CN1197456A - 新的含有对酸不稳定的奥美拉唑的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有奥美拉唑的组合物及其制备方法,该组合物尤其适于口服。该组合物不含有碱性反应化合物,并且包括一个由内核与所述的苯并咪唑组成的内芯,其中的内核与苯并咪唑被压制在一起,及一个中间层和一个肠溶层。

Description

新的含有对酸不稳定的奥美拉唑的组合物及其制备方法
发明背景
本发明涉及一种新的含有对酸不稳定的苯并咪唑的组合物及其制备方法。该新的组合物极其适于口服。本发明还涉及了一种制备该组合物的方法。
许多具有药用价值并在酸介质中不稳定的物质已经在文献中有了报导。这些物质在下列专利中以实施例的形式公开了：EP 244380，US-P-4045563，EP-0005129，BE-898880，GB-2141429，EP-0146370，GB-2082580，EP-A-0173664，EP-A-0080602，EP-0127763，EP-0134400，EP-0130729，EP-0150586，DE-3415971，GB-2082580，SE-A-8504048-3和US-4182766。另一方面，属于苯并咪唑族物质的奥美拉唑是公知的，并且在1978年4月14日申请的瑞士专利申请78.04231中以及其它许多专利中进行了特别地探讨，它是一种常用于减少胃肠的酸分泌的抗溃疡药物。相应的与奥美拉唑是同族的抗溃疡物的泮托帕唑和兰索拉唑分别在US-P-4,758,579和US-P-4,628,098中进行了详尽的讨论。
当需要达到口服目的而提供药物剂型时，那些在酸性介质中易被破坏的化学物质(本文用术语“对酸不稳定”来表达并且意味着那些在酸性介质中易变的化学物质)，例如苯并咪唑类化合物，尤其是奥美拉唑，兰索拉唑和泮托帕唑，就会给药剂设计人员造成特别的困难。产品一旦进入并与强酸性介质的胃部内容物接触后会导致这些化学物质的分解破坏。
为了避免这类物质经口服后与酸性胃液的接触，通常采用一种药物制剂，例如胶囊或片剂，它含有一个内芯(片剂，微粒，丸，等等)，该内芯含有对酸不稳定的活性物质并带有包围在内芯周围的外层，外层是由肠溶的胃耐受的组合物组成。通常，包衣剂是一种在酸性介质中特别不溶但在中性和碱性介质中溶解的化合物。
对于这些在酸性介质中极其不稳定但在中性和碱性介质中稳定得多的物质来说，例如奥美拉唑，泮托帕唑和兰索拉唑，需要在其组合物中加入惰性物质，以便发生碱性反应，目的是在其制造过程和药物剂型的储存中改善活性物质的稳定性。
一些现有文献已经描述了这类适于口服的对酸不稳定物质的组合物。
EP-0,244,380公开了适于口服的对酸不稳定化合物的药物制剂。文献中提出这些要用于口服的对酸不稳定的物质必须采用肠(溶)包衣来进行保护，但常规肠(溶)包衣的酸性使其不适于该目的。若一旦采用这种酸性包衣来覆盖在酸不稳定物质的表面，该物质将由于与包衣直接或间接的接触而很快地分解，这会表现为颜色的改变，并且活性物质含量会随时间而减少。在该篇专利中提出的解决困难的相应制剂是由(a)以小颗粒形式存在的内芯，即，丸或压制的粉，该内芯含有活性物质及碱性反应化合物，(b)一层或多层惰性中间层，这些中间层含有片剂所用的溶于水并且在水中迅速崩解的赋形剂，含有或不含有碱性化合物的水溶性成膜聚合物，该成膜聚合物在含碱性反应的内芯和外包层之间起着pH缓冲剂的作用，和(c)由肠溶组合物组成的外层。该专利中还声明，为了改善储存稳定性，含有活性物质的内芯也须含有能进行碱性反应的成分，通过扩散进入的水分或胃液将溶解与肠溶包衣紧邻的部分内芯，在此水平上在口服包衣制剂内部形成一个碱性溶液。此专利所要求保护的含有如结构式I所示的对酸不稳定活性物质的药物制剂明显地排除了奥美拉唑。
EP-A-0,247,983涉及了适于口服的对酸不稳定物质的药物制剂，该专利采用了EP-A-0,244,380中所研究的基本组分，将它们更进一步地应用于奥美拉唑的具体情况。因此该申请的主权利要求覆盖了奥美拉唑与辅助的碱性反应物质共存的范围。
美国专利4,786,505公开了新的含有口服用奥美拉唑的稳定制剂、它们的制备以及应用该新制剂治疗胃肠性疾病的方法。这些口服药物制剂包括：(a)一个内芯，该内芯包含奥美拉唑和碱性反应化合物，一种奥美拉唑碱性盐和碱性反应化合物，或单独的奥美拉唑碱性盐；(b)至少一种惰性中间层，该中间层是水溶性的或在水中迅速崩解；和(c)含有肠溶包衣的外层。
EP-A-0,519,365公开了包括一种对酸不稳定物质的药物制剂，该药物制剂适于泮托帕唑的口服给药。为了改善泮托帕唑制剂的稳定性，该文献中公开了使用活性物质的一种盐形式。公开的药物制剂包括：(a)含有盐形式活性成分的内芯，(b)至少一层水溶性的中间层和(c)肠溶包衣的外层。在制剂内芯中采用盐的形式能够确保形成一个可以保护活性物质的碱性环境。如果该盐不能充分地影响pH，则需在内芯中加入含有碱性反应物的成分。
EP-A-0,519,144描述了一种新的制备口服的含奥美拉唑的稳定制剂的方法。此文献详尽地公开了一种制备含有奥美拉唑丸剂的方法，在该方法中首先将一个由惰性物质组成的内芯包覆以精细分散的并且分散在一个pH为7.0的缓冲水分散体中的活性物质，然后对该内芯采用肠溶性包衣，将最终的产物封装在胶囊内。
美国专利5,232,706中阐述了新的口服含有奥美拉唑的稳定药物制剂。该公开的药物制剂包括：(a)含有奥美拉唑和与第一种碱性反应物混合的奥美拉唑碱性盐的内芯；(b)至少一层由赋形剂和第二种碱性反应化合物形成的中间层；和(c)由肠溶包衣形成的外层。该专利指出奥美拉唑的不稳定性问题已经得到解决，首先，可以通过增加内芯的碱性来实现，或者采用奥美拉唑的碱金属或碱土金属盐的形式，或是采用奥美拉唑与碱性化合物的混合物，或采用上述两种可能性的结合形式；第二种方法是“通过在内芯和肠溶包衣之间加入中间层，以防止肠溶包衣对碱性内芯造成的破坏作用”。
FR-A-2,692,146公开了不受胃酸损伤的奥美拉唑微粒的稳定组合物及其制备。这篇文献特别公开了一种奥美拉唑的稳定微粒制剂，该制剂中包括中性内芯，一含有甘露糖醇的中间层；和一层可有可无的由肠溶包衣形成的外层；其中的内芯由表面涂覆了活性物质层的(蔗)糖和淀粉组成，该活性物质层是由基本等量的甘露糖醇稀释的奥美拉唑组成。而且，该文献指出采用稀释的粉末形式的奥美拉唑，所用奥美拉唑的量基本上与甘露糖醇量相同，这是为了保护奥美拉唑使其不与溶剂和粘合剂溶液中存在的痕量水分进行接触，该粘合剂是用来将奥美拉唑与甘露糖醇的混合物涂覆在由糖和淀粉组成的中性颗粒上。另外，根据那篇专利文献，对涂覆于中性颗粒上的奥美拉唑的补充保护作用是由第二保护层来完成的，该层由甘露糖醇和粘合剂溶液组成，为的是将涂有奥美拉唑和甘露糖醇的内芯最终隔离开。该附加的保护作用使奥美拉唑与外层包衣隔离开来，该外层包衣是用来实现在胃内保护活性内芯的作用。
