KR20040099298A - ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노-메틸）－페닐아미노］－메틸｝－１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］ 프로피온산 에틸에스테르의 경구 투여 형태 - Google Patents

３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노-메틸）－페닐아미노］－메틸｝－１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］ 프로피온산 에틸에스테르의 경구 투여 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 물질 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 경구 적용을 위한 신규한 투여 형태에 관한 것이다.

Description

３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노-메틸）－페닐아미노］－메틸｝－１－메틸－１Ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］ 프로피온산 에틸 에스테르의 경구 투여 형태{Form of presentation for ３－［（２－｛［４－（hexyloxycarbonylamino－imino－methyl）－phenylamino］－methyl｝－１－methyl－１Ｈ－benzimidazol－５－carbonyl）－pyridin－２－yl－amino］ propionic acid ethyl ester to be administered orally}
본 발명은 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노] 프로피오네이트 및 약리학적으로 허용되는 이의 염의 경구 적용을 위한 투여 형태에 관한 것이다. 화학식 I을 갖는 본 활성 물질이 이미 WO 제98/37075호에 공지되어 있으며, 여기서 명칭 1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노-메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 하의, 트롬빈-억제 효과 및 트롬빈 시간 연장 효과를 갖는 화합물을 개시한다. 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물의 이중 프로드럭이며, 즉, 화학식 I의 화합물은 인체에 투여된 후, 오직 활성 화합물, 즉, 화학식 II의 화합물로만 전환된다. 화학식 I의 화합물에 대한 주 지침은 수술후 심부정맥 혈전증의 예방이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물(또는 이후에 "활성 물질"로서 지칭되는)의 경구 용도를 위한 개선된 제형을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본원에 이르러 고체 경구 제제내에서의, 20℃에서 1g/250㎖ 초과, 바람직하게는 25℃에서 1g/160㎖ 초과의 수용성을 갖는 약제학적으로 허용되는 유기산의 사용이 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 현저히 개선된 제형을 초래한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 목적을 위한 약제학적으로 적합한 산은 예를 들면, 타르타르산, 푸마르산, 석신산, 시트르산, 말산, 글루탐산 및 아스파르트산(이의 수화물 및 산 염을 포함하여)이다. 본 발명의 목적에 특히 적합한 것은 타르타르산, 푸마르산, 석신산 및 시트르산이다.
본 발명의 바람직한 양태는 개별 입자가 도 1에서와 같이 구조화되는 다중미립자(multiparticulate) 제제이다.
도 1은 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 제조에 적합한 펠렛의 단면으로 약제학적 조성물의 도식 구조를 나타낸다. 본 펠렛의 대략의 구슬형/구형 코어 영역은 약제학적으로 허용되는 유기산을 포함한다/유기산으로 이루어져 있다. 이어서 활성 물질을 함유하는 층으로부터 산 코어를 분리하는 층, 이른바 격리 층이 뒤따른다. 격리 층은 다시 활성 물질의 균일하게 구형으로 형상화된 층에 의해 둘러싸이고, 활성층은 다시 펠렛의 내마모성 및 저장 기간을 증가시키는 피복물로 둘러싸일 수 있다.
이같이 작제된 제형의 한 가지 이점은 격리 층에 의해 유기산 및 활성 물질이 공간적으로 분리된다는 것이다. 상기한 바와 같은 펠렛 구제의 추가의 이점은, 제형이 섭취된 후 이어서 활성 물질이 용해될 수 있는 산 미세 환경이 생성될 때까지 유기산이 용액내로 유입되지 않는다는 사실이다.
