a druhou zásadito reagujúcou zlúčeninou a (c) vonkajšej vrstvy tvorenej enterickým povlakom. Je tu uvedené, že problém zlej stability omeprazolu je vyriešený po prvé zlepšením spôsobu, akým sa stred chová ako zásada a to buď zavedením omeprazolu vo forme zásaditého kovu ale bo zásadito zemitej soli, alebo zmesi omeprazolu so zásaditou zlúčeninou, alebo kombináciou týchto dvoch možností; a po druhé „vpravením medzivrstvy medzi stred a enterický poťah, aby zásaditý stred nespôsobil rozpad enterického poťahu“.
Fr-A-2, 692,146 opisuje stabilné zmesi mikrogranúl omeprazolu, ktorý je chránený v žalúdku, rovnako ako spôsob ich prípravy. Tento dokument predovšetkým opisuje stabilnú mikrogranulovú formu omeprazolu, ktorá sa skladá z neutrálneho stredu, ktorý obsahuje cukor a škrob, pokrytého účinnou vrstvou skladajúcou sa z omeprazolu, ktorý je zriedený reálne rovnakým množstvom manitolu a medzivrstvy obsahujúcej manitol; voliteľne môže byť prítomná vonkajšia vrstva tvorená enterickým poťahom. Tu je indikované, že omeprazol je použitý v práškovej forme zriedenej v množstve, ktoré sa hmotne rovná množstvu manitolu, aby bol omeprazol chránený pred kontaktom s rozpúšťadlami a so stopami vody, ktorá je prítomná vo väzbových roztokoch použitých na aplikáciu zmesi omeprazolu a manitolu na neutrálne zrnká obsahujúce cukor a škrob. Okrem toho podľa tohto patentu existuje dodatočná ochrana omeprazolu aplikovaného na neutrálne zrnká pomocou druhej ochrannej vrstvy obsahujúcej manitol a väzbový roztok tak, aby došlo k definitívnej izolácii stredu, na ktorý sú omeprazol a manitol aplikované. Táto dodatočná ochrana izoluje omeprazol od vonkajšej poťahovej vrstvy, ktorá je určená na ochranu účinných látok v strede žalúdka.
WO96/01624 pod menom ASTRA opisuje tabletovú formu dávkovania, ktorá pozostáva z individuálnych jednotiek stredového materiálu obsahujúcich benzimidazolovú zložku, ktorá je potiahnutá enterickým poťahom. Uvedené individuálne jednotky s vrstvou enterického poťahu sú zmiešané s tabletovým vehikulom a zlisované dohromady. Uvedeným tabletovým vehikulom je napr. mikrokryštalická celulóza. Výsledná tableta je určená na to, aby vydržala kyslé prostredie.
US 5 399 700 dukument opisuje inkluzívny komplex pozostávajúci z omeprazolu v cyklodextríne. Počas procesu výroby sa používa alkalický roztok.
Podstata vynálezu
Prihlasovateľ preštudoval možné farmaceutické kompozície na orálne podávanie acidolabilných látok, a to predovšetkým omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu, leminoprazolu a pariprazolu, ktoré majú vynikajúcu skladovaciu stálosť spolu so stabilitou počas procesu ich prípravy a prekvapivo našiel nové kompozície, ktoré sú obzvlášť stabilné a neobsahujú ani zásadito reagujúce zlúčeniny, ani manitol v podstatnom stechiometrickom množstve, čo sú zložky, ktoré sú obe uvádzané ako potrebné v predchádzajúcich dokumentoch.
Teda tento vynález sa týka farmaceutickej kompozície vo forme tabliet alebo mikrotabliet bez zásadito reagujúcich zlúčenín, ktorá sa skladá z:
a) stredu, ktorý obsahuje ako účinnú látku acidolabilný benzimidazol, pričom stred sa skladá z jadier a účinnú látku zmiešané dokopy a potom zlisované, a táto účinná látka nie je vo forme zásaditej soli;
b) medzivrstvy a
c) enterickej vrstvy.
Podľa jedného uskutočnenia sú jadrá a účinné látky spolu granulované a potom zlisované.
Podľa jedného výhodného uskutočnenia majú jadrá v neprítomnosti účinnej látky veľkosť častíc medzi 80 a 500 pm, najlepšie medzi 150 a 300 pm.
Podľa výhodného uskutočnenia sú v kompozícii dodatočne spolu s jadrami a účinnou látkou prítomné farmaceutické vehikulá, najlepšie najmenej jedno mazivo.
Podľa ďalšieho uskutočnenia je dodatočne prítomné okrem jadier a účinnej látky najmenej jedno mazivo vybrané zo skupiny obsahujúcej: stearylfumarát sodný, stearan horečnatý, glyceryl behenát a mastenec.
Podľa ďalšieho uskutočnenia obsahuje medzivrstva oxid kremičitý.
Príkladom acidolabilnej benzimidazolovej účinnej látky sú omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, leminoprazol alebo pariprazol.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy kompozície podľa tohto vynálezu, ktorá sa skladá z týchto krokov:
i) zmiesenie jadier s účinnou látkou;
ii) zlisovanie produktu vzniknutého v kroku (i) tak, aby sa vytvoril stred obsahujúci účinnú látku;
iii) potiahnutie stredu medzivrstvou a iv) potiahnutie produktu vzniknutého v kroku (iii) enterickou vrstvou.
Podľa jedného uskutočnenia krok (i) predstavuje granulách.
Podľa iného uskutočnenia je krok (i) uskutočňovaný postrekom média, ktoré obsahuje účinnú látku, na jadrá vo fluidnom granulátore a potom nasleduje vysušenie takto získaného produktu.
Médium, ktoré obsahuje účinnú látku, je výhodne vodné médium.
Podľa iného uskutočnenia prebiehajúci proces dodatočne obsahuje krok zmiešania jadier alebo produktu vzniknutého podľa kroku (i) s farmaceutickými vehikulami, najlepšie s najmenej jedným mazivom.
Podrobný opis
Výraz „acidolabilná látka“ znamená látku, ktorej polčas rozpadu je menej než 10 minúť a/alebo sa reálne nachádza medzi 10 minútami a 65 hodinami vo vodných roztokoch, ktoré majú pH menšie než 4, resp. ich pH je 7. Bežne možno ako príklady uviesť účinné látky, ktoré sú opísané v EP 244,380, a to najmä omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, leminoprazol a pariprazol.
Výraz „benizimidazolová účinná látka“ znamená deriváty benzimidazolu, ktoré majú terapeutickú hodnotu. Benzimidazolové účinné látky opísané v tomto opise predstavujú najmä omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, leminoprazol a pariprazol spolu s derivátmi benzimidazolu, ktoré sú opísané vEP 244 380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 1 73 664, EP-A-0 080 602, EP-0 127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082 580, SE-A-8504048-3 a US-4 182 766. V tomto vynáleze sú výhodne opísané tie zlúčeniny uvedené ako výhodné v týchto dokumentoch a to najmä omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, leminoprazol a pariprazol; forma zásaditej soli uvedených účinných látok je vylúčená. Počíta sa tiež s derivátmi, ako sú soli (hydráty atď.), estery a podobne (vrátane prekurzorov), ak nie sú zásaditej povahy.
Vynález sa týka tiež zmesi účinných látok, napr. tých ktoré obsahujú benzimidazol v spojení s ďalšou účinnou látkou, alebo obsahujúce dva benzimidazoly.