以阿斯特拉名义申请的WO96/01624公开了一种片装剂型，该剂型包括独立的有内芯材料的肠溶包衣层单元，该内芯材料含有一种苯并咪唑组分。该独立的肠溶包衣层的单元与片剂赋形剂混合并一起压片。该片剂赋形剂可以是例如微晶纤维素。所得的片剂可以有助于耐受酸性环境。
发明概述
本申请研究了可口服的对酸不稳定物质，尤其是奥美拉唑，泮托帕唑，兰索拉唑，莱米诺拉唑(leminoprazole)和帕里拉唑(pariprazole)的新的药物组合物，该药物组合物具有很好的储存和制备稳定性，并且还惊奇地发现，该新组合物在不包含碱性反应化合物和甘露糖醇的情况下仍很稳定，而现有技术都认为组合物中含有基本上以化学计量量的碱性反应化合物和甘露醇是重要的。
因此，本发明提供了一种不包含碱性反应化合物的组合物，该组合物包括：
(a)含有对酸不稳定的苯并咪唑活性成分的内芯，该内芯由内核和混合并压制在一起的所述活性组分组成，该活性组分不是碱性盐的形式；
(b)中间层；和
(c)肠溶包衣层。
根据一个实施方案，将所述内核和相应的活性组分共同制粒然后压制在一起。
根据一个优选的实施方案，在不包括活性组分时，内核的颗粒大小在80-500μm之间，优选150-300μm。
根据一个优选的实施方案，组合物内与所述内核和所述活性组分同时辅助性地存在着药用赋形剂，优选为至少一种润滑剂。
根据另一个实施方案，至少一种选自下列物质的润滑剂辅助性地与所述内核和活性组分共同存在：硬脂酰富马酸钠，硬脂酸镁，二十二烷酸甘油酯和滑石。
根据又一个实施方案，中间层含有二氧化硅。
奥美拉唑，兰索拉唑，泮托帕唑，莱米诺拉唑或帕里拉唑是对酸不稳定的苯并咪唑活性成分的具体例子。
本发明还提供了制备本发明所述组合物的方法，其包括下列步骤：
(i)将内核与活性成分混合；
(ii)将步骤(i)中的产物进行压制以形成含有活性组分的内芯；
(iii)用中间层将所述内芯包衣；和
(iv)采用肠溶层将步骤(iii)中的产物包衣。
根据一个实施方案，步骤(i)为成粒过程。
根据另一实施方案，所述步骤(i)是在流化床成粒机上，将含有活性组分的介质喷雾到内核的表面，随后将所得的产物干燥。
含有活性组分的介质优选是含水介质。
根据另一个实施例方案，该快速制备过程还可另外包括将内核或步骤(i)中的产物与药用赋形剂进行混合的步骤，该赋形剂优选为至少一种润滑剂。
现在将参考附图对本发明作详细的说明，其中的附图是：
-附图1表示出实施例1的组合物的稳定性；
-附图2表示出现有技术组合物Prilosec的稳定性；
-附图3为实施例中经流化床成粒所得颗粒的相片。
详细说明
在此，术词“对酸不稳定的物质”表示的是在分别具有低于4的pH和/或7的pH的水溶液中，分解半衰期低于10分钟和/或在10分钟和65小时之间的物质。特别是，作为例子可以引述EP 244,380所公开的活性组分，尤其是奥美拉唑、泮托帕唑、兰索拉唑、莱米诺拉唑和帕里拉唑。
此处，术词“苯并咪唑活性组分”是指具有治疗功效的苯并咪唑衍生物。在本说明书中公开的苯并咪唑活性组分尤其包括了奥美拉唑、泮托帕唑、兰索拉唑、莱米诺拉唑和帕里拉唑，以及在EP 244380，US-P-4045563，EP-0005129，BE-898880，GB-2141429，EP-0146370，GB-2082580，EP-A-0173664，EP-A-0080602，EP-0127763，EP-0134400，EP-0130729，EP-0150586，DE-3415971，GB-2-082580，SE-A-8504048-3和US-4182766中公开的苯并咪唑衍生物。在本发明中，对上述文献中作为优选的化合物进行了优选的描述，尤其是奥美拉唑，泮托帕唑，兰索拉唑，leminoprazole和pariprazole；但排除上述文献所述的活性组分的碱性盐形式。衍生物，诸如盐(水合物，等等)，酯及其类似物(包括前体药物在内)也同时考虑在内，这是因为它们没有碱性特性。
本发明还涉及活性组分的混合物，例如那些包括苯并咪唑和另一种活性成分的混合物，或含有两种苯并咪唑的混合物。
这里，术语“不含碱性反应化合物”表示的意思是组合物基本不含有任何碱性反应化合物，换言之，当与酸性或中性含水介质接触时，组合物中的碱性反应化合物的含量不足以在活性组分周围形成一个碱性微环境，例如pH高于7的微环境。
本发明所述的内芯由一系列的内核组成，该内核是以混合了对酸不稳定的活性组分的药用惰性赋形剂为基础的，即，经过完全混合、沉淀、包衣、附聚、随后压制在一起。
术语“内核与活性组分混合在一起并共同压制”涵盖各种不同的实施方案。
根据一个实施方案，用于制备备用内芯的方法是成粒法，优选流化床成粒法。所属领域的技术人员完全能够了解这种技术。作为该方法的技术关键已经在出版物中公开，即在Schaefer&Worts，Arch.Pharm，Chemi.Sci，.Ed5，1977，51-60中发表。按照所述成粒技术，将内核，如乳糖，与入口处的空气一起流化，并将活性组分的(粘合剂)溶液喷雾在流化床上。得到由内核与活性组分共同形成的颗粒；附图3明确地显示了该颗粒。从中可以看出，溶液成为了同时包纳数个内核的粘合剂；内核间和/或苯并咪唑粒子间还会发生附聚作用。可被认为是中间体的上述颗粒随后被压制在一起。
还可采用其它的实施方案，例如，使活性组分存在于内核的表面，然后共同压制，或首先将活性组分和/或内核(部分地)经附聚化处理，然后将附聚的内核和/或附聚的活性组分与带有活性组分的内核混合并共同压制。
制备可采用的另一个方法是罐包衣技术，该技术是将内核加入到活性组分的溶液中，将得到的浆液进行压制，在压制前可以进行也可以不进行预干燥步骤。
另一种描述内核+活性组分制备技术的方式被称之为“包衣”技术，因为有许多方案可以最终生成可称为“包衣产物”的产品。因此，在本说明中，术语“包衣步骤”可用于代替术语“混合步骤”。
事实上，从宏观的角度来看，内芯是一个分散在活性组分中的芯核。
此处，术语“可药用惰性赋形剂”表示在导致活性成分破坏的操作条件下，那些不发生化学反应的化合物。