사용된 코어 물질은 예를 들면, 타르타르산, 푸마르산, 석신산, 시트르산, 말산, 글루탐산 및 아스파르트산(이의 수화물 및 산 염을 포함하여)과 같이 20℃에서 1g/250㎖ 초과의 수용성을 갖는 약제학적으로 허용되는 유기산이고, 이에는 적합한 결합제가 1 내지 10중량%, 바람직하게는 3 내지 6중량%의 소량으로 임의로 첨가된다. 결합제의 용도는 예를 들면, 출발 산이 팬 증축(pan build-up) 방법에 의해 제조되는 경우 필요할 수 있다. 사용된 방법이 압출 또는 구형화인 경우, 미세결정질 셀룰로스와 같은 기타 기술적 보조제가 결합제 대신 필요하게 될 것이다. 또한 충분히 좁은 범위의 입자 크기로 수득될 수 있는 경우, 출발 물질로서 순수(100%) 산을 사용할 수 있다. 사용된 약제학적으로 허용되는 유기 산은 바람직하게는 타르타르산, 푸마르산, 석신산 또는 시트르산이며; 타르타르산이 특히 바람직하다. 결합제로서, 아라비아 고무 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체 중에서 선택된 부분 또는 완전 합성 중합체, 또는 이들 중합체의 배합물을 사용할 수 있으며; 아라비아 고무가 바람직하다. 구형 코어 물질은 바람직하게는 평균 직경 0.4 내지 1.5mm를 갖는다. 코어 물질 내의 약제학적으로 허용되는 유기산의 함량은 일반적으로 30 내지 100%이며, 이는 최종 펠렛 내(즉, 약제학적 조성물 내)의 20 내지 90%, 바람직하게는 20 내지 80%의 양에 상응한다.
완성된 생성물의 내구성을 증가시키기 위해 활성 물질을 적용하기 전에 수용성계 격리 층, 약제학적으로 허용되는 중합체로 코어 물질을 피복시키는 것이 유리하다. 이러한 수용성 중합체의 예는 예를 들면, 아라비아 고무 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체 중에서 선택된 부분 또는 완전 합성 중합체, 또는 이들 중합체의 배합물을 포함한다. 아라비아 고무 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 바람직하게 사용된다. 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체를 사용하는 피복을 예를 들면, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜(가소제), 활석, 규산(분리제), 이산화티타늄 또는 산화철 안료(안료)와 같은, 적합한 가소제, 분리제 및 안료를 첨가하여 수행할 수 있다.
활성 물질 층은 활성 물질 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트(BIBR 1048) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중 하나와 결합제 및 임의로는 분리제를 포함한다. 활성 물질의 바람직한 염은 화학식 I의 화합물의 메실레이트(메탄설포네이트)이다. 적합한 결합제는 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체 또는 이들 중합체의 배합물을 포함한다. 바람직하게는, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 N-비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체가 사용된다. 예를 들면, 활석 또는 규산과 같은 분리제의 첨가는 본 공정 중 입자들이 응집하는 것을 예방하는 데 도움을 준다. 본 활성 성분 함량은 약제학적 조성물의 5 내지 60%, 바람직하게는 10 내지 50%이다.
캡슐로 포장하는 동안 다소 증가된 마모성을 감소시키고/거나 저장 기간을 증가시키는 데 도움을 주는, 임의의 최외곽 층은 약제학적으로 통상적인 필름-형성제, 가소제 및 임의로는 안료로 이루어진다. 적합한 필름-형성제는 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 중합체 및 아크릴산 및 메타크릴산의 공중합체 및 이의 에스테르 또는 이들 중합체의 배합물을 포함한다. 적합한 가소제는 특히, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 트리아세틴 또는 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 사용된 안료는 예를 들면, 이산화티타늄 또는 산화철 안료일 수 있다. 바람직하게는, 외곽 피복물은 임의로는 가소제로서의 폴리에틸렌글리콜과 함께, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및/또는 메틸셀룰로스로 이루어진다.
펠렛은 이후에 기술한 방법에 의해 제조될 수 있다:
산-함유 코어 물질은 사용된 특정 유기산 또는, 보다 유리하게는, 다량의 유기산을 함유하는 목적하는 크기의 대략의 구형 입자의 결정으로 이루어지며, 이는 공지되고 약제학적 기술로 정립된 방법에 의해 제조될 수 있다. 코어 물질은 특히, 펠렛화 플레이트 상에서의 팬 방법 또는 압출/구형화에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 따라서 수득된 코어 물질을 스크리닝(screening)에 의해 목적하는 직경의 분획으로 나눌 수 있다. 적합한 코어 물질은 평균 직경 0.4 내지 1.5mm, 바람직하게는 0.6 내지 0.8mm를 갖는다.
우선, 격리 층을 본 산-함유 코어 물질에 적용한다. 이는 통상의 방법, 예를 들면, 유동성 베드, 피복 팬 또는 통상의 필름 피복 기구내에서 임의로는 가소제, 분리제 및/또는 안료를 첨가하며 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체의 수성 분산액을 적용함으로써 수행할 수 있다. 필요에 따라, 이어서 본 생성물을 다시스크리닝할 수 있다.
