PL212566B1 - Sól estru etylowego kwasu 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo) fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-pirydyn-2-yloamino]propionowego - Google Patents

Sól estru etylowego kwasu 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo) fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-pirydyn-2-yloamino]propionowego

Info

Publication number
PL212566B1
PL212566B1 PL394601A PL39460103A PL212566B1 PL 212566 B1 PL212566 B1 PL 212566B1 PL 394601 A PL394601 A PL 394601A PL 39460103 A PL39460103 A PL 39460103A PL 212566 B1 PL212566 B1 PL 212566B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
pts
acid
optionally
tartaric acid
Prior art date
Application number
PL394601A
Other languages
English (en)
Other versions
PL394601A1 (pl
Inventor
Ulrich Brauns
Norbert Hauel
Peter Sieger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27789735&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212566(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10209985A external-priority patent/DE10209985A1/de
Priority claimed from DE2002145624 external-priority patent/DE10245624A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL394601A1 publication Critical patent/PL394601A1/pl
Publication of PL212566B1 publication Critical patent/PL212566B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sól estru etylowego kwasu 3-[(2{[4(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]-metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionowego.
Wymieniony ester etylowy ma następujący wzór chemiczny
i jest znany ze zgłoszenia WO 98/37075, które ujawnia związek o działaniu hamującym trombinę i wydłużającym czas trombinowy, pod nazwą N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonyloamidyno)fenylo]-amino-metylo]-benzimidazolo-5-ilo-karboksylowego. Związek o wzorze I jest podwójnym prolekiem związku
tj. związek o wzorze I przekształca się w substancję czynną, mianowicie związek o wzorze II, jedynie po przeniknięciu do organizmu. Głównym wskazaniem dla związku o wzorze chemicznym I jest pooperacyjne zapobieganie zakrzepicy żył głębokich.
Celem wynalazku jest wytworzenie ulepszonej postaci związku o wzorze I do doustnego stosowania w formie preparatu (nazywanego również dalej „substancją czynną).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że takie kryterium spełnia związek według wynalazku, którym jest sól metanosulfonowa, 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-propionianu etylu, która zastosowana razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi o rozpuszczalności w wodzie > 1 g/250 ml w temperaturze 20°C, korzystnie powyżej 1 g/160 ml w temperaturze 25°C, w stałych preparatach doustnych, prowadzi do znacznego ulepszenia preparatu zawierającego związek według wynalazku.
Farmaceutycznie odpowiednie kwasy do zastosowania ze związkiem według wynalazku obejmują np. kwas winowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas glutaminowy i kwas asparaginowy, w tym ich hydraty i sole z kwasami. Szczególnie odpowiednie do zastosowania według wynalazku są kwas winowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy.
Na załączonym rysunku, fig. 1, przedstawiono diagram budowy kompozycji farmaceutycznej w postaci przekroju poprzez peletkę odpowiednią do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej ze
PL 212 566 B1 związkiem według wynalazku. W przybliżeniu okrągły/sferyczny rdzeń tej peletki zawiera/składa się z farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego. Następna warstwą jest warstwa izolacyjna, która oddziela rdzeń kwasowy od warstwy zawierającej substancję czynną. Warstwa izolacyjna otoczona jest z kolei równie sferycznie ukształtowaną warstwą substancji czynnej, która może być z kolei zamknięta w otoczce, która zwiększa odporność na ścieranie i dopuszczalny okres przechowywania peletek.
Jedną zaletą tak zbudowanego preparatu jest przestrzenne rozdzielanie kwasu organicznego i substancji czynnej poprzez warstwę izolacyjną. Kolejną zaletą opisanej powyżej konstrukcji peletki jest fakt, że kwas organiczny nie przechodzi do roztworu aż do chwili przyjęcia preparatu, po czym wytwarza mikrootoczenie kwasowe, w którym substancja czynna może się rozpuścić.
Substancją zastosowaną jako rdzeń jest farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1 g/250 ml w temperaturze 20°C, taki jak np. kwas winowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas glutaminowy i kwas asparaginowy w tym ich hydraty i sole z kwasami, do których ewentualnie dodano małą ilość 1 do 10% wagowych, korzystnie 3 do 6% wagowych odpowiedniego spoiwa. Zastosowanie spoiw może być konieczne, np. jeśli wyjściowe kwasy wytwarza się metodą nakładania kolejnych warstw w urządzeniu bębnowym. Jeśli zastosowaną metodą jest wytłaczanie lub sferonizacja, wówczas zamiast spoiw potrzebne będą inne środki wspomagające proces technologiczny, takie jak mikrokrystaliczna celuloza. Możliwe jest także zastosowanie jako substancji wyjściowej czystego (100%) kwasu, jeśli taki można otrzymać w dostatecznie wąskim zakresie wymiarów cząstki. Stosowane farmaceutycznie dopuszczalne kwasy organiczne korzystnie obejmują kwas winowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy lub kwas cytrynowy; szczególnie korzystny jest kwas winowy. Jako spoiwo można zastosować gumę arabską lub częściowo lub całkowicie syntetyczny polimer wybrany spośród takich jak hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometyIocelulozy, metylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów; korzystna jest guma arabska. Materiał tworzący sferyczny rdzeń korzystnie ma średnią średnicę 0,4 - 1,5 mm. Zawartość farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego w materiale tworzącym rdzeń wynosi zazwyczaj pomiędzy 30 i 100%, odpowiadając ilości pomiędzy 20 i 90%, korzystnie pomiędzy 20 i 80% w gotowej peletce (tj. w kompozycji farmaceutycznej).