Výraz „s vylúčením zásadito reagujúcich zlúčenín“ znamená kompozíciu, ktorá neobsahuje v podstate žiadnu zásadito reagujúcu zlúčeninu, inými slovami kompozíciu, v ktorej množstvo zásadito reagujúcej zlúčeniny nie je dostatočné na to, aby vytvorilo zásadité mikroprostredie o kolo účinnej látky, keď je v kontakte s kyslým alebo neutrálnym vodným prostredím, napríklad mikroprostredie majúce pH nad 7.
Podľa vynálezu sa stred skladá z radu jadier na báze farmaceutický nezlučiteľných vehikúl, s ktorými je acidolabilná účinná látka zmiešaná, t. j. čisto zmiešaná, dávkovaná, potiahnutá, agregovaná a potom zlisovaná dokopy.
Výraz Jadrá a účinná zložka sú zmiešané dokopy a potom dohromady zlisované“ pokrýva rôzne uskutočnenia.
Podľa jedného uskutočnenia je spôsobom používaným na výrobu práškových stredov granulácie, najlepšia fluidná granulácia. Odborníkovi v oblasti je táto technika známa. Relevantné pasáže týkajúce sa uvedeného procesu môžeme nájsť v publikácii autorov Schaefera a Wortha, Árch. Pharm. Chemi. Sci., Ed5, 1977, 51 - 60. Na základe uvedenej techniky granulovania sú jadrá napr. laktóza, skvapalnené dokopy spolu s nasávaným vzduchom a spojivový roztok aktívnej zložky je rozprašovaný na fluidný podklad. Granuly sa potom vytvárajú z jadier a účinnej zložky; uvedené granuly možno podrobnejšie vidieť na obrázku 3. Môžeme vidieť, ako roztok vytvára spojivo, ktoré drží pohromade niekoľko jadier; medzi jadrami a/alebo medzi benzimidazolovanými časticami sa tiež objavuje aglomerácia zhlukovanie. Uvedené granuly, ktoré môžeme považovať za medziprodukty, sú potom zlisované dohromady.
Môže sa použiť alternatívna forma, napr. kedy je účinná zložka dodaná do jadier, ktoré sú potom zlisované dohromady, alebo kde účinná zložka a/alebo jadrá sú čiastočne vystavené aglomerácii a potom sú aglomerované jadrá a/alebo aglomerovaná účinná zložka a jadrá s účinnou zložkou zlisované dohromady.
Ďalší spôsob, ktorý sa môže použiť na výrobu, je technika poťahovania v nádrži, kedy sú jadrá zavádzané do roztoku účinnej zložky a výsledná riedka kaša je zlisovaná, s možným predchádzajúcim vysušením.
Ďalšou možnosťou, ako opísať spôsob výroby jadier + účinnej zložky je nazvať tento spôsob „poťahovou technikou“, pretože mnoho foriem, ktoré sú možné, vedie k vzniku výrobkov, ktoré môžeme kvalifikovať ako „poťahované výrobky“. Takže termín „poťahovania“ môžeme používať na miesto termínu „zmiešavame“.
V skutočnosti, v makroskopickom meradle, môžeme za stred považovať taký stred, ktorý má vnútri dispergovanú účinnú zložku.
Výraz „farmaceutický prijateľné inertné vchikulum“ znamená zlúčeninu, ktorá nevedie za obyčajných prevádzkových podmienok ku chemickej reakcii, ktorá by mohla spôsobiť rozklad účinnej látky.
Jadrá môžu byť akékoľvek látky, ktoré sú farmaceutický inertné vzhľadom na účinnú zložku, a môžu byť kryštalickej alebo amorfnej povahy. Tieto jadrá sa môžu všeobecne skladať z cukrov, ako je laktóza, sacharóza, kukuričný škrob atď. Alebo môžu byť akoukoľvek ich zmesou. Účinná látka, ktorá je voliteľne zmiešaná s farmaceutickými vehikulami, je aplikovaná na jadrá pomocou akejkoľvek bežne používanej poťahovacej techniky, napr. vo vhodnej poťahovacej nádrži alebo vo fluidnom zariadení ako je granulátor, pomocou vhodných vodných azalebo organických rozpúšťadiel, alebo suchou cestou. Poťahovanie výhodne prebieha vo fluidnom granulátore. Bežne sú Polysorbát 80 alebo laurylsulfát sodný zmiešané s pridanou účinnou látkou. Po nanesení účinnej zložky na inertné jadrá je výhodne pridané mazivo, a to najmä stearylfumarát sodný alebo stearan horečnatý, alebo glycerylbehenát (Ompritol 888 ATO), alebo (mikromletý) mastenec.
Jc možné použiť akékoľvek bežné vehikulá používané vo farmácii a chémii, ktoré sú kompatibilné s účinnou zložkou, ako sú spojivá, plnivá, zmäkčovadlá, povrchovo aktívne látky, pigmenty, rozkladacie činidlá, mazivá, zmáčadlá atď., s výnimkou zásadito reagujúcich zlúčenín. Ako príklad vehikúl vhodných na použitie pre predložený vynález môžu byť uvedené nasledujúce zlúčeniny: polysorbát 80 (Tween 80), laurylsulfát sodný, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, mastenec, mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý, polyvinyl pyrrolidón, stearylfumarát sodný, stearan horečnatý, oxid titaničitý atď.
Medzivrstva sa podľa vynálezu skladá najmenej z jednej čiastkovej vrstvy. Zodpovedá jednej alebo niekoľkým inertným vo vode rozpustným vrstvám alebo vrstvám, ktoré sa rýchlo rozkladajú vo vodnom prostredí, ktoré obsahujú nekyslé inertné farmaceutické vehikuly. Táto vrstva obsahuje najmenej jeden polymér bežne používaný pri aplikáciách, kde prostredníctvom poťahovania vzniká tenká vrstva, ako sú: cukry, polyetylénglykol, polyvinylpyrrolidón, poly(vinylalkohol), hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxypropylmetyl celulóza atď. Táto medzivrstva môže okrem toho obsahovať ktorékoľvek z bežných farmaceutických vehikúl uvedených v časti venovanej stredu, alebo ich zmes, a to najmä oxid kremičitý. Tento oxid kremičitý je prítomný v množstve, ktoré sa môže pohybovať medzi 2 až 45 % hmotnosti v závislosti od suchej váhy medzivrstvy, výhodne je od 5 do 18 % hmotnosti, napríklad okolo 9 %.
Táto medzivrstva je aplikovaná na stred pomocou ktorejkoľvek bežne používanej poťahovacej techniky vo vhodnej poťahovacej nádrži alebo vo fluidnom zariadení, pomocou vhodných vodných a/alebo organických rozpúšťadiel, alebo pomocou latexových suspenzií uvedených vehikúl.
Enterická vrstva podľa tohto vynálezu zodpovedá vrstve, ktorá je rozpustná v čreve a odolná proti žalúdočným šťavám. Je aplikovaná na medzivrstvu pomocou bežných spôsobov poťahovania ako je poťahovanie v nádrži alebo fluidné nanášanie pomocou roztokov polymérov vo vode alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, alebo pomocou latexových suspenzií týchto polymérov. Ako polymér možno použiť: ftalát acetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylftalát acetát, metylestery kyseliny metakrylovej/kopolyméry kyseliny metakrylovej, aké sú napr. zlúčeniny známe pod obchodnými názvami Eudragit L12,5 alebo Eudragit L100 (Rôhm Pharma), alebo podobné zlúčeniny bežne používané na prípravu enterických povlakov, rovnako ako ich zmesi.