이어서 결합제 및 임의로는 분리제를 함유하는 분산액으로부터 활성 물질을 적용한다. 휘발성 분산제를 건조 과정 중 또는 건조 과정 후 제거한다. 분산액 중의 적합한 결합제는 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록세에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체 또는 이들 중합체의 배합물일 수 있다. 바람직하게는, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 N-비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체가 사용된다. 적합한 분리제는 예를 들면, 활석 또는 규산을 포함하며; 바람직하게는 활석이 사용된다. 분산제는 예를 들면, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 또는 이들 용매 서로간의 또는 물과의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 2-프로판올이다. 코어 물질에 대한 활성 물질의 적용은 약제학적 기술로 공지된, 정립된 방법, 예를 들면, 피복 팬, 통상의 필름 피복 기구내에서 또는 유동성 베드 방법으로 수행할 수 있다. 이어서 추가의 스크리닝 과정을 수행할 수 있다.
캡슐로 옮기는 중 다소 증가되는 마모성을 감소시키거나 본 시스템의 저장 기간을 증가시키기 위해 최종적으로 약제학적으로 통상적인 필름 형성제, 가소제 및 임의로는 안료의 피복물로 피복시킬 수 있다. 이는 격리 층의 적용에 대한 기술 중 이미 언급한 바와 같은 통상의 방법에 의해 수행할 수 있다.
평균 직경 0.4 내지 1.5mm를 갖는 코어 물질을 사용하는 경우, 상기한 방법은 활성 물질을 함유하는 펠렛을 제조하고, 이는 이어서 예를 들면, 경질 캡슐속으로 포장될 수 있다. 이를 위해, 요구되는 용량에 상응하는 다수의 이들 단위를 표준 캡슐 충전 기계에서 경질 캡슐 속으로 포장한다. 적합한 경질 캡슐은, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)의 경질 캡슐을 포함하며; HPMC 캡슐이 바람직하다. 본 약제학적 조성물의 활성 물질 함량은 5 내지 60%, 바람직하게는 10 내지 50%이며; 약제학적으로 허용되는 유기산의 함량은 일반적으로 20 내지 90%, 바람직하게는 20 내지 80%이다.
달리 언급되지 않는 한, 명시된 퍼센트는 항상 중량퍼센트이다. 활성 물질에 대한 모든 데이타는 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 활성 물질 기재(특정 염에 관한 것이 아님)에 관한 것이다.
임상 시험
화학식 I의 화합물을 함유하는 통상의 정제를 사용한 시험 대상자에 대한 예비 시험에서, 흡수 불량의 개별 경우와 함께, 고도로 다양한 혈장 농도가 발생하였음이 입증되었다. 혈장 농도 패턴의 다양성은 경구 투여된 용액으로서의 화학식 I의 화합물의 투여 후 현저히 낮아졌고; 이러한 상황하에서 흡수 불량의 경우는 없었다.
시험은 화학식 I의 화합물이 낮은 pH 농도에서 물에 상대적으로 잘 용해되는 반면, 유럽약전의 정의에 따르는 pH 농도 5 이상에서는 실질적으로 불용성임을 나타내었다. 따라서, 본 임상 시험의 한 부분에서의 자원자들에게 위의 pH를 상승시키는 데 일조하는, 판토프라졸을 제공하였다.
예를 들면, 실시예 1 및 2에 따르는 약제학적 조성물을 통상의 정제와 비교함으로써 이들의 생가용성에 대하여 시험하였다.
이를 위하여, 캡슐당 활성 물질 기재 50mg을 함유하는 실시예 1에 따라 제조된 제형을 총 15명의 자원자들에서 이의 생가용성에 대해 임상적으로 시험하였다. 임상 시험의 한 부문에서, 자원자들에게 어떠한 예비 처리 없이 공복에 입으로(= 경구로) 본 조성물을 제공하였다. 본 치료의 다른 부분에서는, 동일한 자원자들에게 조성물의 경구 투여 전, 판토프라졸 b.i.d.(= 일일 2회) 40mg을 3일 동안 입으로 예비 처리하여 위의 pH를 증가시키고; 본 발명에 따르는 제형을 투여 하는 중 계속해서 판토프라졸을 처리하였다.
흡수 정도는 소변으로 배출되는 화학식 II의 활성 대사산물의 양을 측정함으로써 결정하였다.