内核可以是任何相对于活性组分的药理惰性物质，该内核可以是晶体的或无定形的。这些内核通常可以由糖组成，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉等，或其任意的混合物。与或不与药用赋形剂混合的活性组分可以采用任何常规的包衣技术来涂覆在内核上，例如，采用适当的包衣罐，或流化床设备如成粒机，并采用适当的水性和/或有机溶剂，或采用干燥过程。包衣优选在流化床成粒机中完成。通常，加入与活性组分混合在一起的多乙氧基醚或十二烷基硫酸钠。优选当活性组分沉积在惰性内核上后，加入润滑剂，特别是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁或二十二烷酸甘油酯(Ompritol 888 ATO)或(微粉化的)滑石。
任何药物和化学领域的与活性组分相容的常规赋形剂都可采用，例如除了碱性反应化合物以外的粘合剂，填充剂，增塑剂，表面活性剂，色素，崩解剂，润滑剂，湿润剂等等。下述物质可以作为本发明适用的赋形剂的例子：多乙氧基醚(吐温80)，十二烷基硫酸钠，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，滑石，微晶纤维素，胶体二氧化硅，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酰富马酸钠，硬脂酸钠，二氧化钛，等等。
本发明所述的中间层由至少一个亚层组成。中间层为一个或几个惰性的水溶性层或在水介质中迅速崩解的层，含有非酸性的惰性药用赋形剂。此中间层包括至少一种常规的涂覆用聚合物，在应用中该聚合物经包衣后可以产生一层膜，这种聚合物例如，糖类，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，等等。中间层还可以另外含有任何一种在内芯部分已经提及的常规药用赋形剂或其混合物，尤其是二氧化硅。相对于中间层干重计算，二氧化硅的含量是2-45％(重量)，优选5-18％(重量)，例如约9％。
可以采用在适当的包衣罐或流化床设备中常用的任何包衣技术，并采用适宜的水和/或有机溶剂，或利用该赋形剂的乳胶状悬浮液，将中间层涂覆在内芯表面。
本发明的肠溶层是肠溶的但在胃中不溶的包衣层。该肠溶层通过常规的包衣技术涂布在中间层外，该包衣技术可以是，例如在罐中或流化床中，采用聚合物的水或适当有机溶剂的溶液，或这些聚合物的乳胶悬浮液来进行包衣。作为聚合物可以采用：纤维素乙酰邻苯二甲酸酯，羟丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯，聚乙烯邻苯二甲酸酯乙酯，甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，例如，已知的商品名是EudragitL12.5或EudragitL100(Rohm Pharma)的化合物，或类似的常用于制备肠溶包衣的化合物及其混合物。
肠溶包衣还可以采用聚合物的水分散体，例如Aquateric(FMC公司)，EudragitL100-55(Rohm Pharma)，CE5142包衣(BASF)。肠溶层还可以含有药物可接受的增塑剂，例如ketanol，三乙酸甘油酯，柠檬酸酯如商品名称是Citroflex(Pfizer)的柠檬酸酯，邻苯二甲酸酯，丁二酸二丁酯或其它任何类似的增塑剂。增塑剂的含量对每种聚合物通常都是适宜的，并且该含量通常相当于聚合物的1-30％，例如5-20％。例如滑石，色素，着色剂，调味剂等辅剂，和任何其它在肠溶包衣组合物中常加入的赋形剂都可以采用。
本发明所述的组合物通常包括内芯，中间层和肠溶层，相对于组合物总重量计算，其中内芯占40-90％(重量)，优选60-70％(重量)，中间层占5-30％(重量)，优选15-20％(重量)，肠溶层占5-30％(重量)，优选15-20％(重量)。内芯通常包括含量在2-50％(重量)，优选5-20％(重量)的活性组分。
在一个优选实施方案中，本发明所述的组合物为一种片剂剂型(单个，尖头的，等)。
在另一个优选实施方案中，组合物是制成微片剂型并包封在胶囊中，例如明胶胶囊。任何可以在药物制剂领域采用的明胶胶囊都可以利用，例如熟知的Capsugel的硬明胶胶囊，它可从Eli Lilly购得。
本发明所述的组合物尤其适于活性成分的口服给药，并且特别适用于治疗肠胃疾病。
在一个特定的实施方案中，本发明所述的组合物是含有16个微片的胶囊，该微片含有下列组成，按从芯至外层的顺序，以毫克/胶囊表示，包括：乳糖50-500，活性组分10-40，羟丙基甲基纤维素1-100，多乙氧基醚或十二烷基硫酸钠0.0-5.0，硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁0.8-8.0，交联聚维酮0-50；中间层：滑石0-20，二氧化钛0-20，二氧化硅0-20，羟丙基甲基纤维素3-50；肠溶层：C型甲基丙烯酸共聚物5-50，柠檬酸三乙酯0-15，滑石0-30。
制备各组成需要水分，所需水分的量分别是，内芯30-1000，中间层10-500，肠溶层0-1000。还可能采用其它介质，例如含有水分和另一溶剂的介质，如乙醇。
本发明将基于下列实施例作更具体的说明，下列实施例仅是作为说明性的具体例子。实施例1：制备用于口服的奥美拉唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成包封在明胶胶囊中的微片剂型，该剂型含有以毫克表示的下列组分。
1-内芯组成
    每微片 每个胶囊(×16片)
    奥美拉唑     1.250     20.00
    羟丙基甲基纤维素     0.625     10.00
    乳糖     11.875     190.00
    硬脂酰富马酸钠     0.150     2.40
    交联聚维酮     0.750     12.00
    水     7.500     120.00
2-中间层组成
    每微片 每个胶囊(×16片)
    滑石     0.375     6.00
    二氧化钛     0.150     2.40
    羟丙基甲基纤维素     0.750     12.00
    水     5.000     80.00
3-肠溶层组成
    每微片 每个胶囊(×16片)
    C型甲基丙烯酸共聚物     1.375     22.00
    柠檬酸三乙酯     0.206     3.30