Enterický povlak môže byť tiež aplikovaný s pomocou vodných disperzií polymérov, napr. Aquateric (FMC Corporation), Eudragit Ll00-55 (Rôhm Pharma), povlak CE51422 (BASF). Enterická vrstva môže tiež obsahovať farmaceutický prijateľné zmäkčovadlo ako je napr. ketanol, triacetín, estery kyseliny citrónovej ako tie, ktoré sú známe pod obchodným názvom Citroflex (Pfizer), estery kyseliny fialovej, dibutyljantaran alebo niektoré z ďalších zmäkčovadiel. Optimálne množstvo zmäkčovadla je všeobecne stanovené na každý polymér a predstavuje 1 až 30 % polyméru, napríklad od 5 do 20 %. Ďalej možno použiť doplnkové činidlá, akú sú mastenec, pigmenty, farby, aromatické príchute, rovnako ako ďalšie vehikulá, ktoré bežne vstupujú do zmesi tvoriacej enterický poťah.
Kompozície podľa tohto vynálezu všeobecne obsahujú stred predstavujúci 40 až 90 % hmotnosti, výhodne 60 až 70 % hmotnosti vztiahnuté na celkovú hmotnosť zmesi, medzivrstvu predstavujúcu 5 až 30 % hmotnosti, výhodné množstvo je 15 až 20 % vztiahnuté na celkovú hmotnosť zmesi a enterická vrstvu predstavuje od 5 až 30 % hmotnosti, výhodne 15 až 20 % hmotnosti vztiahnuté na celkovú hmotnosť zmesi. Stred všeobecne obsahuje účinnú látku v množstve približne od 2 až 50 %, výhodne 5 až 20 % hmotnosti.
V jednom výhodnom uskutočnení je kompozícia podľa tohto vynálezu vo forme tabliet (jednotlivé, s možnosťou odmerať atď.)
V inom výhodnom uskutočnení je kompozícia vo forme mikrotabliet uzavretých vnútri kapsuly, napr. želatínové kapsuly. Pre tento prípad možno použiť akékoľvek želatínové kapsuly, ktoré sa bežne používajú vo farmaceutickej výrobe, ako sú tvrdé želatínové kapsuly známe ako Capsugel, ktoré vyrába Eli Lilly.
Kompozície, ktorých sa týka tento vynález, sú obzvlášť vhodné na ústne podávanie účinných látok a sú najmä vhodné na liečenie chorôb tráviaceho ústrojenstva .
Podľa jedného konkrétneho uskutočnenia má kompozícia podľa tohto vynálezu formu kapsuly, ktorá obsahuje 16 mikrotabliet, ktoré majú nasledujúce zloženie, vyjadrené v mg/na 1 kapsulu začínajúc od stredu smerom von: laktóza 50 až 500, účinná látka 10 až 40, hydroxypropylmctylccluóza 1 až 100, Polysorbát 80 alebo laurylsulfát sodný 0,0 až 5,0, stearylfumarát sodný alebo stearan horečnatý 0,8 až 8,0, crospovidon 0 až 50; medzivrstva: mastenec 0 až 20, oxid titaničitý 0 až 20, oxid kremičitý 0 až 20, hydroxypropylmetylcelulóza 3 až 50; enterická vrstva: kopolymér kyseliny metakrylovej, typ C 5 až 50, trietylcitrán 0 až 15, mastenec 0 až 30.
Voda potrebná na výrobu každej zložky je prítomná v množstve od 30 do 1000 ak ide o stred, 10 až 500 ak ide o medzivrstvu a 0 až 1000 v prípade enterickej vrstvy. Je však tiež možné použiť iné prostredie, ako je prostredie obsahujúce vodu a iné rozpúšťadlo, ako je alkohol.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález bude teraz opísaný podrobne s odkazom na pripojené výkresy, kde:
-obr. 1 ilustruje stabilitu kompozície z príkladu 1;
-obr. 2 ilustruje stabilitu skôr známej kompozície, Prilosec
-obr. 3 ilustruje fotografiu granúl získaných vo fluidnom granulátore podľa uvedených príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Teraz bude vynález opísaný oveľa podrobnejšie na základe nasledujúcich príkladov, ktoré však predstavujú len ilustratívny príklad.
Príklad 1:
Príprava farmaceutickej kompozície omeprazolu na ústne podávanie.
Bola pripravená farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu vo forme mikrotabliet obsiahnutých v želatínovej tobolke, ktorá má nasledujúce zloženie vyjadrené v mg.
- Zloženie stredu:
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 16 tabliet)
omeprazol 1,250 20,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,625 10,00
laktóza 11,875 190,00
stearylfumarát sodný 0,150 2,40
crospovidon 0,750 12,00
voda 7,500 120,00
- zloženie medzivrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 16 tabliet)
mastenec 0,375 6,00
oxid titaničitý 0,150 2,40
hydroxypropylmetylcelulóza 0,750 12,00
voda 5,000 80,00
- zloženie enterickej vrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 16 tabliet)
kopolymér kyseliny metakrylovej typ C 1,375 22,00
trietylcitrán 0,206 3,30
mastenec 0,275 4,40
voda 3,750 60,00
Najprv sa pripraví stred rozpúšťaním hydroxypropylmetyl celulózy vo vode, potom nasleduje pridanie omeprazolu a homogenizácia výslednej suspenzie. Takto získaná suspenzia je rozprašovaná na laktózové jadrá s veľkosťou častíc 250 pm vo vhodnom fluidnom granulátore, ako sú granulátory predávané firmami Glatt, Aeromatic atď. Pri tomto vynáleze môžeme použiť akýkoľvek typ fluidného granulátora, aký sa bežne používa na tento typ operácie. Potom, čo bola suspenzia rozprášená, sú jadrá vysušené bežným spôsobom, napr. vo fluidnom lôžku, teplota produktu by mala zostať pod 45 °C . K suchým jadrám je potom pridávaný stearylfumarát sodný a crospovidon, potom nasleduje miešanie. Potom sa uskutočni zlisovanie získanej kompozície a s vytvorené tablety s priemerom asi 2,5 mm (všeobecne medzi 2 a 4 mm); alternatívne je uskutočnené zlisovanie kompozície, aby sme dostali tablety bežných rozmerov. Mikrotablety a tablety obsahujú príslušné množstvo účinnej látky.
Medzivrstva prippravená rozpúšťaním hydroxypropylmetylcelulózy vo vode, potom pridaním mastenca a oxidu titaničitého a homogenizáciou, je nanesená rozprašovaním na mikrotablety. Táto operácia môže prebehnúť v akomkoľvek vhodnom poťahovacom zariadení, ktoré umožňuje získať súvislú pravidelnú vrstvu, napr. poťahovač Glatt s kolónou typu Wurstcr.
Enterická vrstva, pripravená rozpúšťaním trietylcitránu v časti vody a jeho pridaním do vodnej disperzie kopolyméru kyseliny metakrylovej typu C (Eudragit L 3OD-55), potom miešaním získanej kompozície počas 30 minút a nakoniec pridaním mastencovej suspenzie, ktorá bola pripravená v rovnakom čase homogenizáciou mastenca v zostávajúcej časti vody, je rozprašovaním nanášaná na tablety potiahnuté mezivrstvou.
- zloženie medzivrstvy
Aby bolo možné preveriť stabilitu mikrotabliet pripravených opísaným spôsobom, boli na pripravených mikrotabletách uskutočnené testy stability pri 45 °C za podmienok 75 % relatívnej vlhkosti. Testovaná bola tiež už skôr známa kompozícia predávaná pod obchodným názvom Prilosec. Táto skoršia kompozícia obsahuje činidlá, ktoré reagujú zásadito. Množstvo omeprazolu v mikrotabletách na konci času uskladnenia bolo stanovené nasledujúcim spôsobom:
Množstvo omeprazolu bolo stanovené prostredníctvom HPCL na Nucleosilu Cl 8 5μ kolóna 150 x 4,6 mm, na pohyblivú fázu bol použitý: tlmiaci roztok (8,9 g N2HPO4, 2H2O v 1000 ml čistej vody; pH upravené na 7,6 pomocou H3PO4) v množstve 73 % /acetonitril v množstve 27 %. Detekcia spočívala v meraní absorpcie pri 280 nm.