판토프라졸로 예비 처리한 후의 상대적 생가용성은 어떠한 예비 처리 없이 투여한 것과 비교하여 평균 94%였다.
비슷한 투여 조건하에, 판토프라졸로 상응하게 예비 처리한 후의, 선행 기술에 따라 개발되고 제조되었으며 수용성 유기산을 함유하지 않는 활성 물질 50mg을 함유하는 정제의 상대적 생가용성(혈장 농도/시간 곡선하의 면적을 기준으로 함)은 18%이다. 다음의 표는 사용된 정제의 정확한 조성을 나타낸다:
성분 mg/정제
코어 화학식 I의 화합물의 메실레이트 57.7
락토스 일수화물 58.0
미세결정질 셀룰로스 48.3
크로스포비돈 3.4
마그네슘 스테아레이트 2.6
필름 피복물 폴리에틸렌글리콜 6000 0.56
이산화티타늄 0.80
활석 0.64
하이드록시프로필메틸셀룰로스 1.92
산화철 옐로우 0.08
총 174.0
따라서 상대적 생가용성은 본 발명에 따르는 제형을 사용함으로써 약 5의 인자만큼 개선되었다.
캡슐 당 활성 물질 기재 50mg을 함유하는 실시예 2에 따라 제조된 제형 또한 총 15명의 자원자들에게서 이의 생가용성에 대해 임상 시험하였다. 본 치료의 한 부분에서, 자원자들에게 어떠한 예비-치료 없이 공복에 입으로 조성물을 제공하였다. 본 치료의 다른 부문에서, 동일한 자원자들에게 조성물의 경구 투여 전, 3일 동안 판토프라졸 b.i.d. 40mg을 입으로 예비 처리하여 위의 pH를 증가시키고; 본 발명에 따르는 제형을 투여 하는 중 계속해서 판토프라졸을 처리하였다.
흡수 정도는 소변으로 배출되는 화학식 II의 활성 대사산물의 양을 측정함으로써 결정하였다.
판토프라졸로 예비 처리한 후 상대적 생가용성은 어떠한 예비 치료 없이 투여한 것과 비교하여 평균 76%였다.
비슷한 투여 조건하에, 판토프라졸로 상응하게 예비 처리한 후의, 선행 기술에 따라 개발되고 제조었으며 수용성 유기산을 함유하지 않는 활성 물질 50mg을 함유하는 정제의 상대적 생가용성(혈장 농도/시간 곡선하의 면적을 기준으로 함)은 18%이다. 다음의 표는 사용된 정제의 정확한 조성을 나타낸다:
성분 mg/정제
코어 화학식 I의 화합물의 메실레이트 57.7
락토스 일수화물 58.0
미세결정질 셀룰로스 48.3
크로스포비돈 3.4
마그네슘 스테아레이트 2.6
필름 피복물 폴리에틸렌글리콜 6000 0.56
이산화티타늄 0.80
활석 0.64
하이드록시프로필메틸셀룰로스 1.92
산화철 옐로우 0.08
총 174.0
통상의 제형과 비교하여 활성 물질의 상대적 생가용성은 본 발명에 따르는 제형을 사용함으로써 약 4의 인자만큼 개선되었다. 본 발명에 따르는 2개의 제형의 생가용성은 판토프라졸을 동시 투여하거나 투여하지 않은 상기한 정제와 비교하여 도 2에 그래프로 예시하였다.
임상 시험은 화학식 I의 화합물을 함유하는 본 발명에 따르는 제형의 다른 이점을 나타내고, 이는 활성 성분의 적합한 생가용성이 통상의 약제학적 제제의 생가용성보다 낫고 위의 pH에는 거의 비의존적이며, 이것이 활성 물질의 생가용성의 변동을 감소시키며 흡수 불량을 예방한다는 것을 확증한다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 다른 유리한 특성은 이것이 모든 환자(즉, 위의 pH가 정상적인 생리학적 변화성, 질병 또는 위의 pH를 상승시키는 약물의 공동 투여에 의해 증가된 환자를 포함)에게 적합하다는 사실이다.
경구용 용량은 각각의 경우에 일일 1회 또는 2회로, 적합하게는 (캡슐당) 활성 물질 기재 25 내지 300mg, 바람직하게는 50 내지 200mg, 가장 바람직하게는 활성 물질 기재 75 내지 150mg이다.