W celu zwiększenia trwałości gotowego produktu korzystne jest powleczenie materiału tworzącego rdzeń, przed zastosowaniem substancji czynnej, warstwą izolacyjną na bazie rozpuszczalnego w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru. Przykłady takich rozpuszczalnych w wodzie polimerów obejmują takie jak np. guma arabska lub częściowo lub całkowicie syntetyczny polimer wybrany spośród takich jak hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów. Korzystnie stosuje się gumę arabską lub hydroksypropylometylocelulozę. Jeśli to pożądane, powlekanie rozpuszczalnym w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnym polimerem można przeprowadzić dodając odpowiednie plastyfikatory, środki rozdzielające i pigmenty, takie jak np. cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, triacetyna, glikole polietylenowe (plastyfikatory), talk, kwas krzemowy (środki rozdzielające), ditlenek tytanu lub tlenek żelaza.
Warstwa substancji czynnej zawiera substancję czynną -3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionian etylu (BIBR 1048) lub jedną spośród jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jak również spoiwa oraz ewentualnie środki rozdzielające. Korzystną solą substancji czynnej jest mezylan (metanosulfonian) związku o wzorze I. Odpowiednie spoiwa obejmują np. takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, poliwinylopirolidon, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów. Korzystnie, stosuje się hydroksypropylocelulozę lub kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu. Dodanie środków rozdzielających takich jak np. talk lub kwas krzemowy zapobiega zlepianiu się cząstek podczas procesu.
Zawartość substancji czynnej wynosi 5 do 60%, korzystnie 10 do 50% kompozycji farmaceutycznej.
Ewentualna, najbardziej zewnętrzna warstwa, służąca do ograniczenia większego ścierania w trakcie umieszczania w kapsułkach i/lub w celu wydłużenia dopuszczalnego okresu przechowywania, składa się z typowych farmaceutycznych środków błonotwórczych, plastyfikatorów i ewentualnie pigmentów. Odpowiednie środki błonotwórcze obejmują np. hydroksypropylocelulozę, hydroksypropy4
PL 212 566 B1 lometylocelulozę, metylocelulozę, polimery i kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego oraz ich estry lub kombinacje tych polimerów. Odpowiednie plastyfikatory obejmują między innymi cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, triacetynę lub polietylenglikole. Można stosować pigmenty np. ditlenek tytanu lub tlenek żelaza. Korzystnie, zewnętrzna otoczka składa się z hydroksypropylometylocelulozy i/lub metylocelulozy, ewentualnie z dodatkiem glikoli polietylenowych jako plastyfikatorów.
Peletki można wytworzyć sposobem przedstawionym poniżej:
Zawierający kwas materiał tworzący rdzeń składa się z kryształów konkretnego zastosowanego kwasu organicznego lub korzystniej, ze sferycznych w przybliżeniu cząstek o pożądanym wymiarze, zawierających dużą ilość kwasu organicznego, które można wytwarzać metodami znanymi i ustalonymi w technologii farmaceutycznej. Materiał tworzący rdzeń można wytwarzać, w szczególności, przy zastosowaniu bębna, płytek do peletyzacji lub metodą wytłaczania/sferonizacji. Tak otrzymany materiał tworzący rdzeń można następnie przez przesiewanie podzielić na frakcje o pożądanej średnicy. Odpowiedni materiał tworzący rdzeń ma średnią średnicę 0,4 do 1,5 mm, korzystnie 0,6 do 0,8 mm.
Początkowo, do tego zawierającego kwas materiału tworzącego rdzeń dodaje się warstwę izolacyjną. Można wykonać to przy zastosowaniu typowych metod, np. nakładając dyspersję wodną rozpuszczalnego w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru, ewentualnie z dodatkiem plastyfikatorów, środków rozdzielających i/lub pigmentów, w złożu fluidalnym, w bębnach do wytwarzania otoczki lub w typowym urządzeniu powlekającym. Jeśli to konieczne produkt można później przesiać ponownie.
Następnie wprowadza się substancję czynną ze spoiwa zawierającego dyspersję i ewentualnie środek rozdzielający. Lotny dyspergator usuwa się susząc w trakcie lub po procesie. Odpowiednimi spoiwami w dyspersji mogą być np. hydroksypropyIoceIuloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, poliwinylopirolidon, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów. Korzystnie, stosuje się hydroksypropylocelulozę lub kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu. Odpowiednie środki rozdzielające obejmują np. talk lub kwas krzemowy; korzystnie stosuje się talk. Dyspergatorami mogą być np. etanol, 2-propanol, aceton lub mieszaniny tych rozpuszczalników z innymi lub wodą, korzystnie 2-propanolem. Substancję czynną można umieścić w materiale tworzącym rdzeń przy zastosowaniu ustalonych metod znanych w technologii farmaceutycznej, np. w bębnach do wytwarzania otoczki, typowym urządzeniu do powlekania lub metodą z zastosowaniem złoża fluidalnego. W dalszym etapie można prowadzić proces przesiewania.
