JP3463266B2 - 酸不安定性オメパラゾールを含有する新規組成物及びその製造方法 - Google Patents

酸不安定性オメパラゾールを含有する新規組成物及びその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、酸不安定性ベンゾイミダゾールを含有する
新規組成物及びその製造に関する。この新規な組成物
は、経口投与用に極めて好適である。本発明は、この組
成物の製造方法にも関する。
酸性媒体中で不安定となる、製薬上有用性を有する多
くの物質が文献に記載されている。以下の特許:EP 244
380,US−Ｐ−4 045 563,EP−0 005 129,BE−898 880,GB
−2 141 429,EP−0 146 370,GB−2 082 580,EP−Ａ−17
3 664,EP−Ａ−0 080 602,EP−0127 763,EP−0 134 40
0,EP−0 130 729,EP−0 150 586、DE−34 15971,GB−2
082 580,SE−Ａ−8504048−３及びUS−4 182 766に記載
されている物質はその一例となりうる。他方、ベンゾイ
ミダゾールのファミリーであり、抗潰瘍物質（anti−ul
cer substance）に相当し、胃腸酸の分泌量を減少させ
るために慣用的に使用されるオメパラゾールは、既に良
く知られており、1978年４月14日に出願されたスエーデ
ン特許出願第78.04231号など、多くの特許に記載されて
いる。パントパラゾール及びランソパラゾールは、何れ
もオメパラゾール・ファミリーの抗潰瘍物質であり、US
−Ｐ−4,758,579及びUS−Ｐ−4,628,098のそれぞれで特
に論じられている。
ベンゾイミダゾール、特に、オメパラゾール、ランソ
パラゾール及びパントパラゾールなどの酸性媒体（この
明細書中では、「酸不安定性」と表現され、酸性媒体中
で不安定な化学物質を意味する。）中で容易に効力を失
ってしまう化学物質では、経口投与用に製薬することが
必要な場合、製法開発において特別な問題が生じる。こ
のような製薬が、極めて酸性の強い媒体である胃の内容
物と実際に接触すると、これらの化学物質が崩壊してし
まう。
化学物質の経口投与後に、当該化学物質と胃酸液が接
触することを防ぐために、酸不安定性・反応性物質を含
有するコア（錠剤、微粒剤、小丸剤など…）と、腸内に
おいて可溶性で、胃内で不溶性の組成物から成る、前記
コアを包囲する外側層と、を備えているカプセル又は錠
剤などの製薬製剤が慣用的に使用される。一般的に、コ
ーティング剤は、酸性媒体中では不溶性であるが、中性
媒体又はアルカリ媒体中では可溶性の化合物とする。
酸性媒体中で極めて不安定であるが、中性又はアルカ
リ性媒体中ではより安定しているオメパラゾール、パン
トパラゾール及びランソパラゾールなどの物質の場合、
不活性物質を組成物に付加し、アルカリ反応を起こさ
せ、活性物質の製造中及び製薬としての形態での保存中
における前記活性物質の安定性を改善する。
幾つかの従来技術文献では、酸不安定性物質が経口投
与にとって好適となる組成に関して記載している。
EP−0,244,380は、酸不安定性物質が経口投与にとっ
て好適となる製薬製剤に関して開示している。ここで
は、これらの経口投与用の酸不安定性物質が腸溶性（en
teric）コーティング（塗膜）によって保護されなけれ
ばならないが、慣用の酸性の腸溶性コーティングがこの
目的のためには好適でない旨記載されている。酸不安定
性物質をこのようなコーティングで被覆する場合、コー
ティングとの直接的又は間接的接触によって、物質が直
ちに分解される。このことは、色の変化及び時間の経過
に伴う反応性物質の減少で明らかとなる。当該特許で提
案された解決方法は、（ａ）小粒子形態のコア、すなわ
ち、アルカリ反応化合物とともに反応性物質を含有する
小丸剤又は圧縮されたパウダーと、（ｂ）錠剤の付形剤
を含有する一又は複数の不活性中間層、すなわちアルカ
リ反応を呈するコアとその外側層との間でpHバッファー
として機能するアルカリ化合物を任意的に含有する、水
溶性で、しかも水中で直ちに分解する水溶性フィルム形
成重合体化合物と、（ｃ）腸溶性組成物から成る外側層
と、を備える製薬製剤である。保存安定性を改善するに
は、反応性物質を含有するコアが、アルカリ性反応を呈
する成分も含有すべきであること、及び拡散によって生
じる水又は胃液が腸溶性コーティングに近接するコアの
一部を分解し、投与用にコーティングされた外郭の内部
にアルカリ水溶液を生成することも言及されている。当
該特許は、驚くべきことにはオメパラゾールを除外し
て、化学式Ｉの酸不安定性反応物質を含有する製薬製剤
を特許請求している。
酸不安定性物質から成る、経口投与に好適な製薬製剤
に関するEP−Ａ−0,247,983は、EP−Ａ−0,244,380で開
発された一般原理を採用し、これらをオメパラゾール用
に特別に適用するためのものである。このため、当該出
願の請求の範囲１は、オメパラゾールと、補助的アルカ
リ性反応物質との関連について網羅している。
米国特許第4,786,505号は、は、経口投与用のオメパ
ラゾールを含有する新規で安定した製剤、その製法及び
これら新規な製剤を使用して胃腸病を治療する方法を開
示している。これらの経口投与用製剤は、（ａ）オメパ
ラゾール、及びアルカリ反応化合物、オメパラゾールの
アルカリ塩及びアルカリ反応化合物又はオメパラゾール
のアルカリ塩単独を有するコアと、（ｂ）水溶性の又は
水中で直ちに分解する少なくとも一つの不活性中間層