Roztok vzorky, ktorá mala byť testovaná, bol pripravený nasledujúcim spôsobom. Presne odvážené množstvo mikrotabliet zodpovedajúcich teoreticky asi 20 mg omeprazolu bolo vložené do kalibrovanej 50 ml banky. Po pridaní pohyblivej fázy bolo táto banka umiestnená na 5 minút do ultrazvukového kúpeľa. Potom, čo sa roztok ochladil na laboratórnu teplotu, bolo množstvo v banke upravené pridaním pohyblivej fázy na objem 50 ml.
Koncentrácia omeprazolu (Cd) vyjadrená v mg/teoretická hmotnosť mikrotabliet je daná nasledujúcim vzorcom:
Cd = (Aech/Aet) x (Pet/Pech) x (Vd ech/Vd et) x Pth, kde: Aech = oblasť vrcholu roztoku vzorky; Aet = oblasť vrcholu štandartného roztoku, tento roztok bol pripravený za rovnakých podmienok ako roztok vzorky, ale so stanoveným množstvom omeprazolu (20 mg); Pet = hmotnosť štandartnej substancie; Pech = hmotnosť vzorky; Vd ech = = teoretická hmotnosť testovanej vzorky mikrotabliet (teoreticky zodpovedá 20 mg omeprazolu).
Výsledky získané po 0 dňoch, 14 dňoch a 30 dňoch sú uvedené na obr. 1, resp. 2 pre kompozície vyrobené podľa tohto vynálezu a pre Prilosec . Krivky la a 2a predstavujú počiatočný stav, jednotlivé percentné vyjadrenie oblasti omeprazolového vrcholu je 99,67 % a 97,51 % pre kompozície vyrobené na základe tohto vynálezu, resp. Prilosec. Krivky lb a 2b ukazujú situáciu po 14 dňoch, percentá sú 99,56, resp. 75,09. Krivky lc a 2c ukazujú stav po 30 dňoch, % sú 99,38 %, resp. 15,89 %.
Príklad 2
Príprava farmaceutickej kompozície omeprazolu na orálne podávanie.
Podľa tohto vynálezu bola pripravená farmaceutická kompozícia vo forme mikrotabliet obsiahnutých v želatínovej kapsule majúca nasledujúce zloženie vyjadrené v mg.
- Zloženie stredu
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 16 tabliet)
omeprazol 1,250 20,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,625 10,00
laktóza 11,875 190,00
stearan horečnatý 0,150 2,40
crospovidon 0,750 12,00
voda 7,500 120,00
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 16 tabliet)
mastenec 0,375 6,00
oxid titaničitý 0,150 2,40
hydroxypropylmetylcelulóza 0,750 12,00
voda 5,000 80,00
- zloženie enterickej vrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 16 tabliet)
kopolymér kyseliny metakrylovej typ C 1,375 22,00
trietylcitrán 0,206 3,30
mastenec 0,275 4,40
voda 3,750 60,00
Farmaceutická kompozícia bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 1, len stearylfumarát sodný bol nahradený stcaranom horečnatým.
Stabilita získaných omeprazolových mikrotabliet bola vyhodnotená na základe metódy opísanej v príklade 1. Získané výsledky potvrdzujú tie výsledky, ktoré boli získané podľa príkladu 1, stabilita vyjadrená ako percento omeprazolu na vrchole po 30 dňoch bola lepšia než 99 %.
Príklad 3
Príprava farmaceutickej kompozície omeprazolu na orálne podávanie.
Podľa tohto vynálezu bola pripravená farmaceutická kompozícia vo forme mikrotabliet obsiahnutých v želatínovej kapsulel majúcej nasledujúce zloženie vyjadrené v mg.
- Zloženie stredu
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
omeprazol 1,176 20,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,588 10,00
laktóza 6,824 116,00
stearylfumarát sodný 0,103 1,75
crospovidon 1,603 27,25
voda 6,470 110,00
- zloženie medzivrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
mastenec 0,294 5,00
oxid titaničitý 0,118 2,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,588 10,00
voda 4,000 68,00
- zloženie enterickej vrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
kopolymér kyseliny metakrylovej typ C 1,059 18,00
trietylcitrán 0,159 2,70
mastenec 0,212 3,60
voda 4,411 75,00
Farmaceutická kompozícia bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 1.
Stabilita získaných omeprazolových mikrotabliet bola vyhodnotená na základe metódy opísanej v príklade 1. Získané výsledky potvrdili tie výsledky, ktoré boli získané pri kompozícii podľa príkladu 1.
Príklad 4
Príprava farmaceutickej kompozície omeprazolu na orálne podávanie.
Podľa tohto vynálezu bola pripravená farmaceutická kompozícia vo forme mikrotabliet obsiahnutých v želatínovej kapsule majúca nasledujúce zloženie vyjadrené v mg.
- Zloženie stredu
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
omeprazol 1,176 20,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,588 10,00
laktóza 6,824 116,00
laurylsulfát sodný 0,029 0,500
stearylfúmarát sodný 0,103 1,75
crospovidon 1,603 27,25
voda 6,470 110,00
- zloženie medzivrstvy
na jednu mikrotablctu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
mastenec 0,294 5,00
oxid titaničitý 0,118 2,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,588 10,00
voda 4,000 68,00
- zloženie enterickej vrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
kopolymér kyseliny metakrylovej typ C 1,059 18,00
trietylcitrán 0,159 2,70
mastence 0,212 3,60
voda 4,411 75,00
Farmaceutická kompozícia bola pripravená spôsobom opísaným v príklade 1, s výnimkou toho, že v priebehu prípravy stredu bol laurylsulfát sodný rozpustený vo vode v rovnakom čase ako hydroxymetylpropylcelulóza a potom bol omeprazol vložený v suspenzii do tohto roztoku.
Stabilita získaných omeprazolových mikrotabliet bola vyhodnotená na základe metódy opísanej v príklade 1. Zís kané výsledky potvrdili tie výsledky, ktoré boli získané pri kompozícii v príklade 1.
Príklad 5
Príprava farmaceutickej kompozície omeprazolu na orálne podávanie.
Podľa tohto vynálezu bola pripravená farmaceutická kompozícia vo forme mikrotabliet obsiahnutých v želatínovej kapsule majúca nasledujúce zloženie vyjadrené v mg.
- Zloženie stredu
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
omeprazol 1,176 20,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,588 10,00
laktóza 6,824 116,00
Polysorbát 80 0,029 0,500
stearylfúmarát sodný 0,103 1,75
crospovidon 1,603 27,25
voda 6,470 110,00
- zloženie medzivrstvy
na jednu mikrotabletu najednu kapsulu (x 17 tabliet)
mastenec 0,294 5,00
oxid titaničitý 0,118 2,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,588 10,00
voda 4,000 68,00
- zloženie enterickej vrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
kopolymér kyseliny metakrylovej typ C 1,059 18,00
trietylcitrán 0,159 2,70
mastenec 0,212 3,60
voda 4,411 75,00
Farmaceutická kompozícia bola pripravená spôsobom opísaným v príklade 1, s výnimkou toho, že v priebehu prípravy stredu bol Polysorbát 80 rozpustený vo vode v rovnakom čase ako hydroxymetylpropylcelulóza a potom bol omeprazol vložený v suspenzii do tohto roztoku.