W celu zmniejszenia jakiegokolwiek zwiększonego ścierania w trakcie przenoszenia do kapsułek lub w celu wydłużenia dopuszczalnego okresu przechowywania układ można powlec na koniec otoczką zbudowaną z typowego farmaceutycznego środka błonotwórczego, plastyfikatora i ewentualnie pigmentu. Można to realizować typowymi metodami takimi jak wymienione wcześniej w opisie dotyczącym zastosowania warstwy izolacyjnej.
Gdy stosuje się materiał tworzący rdzeń o średniej średnicy 0,4 - 15 mm, w wyniku opisanego powyżej procesu otrzymuje się peletki zawierające substancję czynną, które np. można następnie umieszczać w twardych kapsułkach. W tym celu, pewną liczbę tych jednostek odpowiednich dla wymaganego dawkowania umieszcza się w twardych kapsułkach przy zastosowaniu standardowej maszyny do wypełniania kapsułek. Odpowiednie twarde kapsułki obejmują np. twarde kapsułki żalatynowe lub twarde kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC); korzystne są to kapsułki HPMC. Zawartość substancji czynnej w kompozycji farmaceutycznej wynosi 5 do 60%, korzystnie 10 do 50%; zawartość farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego wynosi zazwyczaj pomiędzy 20 i 90%, korzystnie pomiędzy 20 i 80%.
Jeśli nie stwierdzono inaczej, wymienione zawartości procentowe oznaczają zawsze procent wagowy. Wszystkie dane dotyczące zawartości substancji czynnej odnoszą się do bazy z substancji czynnej o wzorze I (nie do specyficznej soli), o ile nie stwierdzono inaczej.
We wstępnych testach na uczestnikach badania, stosując typowe tabletki zawierające związek o wzorze I, ustalono, że występowały wysoko zróżnicowane poziomy związku w osoczu, z indywidualnymi przypadkami złego wchłaniania. Zmienność poziomu związku w osoczu jest znacznie niższa po podaniu związku o wzorze I w postaci podawanego doustnie roztworu; przy czym nie obserwowano wówczas przypadków złego wchłaniania.
Testy wykazały, że związek o wzorze I rozpuszcza się względnie dobrze w wodzie przy niskim pH, podczas gdy przy pH powyżej 5 zgodnie z definicją European Pharmacopoeia jest w rzeczywistości
PL 212 566 B1 nierozpuszczalny. Z tego powodu ochotnikom z jednej grupy prób klinicznych podano pantoprazol, w celu zwiększenia pH w żołądku.
Przykładowo, kompozycje farmaceutyczne według przykładów 1 i 2 badano pod kątem dostępności biologicznej w porównaniu z typową tabletką.
W tym celu, preparat wytworzony według przykładu 1 zawierający 50 mg bazy z substancji czynnej na kapsułkę badano klinicznie pod kątem jego dostępności biologicznej na ogółem 15 ochotnikach. W jednej grupie doświadczalnej, ochotnikom podano kompozycję poprzez jamę ustną (= doustnie) na pusty żołądek bez wcześniejszego podania im jakiegokolwiek innego związku. W innej grupie doświadczalnej, ci sami ochotnicy otrzymali uprzednio, przed doustnym podaniem kompozycji, 40 mg pantoprazolu b.i.d. (= dwa razy dziennie) przez trzy dni doustnie, w celu podwyższenia pH w żołądku; w trakcie podawania preparatu ze związkiem według wynalazku nadal stosowano pantoprazol.
Stopień absorpcji określono dokonując pomiaru ilościowego czynnego metabolitu o wzorze II, wydalanego z moczem.
Względna dostępność biologiczna po uprzednim zastosowaniu pantoprazolu wynosiła średnio 94% w porównaniu z wynikami uzyskanymi po podaniu związku osobom nie otrzymującym wcześniejszego jakiegokolwiek związku.
W porównywalnych warunkach podawania, względna dostępność biologiczna (w oparciu o powierzchnię pod krzywą stężenia w osoczu/czas) tabletki zawierającej 50 mg substancji czynnej, opracowanej i wytworzonej według stanu techniki i zawierającej nierozpuszczalny w wodzie kwas organiczny, po odpowiednim wcześniejszym podaniu pantoprazolu, wynosiła 18%. Poniższa lista przedstawia dokładny zastosowany skład tabletki:
Składnik mg/tabletkę
Rdzeń mezylan związku o wzorze I 57,7
monohydrat laktozy 58,0
mikrokrystaliczna celuloza 48,3
krospowidon 3,4
stearynian magnezu 2,6
Otoczka błonowa glikol polietylenowy 6000 0,56
ditlenek tytanu 0,80
talk 0,64
hydroksypropylometyloceIuloza 1,92
żółty tlenek żelaza 0,08
Ogółem 174,0
Zatem, przy zastosowaniu preparatu ze związkiem według wynalazku względna dostępność biologiczna zwiększyła się o współczynnik około 5.
Preparat wytworzony według przykładu 2 zawierający 50 mg bazy z substancji czynnej na kapsułkę badano również klinicznie pod kątem jego dostępności biologicznej na ogółem 15 ochotnikach. W jednej grupie doświadczalnej, ochotnikom podano doustnie kompozycję na pusty żołądek bez wcześniejszego podania im jakiegokolwiek innego związku. W innej grupie doświadczalnej, ci sami ochotnicy otrzymali uprzednio, przed doustnym podaniem kompozycji, 40 mg pantoprazolu b.i.d. przez trzy dni doustnie w celu podwyższenia pH w żołądku; w trakcie podawania preparatu według wynalazku nadal stosowano pantoprazol.