と、（ｃ）腸溶性コーティングを有する外側層と、を備
えている。
EP−Ａ−0,519,365は、酸不安定性物質を含有し、パ
ントパラゾールの経口投与に好適な製薬製剤を開示して
いる。パントパラゾール製剤の安定性を改善するため
に、この文献は塩類の反応性物質の使用に関して開示し
ている。開示されている製薬製剤は、（ａ）塩類の有効
成分を含有するコアと、（ｂ）少なくとも一つの水溶性
中間層と、（ｃ）腸溶性コーティング層に相当する外側
層と、を備えている。コアに塩類を使用することによっ
て、アルカリ環境が形成され、反応性物質を保護する旨
述べられている。この塩類がpHに関して十分な効果を呈
さない場合、コアに対してアルカリ反応を呈する成分を
付加する必要がある。
EP−Ａ−0,519,144は、経口投与用の、オメパラゾー
ルを含有する安定製剤を生成する新規な方法を開示して
いる。この文献は、不活性物質から構成されるコアが、
厳密に分割された状態で反応性物質によって被覆され、
pH7.0に緩衝処理されたaqueous dispersion中で分散さ
れ、その後、腸溶性コーティングが施され、最終的な製
品がカプセル内に配置されるオメパラゾールを含有する
小丸剤を生成する方法を開示している。
米国特許第5,232,706号は、経口投与用のオメパラゾ
ールを含有する新規で安定な製薬製剤を開示している。
ここで開示されている製薬製剤は、（ａ）第１のアルカ
リ反応化合物と混合されるオメパラゾールのアルカリ塩
とオメパラゾールとを含有するコアと、（ｂ）付形剤及
び第２アルカリ反応化合物によって形成される少なくと
も一つの中間層と、（ｃ）腸溶性コーティングによって
形成される外側層と、を備えている。先ず第一に、アル
カリ金属若しくはアルカリ土類塩の形態、又は基本的化
合物とオメパラゾールとの混合物、又はこれら２つの組
合せによって、コアがベースとして機能する状態を増強
させ、第二に、「コアと腸溶性コーティングとの間に中
間層を組み込むことによって、アルカリ性のコアによっ
て腸溶性コーティングが破壊されないようにすることに
よって」オメパラゾールが安定性に乏しいという問題が
解消される旨述べられている。
FR−Ａ−2,692,146は、胃における保護が施されたオ
メパラゾールから成る微粒子剤の安定組成物、及びその
生成に関して開示している。特に、この文献は、マンニ
トール中でほぼ等量で稀釈されたオメパラゾールによっ
て構成される活性層で被覆されるデンプン及び糖から成
る中性コアと；マンニトールを有する中間層と；任意的
に設けられる腸溶性コーティングから形成される外側層
と、を備えている安定微粒子剤を開示している。ここ
で、マンニトールの量にほぼ等しい量のオメパラゾール
が、稀釈されたパウダー状態で使用され、糖及びデンプ
ンから成る中性粒子にオメパラゾール及びマンニトール
の混合物を適用するのに使用する結合剤溶液で生じる微
少量の水及び溶媒と接触しないように保護する旨記載さ
れている。さらに、当該特許によれば、中性粒子に適用
されるオメパラゾールは、マンニトール及び結合材溶液
から成る第二保護層によって更に保護され、オメパラゾ
ール及びマンニトールが適用されるコアを確実に孤立化
させる。この補足的な保護によって、活性コアの胃内に
おける保護を保証するように設計された外側コーティン
グ層から、オメパラゾールを孤立化させる。
ASTRA名義のWO96/01624は、ベンゾイミダゾール成分
を有するコア材料から成り、個々に腸溶性コーティング
が層状に施されているユニットから成る錠剤を開示して
いる。個々に腸溶性コーティングが層状に施されている
ユニットから成る錠剤は、錠剤付形剤と混合され、互い
に圧縮される。前記錠剤付形剤は、例えば微晶質セルロ
ースである。最終的な錠剤は、酸性環境に対して耐えう
るように設計されている。
発明の概要 出願人は、経口投与用の、酸不安定性物質に関する新
規な製薬組成物、特に、優れた保存安定性に加えて、そ
の生成工程において安定性を有するオメパラゾール、パ
ントパラゾール、ランソパラゾール、レミノパラゾー
ル、及びパリパラゾールを研究するとともに、従来技術
においては共に必須なものと記載されている。ほぼ化学
量論量のマンニトール及びアルカリ反応化合物の両者を
含有しない特に安定な新規組成物を見出した。
本発明は、 （ａ）核とアルカリ塩の形態ではないオメパラゾール有
効成分とを互いに混合した後互いに圧縮して形成してな
る酸不安定性オメパラゾール有効成分を含有するコア、 （ｂ）中間層、及び（ｃ）腸溶性層 からなることを特徴とするアルカリ性反応性化合物を含
有していない組成物を提供する。
本発明の一例によれば、前記核及び前記有効成分が、
互い粒状化され、その後、互いに圧縮される。
本発明の好適例によれば、有効成分が存在しない状態
で、前記核の粒子サイズは、80〜500μｍ、好ましくは1
50〜300μｍである。
組成物に関する本発明の好適例によれば、製薬的付形
剤、好ましくは少なくとも一つの潤滑剤を、前記核及び
前記有効成分に更に共存させる。
本発明の他の例によれば、ナトリウムステアリルフマ
ラート、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルベヘナ
ート、及びタルクの中から選択される、少なくとも一つ
の潤滑剤が、前記核及び前記有効成分に更に共存させ
る。
本発明の他の例によれば、前記中間層が二酸化珪素を
含有している。
オメパラゾール、ランソパラゾール、パントパラゾー
ル、レミノパラゾール、パリパラゾールが酸不安定性ベ