Stabilita získaných omeprazolových mikrotabliet (meraná ako pri príklade 1) potvrdila výsledky, ktoré boli získané pri kompozícii podľa príkladu 1.
Príklady 6 až 8
Príprava farmaceutických zmesí pantoprazolu na orálne podávanie
Podľa tohto vynálezu boli pripravené farmaceutické kompozície vo forme individuálnych tabliet obsahujúcich 40 mg pantoprazolovej účinnej látky majúce nasledujúce zloženie vyjadrené v mg/tableta.
- Zloženie stredu
Príklad 6 Príklad 7 Príklad 8
pantoprazol 40,00 40,00 40,00
hydroxypropylmetylcelulóza 20,00 20,00 20,00
laktóza 120,00 120,00 120,00
Polysorbát 80 - 1,00 -
laurylsulfát sodný - - 1,00
stearyl umarát sodný 1,00 1,00 1,00
crospovidon 20,00 20,00 20,00
voda 250,00 250,00 250,00
- zloženie medzivrstvy
Príklad 6 Príklad 7 Príklad 8
mastenec 2,5 2,5 2,5
oxid titaničitý 1,0 1,0 1,0
hydroxypropylmetylcelulóza 5,0 5,0 5,0
voda 35,0 35,0 35,0
- zloženie enterickej vrstvy
Príklad 6 Príklad 7 Príklad 8
kopolymér kyseliny metakrylovej typ C 10,00 10,00 10,00
trietylcitrán 1,5 1,5 1,5
mastenec 2,0 2,0 2,0
voda 40,0 40,0 40,0
Farmaceutická kompozícia bola pripravená spôsobom opísaným v príklade 1, s výnimkou toho, že v priebehu prípravy stredu kompozície príkladov 7 a 8 boli Polysorbát 80, resp. laurylsulfát sodný rozpustený vo vode v suspenzii vložený do roztoku, a konečná kompozícia bola získaná vo forme tabliet a nie mikrotabliet obsiahnutých v kapsule.
Stabilita získaných pantoprazolových tabliet bola vyhodnotená na základe metódy opísanej pri príklade 1. Získané výsledky potvrdili tie výsledky, ktoré boli získané pri kompozícii príkladu 1.
Príklady 9 až 11
Príprava farmaceutickej kompozície lanzoprazolu na orálne podávanie
Podľa tohto vynálezu boli pripravené farmaceutické kompozície vo forme mikrotabliet obsiahnutých v želatínovej kapsule majúce nasledujúce zloženie vyjadrené v mg na 1 kapsulu.
- Zloženie stredu
- zloženie medzivrstvy
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
mastenec 5,0 5,0 5,0
oxid titaničitý 2,0 2,0 2,0
hydroxypropylmetylcelulóza 10,0 10,0 10,0
voda 68,0 68,0 68,0
- zloženie enterickej vrstvy
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
kopolymér kyseliny metakrylovej typ C 18,00 10,00 10,00
trietylcitrán 2,7 2,7 2,7
mastenec 3,6 3,6 3,6
voda 75,0 75,0 75,0
Farmaceutická kompozícia bola pripravená spôsobom opísaným v príklade 1, s výnimkou toho, že v priebehu prípravy kompozície pri príkladoch 10 a 11 boli Polysorbát 80, resp. laurylsulfát sodný rozpustené vo vode v rovnakom čase ako hydroxymetylpropylcelulóza, a potom bol lanzoprazol v suspenzii vložený do roztoku.
Stabilita získaných lanzoprazolových mikrotabliet bola vyhodnotená na základe metódy opísanej v príklade 1. Získané výsledky potvrdili tie výsledky, ktoré boli získané pri kompozícii príkladu 1.
Príklad 12
Príprava farmaceutickej kompozície omeprazolu na orálne podávanie
Podľa tohto vynálezu bola pripravená farmaceutická kompozícia vo forme mikrotabliet obsiahnutých v želatínovej kapsule majúcej nasledujúce zloženie vyjadrené v mg.
- Zloženie stredu
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
omeprazol 1,176 20,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,588 10,00
laktóza 6,823 116,00
Polyplasdon XL 1,603 27,25
stearyl fumarát sodný 0,103 1,75
voda 6,471 110,00
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
lanzoprazol 30,00 30,00 30,00
hydroxypropylmetylcelulóza 15,00 15,00 15,00
laktóza 120,00 120,00 120,00
Polysorbát 80 - 0,75 -
laurylsulfát sodný - - 0,75
stearylumarát sodný 1,25 1,25 1,25
crospovidon 20,00 20,00 20,00
voda 200,00 200,00 200,00
- zloženie medzivrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
mastenec (mikromletý) 0,176 3,00
oxid titaničitý 0,118 2,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,588 10,00
oxid kremičitý 0,088 1,50
voda 5,588 95,00
- zloženie enterickej vrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
Eudragit L 3 OD 55 (tuhý) 1,059 18,00
trietylcitrán 0,159 2,70
mastenec (mikromletý) 0,212 3,60
voda 4,412 75,00
Farmaceutická kompozícia bola pripravená spôsobom opísaným v uvedených príkladoch.
Stabilita omeprazolových mikrotabliet (meraná ako pri príklade 1) potvrdila výsledky, ktoré boli získané pri kompozícii podľa príkladu 1.
Príklad 13
Príprava farmaceutickej kompozície omeprazolu na orálne podávanie
Podľa tohto vynálezu bola pripravená farmaceutická kompozícia vo forme mikrotabliet obsiahnutých v želatínovej kapsule majúcej nasledujúce zloženie vyjadrené v mg.
- Zloženie stredu
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
omeprazol 1,176 20,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,588 10,00
laktóza 6,823 116,00
Polyplasdon XL 1,603 27,25
glycerylbehenát 0,103 1,75
voda 6,471 110,00
- zloženie medzivrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
mastenec (mikromletý) 0,176 3,00
oxid titaničitý 0,118 2,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,588 10,00
oxid kremičitý 0,088 1,50
voda 5,588 95,00
- zloženie enterickej vrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
Eudragit L 30D 55 (tuhý) 1,059 18,00
trietylcitrán 0,159 2,70
mastenec (mikromletý) 0,212 3,60
voda 4,412 75,00
Príklad 14
Príprava farmaceutickej kompozície omeprazolu na orálne podávanie
Podľa tohto vynálezu bola pripravená farmaceutická kompozícia vo forme mikrotabliet obsiahnutých v želatínovej kapusle majúcej nasledujúce zloženie vyjadrené v mg.
- Zloženie stredu
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
omeprazol 1,176 20,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,588 10,00
laktóza 6,823 116,00
Polyplasdon XL 1,603 27,25
mastenec (mletý) 0,103 1,75
voda 6,471 110,00
- zloženie medzivrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
mastenec (mikromletý) 0,176 3,00
oxid titaničitý 0,118 2,00
hydroxypropylmetylcelulóza 0,588 10,00
oxid kremičitý 0,088 1,50
voda 5,588 95,00
- zloženie enterickej vrstvy
na jednu mikrotabletu na jednu kapsulu (x 17 tabliet)
Eudragit L 3 OD 55 (tuhý) 1,059 18,00
trietylcitrán 0,159 2,70
mastenec (mikromletý) 0,212 3,60
voda 4,412 75,00
Farmaceutická kompozícia bola pripravená spôsobom opísaným v uvedených príkladoch.
Stabilita omeprazolových mikrotabliet (meraná ako pri príklade 1) potvrdila výsledky, ktoré boli získané pri kompozícii podľa príkladu 1.