Stopień absorpcji określono dokonując pomiaru ilościowego czynnego metabolitu o wzorze II, wydalanego z moczem.
Względna dostępność biologiczna po uprzednim zastosowaniu pantoprazolu wynosiła średnio 76% w porównaniu z wynikami uzyskanymi po podaniu związku osobom nie otrzymującym wcześniejszego jakiegokolwiek związku.
W porównywalnych warunkach podawania, względna dostępność biologiczna (w oparciu o powierzchnię pod krzywą stężenia w osoczu/czas) tabletki zawierającej 50 mg substancji czynnej, opracowanej i wytworzonej według stanu techniki i zawierającej nierozpuszczalny w wodzie kwas orga6
PL 212 566 B1 niczny, po odpowiednim wcześniejszym podaniu pantoprazolu, wynosiła 18%. Poniższa lista przedstawia dokładny stosowany skład tabletki:
Składnik mg/tabletkę
Rdzeń mezylan związku o wzorze I 57,7
monohydrat laktozy 58,0
mikrokrystaliczna celuloza 48,3
krospowidon 3,4
stearynian magnezu 2,6
Otoczka błonowa glikol polietylenowy 6000 0,56
ditlenek tytanu 0,80
talk 0,64
hydroksypropylometyloceIuloza 1,92
żółty tlenek żelaza 0,08
Ogółem 174,0
Zatem, przy zastosowaniu związku według wynalazku względna dostępność biologiczna substancji czynnej zwiększyła się o współczynnik około 4 w porównaniu z typowymi preparatami.
Dostępność biologiczną dwóch preparatów ze związkiem według wynalazku w porównaniu z opisaną powyżej tabletką wraz z i bez jednoczesnego podawania pantoprazolu, zilustrowano graficznie na Fig. 2.
Próby kliniczne wykazują inną zaletę preparatu zawierającego związek według wynalazku, którą jest zapewnienie odpowiedniej dostępności biologicznej substancji czynnej, lepszej niż w przypadku typowego preparatu farmaceutycznego, a który w dużej mierze niezależnie od pH w żołądku, zmniejsza wahania dostępności biologicznej substancji czynnej i zapobiega złemu wchłanianiu. Inną korzystną właściwością kompozycji farmaceutycznej ze związkiem według wynalazku jest fakt, że jest odpowiednia dla wszystkich pacjentów, tj. włącznie z tymi, których pH w żołądku jest podwyższone lecz w normalnym zakresie fizjologicznym, w wyniku choroby lub w wyniku jednoczesnego przyjmowania lekarstwa z lekami podwyższającymi pH w żołądku.
Dawka do podawania doustnego wynosi korzystnie 25 do 300 mg bazy z substancji czynnej (na kapsułkę), korzystnie 50 do 200 mg, najkorzystniej 75 do 150 mg bazy z substancji czynnej, w każdym przypadku raz lub dwa razy dziennie.
Korzystny stosunek kwasu do substancji czynnej wynosi około 0,9 : 1 do około 4 : 1, najkorzystniej pomiędzy około 1:1 i 3:1. Korzystnie, na mol związku o wzorze I stosuje się co najmniej jeden równoważnik kwasu. Maksymalny dopuszczalny wymiar preparatu w pożądanych dawkach (liczba peletek na kapsułkę) określa na ogół górny limit na około 4:1 (kwas do substancji czynnej).
Poniższe przykłady przedstawiono w celu ilustracji wynalazku:
PL 212 566 B1
P r z y k ł a d 1
Skład w procentach Na kapsułkę [mg] Na kapsułkę [mg]
materiał tworzący rdzeń warstwa izolacyjna warstwa substancji czynnej ogółem
kwas winowy 61,3 - - 61,3 176,7 353,4
guma arabska 3,1 2,8 5,9 17,0 34,0
talk 5,6 3,2 8,8 25,4 50,7
hydroksypropylo- celuloza - - 4,0 4,0 11,5 23,1
substancja czynna (mezylan związku o wzorze I) - - 20,0 20,0 57,7* 115,3**
ogółem 100,0 288,3 576,5
*) odpowiada 50 mg związku o wzorze 1 (baza z substancji czynnej) **) odpowiada 100 mg związku o wzorze 1 (baza z substancji czynnej)
a) Wytwarzanie materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy
a) Skład:
guma arabska 1 część wagowa kwas winowy 20 części wagowych
Jedną część wagową gumy arabskiej rozpuszczono mieszając w 4 częściach wagowych oczyszczonej wody w temperaturze 50°C. Dalej, mieszając, rozpuszczono w tym roztworze 5 części wagowych kwasu winowego.
W odpowiednim urządzeniu powlekającym zaopatrzonym we wlot i wylot powietrza umieszczono 8,3 części wagowej kryształów kwasu winowego o średnim wymiarze cząstek 0,4 do 0,6 mm po czym włączono obracanie bębna. Przy temperaturze powietrza wlotowego 60° - 80°C kryształy kwasu winowego periodycznie natryskiwano roztworem kwasu winowego i gumy arabskiej i posypano ogółem 6,7 częściami wagowymi sproszkowanego kwasu winowego tak, aby uzyskać w przybliżeniu sferyczne cząstki.