    滑石     0.275     4.40
    水     3.750     60.00
首先，内芯的制备是，将羟丙基甲基纤维素溶于水中，随后加入奥美拉唑，并将所得悬浮液搅匀。将所得的奥美拉唑悬浮液喷在颗粒大小为250μm的乳糖内核上，该过程是在适当的流化床成粒机中完成的，例如由Glatt、Aeromatic等公司出售的成粒机，在这类生产步骤中常用的任何型号的流化床成粒机都可以在本发明中使用。当全部的悬浮液都喷完后，用常规的方法干燥内核，例如可以采用流化床，产物的温度优选保持在45℃以下。然后，将硬脂酰富马酸钠和交联聚维酮加入到干燥的内核中并进行混合。随后，压制所得混合物得到直径约2.5mm(通常在2-4mm之间)的微片；或者，压制所得的混合物得到常规直径的片剂。微片和片剂中含有适量的活性组分。
中间层的制备是将羟丙基甲基纤维素溶于水中，然后加入滑石和二氧化钛，并将它们匀化，将所得产物喷在微片的表面进行沉淀。此操作可以在能够得到均匀包衣膜的任何适当包衣设备中完成，例如带有Wurster型柱的Glatt包衣机。
肠溶层的制备首先是将柠檬酸三乙酯溶于一部分水中，加到C型(Eudragit L30D-55)甲基丙烯酸共聚物的水分散体中，然后搅拌所得的混合物30分钟，最后将同时制备的滑石悬浮液加入其中，该滑石悬浮液是通过将滑石在剩余部分的水分中匀化制成的，将所得混合物通过喷雾而沉淀在有中间层包衣的片剂表面上。为了检测按上述方法制备的微片的稳定性，在45℃和75％的相对湿度下试验制备的微片的保存性能。对以Prilosec名称出售的现有的组合物也同时进行试验。该现有组合物含有碱性反应性的试剂。微片中存在的奥美拉唑含量将在贮存过程结束时进行测定，测定的方法如下：
奥美拉唑含量的测定是用带有Nucleosil C18 5μ150×4.6mm柱的HPLC来完成的，所用的流动相是：73％的缓冲液(8.9gNa2HPO4·2H2O在1000ml纯水中的溶液；用H3PO4将pH调至7.6)、27％的乙腈。测定方法是测量280nm处的吸收度。
用于测定的样品溶液按下列方法制备。将精确称重的微片(理论上相应于20毫克左右的奥美拉唑)加入到50ml标准烧瓶中。加入流动相溶液后，将该烧瓶置于超声浴中5分钟。溶液的温度再恢复到室温后，用流动相将烧瓶中的溶液体积调至50ml。奥美拉唑的浓度Cd从下列公式得出，浓度单位是毫克/微片的理论重量。
Cd＝(Aech/Aet)×(Pet/Pech)×(Vdech/Vdet)×Pth
其中：Aech＝样品溶液的峰面积；Aet＝标准溶液的峰面积，此溶液是在与样品溶液相同的条件下制备的，含有已知量的奥美拉唑(20毫克)；Pet＝标准物的重量；Pech＝样品的重量；Vd ech＝样品的稀释系数；Vdet＝标准物的稀释系数；Pth＝微片试验样品的理论重量(理论上相对于20毫克奥美拉唑而言)。
本发明组合物和Prilosec分别在0、14和30天时得到的结果在附图1和2中分别表示出来。曲线1a和2a代表起始状态时，本发明组合物和Prilosec的由峰面积表示的奥美拉唑含量百分比分别是99.67％和97.51％。曲线1b和2b表示在14天时的状态，二者奥美拉唑的含量百分比分别是99.56％和75.09％。曲线1c和2c表示30天时的状态，奥美拉唑的百分比分别是99.38％和15.89％。
实施例2：制备用于口服的奥美拉唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成包封在明胶胶囊中的微片剂型，该剂型含有以毫克表示的下列组分：1-内芯组成
    每微片 每个胶囊(×16片)
    奥美拉唑     1.250     20.00
    羟丙基甲基纤维素     0.625     10.00
    乳糖     11.875     190.00
    硬脂酰富马酸钠     0.150     2.40
    交联聚维酮     0.750     12.00
    水     7.500     120.00
2-中间层组成
    每微片 每个胶囊(×16片)
    滑石     0.375     6.00
    二氧化钛     0.150     2.40
    羟丙基甲基纤维素     0.750     12.00
    水     5.000     80.00
3-肠溶层组成
    每微片 每个胶囊(×16片)
    C型甲基丙烯酸共聚物     1.375     22.00
    柠檬酸三乙酯     0.206     3.30
    滑石     0.275     4.40
    水     3.750     60.00
该药物组合物按照实施例1的方法来制备，但用硬脂酸镁代替硬脂酰富马酸钠。
采用实施例1所述的方法来评价所得的奥美拉唑微片的稳定性。得到的结果进一步证明了实施例1中组合物所得的结果，在30天时奥美拉唑峰表示的含量百分比高于99％。实施例3：制备用于口服的奥美拉唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成包封在明胶胶囊中的微片剂型，该剂型含有以毫克表示的下列组分：1-内芯组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    奥美拉唑     1.176     20.0
    羟丙基甲基纤维素     0.588     10.0
    乳糖     6.824     116.0
    硬脂酰富马酸钠     0.103     1.75
    交联聚维酮     1.603     27.25
    水     6.470     110.00
2-中间层组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    滑石     0.294     5.00
    二氧化钛     0.118     2.00
    羟丙基甲基纤维素     0.588     10.00
    水     4.000     68.0
3-肠溶层组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    C型甲基丙烯酸共聚物     1.059     18.0
    柠檬酸三乙酯     0.159     2.70