ンゾイミダゾール有効成分の例である。
特に、本発明は、（ａ）核とアルカリ塩の形態ではな
いオメパラゾール（omeprazole）有効成分とを互いに粒
状化した後互いに圧縮して形成してなる酸不安定性オメ
パラゾール有効成分を含有するコア、 （ｂ）中間層、及び （ｃ）腸溶性層 からなるアルカリ反応化合物を含有しない医薬製剤を製
造する方法であって、 （ｉ）流動床粒状化装置において有効成分を含有する媒
体を核に吹き付け、その後、このようにして得られた生
成物を乾燥させることによって、該核と有効成分とを粒
状化によって混合する工程、 （ii）工程（ｉ）の粒状化生成物を圧縮して、有効成分
を含有するコアを形成する工程、 （iii）前記コアを中間層でコーティングする工程、及
び （iv）工程（iii）から得られた生成物を腸溶性層でコ
ーティングする工程からなることを特徴とする方法 本発明の他の例によれば、前記工程（ｉ）が、流動床
粒状化装置において有効成分を含有する媒体を核に吹き
付け、その後、このようにして得られた生成物を乾燥さ
せることによって行われる。
有効成分を含有する媒体は、好ましくは水性媒体であ
る。
本発明の他の一例によれば、当該方法は、核又は工程
（ｉ）の生成物を、製薬的付形物、好ましくは少なくと
も一つの潤滑剤と混合させる工程を更に備えている。
図面の簡単な説明 図１は、実施例１の組成物の安定性を示し、 図２は、従来の組成物、プリロセック（Prilosec:登
録商標）の安定性を示し、 図３は、実施例による流動床粒状化装置によって得ら
れる小粒子を示す写真である。
好適な実施例の説明 以下、図面を参照して、本発明を詳細に説明する。明
細書中で、「酸不安定性物質」とは、pH4未満の水溶液
中での分解半減期が10分未満である物質、又はpH7の水
溶液中での分解半減期がほぼ10分から65時間の間である
物質、またはこれら２つの条件を両方とも満足する物質
をいう。一般的に、EP 244,380に開示されている有効成
分は例示的なものであり、特にオメパラゾール、パント
パラゾール、ランソパラゾール、レミノパラゾール、及
びパリパラゾールである。
明細書中で、「ベンゾイミダゾール有効成分」とは、
治療的有用性のあるベンゾイミダゾール誘導体を意味す
る。当該明細書中に開示されているベンゾイミダゾール
有効成分は、主にEP 244 380,US−Ｐ−4 045 563,EP−0
005 129,BE−898 880,GB−2 141 429,EP−0 146 370,G
B−2 082 580,EP−Ａ−173 664,EP−Ａ−0 080 602,EP
−0127 763,EP−0 134 400,EP−0 130 729,EP−0 150 5
86,DE−34 15971,GB−2 082 580,SE−Ａ−8504048−３
並びにUS−4 182 766に記載されているベンゾイミダゾ
ール誘導体、及びオメパラゾール、パントパラゾール、
ランソパラゾール、レミノパラゾール、並びにパリパラ
ゾールである。上記文献で好適なものとして記載されて
いる化合物、特にオメパラゾール、パントパラゾール、
ランソパラゾール、レミノパラゾール及びパリパラゾー
ルが、本発明においても好適なものとして記載されてい
る。但し、上記有効成分のアルカリ塩類は除外される。
塩（ヒドレートなど）、エステルなどの（プロドラッグ
を含む）誘導体も、これらがアルカリ性でない限り、含
まれる。
例えば、他の有効成分と関連するベンゾイミダゾール
を含有する有効成分、又は２つのベンゾイミダゾールを
含有する有効成分など、有効成分の混合物も想定され
る。
当該明細書中「アルカリ性反応性化合物を含有してい
ない」とは、アルカリ性反応性化合物を実質的に含有し
ていない組成物、換言すれば、酸性又は中性の水溶媒
体、例えばpHが７よりも大きいミクロ環境と接触する場
合に、有効成分の周囲に、アルカリ性ミクロ環境を構成
するのにアルカリ性反応性化合物の量が十分でない組成
物を意味する。
本発明によれば、コアは、酸不安定性有効成分が混合
されている製薬不活性付形剤に基づく核から成る。これ
らは、単純に混合され、堆積され、コーティングされ、
凝集され、そして圧縮される。
「互いに混合され、その後圧縮された核及び活性成
分」という表現は、様々な態様を包摂する。
一例では、当該コアの製造に使用される方法は、粒状
化、好ましくは流動床粒状化である。当業者は、当該技
術を完全に認識している。なお、当該方法に関して興味
深い要素は、文献「Scaefer ＆ Worts,Arch.Pharm.Chem
i.Sci.,Ed5,1977,51−60」に記載されている。前記粒状
化技術によれば、核、例えばラクトースが挿入空気とと
もに流体化され、活性成分の（結合剤）溶液が流動床上
に吹き付けられる。その後、小粒子が核及び活性成分か
ら作られる。当該小粒子は、図３に更に詳細に示されて
いる。溶液が、幾つかの核を互いに保持する結合剤を形
成することは明らかである。核間、若しくはベンゾイミ
ダゾール間、またはその双方に固まりも生じる。中間物
とみなされる小粒子は、その後、互いに圧縮される。
他の例を使用することもできる。例えば、活性成分を
核上に存在させてその後圧縮する方法、活性成分及び／
又は核を（部分的に）凝集させ、その後、凝集した核及
び／又は凝集した活性成分及び核を活性成分と互いに圧
縮する方法がある。
製造に使用できる他の方法は、タンクコーティング技
術である。当該タンクコーティング技術では、核が活性
成分の水溶液に導入され、予めの乾燥工程の後任意的に
最終的なスラリーが圧縮される。