Príklady 15 až 17
Príprava farmaceutickej kompozície lanzoprazolu na orálne podávanie
Podľa tohto vynálezu boli pripravené farmaceutické kompozície vo forme mikrotabliet obsiahnutých v želatínovej kapsule majúcej nasledujúce zloženie vyjadrené v mg na 1 kapsulu.
Farmaceutická kompozícia bola pripravená spôsobom opísaným v uvedených príkladoch.
Stabilita omeprazolových mikrotabliet (meraná ako v príklade 1) potvrdila výsledky, ktoré boli získané pri kompozícii podľa príkladu 1.
- Zloženie stredu
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
lanzoprazol 30,00 30,00 30,00
hydroxypropylmetylcelulóza 15,00 15,00 15,00
laktóza 120,00 120,00 120,00
Polysorbát 80 - 0,75 -
laurylsulfát sodný - - 0,75
glycerylbehenát 1,25 1,25 1,25
crospovidon 20,00 20,00 20,00
voda 200,00 200,00 200,00
- zloženie medzivrstvy
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
mastenec 5,0 5,0 5,0
oxid titaničitý 2,0 2,0 2,0
hydroxypropylmetylcelulóza 10,0 10,0 10,0
voda 68,0 68,0 68,0
- zloženie enterickej vrstvy
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
kopolymér kyseliny metakrylovej typ C 18,00 10,00 10,00
trietylcitrán 2,7 2,7 2,7
mastenec 3,6 3,6 3,6
voda 75,0 75,0 75,0
Farmaceutická kompozícia bola pripravená spôsobom opísaným v príkladoch 9 - 11, s výnimkou toho, že v priebehu prípravy stredu bol použitý glycerylbehenát namiesto stearylfumarátu sodného.
Stabilita lanzoprazolových mikrotabliet (meraná ako pri príklade 1) potvrdila výsledky, ktoré boli získané pri zmesi v príklade 1.
Príklady 18 až 20
Príprava farmaceutickej zmesi lanzoprazolu na orálne podávanie
Podľa tohto vynálezu boli pripravené farmaceutické zmesi vo forme mikrotabliet obsiahnutých v želatínovej kapsule majúcej nasledujúce zloženie vyjadrené v mg na 1 kapsulu.
- Zloženie stredu
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
lanzoprazol 30,00 30,00 30,00
hydroxypropylmetylce- lulóza 15,00 15,00 15,00
laktóza 120,00 120,00 120,00
Polysorbát 80 - 0,75 -
laurylsulfát sodný - - 0,75
mastenec (mikromletý) 1,25 1,25 1,25
crospovidon 20,00 20,00 20,00
voda 200,00 200,00 200,00
- zloženie medzivrstvy
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
mastenec 5,0 5,0 5,0
oxid titaničitý 2,0 2,0 2,0
hydroxypropylmetylcelulóza 10,0 10,0 10,0
voda 68,0 68,0 68,0
- zloženie enterickej vrstvy
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
kopolymér kyseliny metakrylovej typ C 18,00 10,00 10,00
trietylcitrán 2,7 2,7 2,7
mastenec 3,6 3,6 3,6
voda 75,0 75,0 75,0
Farmaceutická kompozícia bola pripravená spôsobom opísaným v príkladoch 9 až 11, s výnimkou toho, že v priebehu prípravy stredu bol použitý mikromletý mastenec namiesto stearylfumarátu sodného.
Stabilita lanzoprazolových mikrotabliet (meraná ako pri príklade 1) potvrdila výsledky, ktoré boli získané pri zmesi v príklade 1.
Príklady 21 až 23
Príprava farmaceutických zmesí pantoprazolu na orálne podávanie
Podľa tohto vynálezu boli pripravené farmaceutické zmesi vo forme jednotlivých tabliet obsahujúcich 40 mg pantoprazolovej účinnej látky majúcej nasledujúce zloženie vyjadrené v mg na 1 tabletu.
- Zloženie stredu
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
lanzoprazol 40,00 40,00 40,00
hydroxypropylmetylcelulóza 20,00 20,00 20,00
laktóza 120,00 120,00 120,00
Polysorbát 80 - 1,00 -
laurylsulfát sodný - - 1,00
glycerylbehenát 1,00 1,00 1,00
crospovidon 20,00 20,00 20,00
voda 250,00 250,00 250,00
- zloženie medzivrstvy
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
mastenec 2,5 2,5 2,5
oxid titaničitý 1,0 1,0 1,0
hydroxypropylmetylcelulóza 5,0 5,0 5,0
voda 35,0 35,0 35,0
- zloženie enterickej vrstvy
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
kopolymér kyseliny metakrylovej typ C 10,00 10,00 10,00
trietylcitrán 1,5 1,5 1,5
mastenec 2,0 2,0 2,0
voda 40,0 40,0 40,0
Farmaceutická kompozícia bola pripravená spôsobom opísaným v príkladoch 6 až 8, s výnimkou toho, že v priebehu prípravy stredu bol použitý glycerylbehenát namiesto stearylfumarátu sodného.
Stabilita pantoprazolových tabliet (meraná ako pri príklade 1) potvrdila výsledky, ktoré boli získané pri zmesi podľa príkladu 1.
Príklady 24 až 26
Príprava farmaceutických zmesi pantoprazolu na orálne podávanie
Podľa tohto vynálezu boli pripravené farmaceutické zmesi vo forme jednotlivých tabliet obsahujúcich 40 mg pantoprazolovej účinnej látky majúcej nasledujúce zloženie vyjadrené v mg na 1 tabletu.
- Zloženie stredu
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
pantoprazol 40,00 40,00 40,00
hydrox ypropyl mety 1 celulóza 20,00 20,00 20,00
laktóza 120,00 120,00 120,00
Polysorbát 80 - 1,00 -
laurylsulfát sodný - - 1,00
mastenec (mikromletý) 1,00 1,00 1,00
crospovidon 20,00 20,00 20,00
voda 250,00 250,00 250,00
- zloženie medzivrstvy
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
mastenec 2,5 2,5 2,5
oxid titaničitý 1,0 1,0 1,0
hydroxypropylmetylce- lulóza 5,0 5,0 5,0
voda 35,0 35,0 35,0
- zloženie enterickej vrstvy
Príklad 9 Príklad 10 Príklad 11
kopolymér kyseliny metakrylovej typ C 10,00 10,00 10,00
trietylcitrán 1,5 1,5 1,5
mastenec 2,0 2,0 2,0
voda 40,0 40,0 40,0
Farmaceutická kompozícia bola pripravená spôsobom opísaným v príkladoch 6 až 8, s výnimkou toho, že v priebehu prípravy stredu bol použitý mikromletý mastenec namiesto stearylfumarátu sodného.
Stabilita pantoprazolových tabliet (meraná ako pri príklade 1) potvrdila výsledky, ktoré boli získané pri zmesi podľa príkladu 1.
Porovnávací príklad
Instantné mikrotablety z príkladu 1 sú znovu zlisované v lise mikrokryštalickej celulózy pomocou všeobecného procesu opísaného pri príklade WO96/01624. Výsledné tablety ukazujú trhlinky na povrchu čo dokazuje, že opätovné zlisovanie mikrotabliet vyrobených podľa tohto vynálezu podľa postupu opísaného v patente WO96/01624 nie je úspešné na výrobu vhodných tabliet.