    滑石     0.212     3.60
    水     4.411     75.0
该药物组合物是按照实施例1的方法制备的。
采用实施例1所述的方法来评价所得的奥美拉唑微片的稳定性。得到的结果进一步证明了实施例1中组合物所得的结果。实施例4：制备用于口服的奥美拉唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成包封在明胶胶囊中的微片剂型，该剂型含有以毫克表示的下列组分：1-内芯组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    奥美拉唑     1.176     20.0
    羟丙基甲基纤维素     0.588     10.0
    乳糖     6.824     116.0
    十二烷基硫酸纳     0.029     0.500
    硬脂酰富马酸钠     0.103     1.75
    交联聚维酮     1.603     27.25
    水     6.470     110.00
2-中间层组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    滑石     0.294     5.00
    二氧化钛     0.118     2.00
    羟丙基甲基纤维素     0.588     10.00
    水     4.000     68.0
3-肠溶层组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    C型甲基丙烯酸共聚物     1.059     18.0
    柠檬酸三乙酯     0.159     2.70
    滑石     0.212     3.60
    水     4.411     75.0
该药物组合物是按照实施例1的方法制备的，但在内芯的制备中将十二烷基硫酸钠与羟甲基丙基纤维素同时溶于水中，随后将奥美拉唑加入到此溶液中形成悬浮液。
采用实施例1所述的方法来评价所得奥美拉唑微片的稳定性。得到的结果进一步证明了实施例1中组合物所得的结果。实施例5：制备用于口服的奥美拉唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成包封在明胶胶囊中的微片剂型，该剂型含有以毫克表示的下列组分：1-内芯组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    奥美拉唑     1.176     20.0
    羟丙基甲基纤维素     0.588     10.0
    乳糖     6.824     116.0
    多乙氧基醚     0.029     0.500
    硬脂酰富马酸钠     0.103     1.75
    交联聚维酮     1.603     27.25
    水     6.470     110.00
2-中间层组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    滑石     0.294     5.00
    二氧化钛     0.118     2.00
    羟丙基甲基纤维素     0.588     10.00
    水     4.000     68.0
3-肠溶层组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    C型甲基丙烯酸共聚物     1.059     18.0
    柠檬酸三乙酯     0.159     2.70
    滑石     0.212     3.60
    水     4.411     75.0
该药物组合物是按照实施例1的方法来制备的，但在内芯的制备中将多乙氧基醚与羟甲基丙基纤维素同时溶于水中，随后将奥美拉唑加入到此溶液中形成悬浮液。
所得的奥美拉唑微片的稳定性(按实施例1所述的方法测定)进一步证实了实施例1中组合物所得的结果。实施例6-8：制备用于口服的泮托帕唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成每片含有40毫克泮托帕唑活性组分的片剂，该片剂含有以毫克/片表示的下列组分：1-内芯组成
    实施例6     实施例7     实施例8
    泮托帕唑     40.00     40.00     40.00
    羟丙基甲基纤维素     20.00     20.00     20.00
    乳糖     120.00     120.00     120.00
    多乙氧基醚     -     1.00     -
    十二烷基硫酸钠     -     -     1.00
    硬脂酰富马酸钠     1.00     1.00     1.00
    交联聚维酮     20.00     20.00     20.00
    水     250.0     250.0     250.0
2-中间层组成
   实施例6    实施例7    实施例8
    滑石     2.5     2.5     2.5
    二氧化钛     1.0     1.0     1.0
    羟丙基甲基纤维素     5.0     5.0     5.0
    水     35.0     35.0     35.0
3-肠溶层组成
    实施例6     实施例7     实施例8
    C型甲基丙烯酸共聚物     10.00     10.00     10.00
    柠蒙酸三乙酯     1.0     1.5     1.5
    滑石     2.0     2.0     2.0
    水     40.0     40.0     40.0
这些药物组合物是按照实施例1的方法制备的，其中不同的是，首先在内芯组合物的制备中，实施例7和8分别将多乙氧基醚和十二烷基硫酸钠与羟甲基丙基纤维素同时溶于水中，随后将泮托帕唑加入到此溶液中形成悬浮液，其次，最终组合物是以片剂形式得到的，并不是包封在胶囊内的微片。