核＋有効成分を製造するための技術の他の表現方法
は、コーティング技術である。多くの実施例において、
「コーティングされた製品」と称することのできる製品
が説明される。このため、当該明細書において、「コー
ティング工程」は「混合工程」の代わりに使用されう
る。
実際に、顕微鏡スケールにおいて、コアは、有効成分
をその中に分散させているコアとみなされうる。
当該明細書において、「製薬的に許容される不活性付
形剤」とは、有効成分の破壊を引き起こしうる動作条件
の下で化学反応を引き起こさない化合物を意味する。
核は、有効成分に対して製薬学的に不活性な任意の物
質であり、結晶質のものでも非結晶質のものでもよい。
一般的に、これらの核は、ラクトース、サッカロース、
コーンスターチなどの糖、又はこれらの混合物の何れか
から成る。製薬的付形剤を用いて任意に混合された有効
成分が、好適な水性溶媒及び有機溶媒若しくはその一
方、又は乾燥工程を使用して、例えば好適なコーティン
グタンク又は粒状化装置などの流動床装置で使用される
慣用のコーティング技術を用いて、核に塗布される。コ
ーティングは、流動床粒状化装置で好適に行われる。一
般的に、有効成分と混合されたナトリウム・ラウリル・
サルフェート又はポリソルベート80が付加される。有効
成分を不活性核に堆積させた後、潤滑剤、及び特に、ナ
トリウム・ステアリル・フマラート、ステアリン酸マグ
ネシウム、又はグリセリルベヘネート（オムプリトル88
8ATO）又は（微粉化された）タルクが付加される。
アルカリ性反応性化合物を除く、結合剤、充填剤、可
塑剤、界面活性剤、顔料、分解剤、潤滑剤、湿潤剤など
の、有効成分と適合する付形剤であって、製薬・化学の
分野で使用される慣用の付形剤を使用することができ
る。本発明に使用するのに好適な付形剤として、ポリソ
ルベート80（Tween80）、ナトリウム・ラウリル・サ
ルフェート、ヒドロキシ・プロピル・セルロース、ヒド
ロキシ・プロピル・メチル・セルロース、タルク、ミク
ロクリスタレン・セルロース、コロイド・シリカ、ポリ
ビニル・ピロリジン、ナトリウム・ステアリル・フマラ
ート、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタンなどを
例示することができる。
本発明による中間層は、少なくとも一つの副層から成
る。当該中間層は、一又は複数の不活性水溶性層に相当
し、これは、非酸性不活性の製薬付形剤を含有する、水
溶性媒体中で直ちに分解する。この層は、糖、ポリエチ
レングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スなどのコーティングによってフィルムをつくる場合に
慣用的に使用されるポリマーを少なくとも一つ備えてい
る。当該中間層は、さらに、コアに関するセクションで
引用された慣用の製薬付形剤の何れか、又はこれらの混
合物、特に二酸化珪素を備えることができる。当該中間
層の乾燥重量において、２〜45重量パーセント、好まし
くは５〜18重量パーセント、例えば約９重量パーセント
の量の二酸化珪素が存在する。
当該中間層は、適切なコーティングタンク、又は流動
床装置で慣用的に使用される何れかのコーティング技術
を用いて、水性溶媒及び有機溶媒、又はその何れか一方
を使用し、又は前記付形剤のラテックス懸濁液を使用す
ることによって、コアに塗布される。
本発明によれば、腸溶性層は、腸内で可溶性で且つ胃
内で非可溶性の層である。当該腸溶性層は、水中、又は
好適な有機溶媒中のポリマー溶液を用いて、又はこれら
ポリマーのラテックス懸濁液を用いる流動床又はタンク
のコーティングなどの慣用のコーティング技術によっ
て、中間層に適用される。ポリマーとしては、例えば、
EudragitL12.5又はEudragitL100の商標名で知られ
ている化合物、又は腸溶性コーティング用に慣用的に使
用されている同様の化合物、又はその混合物などの、セ
ルロース・アセチル・フタレート、ヒドロキシ・プロピ
ル・メチル・セルロース・フタレート、ポリビニル・フ
タレート・アセテート、メタクリル酸メチルエステル／
メタクリル酸共重合体が使用される。
腸溶性コーティングは、ポリマー（例えば、Aquateri
c（FMCコーポレーション）、EudragitL100−55（Ｒ
hm Pharma）、CE5142コーティング（BASF））の水分
散を用いても行われる。腸溶性層は、例えばケタノー
ル、トリアセチン、Citroflex（Pfizer）の商標名で
知られているクエン酸エステル、フタール酸エステル、
フタル酸スクシナート又は他の類似の可塑剤などの製薬
的に許容される可塑剤を含有することができる。可塑剤
の量は、一般的に、各ポリマー毎に最適化され、一般的
にポリマーの１〜30パーセント、例えば５〜20パーセン
トである。腸溶性コーティングの組成物に慣用的に使用
される他の何ラかの付形剤とともに、タルク、顔料、着
色剤、フレーバ剤などの補助剤が使用される。
本発明の組成物は、一般的に、組成物の総重量に対し
て40〜90重量パーセント、好ましくは60〜70重量パーセ
ントのコアと、組成物の総重量に対して５〜30重量パー
セント、好ましくは15〜20重量パーセントの中間層と、
組成物の総重量に対して５〜30重量パーセント、好まし
くは15〜20重量パーセントの腸溶性層と、を一般的に備
えている。コアは、一般的に、２〜50重量パーセント、
好ましくは５〜20重量パーセントの有効成分を備えてい
る。
ある好適例において、本発明による組成物は、錠剤と
して提供される。