Ukształtowany sferycznie, zawierający kwas winowy materiał tworzący rdzeń osuszono następnie w obracającym się bębnie przy temperaturze powietrza wlotowego 60° - 80°C.
Materiał tworzący rdzeń frakcjonowano stosując bęben przesiewający z perforowanymi płytkami o nominalnym wymiarze oczek 0,6 i 0,8 mm. W pozostałym etapie procesu stosowano frakcję produktu o wielkości pomiędzy 0,6 i 0,8 mm.
b) Izolowanie materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy
Skład:
materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy 23 części wagowych guma arabska 1 część wagowa talk 2 części wagowe
Jedną część wagową gumy arabskiej rozpuszczono mieszając w mieszaninie 6,7 części wagowej 96% etanolu i 13,5 części wagowej oczyszczonej wody. Dalej, mieszając, w roztworze tym rozproszono 2 części wagowe talku.
W urządzeniu ze złożem fluidalnym, 23 części wagowe materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy wtryskiwano dyspersję gumy arabskiej i talku w temperaturze powietrza wlotowego 35° - 40°C, natryskując złoże od dolnej strony.
Pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy suszono następnie w suszarce z powietrzem obiegowym w temperaturze 40°C przez 8 godzin.
W celu usunięcia tych bryłek, osuszony pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy przesiano przez sito o nominalnym wymiarze oczek 1,0 mm.
PL 212 566 B1
Dalszej obróbce poddano frakcję materiału o wymiarze cząstek < 1 mm.
c) Wytwarzanie warstwy substancji czynnej
Skład:
pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy 91 części wagowych hydroksypropyloceluloza 5 części wagowych talk 4 części wagowych substancja czynna (mezylan BIBR 1048) 25 części wagowych
Hydroksypropylocelulozę rozpuszczono mieszając w 168 częściach wagowych 2-propanolu po czym w roztworze tym, mieszając, rozproszono substancję czynną i talk.
W urządzeniu ze złożem fluidalnym, 91 części wagowych pokrytego warstwą izolacyjną materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy natryskiwano, przy temperaturze powietrza wlotowego 20° - 30°C, dyspersją zawierającą substancję czynną, natryskując złoże od strony dolnej.
Peletki zawierające substancję czynną suszono następnie w suszarce z powietrzem obiegowym w temperaturze 35°C przez 8 godzin.
W celu usunięcia wszystkich bryłek, peletki zawierające substancję czynną przesiano przez sito o nominalnym wymiarze oczek 1,0 mm. Dalszej obróbce poddano frakcję materiału o wymiarze cząstek < 1,25 mm.
d) Umieszczanie w kapsułkach
Ilość peletek substancji czynnej zawierających w każdym przypadku 50 lub 100 mg bazy z substancji czynnej umieszczono w wydłużonych twardych kapsułkach żalatynowych lub kapsułkach HPMC o wymiarze 1 lub 0, stosując maszynę do wypełniania kapsułek.
P r z y k ł a d 2
Skład w procentach Na kapsułkę [mg] Na kapsułkę [mg]
materiał tworzący rdzeń warstwa izolacyjna warstwa substancji czynnej ogółem
kwas winowy 38,5 - - 38,5 55,5 166,5
guma arabska 1,9 1,7 3,6 5,2 15,6
talk - 3,5 6,4 9,9 14,3 42,8
hydroksypropylo- celuloza - - 8,0 8,0 11,5 34, 6
substancja czynna (mezylan związku o wzorze I) - - 40,0 40,0 57,7* 173,0**
ogółem 100,0 144,2 432,5
*) odpowiada 50 mg związku o wzorze 1 (baza z substancji czynnej) **) odpowiada 100 mg związku o wzorze 1 (baza z substancji czynnej)
a) Wytwarzanie materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy
Skład:
guma arabska 1 część wagowa kwas winowy 20 części wagowych
Jedną część wagową gumy arabskiej rozpuszczono w 4 częściach wagowych oczyszczonej wody w temperaturze 50°C mieszając. Dalej, mieszając, w roztworze tym rozpuszczono 5 części wagowych kwasu winowego.
W odpowiednim urządzeniu powlekającym zaopatrzonym we wlot i wylot powietrza umieszczono 8,3 części wagowych kryształów kwasu winowego o średnim wymiarze cząstek 0,4 do 0,6 mm po czym włączono obracanie bębna. Przy temperaturze powietrza wlotowego 60° - 80°C kryształy kwasu winowego periodycznie natryskiwano roztworem kwasu winowego i gumy arabskiej i posypano
PL 212 566 B1 ogółem 6,7 częściami wagowymi sproszkowanego kwasu winowego tak, aby uzyskać w przybliżeniu sferyczne cząstki.
Ukształtowany sferycznie, zawierający kwas winowy materiał tworzący rdzeń osuszono następnie w obracającym się bębnie przy temperaturze powietrza wlotowego 60° - 80°C.
Materiał tworzący rdzeń frakcjonowano stosując bęben przesiewający z perforowanymi płytkami o nominalnym wymiarze oczek 0,6 i 0,8 mm. W pozostałym etapie procesu stosuje się frakcję produktu o wielkości pomiędzy 0,6 i 0,8 mm.
b) Izolowanie materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy
Skład:
materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy 23 części wagowych guma arabska 1 część wagowa talk 2 części wagowe
Jedną część wagową gumy arabskiej rozpuszczono mieszając w mieszaninie 6,7 części wagowej 96% etanolu i 13,5 części wagowej oczyszczonej wody. Dalej, mieszając, rozproszono w tym roztworze 2 części wagowe talku.