按照实施例1所述的方法来测定所得的泮托帕唑片剂的稳定性，所得结果进一步证实了实施例1中组合物所得的结论。实施例9-11：制备用于口服的兰索拉唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成包封在明胶胶囊中的微片剂型，该剂型含有以毫克表示的下列组分：1-内芯组成
    实施例9     实施例10     实施例11
    兰素拉唑     30.00     30.00     30.00
    羟丙基甲基纤维素     15.00     15.00     15.00
    乳糖     120.00     120.00     120.00
    多乙氧基醚     -     0.75     -
    十二烷基硫酸钠     -     -     0.75
    硬脂酰富马酸钠     1.25     1.25     1.25
    交联聚维酮     20.00     20.00     20.00
    水     200.0     200.0     200.0
2-中间层组成
    实施例9     实施例10     实施例11
    滑石     5.0     5.0     5.0
    二氧化钛     2.0     2.0     2.0
    羟丙基甲基纤维素     10.0     10.0     10.0
    水     68.0     68.0     68.0
3-肠溶层组成
    实施例9     实施例10     实施例11
    C型甲基丙烯酸共聚物     18.0     10.0     10.0
    柠蒙酸三乙酯     2.7     2.7     2.7
    滑石     3.6     3.6     3.6
    水     75.0     75.0     75.0
这些药物组合物是按照实施例1中的方法制备的，其中不同的是，在内芯组合物的制备中，实施例10和11是分别将多乙氧基醚和十二烷基硫酸钠与羟甲基丙基纤维素同时溶于水中，随后将兰索拉唑加入到此溶液中形成悬浮液。
按实施例1所述的方法来测定所得兰索拉唑微片的稳定性。所得结果进一步证实了实施例1中组合物所得的结果。实施例12：制备用于口服的奥美拉唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成包封在明胶胶囊中的微片剂型，该剂型含有以毫克表示的下列组分：1-内芯组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    奥美拉唑     1.176     20.0
    羟丙基甲基纤维素     0.588     10.0
    乳糖     6.823     116.0
    Polyplasdone XL     1.603     27.25
    硬脂酰富马酸钠     0.103     1.75
    水     6.470     110.0
2-中间层组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    滑石(微粉化)     0.176     3.00
    二氧化钛     0.118     2.00
    羟丙基甲基纤维素     0.588     10.0
    二氧化硅     0.088     1.50
    水     5.588     95.00
3-肠溶层组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    Eudragit L 30D 55(固体)     1.059     18.0
    柠檬酸三乙酯     0.159     2.70
    滑石(微粉化)     0.212     3.60
    水     4.412     75.0
该药物组合物是按照上述实施例的方法制备的。
所得的奥美拉唑微片的稳定性(按实施例1所述的方法测定)进一步证实了实施例1中组合物所得的结论。实施例13：制备用于口服的奥美拉唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成包封在明胶胶囊中的微片剂型，该剂型含有以毫克表示的下列组分：1-内芯组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    奥美拉唑     1.176     20.0
    羟丙基甲基纤维素     0.588     10.0
    Polyplasdone XL     1.603     27.25
    乳糖     6.823     116.0
  二十二烷酸甘油酯     0.103     1.75
    水     6.470     110.00
2-中间层组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    滑石(微粉化)     0.176     3.00
    二氧化钛     0.118     2.00
    羟丙基甲基纤维素     0.588     10.0
    二氧化硅     0.088     1.50
    水     5.588     95.00
3-肠溶层组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    Eudragit L 30D 55(固体)     1.059     18.0
    柠檬酸三乙酯     0.159     2.70
    滑石(微粉化)     0.212     3.60
    水     4.412     75.0
该药物组合物是按照上述实施例的方法来制备的。
所得的奥美拉唑微片的稳定性(按实施例1所述的方法测定)进一步证实了实施例1所得的结论。实施例14：制备用于口服的奥美拉唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成包封在明胶胶囊中的微片剂型，该剂型含有以毫克表示的下列组分：1-内芯组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    奥美拉唑     1.176     20.0
    羟丙基甲基纤维素     0.588     10.0