他の好適例では、組成物は、例えばゼラチンカプセル
などのカプセル内に包摂される微小錠剤である。このた
め、製薬製造開発の分野で慣用的に使用されていたゼラ
チンカプセル、例えばEli Lillyから販売されているCap
sugelの名称で知られている硬質ゼラチンカプセルが使
用される。
本発明の組成物は、有効成分の経口投与に特に有効で
あり、また胃及び胃腸病の治療に特に好適である。
ある一例によれば、本発明による組成物は、16の微小
錠剤を含有するカプセルの形態をとり、コアから始まり
外側に向かって、mg/カプセル単位で示される以下の組
成：コアは、ラクトース50〜500、有効成分10〜40、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース１〜100、ポリソル
ベート80またはナトリウム・ラウリル・サルフェート0.
0〜5.0、ナトリウムステアリルフマラート又はステアリ
ン酸マグネシウム0.8〜8.0、クロスホロビドン０〜50を
有し；中間層は、タルク０〜20、二酸化チタン０〜20、
二酸化シリコン０〜20、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース３〜50を有し；腸溶性層は、メタクリル酸共重合
体タイプC5〜50、トリエチル・シトラート０〜15、タル
ク０〜30を有している。
各成分を生成するのに必要な水は、コアに関しては30
〜1000、中間層に関しては10〜500、腸溶性層に関して
は０〜1000である。但し、水を含有している媒体などの
他の媒体、及びアルコールなどの他の溶媒を使用するこ
ともできる。
以下の実施例を参照して本発明を更に詳細に説明す
る。
実施例1:経口投与用のオメパラゾールの製薬的組成物の
作成 mg単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセ
ル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬
的組成物が作成された。
まず第一に、コアは、水中でヒドロキシポリメチルセ
ルロースを分解し、その後、オメパラゾールの付加及び
最終的な懸濁液を均質化することによって作成される。
このようにして得られたオメパラゾール懸濁液は、粒子
サイズが250μｍのラクトース核に、Glatt,Aeromatic社
などによって販売されているグラニュレータなどの好適
な流動床粒状化装置によって吹き付けられる。この種の
工程に慣用的に使用される如何なる種類の流動床粒状化
装置も、本発明に使用することができる。全ての懸濁液
が吹き付けられた後、例えば流動床を用いて、製品の温
度を好ましくは45℃未満に保持して、慣用の方法で核を
乾燥させる。ナトリウム・ステアリルフマラート及びク
ロスポビドンは乾燥された核に加えられた後、混合され
る。この後、得られた混合物を圧縮し、直径が約2.5mm
（一般的には２〜4mm）の微小錠剤を得ることができ
る。又は択一的に、得られた混合物を圧縮して、慣用の
直径の錠剤を得ることができる。微小錠剤及び錠剤は、
好適な量の有効成分を含有している。
水中でヒドロキシプロピルメチルセルロースを分解
し、その後タルク及び二酸化チタンを付加して、均質化
を行うことによって作成される中間層は、微小錠剤に吹
き付けられることによって堆積する。この操作は、例え
ばウルスター（Ｗrster）タイプ・コラムのガレット
（Glatt）コーターなどの、正規のフィルムを得ること
ができる任意の好適なコーティング装置で行われる。
水部分でトリエチル・シラートを分解し、Ｃタイプの
メタクリル酸共重合体（Eudragit L 30D−55）の水分散
を付加して、その後、得られた混合物を30分間攪拌し、
残存する水部分でタルクを均質化することによって平行
して作成されたタルク懸濁液を最終的に付加することに
よって作成される腸溶性層は、中間層で被覆された錠剤
上に堆積する。上記方法によって作成された微小錠剤の
安定性を検査するために、作成された微小錠剤は、相対
湿度が75％、温度45℃において、環境保全試験に付され
た。プリロセック（Prilosec）の名称で販売されてい
る従来の組成物も試験された。この従来技術組成物は、
アルカリ反応を起こす作用物を含んでいる。保存期間の
終了時に微小錠剤に存在するオメパラゾールの量が、以
下の方法によって測定された。オメパラゾールの量は、
ヌクレオシル（Nucleosil）C18 5μ150×4.6mmコラム上
で、移動相（すなわち、73パーセントのバッファー（浄
水1000ml中で8.9g Na2HP04,2H2OのpHを、H3PO4を用いて
7.6に調整）、及び27パーセントのアセトニトリル）に
対して使用することによって、HPLCによって測定され
る。280nmでの吸収性を測定して検出が行われた。
測定されるサンプル溶液は、以下のようにして作成さ
れる。約20mgのオメパラゾールに論理的には相当する、
正確に計量された微小錠剤が、基準となる50mlフラスコ
に導入される。移動層を付加した後、このフラスコは超
音波バス内に５分間配置された。溶液が周辺温度に戻っ
た後、移動層を付加することによって、フラスコ内の量
を50mlの体積に調節した。オメパラゾール中のカドミウ
ム濃度（単位:mg/微小錠剤の論理重量）は以下の式： Cd＝（Aech/Aet）×（Pet/Pech）×（Vd ech/Vd et）×Pth ここで、Aechとはサンプル溶液のピーク領域、Aetと
は標準溶液のピーク領域（当該溶液は、サンプル溶液と