Ďalej boli uvedené výsledné tablety testované pokiaľ ide o ich rozpustnosť v roztoku 0,1 N HC1, podľa všeobecného postupu, ktorý je opísaný v patente WÓ96/01624. Výsledky ukázali, že po dvoch hodinách je rozpustnosť okolo 55 %, čo dokazuje, že uvedené finálne tablety nemôžu odolať v podmienkach kyslého prostredia.
Je zrejmé, že konkrétnu farmaceutickú vehikulu opísanú pri zmesi v príkladoch 1 až 26 možno nahradiť inými farmaceutickými vehikulami, ktoré majú rovnakú funkciu a bežne sa používajú vo farmaceutickej výrobe za predpokladu, že sú chemicky kompatibilné s účinnou látkou. Všetky tieto alternatívne formy zahrnuje vynález v rozsahu, kedy stabilita výslednej farmaceutickej zmesi nie je podstatným spôsobom dotknutá.
Vynáleze sa v skutočnosti týka ktorejkoľvek acidolabilnej účinnej látky spomenutej v úvodnej časti tohto opisu a menovite tých z výhodných uskutočnení a z príkladov doterajšieho stavu techniky. Proces zmiešavania (napr. poťahovanie, čisté zmiešanie alebo granulácie) podľa tohto vynálezu môže prebiehať pomocou akejkoľvek známej techniky bežne na tento účel používanej. Môžeme uviesť také príklady ako je poťahovanie ponorom, suché poťahovanie, suché miešanie, poťahovanie striekaním, zmiešanie rozprašovaním atď.
A nakoniec je nutné si povšimnúť, že môžeme doplniť ďalšie vrstvy alebo medzivrstvy, buď na účely pridania arómy a/alebo farby a/alebo na zlepšenie prijateľnosti lieku a/alebo preto, aby mohol byť liek označený.

Claims (14)

1. Farmaceutická kompozícia vo forme tabliet alebo mikrotabliet bez zásadito reagujúcich zlúčenín, vyznačujúca sa tým, že pozostáva z: a) stredu, ktorý obsahuje omeprazolovú acidolabilnú účinnú zložku, pričom stred je tvorený jadrami a účinnou zložkou, ktoré sú spolu zmiešané a následne zlisované a zároveň omeprazolová účinná zložka nie je vo forme zásaditej soli; b) medzivrstvy; a c) enterickej vrstvy.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že jadrá a účinná zložka sú spolu granulované a následne zlisované.
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že jadrá majú v neprítomnosti účinnej zložky veľkosť častíc medzi 80 a 500 pm.
4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že jadrá majú v neprítomnosti účinnej zložky veľkosť častíc medzi 150 a 300 pm.
5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že sú okrem jadier a účinnej zložky ďalej prítomné farmaceutické vehikuly, výhodne najmenej jedno mazivo.
6. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že je okrem jadier a ú11 činnej zložky prítomné najmenej jedno mazivo vybrané zo skupiny obsahujúcej: stearylfumarát sodný, stearan horečnatý, glycerylbehenát a mastenec.
7. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že medzivrstva obsahuje oxid kremičitý.
8. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že je pripravená vo forme tabliet.
9. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že je vo forme mikrotabliet uzavretých vnútri kapsuly.
10. Spôsob prípravy kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že sa skladá z týchto krokov: i) zmiešanie jadier s účinnou zložkou; ii) zlisovanie produktu z kroku (i) a vytvorenie stredu, ktorý obsahuje účinnú zložku; iii) potiahnutie stredu medzivrstvou a iv) potiahnutie produktu z kroku (iii) enterickou vrstvou.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že krokom (i) je granulácia.
12. Spôsob podľa nároku 10 alebo 11, vyznačujúci sa t ý m , žc krok (i) je uskutočňovaný postrekovaním média obsahujúceho aktívnu zložku na jadrá vo fluidnom granulátore a potom nasleduje vysušenie takto získaného produktu.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že médiom, ktoré obsahuje účinnú zložku, je vodné médium.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 13, vyznačujúci sa tým, že navyše obsahuje krok zmiešania jadier alebo produktu z kroku (i) s farmaceutickými vehikulami, z ktorým výhodne je najmenej jedno mazivo.
SK314-98A 1995-09-21 1996-09-23 Farmaceutická kompozícia vo forme tabliet alebo mikrotabliet obsahujúca acidolabilný omeprazol a spôsob jej prípravy SK284291B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9511094 1995-09-21
FR9514492A FR2742050A1 (fr) 1995-12-07 1995-12-07 Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation
FR9602265A FR2745181A1 (fr) 1996-02-23 1996-02-23 Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation
FR9605082A FR2747573A1 (fr) 1996-04-23 1996-04-23 Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation
PCT/IB1996/001055 WO1997012581A2 (en) 1995-09-21 1996-09-23 Novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK31498A3 SK31498A3 (en) 1998-12-02
SK284291B6 true SK284291B6 (sk) 2005-01-03

Family

ID=27446956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK314-98A SK284291B6 (sk) 1995-09-21 1996-09-23 Farmaceutická kompozícia vo forme tabliet alebo mikrotabliet obsahujúca acidolabilný omeprazol a spôsob jej prípravy

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6207198B1 (sk)
EP (4) EP0854718B1 (sk)
JP (2) JP3463266B2 (sk)
KR (1) KR100350138B1 (sk)
CN (1) CN1093855C (sk)
AT (4) ATE286394T1 (sk)
AU (2) AU6998796A (sk)
CA (1) CA2231223C (sk)
CZ (1) CZ293595B6 (sk)
DE (4) DE69634160T2 (sk)
DK (4) DK0854718T3 (sk)
ES (4) ES2201200T3 (sk)
HU (1) HU227566B1 (sk)
NO (1) NO320489B1 (sk)
NZ (1) NZ318501A (sk)
PL (1) PL186605B1 (sk)
PT (4) PT1092434E (sk)
SK (1) SK284291B6 (sk)
WO (2) WO1997012580A2 (sk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3542189B2 (ja) * 1995-03-08 2004-07-14 株式会社ルネサステクノロジ 半導体装置の製造方法及び半導体装置
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
GB9710800D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
DK173431B1 (da) * 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
SI1105105T1 (sl) 1998-08-12 2006-08-31 Altana Pharma Ag Oralna dajalna oblika za piridin-2-ilmetilsulfinil-1J-benzimidazole
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
IL130602A0 (en) 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
ES2168043B1 (es) * 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
RU2259828C2 (ru) * 1999-10-20 2005-09-10 Эйсай Ко., Лтд. Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
US6761901B1 (en) 2000-05-02 2004-07-13 Enzrel Inc. Liposome drug delivery
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
ES2191521B1 (es) * 2000-11-22 2005-02-16 Laboratorios Belmac, S.A. Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria.