    乳糖     6.823     116.0
    Polyplasdone XL     1.603     27.25
    滑石(微粉化)     0.103     1.75
    水     6.470     110.00
2-中间层组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    滑石     0.176     3.00
    二氧化钛     0.118     2.00
    羟丙基甲基纤维素     0.588     10.0
    二氧化硅     0.088     1.50
    水     5.588     95.00
3-肠溶层组成
    每微片 每个胶囊(×17片)
    Eudragit L 30D 55(固体)     1.059     18.0
    柠檬酸三乙酯     0.159     2.70
    滑石(微分化)     0.212     3.60
    水     4.412     75.0
该药物组合物是按照上述实施例的方法制备的。
所得的奥美拉唑微片的稳定性(按实施例1所述的方法测定)进一步证实了实施例1中所得的结论。实施例15-17：制备用于口服的兰索拉唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成包封在明胶胶囊中的微片剂型，该组合物含有以毫克/胶囊表示的下列组分：1-内芯组成
    实施例15     实施例16     实施例17
    兰索拉唑     30.00     30.00     30.00
    羟丙基甲基纤维素     15.00     15.00     15.00
    乳糖     120.00     120.00     120.00
    多乙氧基醚     -     0.75     -
    十二烷基硫酸钠     -     -     0.75
    二十二烷酸甘油酯     1.25     1.25     1.25
    交联聚维酮     20.00     20.00     20.00
    水     200.0     200.0     200.0
2-中间层组成
    实施例15     实施例16     实施例17
    滑石     5.0     5.0     5.0
    二氧化钛     2.0     2.0     2.0
    羟丙基甲基纤维素     10.0     10.0     10.0
    水     68.0     68.0     68.0
3-肠溶层组成
    实施例15     实施例16     实施例17
    C型甲基丙烯酸共聚物     18.0     10.0     10.0
    柠蒙酸三乙酯     2.7     2.7     2.7
    滑石     3.6     3.6     3.6
    水     75.0     75.0     75.0
这些药物组合物是按照上述实施例9-11的方法来制备的，不同的是，在内芯的制备中，用二十二烷酸甘油酯代替硬脂酰富马酸钠。
所得的兰索拉唑微片的稳定性(按实施例1所述的方法测定)进一步证实了实施例1中所得的结论。实施例18-20：制备用于口服的兰索拉唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成包封在明胶胶囊中的微片剂型，该剂型含有以毫克/胶囊表示的下列组分：1-内芯组成
    实施例18     实施例19     实施例20
    兰索拉唑     30.00     30.00     30.00
    羟丙基甲基纤维素     15.00     15.00     15.00
    乳糖     120.00     120.00     120.00
    多乙氧基醚     -     0.75     -
    十二烷基硫酸钠     -     -     0.75
    滑石(微粉化)     1.25     1.25     1.25
    交联聚维酮     20.00     20.00     20.00
    水     200.0     200.0     200.0
2-中间层组成
    实施例18     实施例19     实施例20
    滑石     5.0     5.0     5.0
    二氧化钛     2.0     2.0     2.0
    羟丙基甲基纤维素     10.0     10.0     10.0
    水     68.0     68.0     68.0
3-肠溶层组成
    实施例18     实施例19     实施例20
    C型甲基丙烯酸共聚物     18.0     10.0     10.0
    柠蒙酸三乙酯     2.7     2.7     2.7
    滑石     3.6     3.6     3.6
    水     75.0     75.0     75.0
这些药物组合物是按照上述实施例9-11的方法制备的，不同的是，在内芯的制备中，用微粉化滑石代替硬脂酰富马酸钠。
所得的兰索拉唑微片的稳定性(按实施例1所述的方法测定)进一步证实了实施例1所得的结论。实施例21-23：制备用于口服的泮托帕唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成每片含有40毫克泮托帕唑活性成分的片剂，该剂型含有以毫克/片表示的下列组分：1-内芯组成
    实施例21     实施例22     实施例23
    泮托帕唑     40.00     40.00     40.00
    羟丙基甲基纤维素     20.00     20.00     20.00
    乳糖     120.00     120.00     120.00
    多乙氧基醚     -     1.00     -
    十二烷基硫酸钠     -     -     1.00
    二十二烷酸某油酯     1.00     1.00     1.00
    交联聚维酮     20.00     20.00     20.00