同一の条件の下で、計量されたオメパラゾール（20mg）
から作成される。）、Petとは基準物質の重量、Pechと
はサンプルの重量、Vd echとはサンプルの希釈係数、Vd
etとは基準の希釈係数、Pthとは微小錠剤の試験サンプ
ルの論理重量（論理的には、20mgのオメパラゾールに相
当する。） で与えられる。
０日後、14日後、30日後にそれぞれ得られた結果を、
本発明による組成物の場合及びプリロセック（Prilosec
）の場合のそれぞれに関して図１及び２に示す。曲線
1a及び2aは初期状態を示し、オメパラゾールのピーク領
域の各パーセンテージは、本発明による組成物の場合に
は99.67パーセントであり、プリロセックの場合には97.
51パーセントである。曲線1b及び2bは、14日後の状態を
示しており、この時のパーセンテージは、それぞれ99.5
6パーセントと75.09パーセントである。曲線1c及び2c
は、30日後の状態を示しており、パーセンテージはそれ
ぞれ99.38パーセントと15.89パーセントである。
実施例2:経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組成
物の作成 mg単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセ
ル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬
的組成物が作成された。
ナトリウムステアリルフマラートがステアリン酸マグ
ネシウムで置き換えられている点を除いて、この製薬的
組成物は実施例１に記載の方法に従って作成された。
得られるオメパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例
１に記載の方法によって評価された。得られた結果は、
実施例１による組成物に関して得られた結果と同様であ
り、30日の場合のピークにおけるオメパラゾールのパー
センテージは99パーセントよりも高い。
実施例3:経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組成
物の作成 mg単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセ
ル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬
的組成物が作成された。
この製薬的組成物は実施例１に記載の方法に従って作
成された。
得られるオメパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例
１に記載の方法によって評価された。得られた結果は、
実施例１による組成物に関して得られた結果と同様であ
る。
実施例4:経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組成
物の作成 mg単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセ
ル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬
的組成物が作成された。
コア製造の間に、ヒドロキシメチルプロピルセルロー
スと同時に水中でナトリウムラウリルサルフェートが溶
解され、その後オメパラゾールが溶液中の懸濁液内に加
えられる点を除いて、この製薬的組成物は実施例１に記
載の方法に従って作成された。
得られるオメパラゾール微小錠剤の安定性は、実施例
１に記載の方法によって評価された。得られた結果は、
実施例１による組成物に関して得られた結果と同様であ
る。
実施例5:経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組成
物の作成 mg単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセ
ル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬
的組成物が作成された。
コア製造の間に、ヒドロキシメチルプロピルセルロー
スと同時に水中でポリソルベート80が溶解され、その後
オメパラゾールが溶液中の懸濁液内に加えられる点を除
いて、この製薬的組成物は実施例１に記載の方法に従っ
て作成された。
（実施例１で測定されるように）オメパラゾール微小
錠剤の安定性は、実施例１による組成物に関して得られ
た結果と同様である。
実施例６〜8:経口投与のためのパントパラゾール（pant
oprazole）の製薬的組成物の作成 ［mg/錠剤］単位で示される以下の組成を有するパン
トパラゾール有効成分40mgを含有する個々の錠剤の形態
で、本発明による製薬的組成物が作成された。
第一に、実施例７及び８の組成物のコア製造の間に、
ヒドロキシメチルプロピルセルロースと同時にポリソル
ベート80及びナトリウムラウリルサルフェートがそれぞ
れ水中で溶解され、その後パントパラゾールが溶液中の
懸濁液内に加えられる点、さらに第二に、最終組成物が
カプセル内に含有される微小錠剤としてではなく、錠剤
の形態で得られる点を除いて、この製薬的組成物は実施
例１に記載の方法に従って作成された。
得られるパントパラゾール錠剤の安定性は、実施例１
に記載の方法によって評価された。得られた結果は、実
施例１による組成物に関して得られた結果と同様であ
る。
実施例９〜11:経口投与のためのランソパラゾール（lan