PT1405621E (pt) * 2001-06-20 2011-05-31 Takeda Pharmaceutical Processo de prepara??o de comprimidos
US20030091634A1 (en) * 2001-09-14 2003-05-15 Pawan Seth Delayed release tablet of venlafaxin
EP1429746B1 (en) 2001-09-28 2008-08-13 McNEIL-PPC, INC. Dosage forms having an inner core and outer shell
US20030118647A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-26 Pawan Seth Extended release tablet of metformin
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
JP2005523249A (ja) 2002-01-09 2005-08-04 エンズレル インコーポレイテッド 多環式芳香族抗酸化剤または抗炎症化合物のリポソーム薬物配達
KR20040089730A (ko) * 2002-03-11 2004-10-21 다우 글로벌 테크놀로지스 인크. 가역성 열 고정 탄성 섬유, 및 제조 방법 및 그로부터제조된 물품
TWI294939B (en) * 2002-03-11 2008-03-21 Dow Global Technologies Inc Stretch fabrics with improved chemical resistance and durability
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20050191353A1 (en) * 2002-08-16 2005-09-01 Amit Krishna Antarkar Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
AU2003297736A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-29 Celltech Americas, Inc. Acid labile drug compositions
WO2004066982A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
US20040162320A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-19 Pawan Seth Solid composition containing nisoldipine a mixture of polyethylene oxides and an antioxidant
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
WO2005009410A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions having a swellable coating
US20050147663A1 (en) * 2003-07-17 2005-07-07 Mohan Mailatur S. Method of treatment for improved bioavailability
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
EP1660052A2 (en) * 2003-09-03 2006-05-31 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005032554A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Astron Research Pvt. Ltd A novel transmucosal delivery system
US20050181052A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-18 Patel Satishkumar A. Lansoprazole microtablets
US20050226923A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-13 Gassert Chad M Venlafaxine compositions in the form of microtablets
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
TW200626185A (en) * 2004-12-17 2006-08-01 Bpsi Holdings Inc Enteric film coating composition containing entericpolymer micronized with detackifier
CA2591983A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions comprising amorphous benzimidazole compounds
EP1830823A2 (en) 2004-12-23 2007-09-12 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
MX2007008141A (es) * 2005-01-03 2007-12-10 Lupin Ltd Composicion farmaceutica de sustancias labiles en medio acido.
US20080279951A1 (en) * 2005-02-02 2008-11-13 Rajesh Gandhi Stable Oral Benzimidazole Compositions Prepared by Non-Aqueous Layering Process
CN100393304C (zh) * 2005-02-28 2008-06-11 上海艾力斯医药科技有限公司 一种包含酸不稳定药物的微细颗粒及其制剂
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20070009591A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Trivedi Jay S ACE inhibitor formulation
ES2278511B1 (es) * 2005-07-28 2008-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Comprimidos con perfil de disolucion mejorado.
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1962844A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
RU2309732C1 (ru) * 2006-03-13 2007-11-10 Олег Ильич Эпштейн Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
US8911787B2 (en) 2008-02-26 2014-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
EP2535045A1 (en) * 2011-06-15 2012-12-19 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical composition of lansoprazole
CN102846571A (zh) * 2012-09-29 2013-01-02 南京正科制药有限公司 一种埃索美拉唑镁微型片剂
CN103127026B (zh) * 2013-02-05 2017-02-15 悦康药业集团有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN113116894A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 北京康辰药业股份有限公司 一种抗肿瘤药物组合物以及提高化合物的溶解度的方法
GB202116644D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Innovate Pharmaceuticals Ltd Liquid composition

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (sk) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
IL71665A (en) * 1983-05-03 1988-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoro-(2-pyridyl-methylthio)-dioxolo-(and dioxino-)benzimidazoles,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
DE3415971A1 (de) * 1983-05-03 1984-11-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
GR81595B (sk) * 1983-06-18 1984-12-11 Wyeth John & Brother Ltd
CA1259070A (en) * 1983-07-01 1989-09-05 Upjohn Company (The) Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
IE57646B1 (en) * 1983-12-16 1993-02-10 Wyeth John & Brother Ltd Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
US5250527A (en) * 1985-10-24 1993-10-05 Smithkline & French Laboratories Limited Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
JPS6327424A (ja) * 1986-07-17 1988-02-05 Shionogi & Co Ltd 徐放性製剤およびその製造法
US4828848A (en) * 1987-01-29 1989-05-09 Owades Joseph L Method of making salt-free pickles
GB8820353D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
DK0519144T3 (da) * 1991-06-21 1998-03-23 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Ny galenisk proces for omeprazol indeholdende pellets
US5178867A (en) * 1991-08-19 1993-01-12 Alza Corporation Dosage form for delivering drug in short-time period
TW224049B (sk) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
US5167964A (en) * 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
US5374730A (en) * 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
AU695966B2 (en) 1994-07-08 1998-08-27 Astrazeneca Ab Multiple unit tableted dosage form I
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US5840332A (en) * 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II

Also Published As

Publication number Publication date
EP0859612A4 (en) 1998-11-04
DK1092434T3 (da) 2004-07-26
HUP9900467A2 (hu) 1999-09-28
EP1092434A1 (en) 2001-04-18
CZ87998A3 (cs) 1998-08-12
EP1092434B1 (en) 2004-03-24
CZ293595B6 (cs) 2004-06-16
EP0854718A4 (en) 2000-04-26
PT1092434E (pt) 2004-08-31
DE69628444D1 (de) 2003-07-03
AU6998896A (en) 1997-04-28
CN1197456A (zh) 1998-10-28
NZ318501A (en) 1999-06-29
DK0859612T3 (da) 2003-09-22
WO1997012580A3 (en) 1997-06-12
EP1308159A1 (en) 2003-05-07
NO981284L (no) 1998-03-20
EP1308159B1 (en) 2005-01-05
JPH11504343A (ja) 1999-04-20
PT854718E (pt) 2004-08-31
PL325838A1 (en) 1998-08-03
CN1093855C (zh) 2002-11-06
WO1997012581A2 (en) 1997-04-10
PT859612E (pt) 2003-10-31
DK0854718T3 (da) 2004-07-12
ES2236628T3 (es) 2005-07-16
ATE241357T1 (de) 2003-06-15
US6159499A (en) 2000-12-12
DK1308159T3 (da) 2005-02-14
NO981284D0 (no) 1998-03-20
EP0854718B1 (en) 2004-03-10
AU713242B2 (en) 1999-11-25
ES2201200T3 (es) 2004-03-16
ES2218054T3 (es) 2004-11-16
HUP9900467A3 (en) 2001-09-28
DE69631834D1 (de) 2004-04-15
ES2220989T3 (es) 2004-12-16
JP3198337B2 (ja) 2001-08-13
WO1997012581A3 (en) 1997-06-12
NO320489B1 (no) 2005-12-12
DE69634160T2 (de) 2005-12-22
ATE262332T1 (de) 2004-04-15
DE69631981D1 (de) 2004-04-29
JPH10511117A (ja) 1998-10-27
US6207198B1 (en) 2001-03-27
SK31498A3 (en) 1998-12-02
CA2231223C (en) 2003-03-18
JP3463266B2 (ja) 2003-11-05
DE69634160D1 (de) 2005-02-10
DE69631834T2 (de) 2005-02-10
HU227566B1 (en) 2011-08-29
ATE286394T1 (de) 2005-01-15
EP0859612A2 (en) 1998-08-26
DE69628444T2 (de) 2004-05-06
EP0854718A2 (en) 1998-07-29
ATE261303T1 (de) 2004-03-15
PT1308159E (pt) 2005-02-28
WO1997012580A2 (en) 1997-04-10
US6248355B1 (en) 2001-06-19
EP0859612B1 (en) 2003-05-28
CA2231223A1 (en) 1997-04-10
KR100350138B1 (ko) 2003-03-10
DE69631981T2 (de) 2005-04-14
AU6998796A (en) 1997-04-28
PL186605B1 (pl) 2004-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6207198B1 (en) Composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
EP1185254B1 (en) Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US9023391B2 (en) Stable benzimidazole formulation
KR20020020974A (ko) 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 방출이변형된 구강용 고형 제약학적 조성물
US20240033224A1 (en) Enteric-coated pellet, method for preparing same and formulation comprising same
RU2161481C2 (ru) Новая композиция, содержащая кислотно-нестойкий омепразол, и способ ее получения
AU745707B2 (en) novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
KR100502505B1 (ko) 오메프라졸 경구제제의 제조방법
IL139894A (en) Stable benzimidazole composition and a method for producing it

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120923