    水     250.0     250.0     250.0
2-中间层组成
    实施例21     实施例22     实施例23
    滑石     2.5     2.5     2.5
    二氧化钛     1.0     1.0     1.0
    羟丙基甲基纤维素     5.0     5.0     5.0
    水     35.0     35.0     35.0
3-肠溶层组成
    实施例21     实施例22     实施例23
    C型甲基丙烯酸共聚物     10.00     10.00     10.00
    柠蒙酸三乙酯     1.5     1.5     1.5
    滑石     2.0     2.0     2.0
    水     40.0     40.0     40.0
这些药物组合物是按照上述实施例6-8的方法来制备，不同的是，在内芯的制备中，用二十二烷酸甘油酯代替硬脂酰富马酸钠。
所得的泮托帕唑片剂的稳定性(按实施例1所述的方法测定)进一步证实了实施例1所得的结论。实施例24-26：制备用于口服的泮托帕唑药物组合物
本发明所述的药物组合物制备成每片含有40毫克泮托帕唑活性组分的片剂，该剂型含有以毫克/片表示的下列组分：1-内芯组成
    实施例24     实施例25     实施例26
    泮托帕唑     40.00     40.00     40.00
    羟丙基甲基纤维素     20.00     20.00     20.00
    乳糖     120.00     120.00     120.00
    多乙氧基醚     -     1.00     -
    十二烷基硫酸钠     -     -     1.00
    滑石(微粉化)     1.00     1.00     1.00
    交联聚维酮     20.00     20.00     20.00
    水     250.0     250.0     250.0
2-中间层组成
    实施例24     实施例25     实施例26
    滑石     2.5     2.5     2.5
    二氧化钛     1.0     1.0     1.0
    羟丙基甲基纤维素     5.0     5.0     5.0
    水     35.0     35.0     35.0
3-肠溶层组成
    实施例24     实施例25     实施例26
    C型甲基丙烯酸共聚物     10.00     10.00     10.00
    柠蒙酸三乙酯     1.5     1.5     1.5
    滑石     2.0     2.0     2.0
    水     40.0     40.0     40.0
这些药物组合物是按照上述实施例6-8的方法来制备的，不同的是，在制备内芯时，用微粉化滑石代替硬脂酰富马酸钠。
所得的泮托帕唑片剂的稳定性(按实施例1所述的方法测定)进一步证实了实施例1所得的结论。对比例
将实施例1中的备用微片在微晶纤维素基质中使用WO96/01624的实施例中所述的常规方法再进行压制。所得的片剂在其表面出现了裂纹，表明按照WO96/01624所述的方法再压制本发明微片时不能成功地生产合适的片剂。
另外，按照WO96/01624中描述的方法测定所述最终片剂在0.1NHCl溶液中的溶出性。结果表明，经过2小时后，溶出度约是55％，证明该最终片剂在酸性条件下不稳定。
很明显，在实施例1-26的组合物中所描述的特定的药物赋形剂可以被其它具有相同功能并在药物制剂领域常规使用的药物赋形剂来代替，条件是它们在化学特性上与活性组分相容。
所有这些可选择的实施例都包括在本发明的保护范围中，该范围中所得的药物组合物的稳定性基本不受干扰。
本发明的内容实际上扩展到本说明书背景介绍部分所提及的任何对酸不稳定的活性成分，及尤其是那些现有技术的优选实施方案和具体例子中的物质。本发明所述方法的混合步骤(例如，包衣，简单混合或成粒)可以采用任何已知的用于实现此类目的的常规技术来进行。可提及的实施例有浸渍包衣，干燥包衣，干燥混合，喷雾包衣，喷雾混合，等等。
最后应当说明的是，还可以增加附加层或亚层，目的是为了加入调味剂和/或着色剂，和/或改善药物可接受性和/或使药物带有标记。

Claims (14)

1、一种不含碱性反应化合物的组合物，它包括：
(a)含有对酸不稳定的奥美拉唑活性成分的内芯，所述内芯由内核和混合并压制在一起的所述活性组分组成，该奥美拉唑活性组分不是碱性盐的形式；
(b)中间层；和
(c)肠溶包衣层。
2、权利要求1的组合物，其中所述内核和活性组分被共同制粒然后压制在一起。
3、权利要求1或2的组合物，其中不含活性组分时，所述内核的颗粒大小在80-500微米之间。
4、权利要求3的组合物，其中不含活性组分时，所述内核的颗粒大小在150-300微米之间。
5、权利要求1-4的任一组合物，其中与所述内核和所述活性组分一起还存在有药用赋形剂，优选为至少一种润滑剂。
6、权利要求1-4的任一组合物，其中与所述内核和所述活性组分一起还存在有至少一种选自下列物质的润滑剂：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、二十二烷酸甘油酯和滑石。
7、权利要求1-6的任一组合物，其中所述的中间层含有二氧化硅。
8、权利要求1-7的任一组合物，是以片剂形式提供的。
9、权利要求1-7的任一组合物，为包封在胶囊中的微片形式。
10、制备权利要求1-9的任一组合物的方法，该方法包括下列步骤：
(i)混合内核与活性组分；
(ii)压制步骤(i)中的产物形成含有活性组分的内芯；
(iii)用中间层包衣所述内芯；和
(iv)用肠溶层包衣步骤(iii)的产物。
11、权利要求10的方法，其中步骤(i)为成粒过程。
12、权利要求10或11的方法，其中步骤(i)是通过向流化床成粒机上的内核表面喷雾含有活性成分的介质然后干燥由此获得的产物而进行的。
13、权利要求12的方法，其中含有活性成分的介质是含水介质。
14、权利要求10-13的任一方法，还包括将内核或步骤(i)的产物与药用赋形剂混合的步骤，所述赋形剂优选为至少一种润滑剂。
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