soprazole）の製薬的組成物の作成 ［mg/錠剤］単位で示される以下の組成を有し、ゼラ
チンカプセル内に含有される微小錠剤の形態の本発明に
よる製薬的組成物が作成された。
実施例10及び11の組成物のコア製造の間に、ヒドロキ
シメチルプロピルセルロースと同時にポリソルベート80
及びナトリウムラウリルサルフェートがそれぞれ水中で
溶解され、その後パントパラゾールが溶液中の懸濁液内
に加えられる点を除いて、この製薬的組成物は実施例１
に記載の方法に従って作成された。
得られるランソパラゾール錠剤の安定性は、実施例１
に記載の方法によって評価された。得られた結果は、実
施例１による組成物に関して得られた結果と同様であ
る。
実施例12:経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組
成物の作成 mg単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセ
ル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬
的組成物が作成された。
この製薬的組成物は実施例１に記載の方法に従って作
成された。
（実施例１で測定されるように）オメパラゾール微小
錠剤の安定性は、実施例１による組成物に関して得られ
た結果と同様である。
実施例13:経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組
成物の作成 mg単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセ
ル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬
的組成物が作成された。
この製薬的組成物は、上記実施例に記載の方法に従っ
て作成された。
（実施例１で測定されるように）オメパラゾール微小
錠剤の安定性は、実施例１による組成物に関して得られ
た結果と同様である。
実施例14:経口投与のためのオメパラゾールの製薬的組
成物の作成 mg単位で示される以下の組成を有するゼラチンカプセ
ル内に含有される微小錠剤の形態で、本発明による製薬
的組成物が作成された。
この製薬的組成物は、上記実施例に記載の方法に従っ
て作成された。
（実施例１で測定されるように）オメパラゾール微小
錠剤の安定性は、実施例１による組成物に関して得られ
た結果と同様である。
実施例15〜17:経口投与のためのランソパラゾール（lan
soprazole）の製薬的組成物の作成 ［mg/錠剤］単位で示される以下の組成を有し、ゼラ
チンカプセル内に含有される微小錠剤の形態の本発明に
よる製薬的組成物が作成された。
コア製造の間に、ナトリウムステアリルフマラートの
代わりに、グリセリルベヘナートが用いられたことを除
いて、この製薬的組成物は実施例９〜11に記載の方法に
従って作成された。
（実施例１と同様にして測定された）ランソパラゾー
ル微小錠剤の安定性は、実施例１の組成物に関して得ら
れた結果と同様である。
実施例18〜20:経口投与のためのランソパラゾール（lan
soprazole）の製薬的組成物の作成 ［mg/錠剤］単位で示される以下の組成を有し、ゼラ
チンカプセル内に含有される微小錠剤の形態の本発明に
よる製薬的組成物が作成された。
コア製造の間に、ナトリウムステアリルフマラートの
代わりに微粉にされたタルクが用いられたことを除い
て、この製薬的組成物は実施例９〜11に記載の方法に従
って作成された。
（実施例１と同様にして測定された）ランソパラゾー
ル微小錠剤の安定性は、実施例１の組成物に関して得ら
れた結果と同様である。
実施例21〜23:経口投与のためのパントパラゾール（pan
toprazole）の製薬的組成物の作成 ［mg/錠剤］単位で示される以下の組成を有するパン
トパラゾール有効成分40mgを含有する個々の錠剤の形態
で、本発明による製薬的組成物が作成された。
コア製造の間に、ナトリウムステアリルフマラートの
代わりにグリセリル・ベヘナートが用いられたことを除
いて、この製薬的組成物は実施例６〜８に記載の方法に
従って作成された。
（実施例１と同様にして測定された）パントパラゾー
ル微小錠剤の安定性は、実施例１の組成物に関して得ら
れた結果と同様である。
実施例24〜26:経口投与のためのパントパラゾール（pan
toprazole）の製薬的組成物の作成 ［mg/錠剤］単位で示される以下の組成を有するパン
トパラゾール有効成分40mgを含有する個々の錠剤の形態
で、本発明による製薬的組成物が作成された。
コア製造の間に、ナトリウムステアリルフマラートの
代わりに微粉にされたタルクが用いられたことを除い
て、この製薬的組成物は実施例６〜８に記載の方法に従
って作成された。
（実施例１と同様にして測定された）パントパラゾー
ル微小錠剤の安定性は、実施例１の組成物に関して得ら
れた結果と同様である。
実施例の比較 実施例１の微小錠剤を、WO96/01624の実施例に記載さ
れている一般的な手続を用いて、微晶質セルロースマト
リックス中で再圧縮する。最終的な錠剤の表面には亀裂
が生じ、WO96/01624に記載されている手続によって本発
明の微小錠剤を再圧縮することは、好適な錠剤を生成す
るのに好ましくないことが証明された。
さらに、WO96/01624に記載されている一般的な手続き
に従って、0.1N HCl溶液中に前記最終錠剤を溶解して、
前記最終錠剤を試験した。その結果は、２時間後に、溶
解が約55パーセントになり、前記最終的な錠剤が酸性条
件に対して耐性を有していないことが証明された。