W urządzeniu ze złożem fluidalnym, 23 części wagowe materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy natryskiwano złoże, przy temperaturze powietrza wlotowego 35° - 40°C, od dolnej strony, dyspersją gumy arabskiej i talku.
Pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy suszono następnie w suszarce z powietrzem obiegowym w temperaturze 40°C przez 8 godzin.
W celu usunięcia wszystkich bryłek, osuszony pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy przesiano przez sito o nominalnym wymiarze oczek 1,0 mm. Dalszej obróbce poddano frakcję materiału o wymiarze cząstek < 1 mm.
c) Wytwarzanie warstwy substancji czynnej
Skład:
pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy hydroksypropyloceluloza talk substancja czynna (mezylan BIBR 1048) części wagowych 10 części wagowych 8 części wagowych części wagowych
Hydroksypropylocelulozę rozpuszczono mieszając w 335 częściach wagowych 2-propanolu po czym w roztworze tym, mieszając, rozproszono substancję czynną i talk.
W urządzeniu ze złożem fluidalnym, 91 części wagowych pokrytego warstwą izolacyjną materiału tworzącego rdzeń, zawierającego kwas winowy, natryskiwano złoże przy temperaturze powietrza wlotowego 20° - 30°C, dyspersją zawierającą substancję czynną, od strony dolnej.
Peletki zawierające substancję czynną suszono następnie w suszarce z powietrzem obiegowym w temperaturze 35°C przez 8 godzin.
W celu usunięcia wszystkich bryłek, peletki zawierające substancję czynną przesiano przez sito o nominalnym wymiarze oczek 1,0 mm. Dalszej obróbce poddano frakcję materiału o wymiarze cząstek < 1,25 mm.
d) Umieszczanie w kapsułkach
Ilość peletek substancji czynnej zawierających w każdym przypadku 50 lub 150 mg bazy z substancji czynnej umieszczono w twardych kapsułkach żalatynowych lub kapsułkach HPMC o wymiarze 2 lub 0, stosując maszynę do wypełniania kapsułek.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie metanosulfonianu 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metyIo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-propionianu etylu
PL 212 566 B1
Roztwór 5,0 mmoli kwasu metanosulfonowego w 25 ml octanu etylu dodano kroplami, mieszając, do roztworu 3139 mg (5,0 mmoli) bazy w postaci 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-propionianu etylu (wytworzonego w sposób ujawniony w zgłoszeniu WO 98/37075) w 250 ml octanu etylu, w temperaturze otoczenia. Po kilku minutach produkt zaczął krystalizować. Mieszano go przez dodatkową godzinę w temperaturze otoczenia i przez jeszcze jedną godzinę, oziębiając na lodzie, osad odsączono pod zwiększonym ciśnieniem, przemyto około 50 ml octanu etylu i 50 ml eteru dietylowego i osuszono w temperaturze 50°C w suszarce z powietrzem obiegowym.
Wydajność: 94% teoretycznej
Temperatura topnienia: 178 - 179°C
C34H41N7O5 X CH4SO3 (723,86)
Analiza elementarna: obliczono: C 58,07% H 6,27%
N 13,55% S 4,43% znaleziono: C 58,11% H 6,30%
N 13,50% S 4,48%

Claims (1)

  1. Sól metanosulfonowa 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]-propionianu etylu.
PL394601A 2002-03-07 2003-03-03 Sól estru etylowego kwasu 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo) fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-pirydyn-2-yloamino]propionowego PL212566B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10209985A DE10209985A1 (de) 2002-03-07 2002-03-07 Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze
DE2002145624 DE10245624A1 (de) 2002-09-30 2002-09-30 Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL394601A1 PL394601A1 (pl) 2011-07-18
PL212566B1 true PL212566B1 (pl) 2012-10-31

Family

ID=27789735

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL394601A PL212566B1 (pl) 2002-03-07 2003-03-03 Sól estru etylowego kwasu 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo) fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-pirydyn-2-yloamino]propionowego
PL370517A PL210862B1 (pl) 2002-03-07 2003-03-03 Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370517A PL210862B1 (pl) 2002-03-07 2003-03-03 Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji

Country Status (36)

Country Link
US (2) US20190231766A1 (pl)
EP (2) EP1870100B1 (pl)
JP (3) JP3866715B2 (pl)
KR (1) KR101005716B1 (pl)
CN (1) CN100528157C (pl)
AR (2) AR042861A1 (pl)
AT (1) ATE540943T1 (pl)
AU (1) AU2003210400B8 (pl)
BR (1) BRPI0306559B8 (pl)
CA (1) CA2476054C (pl)
CL (1) CL2009001915A1 (pl)
CO (1) CO5611149A2 (pl)
CY (4) CY1112796T1 (pl)
DE (1) DE122012000047I1 (pl)
DK (2) DK1485094T4 (pl)
EA (1) EA009664B1 (pl)
EC (1) ECSP045331A (pl)
ES (2) ES2380704T3 (pl)
HK (1) HK1078792A1 (pl)
HR (1) HRP20040807B1 (pl)
IL (3) IL163863A0 (pl)
LU (2) LU92025I2 (pl)
ME (1) ME00325B (pl)
MX (1) MXPA04008542A (pl)
MY (1) MY143734A (pl)
NO (3) NO326918B1 (pl)
NZ (2) NZ546367A (pl)
PE (1) PE20030889A1 (pl)
PL (2) PL212566B1 (pl)