활성 물질에 대한 산의 바람직한 비율은 약 0.9:1 내지 약 4:1, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 3:1사이이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 몰 당 산 1당량 이상을 사용한다. 약 4:1(산 대 활성 물질)의 상위 한계는 일반적으로 목적하는 용량(캡슐당 펠렛 수)내의 제제의 최대 허용가능한 크기에 의해 결정된다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이다.
실시예 1
조성 퍼센트 캡슐당[mg] 캡슐당[mg]
코어 물질 격리 층 활성 물질 층 총
타르타르산 61.3 - - 61.3 176.7 353.4
아라비아 고무 3.1 2.8 5.9 17.0 34.0
활석 - 5.6 3.2 8.8 25.4 50.7
하이드록시프로필셀룰로스 - - 4.0 4.0 11.5 23.1
활성 물질(화학식 I의 화합물의 메실레이트) - - 20.0 20.0 57.7* 115.3**
총 100.0 288.3 576.5
*) 화학식 1의 화합물(활성 물질 기재) 50mg에 상응한다**) 화학식 1의 화합물(활성 물질 기재) 100mg에 상응한다
a) 타르타르산을 함유하는 코어 물질의 제조
조성:
아라비아 고무 1중량부
타르타르산 20중량부
아라비아 고무 1중량부를 50℃에서 교반하며 정제수 4중량부에 용해시킨다. 이어서 타르타르산 5중량부를 교반하며 본 용액에 용해시킨다.
평균 입자 크기 0.4 내지 0.6mm를 갖는 타르타르산 결정 8.3중량부를 공기 흡입구 및 배출구를 장치한 적합한 피복 기구에 두고, 팬을 회전상태로 셋팅한다. 공기 흡입구 온도 60℃ 내지 80℃에서 타르타르산 결정에 타르타르산 및 아라비아 고무 용액을 간격을 두고 분사하고 분쇄된 타르타르산 총 6.7중량부를 살포하여, 거의 구형인 입자를 형성한다.
이어서 구형 타르타르산 코어 물질을 공기 흡입구 온도 60℃ 내지 80℃에서 회전 팬에서 건조시킨다.
본 코어 물질을 공칭 망 크기 0.6 및 0.8mm를 갖는 천공 판을 갖는 텀블러 스크리닝 기계를 사용하여 분획한다. 0.6 및 0.8mm 사이의 생성물 분획은 나머지 과정에서 사용한다.
b) 타르타르산을 함유하는 코어 물질의 격리 층
조성:
타르타르산을 함유하는 코어 물질 23중량부
아라비아 고무 1중량부
활석 2중량부
아라비아 고무 1중량부를 96% 에탄올 6.7중량부 및 정제수 13.5중량부의 혼합물에 교반하며 용해시킨다. 이어서 활석 2중량부를 교반하며 본 용액에 분산시킨다.
유동성 베드 공정 기구에서, 타르타르산을 함유하는 코어 물질 23중량부를 베드하 분사 방법에 의해 아라비아 고무 및 활석의 분산액으로 35℃ 내지 40℃의 공기 흡입구 온도에서 분사한다.
이어서 타르타르산을 함유하는 격리된 코어 물질을 40℃에서 8시간 동안 순환 공기 건조기에서 건조시킨다.
임의의 덩어리를 제거하기 위해, 타르타르산을 함유하는 무수 격리 코어 물질을 공칭 망 크기 1.0mm를 갖는 스크린을 통해 스크리닝한다. 1mm 미만의 입자 크기를 갖는 물질의 분획을 추가로 가공한다.
c) 활성 물질 층의 제조
조성:
타르타르산을 함유하는 격리된 코어 물질 91중량부
하이드록시프로필셀룰로스 5중량부
활석 4중량부
활성 물질(BIBR 1048의 메실레이트) 25중량부
하이드록시프로필셀룰로스를 2-프로판올 168중량부에 교반하며 용해시키고 이어서 활성 물질 및 활석을 본 용액에 교반하며 분산시킨다.
유동성 베드 공정 기구에서, 타르타르산을 함유하는 격리된 코어 물질 91중량부를 베드하 분사 방법에 의해 활성 물질을 함유하는 분산액으로 온도 20℃ 내지 30℃의 공기 흡입구에서 분사한다.
이어서 활성 물질을 함유하는 펠렛을 35℃에서 8시간 동안 순환 공기 건조기에서 건조시킨다.