実施例１〜26の組成物に関して記載されている特定の
製薬的付形剤は、有効成分と化学的適合性があることを
条件として、これらと同一の機能を果たし、しかも製薬
開発の分野で慣用的に使用されている他の製薬的付形剤
によって置き換えできることは明らかである。
このような全ての他の実施例は、最終的な製薬的組成
物が実質的に影響を受けない範囲内で、本発明の範囲に
包摂される。
本発明は、本明細書の導入部に記載されている酸不安
定性有効成分、特に好適実施例の有効成分に関しても教
示するものである。本発明による方法の混合工程（例え
ば、コーティング、純粋混合、又は粒状化）は、このた
めに慣用的に使用される既知の技術を用いて行われる。
例えば、浸漬によるコーティング、ドライコーティン
グ、ドライミキシング、スプレイコーティング、スプレ
イミキシングなどが例示される。
最後に、他の層、又は副層を設けること、芳香並びに
色彩又はその一方を付加できること、及び医薬の許容性
を改善できること、及びそれに文字記号などを付すこと
ができることに留意すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９６／０２２６５ (32)優先日 平成８年２月23日(1996．2．23) (33)優先権主張国 フランス（ＦＲ） (31)優先権主張番号 ９６／０５０８２ (32)優先日 平成８年４月23日(1996．4．23) (33)優先権主張国 フランス（ＦＲ） (56)参考文献 特表 平７−506088（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−508118（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−502740（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開519144（ＥＰ，Ａ １) 国際公開92／025204（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4439 A61K 9/28 A61K 9/52 A61K 47/04 A61K 47/12 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）核とアルカリ塩の形態ではないオメ
    パラゾール有効成分とを互いに粒状化した後互いに圧縮
    して形成してなる酸不安定性オメパラゾール有効成分を
    含有するコア、 （ｂ）中間層、及び （ｃ）腸溶性層 からなるアルカリ反応化合物を含有しない医薬製剤を製
    造する方法であって、 （ｉ）流動床粒状化装置において有効成分を含有する媒
    体を核に吹き付け、その後、このようにして得られた生
    成物を乾燥させることによって、該核と有効成分とを粒
    状化によって混合する工程、 （ii）工程（ｉ）の粒状化生成物を圧縮して、有効成分
    を含有するコアを形成する工程、 （iii）前記コアを中間層でコーティングする工程、及
    び （iv）工程（iii）から得られた生成物を腸溶性層でコ
    ーティングする工程からなることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】有効成分が存在しない状態において、前記
    核の粒子サイズが80〜500μｍである請求項１記載の方
    法。
  3. 【請求項３】有効成分が存在しない状態において、前記
    核の粒子サイズが150〜300μｍである請求項２記載の方
    法。
  4. 【請求項４】製剤用賦形剤、少なくとも１の潤滑剤が、
    前記核及び前記有効成分と共に存在する請求項１〜３の
    いずれか１項記載の方法。
  5. 【請求項５】ナトリウムステアリルフマレート、ステア
    リン酸マグネシウム、グリセリルベヘネート、及びタル
    クからなる群から選択される少なくとも１の潤滑剤が前
    記核及び前記有効成分と共に存在する請求項１〜４のい
    ずれか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】前記中間層が二酸化珪素を含有している請
    求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】組成物が錠剤の形態で提供される請求項１
    〜６のいずれか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】組成物がカプセル内に包含される微小錠剤
    の形態で提供される請求項１〜６のいずれか１項記載の
    方法。
  9. 【請求項９】有効成分を含有する媒体が水性媒体である
    請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】核又は工程（ｉ）の生成物を、製薬用賦
    形剤、少なくとも１つの湿潤剤と混合させる工程を更に
    備える請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
JP51410897A 1995-09-21 1996-09-23 酸不安定性オメパラゾールを含有する新規組成物及びその製造方法 Expired - Fee Related JP3463266B2 (ja)

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