PT (2) PT1485094E (pl)
RS (1) RS52088B (pl)
SG (1) SG146435A1 (pl)
SI (2) SI1870100T1 (pl)
TW (1) TWI293879B (pl)
WO (1) WO2003074056A1 (pl)
ZA (1) ZA200406071B (pl)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20050070537A1 (en) 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
US20070298095A1 (en) * 2004-05-24 2007-12-27 Shionogi Qualicaps Co., Ltd. Surface-Modified and Solubility-Improved Hard Capsule
DE102004062864A1 (de) 2004-12-21 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Folienbehälter
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005025728A1 (de) 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
EA200900091A1 (ru) * 2006-07-17 2009-06-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые показания к применению прямых ингибиторов тромбина в лечении сердечно-сосудистых заболеваний
JP2009543844A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 直接トロンビン阻害剤の新しい小児適応症
EP2074112A1 (en) * 2006-10-10 2009-07-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
CN101980697A (zh) * 2008-03-28 2011-02-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备口服给药的达比加群制剂的方法
US20120276206A1 (en) * 2008-03-28 2012-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing acid pellets
KR20110039261A (ko) * 2008-07-14 2011-04-15 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다비가트란을 함유하는 의료용 화합물의 제조 방법
US9186411B2 (en) 2008-07-28 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
WO2010020600A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
JP2012500245A (ja) * 2008-08-19 2012-01-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 経皮的インターベンション心臓カテーテル法のためのダビガトラン
JP2012526766A (ja) 2009-05-14 2012-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 腫瘍性及び線維性疾患の処置における新規な併用療法
AU2010288601A1 (en) 2009-08-24 2012-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing
PL2542224T3 (pl) * 2010-03-01 2014-12-31 Ratiopharm Gmbh Doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteksylan dabigatranu
EA201201263A1 (ru) 2010-03-08 2013-04-30 Рациофарм Гмбх Фармацевтическая композиция, содержащая этексилат дабигатрана
US20130177652A1 (en) 2010-07-01 2013-07-11 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
MX2013000295A (es) 2010-07-09 2013-05-28 Esteve Quimica Sa Procedimiento de preparacion de un inhibidor especifico de la trombina.
CN103025715A (zh) 2010-07-09 2013-04-03 埃斯特维化学股份有限公司 用于制备凝血酶特异性抑制剂的中间体和方法
EP2603503B1 (en) 2010-09-27 2015-08-05 ratiopharm GmbH Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
EA201391758A1 (ru) * 2011-05-24 2014-06-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Спрессованная сердцевина для фармацевтической композиции, содержащая органические кислоты
CN102391250B (zh) * 2011-08-29 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种达比加群酯化合物、制备方法及其药物组合物
CN103998024A (zh) * 2011-12-22 2014-08-20 勃林格殷格翰国际有限公司 速释多单元微丸系统
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
WO2013110567A1 (en) 2012-01-24 2013-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel orally administered dabigatran formulation
EP3858337A3 (en) * 2012-02-21 2021-09-29 Towa Pharmaceutical Europe, S.L. Oral pharmaceutical compositions of dabigatran etexilate
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
US9273030B2 (en) 2012-04-02 2016-03-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
WO2014001220A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
EP2900652A2 (en) 2012-09-28 2015-08-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof
IN2015DN02616A (pl) 2012-09-28 2015-09-18 Ranbaxy Lab Ltd
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
EP2722033A1 (en) 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103127109B (zh) * 2013-02-05 2014-08-13 南京华威医药科技开发有限公司 含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合
EP2835370A1 (en) 2013-08-08 2015-02-11 Medichem, S.A. New crystals of dabigatran etexilate mesylate
CN104414995A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 天津汉瑞药业有限公司 甲磺酸达比加群酯的药用组合物
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
US9820988B2 (en) 2014-03-24 2017-11-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of epileptic disorders in feline animals
IN2014MU01042A (pl) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN105764509B (zh) * 2014-11-03 2019-03-19 杭州领业医药科技有限公司 达比加群酯或其盐的投药制剂及其制备方法
CN105640909B (zh) * 2014-11-14 2019-09-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种含有达比加群酯的药用组合物
EP4205743A1 (en) 2014-12-31 2023-07-05 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method therefor
CN105797162B (zh) * 2014-12-31 2022-10-25 昆明积大制药股份有限公司 药用辅料表面改性方法
CN106924256B (zh) * 2015-12-25 2022-08-19 深圳市药欣生物科技有限公司 药物组合物及其制备方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN106999434B (zh) * 2015-04-08 2020-05-22 杭州领业医药科技有限公司 一种含半胱氨酸盐酸盐的微丸及其制备方法
WO2017013106A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