임의의 덩어리를 제거하기 위해, 활성 물질을 함유하는 펠렛을 공칭 망 크기 1.25mm를 갖는 스크린을 통해 스크리닝한다. 1.25mm 미만의 입자 크기를 갖는 물질의 분획을 추가로 가공한다.
d) 캡슐속으로 포장
각각의 경우에 활성 물질 기재 50 또는 100mg을 함유하는 다량의 활성 물질 펠렛을 캡슐 충전 기계를 사용하여 크기 1 또는 크기 0의 연장 경질 젤라틴 캡슐로 포장한다.
실시예 2
조성 퍼센트 캡슐 당[mg] 캡슐 당[mg]
코어 물질 격리 층 활성 물질 층 총
타르타르산 38.5 - - 38.5 55.5 166.5
아라비아 고무 1.9 1.7 3.6 5.2 15.6
활석 - 3.5 6.4 9.9 14.3 42.8
하이드록시프로필셀룰로스 - - 8.0 8.0 11.5 34.6
활성 물질(화학식 I의 화합물의 메실레이트) - - 40.0 40.0 57.7* 173.0**
총 100.0 144.2 432.5
*) 화학식 1의 화합물(활성 물질 기재) 50mg에 상응함**) 화학식 1의 화합물(활성 물질 기재) 150mg에 상응함
a) 타르타르산을 함유하는 코어 물질의 제조
조성:
아라비아 고무 1중량부
타르타르산 20중량부
아라비아 고무 1중량부를 50℃에서 정제수 4중량부에 교반하며 용해시킨다. 이어서 타르타르산 5중량부를 교반하며 본 용액에 용해시킨다.
평균 입자 크기 0.4 내지 0.6mm를 갖는 타르타르산 결정 8.3중량부를 공기 흡입구 및 배출구를 설비한 적합한 피복 기구에 두고, 이어서 팬을 회전상태로 셋팅한다. 공기 흡입구 온도 60℃ 내지 80℃에서 타르타르산 결정에 타르타르산 및 아라비아 고무의 용액을 간격을 두고 분사하고 분쇄된 타르타르산 총 6.7중량부를 살포하여, 거의 구형인 입자를 형성한다.
이어서 구형 타르타르산 코어 물질을 공기 흡입구 온도 60℃ 내지 80℃에서 회전 팬에서 건조시킨다.
본 코어 물질을 공칭 망 크기 0.6 및 0.8mm를 갖는 천공 판을 갖는 텀블러스크리닝 기계를 사용하여 분획한다. 0.6 및 0.8mm 사이의 생성물 분획은 나머지 과정에서 사용한다.
b) 타르타르산을 함유하는 코어 물질의 격리 층
조성:
타르타르산을 함유하는 코어 물질 23중량부
아라비아 고무 1중량부
활석 2중량부
아라비아 고무 1중량부를 96% 에탄올 6.7중량부 및 정제수 13.5중량부의 혼합물에 교반하며 용해시킨다. 이어서 활석 2중량부를 본 용액에 교반하며 분산시킨다.
유동성 베드 공정 기구에서, 타르타르산을 함유하는 코어 물질 23중량부에 아라비아 고무 및 활석의 분산액을 베드하 분사 방법에 의해 35℃ 내지 40℃의 공기 흡입구 온도에서 분사한다.
이어서 활성 물질을 함유하는 격리된 코어 물질을 40℃에서 8시간 동안 순환 공기 건조기에서 건조시킨다.
임의의 덩어리를 제거하기 위해, 타르타르산을 함유하는 무수 격리된 코어 물질을 공칭 망 크기 1.0mm를 갖는 스크린을 통해 스크리닝한다. 1mm 미만의 입자 크기를 갖는 물질의 분획을 추가로 가공한다.
c) 활성 물질 층의 제조
조성:
타르타르산을 함유하는 격리된 코어 물질 57중량부
하이드록시프로필셀룰로스 10중량부
활석 8중량부
활성 물질(BIBR 1048의 메실레이트) 50중량부
하이드록시프로필셀룰로스를 2-프로판올 335중량부에 교반하며 용해시키고 이어서 활성 물질 및 활석을 본 용액에 교반하며 분산시킨다.
유동성 베드 공정 기구에서, 타르타르산을 함유하는 코어 물질 91중량부에 활성 물질을 함유하는 분산액을 베드하 분사 방법에 의해 20℃ 내지 30℃의 공기 흡입구 온도에서 분사한다.
이어서 활성 물질을 함유하는 펠렛을 35℃에서 8시간 동안 순환 공기 건조기에서 건조시킨다.
임의의 덩어리를 제거하기 위해, 활성 물질을 함유하는 펠렛을 공칭 망 크기 1.25mm를 갖는 스크린을 통해 스크리닝한다. 1.25mm 미만의 입자 크기를 갖는 물질의 분획을 추가로 공정한다.
d) 캡슐속으로 포장
각각의 경우에 활성 물질 기재 50 또는 150mg을 함유하는 다량의 활성 물질 펠렛을 캡슐 충전 기계를 사용하여 크기 2 또는 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 캡슐속으로 포장한다.
실시예 3
에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 메탄설포네이트의 제조
주위 온도에서 에틸 아세테이트 250㎖ 중 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 기재(WO 제98/37075호에 기술된 바와 같이 제조된) 3139mg의 용액(5.0mmol)에 에틸 아세테이트 25㎖ 중 메탄설폰산 5.0mmol의 용액을 교반하며 적가하였다. 몇분 후, 본 생성물이 결정화되기 시작했다. 주위 온도에서 다시 한시간 동안 교반한 후 얼음으로 냉각시키는 동안 다시 한번 한시간 동안 교반하였고, 침전물을 흡입 여과하고, 에틸 아세테이트 약 50㎖ 및 에테르 50㎖로 세척하고 순환 공기 건조기에서 50℃에서 건조시켰다.
수율: 이론치의 94%
융점: 178-179℃
C34H41N7O5×CH4SO3(723.86)
원소 분석: 계산치: C 58.07% H 6.27% N 13.55% S 4.43%
실측치: 58.11% 6.30% 13.50% 4.48%

Claims (15)

  1. a) 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중 하나 및
    b) 20℃에서 1g/250㎖ 초과의 수용성을 갖는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유기산을 적어도 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 유기산이 타르타르산, 푸마르산, 석신산, 시트르산, 말산, 글루탐산 또는 아스파르트산 또는 이의 수화물 또는 산염 중 하나인 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 유기산이 타르타르산, 푸마르산, 시트르산 또는 석신산임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 유기산이 타르타르산임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물 중 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 또는 이의 염의 함량이 5 내지 60%인 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 유기산의 함량이 20 내지 90%인 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 유기산으로 이루어지거나 이를 함유하는 실질적으로 구형인 코어 물질, 및 코어 물질을 둘러싸는, 결합제 및 임의로는 분리제(separating agent)를 함유하는 활성 물질 층을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 결합제가 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체 또는 이들 중합체의 배합물의 그룹 중에서 선택된 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 코어 물질이 평균 입자 크기 0.4 내지 1.5mm를 갖는 약제학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 코어 물질 및 활성 물질 층이, 임의로는 적합한 가소제, 분리제 및 안료를 첨가한, 수용성 중합체로 이루어진 격리 층에 의해 서로로부터 분리되는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 수용성 중합체가 아라비아 고무 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체의 그룹으로부터 선택된 부분 또는 완전 합성 중합체 또는 이들 중합체의 배합물로 이루어진 약제학적 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 활성 물질을 함유하는 생성물이 경질 캡슐속으로 포장되는 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 메실레이트가 활성 물질로서 사용된 약제학적 조성물.
  14. a) 펠렛화 플레이트상에서의 팬 방법에 의해 또는 압출/구형화에 의해, 임의로는 결합제 또는 다른 기술적 보조제를 첨가하며, 20℃에서 1g/250㎖ 초과의 수용성을 갖는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유기산(들)으로부터 코어 물질을 형성하는 단계,
    b) 코어 물질에 임의로는 가소제, 분리제 및/또는 안료를 첨가하면서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체로 이루어진 격리 층을 적용시키는 단계,
    c) 결합제 및 임의로는 분리제를 함유하는 분산액으로부터 활성 물질을 적용하고 동시에 및/또는 연속적으로 건조시켜 분산제(dispersant)를 제거하는 단계,
    d) 필름-형성제, 가소제 및 임의의 안료의 피복물을 임의로 적용시키는 단계, 및
    e) 이와 같이 수득된 활성 물질-함유 펠렛을 경질 캡슐속으로 포장하는 단계를 포함하여, 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 중 하나를 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  15. 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 메탄설포네이트.
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