CN105919962B (zh) * 2015-12-18 2019-01-18 重庆两江药物研发中心有限公司 一种达比加群酯片剂及其制备方法
EP3184102A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
EP3332771A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
EP3342401A1 (en) 2016-12-28 2018-07-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
WO2018229784A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions of dabigatran
CN109125274A (zh) * 2017-06-28 2019-01-04 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用苯并咪唑类药用酸组合物及其制备方法和用途
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722353A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatran eteksi̇lat i̇çeren oral uygulama i̇çi̇n farmasöti̇k formülasyon
TR201722630A2 (pl) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN110339193B (zh) 2018-04-04 2022-04-29 上海汉都医药科技有限公司 含达比加群酯的药物组合物及其制备方法
KR20200082641A (ko) 2018-12-31 2020-07-08 주식회사 유영제약 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 약제학적 조성물
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
KR20210157692A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157693A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157691A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
CN115227663B (zh) * 2021-04-22 2023-12-12 石药集团恩必普药业有限公司 一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法
WO2023139243A1 (en) 2022-01-21 2023-07-27 Adamed Pharma S.A A process for preparation of tartaric acid cores for dabigatran pellets and the pellets containing dabigatran
GR1010399B (el) * 2022-04-05 2023-02-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιπηκτικο παραγοντα και μεθοδος παραγωγης αυτου

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58134033A (ja) * 1982-02-02 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20040807A2 (en) 2005-02-28
CY2012031I1 (el) 2015-08-05
DK1485094T4 (da) 2020-06-22
ATE540943T1 (de) 2012-01-15
BRPI0306559B1 (pt) 2021-05-18
JP3866715B2 (ja) 2007-01-10
SI1870100T1 (sl) 2012-05-31
ES2390661T5 (es) 2020-12-04
ES2380704T9 (es) 2013-07-24
RS52088B (sr) 2012-06-30
LU92025I2 (fr) 2012-08-20
AU2003210400B2 (en) 2008-08-07
KR20040099298A (ko) 2004-11-26
IL163863A (en) 2013-02-28
CY2012020I1 (el) 2015-08-05
AU2003210400B8 (en) 2008-09-25
CN100528157C (zh) 2009-08-19
CN1638771A (zh) 2005-07-13
CL2009001915A1 (es) 2010-02-12
HRP20040807B1 (hr) 2014-11-21
NO332209B1 (no) 2012-07-30
NO20042361D0 (no) 2004-06-07
RS79204A (en) 2007-02-05
EP1485094B1 (de) 2012-07-04
CA2476054C (en) 2011-11-08
EP1870100A1 (de) 2007-12-26
DK1485094T3 (da) 2012-10-15
CY1113158T1 (el) 2015-08-05
PT1870100E (pt) 2012-04-17
NO2013001I1 (no) 2013-02-11
CA2476054A1 (en) 2003-09-12
JP2006328081A (ja) 2006-12-07
EP1485094A1 (de) 2004-12-15
ES2390661T3 (es) 2012-11-15
MXPA04008542A (es) 2004-12-06
NZ535663A (en) 2006-06-30
JP4953727B2 (ja) 2012-06-13
SG146435A1 (en) 2008-10-30
US20200085807A1 (en) 2020-03-19
TWI293879B (en) 2008-03-01
ZA200406071B (en) 2005-11-30
AU2003210400A1 (en) 2003-09-16
CY2012031I2 (el) 2015-08-05
SI1485094T2 (sl) 2020-08-31
BR0306559A (pt) 2004-11-30
CY2012020I2 (el) 2015-08-05
ES2380704T3 (es) 2012-05-17
AR042861A1 (es) 2005-07-06
PT1485094E (pt) 2012-10-09
CO5611149A2 (es) 2006-02-28
PL370517A1 (pl) 2005-05-30
AR072385A2 (es) 2010-08-25
PL394601A1 (pl) 2011-07-18
IL209368A0 (en) 2011-01-31
MEP50708A (en) 2011-02-10
DK1870100T3 (da) 2012-05-14
MY143734A (en) 2011-07-15
NO2013001I2 (no) 2014-09-01
JP2007056018A (ja) 2007-03-08
EA009664B1 (ru) 2008-02-28
ME00325B (me) 2011-05-10
CY1112796T1 (el) 2015-08-05
IL163863A0 (en) 2005-12-18
DE122012000047I1 (de) 2012-09-13
HK1078792A1 (en) 2006-03-24
NO20081304L (no) 2004-06-07
EA200401136A1 (ru) 2005-04-28
NO326918B1 (no) 2009-03-16
EP1870100B1 (de) 2012-01-11
PE20030889A1 (es) 2003-12-10
IL209368A (en) 2012-10-31
JP2005519099A (ja) 2005-06-30
NZ546367A (en) 2008-08-29
KR101005716B1 (ko) 2011-01-05
PL210862B1 (pl) 2012-03-30
TW200306188A (en) 2003-11-16
EP1485094B2 (de) 2020-03-25
NO20042361L (no) 2004-06-07
SI1485094T1 (sl) 2012-10-30
ECSP045331A (es) 2006-04-19
WO2003074056A1 (de) 2003-09-12
BRPI0306559B8 (pt) 2021-05-25
LU92117I2 (fr) 2013-02-19
US20190231766A1 (en) 2019-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212566B1 (pl) Sól estru etylowego kwasu 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo) fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-pirydyn-2-yloamino]propionowego
US9925174B2 (en) Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1 H-benzimidazol acid ethyl ester and the salts thereof
US20050095293A1 (en) Administration form for the oral application of poorly soluble drugs
TWI415635B (zh) 加衣錠片調製物及製備彼之方法
US20040234594A1 (en) Pharmaceutical formulation and process
JP2002523443A (ja) オメプラゾール製剤
US20130216617A1 (en) Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
EP1594479A1 (en) Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
WO2005051362A2 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating