RS52088B - Oblik za oralnu primenu etilestra 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]propionske kiseline i njegovih soli - Google Patents

Oblik za oralnu primenu etilestra 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]propionske kiseline i njegovih soli

Info

Publication number
RS52088B
RS52088B YU79204A YUP79204A RS52088B RS 52088 B RS52088 B RS 52088B YU 79204 A YU79204 A YU 79204A YU P79204 A YUP79204 A YU P79204A RS 52088 B RS52088 B RS 52088B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acid
methyl
pharmaceutical preparation
active substance
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
YU79204A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Sieger
Ulrich Brauns
Norbert Hauel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27789735&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS52088(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10209985A external-priority patent/DE10209985A1/de
Priority claimed from DE2002145624 external-priority patent/DE10245624A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Publication of RS79204A publication Critical patent/RS79204A/sr
Publication of RS52088B publication Critical patent/RS52088B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutski preparat za oralnu upotrebu aktivne supstance 3-[(2-{[4- (heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1H-benz- imidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionske kiseline etilestar, ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli,koji sadržiznačajni sferični material jezgra koji se sastoji od ili sadrži farmaceutski prihvatljivu organsku kiselinu odabranu između vinske kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, limunske kiseline, jabučne kiseline, glutaminske kiseline i asparaginske kiseline, ili jedan od njihovih hidrata ili kiselih soli isloj aktivne supstance koji sadrži vezivnu supstancu i opciono agens za odvajanje koji obuhvataju material jezgra.Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na formulaciju delotvorne supstance, za oralnu primenu, etilestra 3 -[(2- {[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil} -1 -metil-1 H-benzi-midazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionske kiseline i njegovih farmaceutski podnošljivih soli. Ova delotvorna supstanca, hemijske formule
već je poznata iz publikacije WO 98/37075, u kojoj je prikazano jedinjenje koje inhibira trombin i produžava trombinsko vreme, pod imenom 1-metil-2-[JV-[4-(jV-n-heksiloksikar-bonilamidino)-fenil]-amino-metil]-benzimidazol-5-il-karbonske kiseline A</->(2-piridil)-A-(2-etoksikarboniletil)-amid. Kod jedinjenja formule I, radi se o dvostrukom proleku, jedinjenja
tj. jedinjenje formule I se tek u telu preobražava ustvari u delotvorno jedinjenje, naime jedinjenje formule II. Glavna indikaciona oblast jedinjenja formule I je postoperativna profilaksa dubokih venskih tromboza.
Zadatak pronalaska je da da poboljšanu formulaciju za oralnu primenu, jedinjenja formule I (koja će u daljem biti takođe označavana kao "delotvorna supstanca").
Sada je neočekivano pronađeno, da unošenje farmaceutski prihvatljivih organskih kiselina, čija je rastvorljivost u vodi veća od 1 g/250 ml, na 20 °C, prvenstveno veća od 1 g/160 ml, na 25 °C, u čvrste oblike za oralnu primenu, dovodi do znatno poboljšane formulacije leka koji sadrži etilestar 3-[(2-{[4-(heksiloksi-karbonil-amino-imino-metil)-fenilamino]-metil} -1 -metil-1 //-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionske kiseline, kao i njegovih farmakološki podnošljivih soli.
Farmaceutski prihvatljive kiseline, na osnovu ovog pronalaska, jesu na primer, vinska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina, uključujući njihove hidrate i kisele soli. Na osnovu ovog pronalaska, naročito su pogodne, vinska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina i limunska kiselina.
Na osnovu pronalaska, rešenje koje ima prednost, jeste multipartikularan oblik formulacije, u kojem su pojedinačne partikule izgrađene kao na silci 1.
Slika 1 prikazuje shematski građu farmaceutskog preparata, pomoću preseka kroz kuglicu (pilulu, pelet) pogodnu za pripremanje farmaceutskog preparata, na osnovu pronalaska. Približno kuglast/sferni prostor jezgra takve kuglice, sadrži/sastoji se od farmaceutski prihvatljive organske kiseline. Zatim dolazi sloj koji kiselinsko jezgro razdvaja od sloja koji sadrži delotvornu supstancu, tzv. izolacioni sloj. Izolacioni sloj je opet okružen takođe kuglastim slojem delotvorne supstance, koji sa svoje strane može da bude okružen nekom oblogom, koja povećava čvrstoću kuglice prema abraziji i stabilnost pri skladištenju.
Prednost tako izgrađenog oblika formulacije jeste prostorno odvajanje organske kiseline i delotvorne supstance, izolacionim slojem. Dalja prednost gore opisane građe kuglice (peleta) je činjenica da organska kiselina prelazi u rastvor tek posle uzimanja oblika (leka) i onda stvara kiselu mikroklimu, u kojoj delotvorna supstanca može da se rastvori.
Kao materijal za jezgro upotrebljava se farmaceutski prihvatljiva organska kiselina, čija je rastvorljivost u vodi veća od 1 g/250 ml, pri 20 °C, kao npr. vinska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina, uključujući njihove hidrate i kisele soli, u koju se, u datom slučaju, dodaje mali udeo od 1 do 10 mas.%, prvenstveno 3 do 6 mas.%, pogodnog veziva. Upotreba nekog veziva, neophodna je npr. onda, kada se kiselinski starter priprema prema postupku u bubnju. Prilikom korišćenja postupka ekstruzije ili sferoniziranja (zaokrugljivanja), umesto veziva se koriste druga tehnološka pomoćna sredstva, npr. mikrokristalna celuloza. U obzir takođe dolazi, upotreba čiste (100%-ne) kiseline, kao polaznog materijala, ako se ona može pripremiti sa dovoljno uskom raspodelom veličine čestica. Kao farmaceutski prihvatljive organske kiseline, prvenstveno se koriste vinska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina ili limunska kiselina; naročito pogodna je vinska kiselina. Kao veziva mogu da se upotrebe gumi-arabika, ili delimično i potpuno sintetički polimer, iz grupe hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metil-celuloza, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidona, kopolimerizata iV-vinilpirolidona i vinilacetata, ili kombinacije ovih polimera; prvenstveno gumi-arabika. Sferni materijal jezgra prvenstveno ima srednji prečnik od 0,4-1,5 mm. Sadržaj farmaceutski prihvatljive organske soli, u materijalu jezgra, iznosi obično između 30 i 100%, što odgovara udelu između 20 i 90%, prvenstveno između 20 i 80%, u gotovim kuglicama (peletima) (tj. u farmaceutskom preparatu).
Radi povećanja stabilnosti, pri skladištenju gotovog proizvoda, dobro je da se materijal jezgra, pre nanošenja delotvorne supstance, obloži izolacionim slojem na bazi vodorastvornog, farmaceutski prihvatljivog polimera. Kao takav, vodorastvorni polimer, u obzir dolazi, npr. gumi-arabika ili delimično i potpuno sintetički polimer, iz grupe hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidona, kopolimerizata N-vinilpirolidona i vinilacetata, ili kombinacije ovih polimera. Prvenstveno, koristi se gumi-arabika ili hidroksipropil-metilceluloza. U datom slučaju, oblaganje sa vodorastvornim, farmaceutski prihvatljivim polimerom može da se izvede uz dodavanje, omekšivača, sredstva koje olakšava odvajanje različitih materijala i pigmenata, kao na primer, trietilcitrata, tributilcitrata, triacetina. polietilenglikola (omekšivač), talka, silicijumdioksida (sredstvo za odvajanje) titan-dioksida ili pigmenata oksida gvožđa (pigmenti).
Sloj delotvorne supstance sadrži delotvornu supstancu, 3-[(2-{ [4-(heksiloksikarbo-nilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-l-metil-l//-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionske kiseline etilestar (BIBR 1048) ili neku od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i vezivo i, u datom slučaju, sredstvo za odvajanje. Mezilat (metansulfonat) jedinjenja formule I, jeste so, delotvorne supstance. koja ima prednost. Kao veziva mogu, na primer, da se upotrebe hidroksipropilceluloza. hidroksipropilmetil-celuloza, metilceluloza, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza. polivinilpirolidon, kopolimerizati iV-vinilpirolidona i vinilacetata, ili kombinacije ovih polimera. Prvenstveno se dodaju hidroksipropilceluloza ili kopolimerizatiN-vinilpirolidona i vinilacetata. Dodavanje sredstava za odvajanje kao, npr. talka ili silicijumdioksida, služi za sprečavanje međusobnog srastanja čestica za vreme procesa. Sadržaj delotvorne supstance iznosi, od 5 do 60%, prvenstveno 10 do 50%, farmaceutskog preparata.
Eventualni spoljašnji sloj, koji služi za smanjenje povećane abrazije prilikom punjenja u kapsule i/ili za povećavanje stabilnosti pri skladištenju, sastoji se od uobičajenih sredstava za pravljenje film-prevlake, omekšivača i, u datom slučaju, pigmenata. Kao sredstvo za pravljenej film-prevlake mogu, na primer, da se upotrebe, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, polimerizati i kopolimerizati akrilne i metakrilne kiseline i njihovi estri, ili kombinacije ovih polimera. Kao omekšivači, u obzir dolaze, između ostalih, trietilcitrat, tributilcitrat, triacetin ili polietilenglikoli. Kao pigmenti mogu da se upotrebe, npr. titan-dioksid ili pigmenti oksida gvožđa. Prvenstveno, spoljašnja obloga se sastoji od hidroksipropilmetilceluloze i/ili metilceluloze, u datom slučaju, uz dodatak polietilenglikola, kao omekšivača.
Kuglice (peleti) mogu da se pripreme prema sledeće opisanom postupku:
Materijal jezgra, koji sadrži kiselinu, sastoji se, ili od kristala, organske kiseline koja pojedinačno dolazi u obzir, ili pogodnije je od približno sfernih čestica, željene veličine, sa velikim sadržajem organske kiseline, koje se mogu pripremiti prema postupcima poznatim i prihvaćenim u farmaceutskoj tehnologiji. U obzir naročito dolaze, pripremanje materijala za jezgra, prema postupku u bubnju, na tanjirima za peletiranje, ili postupkom ekstruzije/sferoniziranja (zaokrugljivanja). Zatim se tako dobijeni materijal jezgra može prosejavanjem razdeliti na frakcije željenog prečnika. Pogodan materijal jezgra ima srednji prečnik od 0,4 do 1,5 mm, prvenstveno od 0,6 do 0,8 mm.
Na ovaj materijal jezgra, koji sadrži kiselinu, prvo se nanosi izolacioni sloj. To može da se obavi prema uobičajenom postupku, npr. nanošenjem voden disperzije, vodorastvornog, farmaceutski prihvatljivog polimera, u datom slučaju, uz dodavanje omekšivača, sredstava za odvajanje i/ili pigmenata, u fluidizovanom sloju, u bubnjevima za pripremanje dražeja ili u uobičajenim uređajima za oblaganje filmom. Ako je potrebno, može zatim da se ponovo proseje.
Na to se zatim nanosi delotvorna supstanca, iz disperzije koja sadrži vezivo i, u datom slučaju, sredstvo za odvajanje. Za vreme procesa i/ili zatim, prilikom sušenja, isparljivo sredstvo za dispergovanje se uklanja. U disperziji se, kao vezivo, mogu upotrebiti, npr. hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, kopolimerizati A^-vinilpirolidona i vinilacetata, ili kombinacije ovih polimera. Prvenstveno se dodaju hidroksipropilceluloza ili kopolimerizati iV-vinilpirolidona i vinilacetata. Kao sredstvo za odvajanje pogodni su, npr. talk ili silicijumdioksid; prvenstveno se koristi talk. Kao disperziono sredstvo u obzir dolaze, npr. etanol, 2-propanol, aceton ili smeše ovih rastvarača, međusobne ili sa vodom, prvenstveno 2-propanol. Nanošenje delotvorne supstance na materijal jezgra može se izvesti pomoću postupaka poznatih i prihvaćenih u farmaceutskoj tehnologiji, npr. u bubnjevima za pripremanje dražeja, u uobičajenim uređajima za oblaganje filmom ili u fluidizovanom sloju. Zatim se ponovo može izvršti prosejavanje.
Radi smanjenje povećane abrazije prilikom punjenja u kapsule, ili radi povećavanja stabilnosti tokom skladištenja, sistem se na kraju može još prevući, slojem, farmaceutski uobičajenih, sredstava koja stvaraju film, omekšivača i, u datom slučaju, pigmenata. To može da se izvede prema uobičajenim postupcima, kao što su već navedeni u opisu nanošenja izolacionog sloja.
Pri upotrebi materijala za jezgra, srednjeg prečnika od 0,4 -1,5 mm, dobijaju se prema prethodno opisanom postupku, kuglice koje sadrže delotvornu supstancu, koje zatim, na primer, mogu da se unose u kapsule od čvrstog želatina. Za to se, doziranjem odgovarajućeg broja ovih jedinica, pune čvrste kapsule na standardnoj mašini za punjenje kapsula. Kao pogodne čvrste kapsule u obzir dolaze, na primer, kapsule od čvrstog želatina ili čvrste kapsule od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Sadržaj delotvorne supstance u farmaceutskom preparatu, iznosi 5 do 60%, prvenstveno 10 do 50%; sadržaj farmaceutski prihvatljive organske soli obično je između 20 i 90%, prvenstveno između 20 i 80%.
Ukoliko ništa drugo nije navedeno, kod podataka koji se odnose na procente, uvek se radi o masenim procentima. Svi podaci o sadržaju delotvorne supstance, ukoliko ništa drugo nije navedeno, odnose se uvek na bazu delotvorne supstance, formule 1 (ne na neku određenu so).
Klinička ispitivanja
Kod prvih testova sa ispitanicima, sa konvencijalnim tabletama koje sadrže jedinjenje formule I, bilo je utvrđeno da dolazi do velikog variranje nivoa leka u plazmi pa i do sporadičnih malapsorpcija. Varijabilnost toka nivoa u plazmi je posle uzimanja jedinjenja formule I, kao oralno primenjenog rastvora znatno manja; pritom nije zapažena malapsorpcija.
Ispitivanja su pokazala, da je jedinjenje formule I, pri niskim pH-vrednostima, relativno dobro rastvorno, dok je pri pH-vrednostima preko 5, prema definiciji Evropske farmako-peje praktično nerastvorno. Zbog toga je ispitanicima, u jednom nizu tretmana kliničkih ispitivanja, davan pantoprazol, koji služi za to da izazove povećanje stomačnog pH.
Primera radi, dalje su testirani farmaceutski preparati, prema primerima 1 i 2, u pogledu njihove bio-dostupnosti, u poređenju sa konvencijalnom tabletom.
Za to je klinički ispitana formulacija pripremljena prema primeru 1, sa sadržajem delotvorne baze od 50 mg po kapsuli, na ukupno 15 ispitanika, u pogledu svoje bio-dostupnosti. U jednom nizu tretmana, ispitanici su na prazan stomak dobijali preparat, per os (="oralno davanje) bez pripreme. U drugom nizu tretmana, isti ispitanici su, pre per os davanja preparata za povišenje stomačnog pH, prethodno pripremani tri dana sa 40 mg pantoprazola, BID (= dvaput dnevno); tretman sa pantoprazolom je nastavljen za vreme davanja formulacije.
Stepen apsorpcije je dobijan kvantitativnim određivanjem, delotvornog metabolita. formule JI, izbačenog preko urina.
Relativna bio-dostupnost, posle pred-pripreme sa prontoprazolom, bila je u poređenju sa primenom bez prethodne pred-pripreme, u prošeku 94%.
Pod uporedivim uslovima primene, relativna bio-dostupnost (na osnovu površine ispod krive, koncentracija u plazmi-vreme) tablete, koja sadrži 50 mg delotvorne supstance, koja je razvijena i pripremljena na osnovu stanja tehnike i koja ne sadrži vodorastvornu organsku kiselinu, posle odgovarajuće pred-pripreme sa pantoprazolom, bila je 18%. Sledeći spisak sadrži tačan sastav upotrebljene tablete:
Primenom formulacije na osnovu pronalaska, relativna bio-dostupnost je dakle poboljšana za faktor ca. 5.
Formulacija pripremljena prema primeru 2, klinički je ispitana takođe na ukupno 15 ispitanika, u pogledu svoje bio-dostupnosti. U jednom nizu tretmana ispitanici su dobijali preparat, na prazan stomak, per os, bez pred-pripreme. U drugom nizu tretmana isti ispitanici su, pre per os davanja preparata za povišenje stomačnog pH, prethodno pripre-mani tri dana sa 40 mg pantoprazola, BID; tretman sa pantoprazolom je nastavljen za vreme davanja formulacije na osnovu pronalaska.
Stepen apsorpcije je dobijan kvantitativnim određivanjem, delotvornog metabolita, formule II, izbačenog preko urina.
Relativna bio-dostupnost, posle pred-pripreme sa prontoprazolom, bila je u poređenju sa primenom bez prethodne pred-pripreme, u prošeku 76%.
Pod uporedivim uslovima primene, relativna bio-dostupnost (na osnovu površine ispod krive, koncentracija u plazmi-vreme) tablete, koja sadrži 50 mg delotvorne supstance, koja je razvijena i pripremljena na osnovu stanja tehnike i koja ne sadrži vodorastvornu organsku kiselinu, posle odgovarajuće pred-pripreme sa pantoprazolom, bila je 18%. Sledeći spisak sadrži tačan sastav upotrebljene tablete:
Primenom formulacije na osnovu pronalaska, relativna bio-dostupnost delotvorne supstance je u odnosu na uobičajene formulacije poboljšana dakle, za faktor ca. 4. Bio-dostupnost obeju formulacija na osnovu pronalaska, u poređenju sa gore opisanom
tabletom, sa, odn. bez davanja pantoprazola, grafički je prikazana na slici 2.
Klinička ispitivanja pokazuju dalju prednost formulacije koja sadrži jedinjenje formule L koja se sastoji u tome što, u odnosu na konvencijalne farmaceutske preparate, obezbeđuje poboljšanu i od stomačnog-pH daleko nezavisniju, dovoljnu bio-dostupnost delotvorne supstance, što smanjuje kolebanja u bio-dostupnosti delotvorne supstance. i što sprečava malapsorpciju. Jedna dalja prednost farmaceutskog preparata, na osnovu pronalaska, jeste njegova pogodnost za sve pacijente, dakle takođe i za one osobe, kod kojih je stomačno-pH povišeno, usled normalnih fizioloških promena, usled nekog oboljenja ili usled međudejstva sa lekovima.
Kod oralnog davanja podesno doziranje je 25 do 300 mg baze delotvorne supstance (po kapsuli), prvenstveno 50 do 200 mg, a naročito je povoljno 75 do 150 baze delotvorne supstance, uvek 1 do 2 puta dnevno.
Povoljan odnos, kiselina-delotvorna supstanca, iznosi ca, 0,9 : 1 do ca. 4 : 1, a naročito je povoljan odnos od ca. 1 : 1 i od ca. 3 : 1. Prvenstveno se koristi bar 1 ekvivalent kiseline na 1 mol jedinjenja formule I. Gornja granica od ca. 4 : 1 (kiselina prema delotvornoj supstanci), po pravilu se određuje prema maksimalno prihvatljivoj veličini oblika (leka) koja se daje, za željeno doziranje (broj kuglica (peleta) po kapsuli).
Sledeći primeri treba bliže da objasne pronalazak:
Primer 1 a) Pripremanje jezgra koje sadrži vinsku kiselinu
U 4 masena dela prečišćene vode od 50 °C, uz mešanje je rastvoren 1 maseni deo gumi-arabike. U tom rastvoru je zatim, uz mešanje, rastvoreno 5 masenih delova vinske kiseline.
U uređaj pogodan za pravljenje dražeja, koji ima sistem za dovođenje i odvođenje vazduha, uneto je 8,3 masenih delova kristala vinske kiseline, srednje veličine čestica od 0,4 do 0,6 mm, pa je uključeno rotiranje bubnja. Pri temperaturi dovođenog vazduha od 60 - 80 °C, kristali vinske kiseline su, u intervalima, prskani sa rastvorom vinske kiseline i gumi-arabike i zaprašivani sa ukupno 6,7 masenih delova vinske kiseline, u prahu, tako da su nastajale skoro sferne čestice.
Sferni materijal za jezgra, od vinske kiseline, zatim je još sušen, u rotirajućem bubnju, dovođenjem vazduha temperature od 60 - 80 °C.
Jezgra su frakcionisana preko mašine za prosejavanje sa obrtnim sitom, nominalne veličine okca od 0,6 do 0,8 mm. U daljem procesu upotrebljena je frakcija proizvoda između 0,6 i 0,8 mm.
b) Izolovanje jezgra koje sadrži vinsku kiselinu
U smeši 6,7 masenih delova 96% etanola i 13,5 masenih delova prečišćene vode, uz
mešanje je rastvoren 1 maseni udeo gumi-arabike. Zatim su u rastvor, uz mešanje, dispergovana 2 masena udela talka.
U uređaju u kojem se proces vodi u fluidizovanom sloju, od dole je, pri dovodnoj temperaturi vazduha od 35 - 40 °C, prskana disperzija gumi-arabike i talka, na 23 masena udela jezgra, koje sadrži vinsku kiselinu.
Zatim su izolovana jezgra, koja sadrže vinsku kiselinu, sušena 8 sati u sušnici sa prinudnom cirkulacijom, na 40 °C.
Radi uklanjanja aglomerata, osušena izolovana jezgra, koja sadrže vinsku kiselinu, prosejavana su kroz sito nominalne veličine okca, 1,0 mm. Frakcija proizvoda (veličina zrna < 1 mm) dalje je obrađivana.
c) Formiranje sloja delotvorne supstance
U 168 masenih delova 2-propanola, rastvorena je uz mešanje, hidroksipropilceluloza, pa
su zatim u taj rastvor, uz mešanje dispergovani, delotvorna supstanca i talk.
U uređaju u kojem se proces vodi u fluidizovanom sloju, od dole je, pri dovodnoj temperaturi vazduha od 20 - 30 °C, prskana disperzija delotvorne supstance, na 91 maseni udeo izolovanih jezgara, koja sadrže vinsku kiselinu.
Zatim su kuglice (peleti) koje sadrže delotvornu supstancu sušene 8 sati, na 35 °C, u sušnici sa prinudnom cirkulacijom.
Radi uklanjanja aglomerata, osušene kuglice (peleti), koje sadrže delotvornu supstancu, prosejavane su kroz sito nominalne veličine okca, 1,25 mm. Frakcija proizvoda (veličina zrna < 1,25 mm) dalje je obrađivana.
d) Punjenje kapsula
Količinom, koja uvek sadrži 50 mg, odn. 100 mg baze delotvorne supstance, u
kuglicama (peletima) koje sadrže delotvornu supstancu, pomoću mašine za punjenje kapsula punjenje su kapsule od čvrstog želatina, ili HPMC-kapsule veličine 1, odn. veličine 0, izdužene.
Primer 2
a) Pripremanje jezgra koje sadrži vinsku kiselinu
U 4 masena dela prečišćene vode od 50 °C, uz mešanje je rastvoren 1 maseni deo gumi-arabike. U tom rastvoru je zatim, uz mešanje, rastvoreno 5 masenih delova vinske kiseline.
U uređaj pogodan za pravljenje dražeja, koji ima sistem za dovođenje i odvođenje vazduha, uneto je 8,3 masenih delova kristala vinske kiseline, srednje veličine čestica od 0,4 do 0,6 mm, pa je uključeno rotiranje bubnja. Pri temperaturi dovođenog vazduha od 60 - 80 °C, kristali vinske kiseline su, u intervalima, prskani sa rastvorom vinske kiseline i gumi-arabike i zaprašivani sa ukupno 6,7 masenih delova vinske kiseline, u prahu, tako da su nastajale skoro sferne čestice.
Sferni materijal za jezgra, od vinske kiseline, zatim je još sušen, u rotirajućem bubnju, dovođenjem vazduha temperature od 60 - 80 °C.
Jezgra su frakcionisana preko mašine za prosejavanje sa obrtnim sitom, nominalne veličine okca od 0,6 do 0,8 mm. U daljem procesu upotrebljena je frakcija proizvoda između 0,6 i 0,8 mm.
b) Izolovanje jezgra koje sadrži vinsku kiselinu
U smeši 6,7 masenih delova 96% etanola i 13,5 masenih delova prečišćene vode, uz
mešanje je rastvoren 1 maseni udeo gumi-arabike. Zatim su u rastvor, uz mešanje, dispergovana 2 masena udela talka.
U uređaju u kojem se proces vodi u fluidizovanom sloju, od dole je, pri dovodnoj temperaturi vazduha od 35 - 40 °C, prskana disperzija gumi-arabike i talka, na 23 masena udela jezgra, koje sadrži vinsku kiselinu.
Zatim su izolovana jezgra, koja sadrže vinsku kiselinu, sušena 8 sati u sušnici sa prinudnom cirkulacijom, na 40 °C.
Radi uklanjanja aglomerata, osušena izolovana jezgra, koja sadrže vinsku kiselinu, prosejavana su kroz sito nominalne veličine okca, 1,0 mm. Frakcija proizvoda (veličina zrna < 1 mm) dalje je obrađivana.
c) Formiranje sloja delotvorne supstance
U 335 masenih delova 2-propanola, rastvorena je uz mešanje, hidroksipropilcelu-loza,
pa su zatim u taj rastvor, uz mešanje dispergovani, delotvorna supstanca i talk.
U uređaju u kojem se proces vodi u fluidizovanom sloju, od dole je, pri dovodnoj temperaturi vazduha od 20 - 30 °C, prskana disperzija delotvorne supstance, na 57 masenih udela izolovanih jezgara, koja sadrže vinsku kiselinu.
Zatim su kuglice (peleti) koje sadrže delotvornu supstancu sušene 8 sati, na 35 °C, u sušnici sa prinudnom cirkulacijom.
Radi uklanjanja aglomerata, osušene kuglice (peleti). koje sadrže delotvornu supstancu, prosejavane su kroz sito nominalne veličine okca, 1,25 mm. Frakcija proizvoda (veličina zrna < 1,25 mm) dalje je obrađivana.
d) Punjenje kapsula
Količinom, koja uvek sadrži 50 mg, odn. 150 mg baze delotvorne supstance, u
kuglicama (peletima) koje sadrže delotvornu supstancu, pomoću mašine za punjenje kapsula punjenje su kapsule od čvrstog želatina, ili HPMC-kapsule veličine 2, odn. veličine 0, izdužene.
Primer 3
Pripremanje 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-l-metil-l//-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionske kiseline etilestar-metansul-fonata
U rastvor 3139 mg (5.0 mM) 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-l -metil-l#-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionske kiseline etilestra-baza (pripremljen kao što je opisano u WO 98/37075), u 250 ml etilestra sirćetne kiseline, uz mešanje pri sobnoj temperaturi, dokapan je rastvor 5.0 mM metansulfonske kiseline u 25 ml etilestra sirćetne kiseline. Posle nekoliko minuta počeo je da kristališe proizvod. Mešano je još jedan sat, pri sobnoj temperaturi, pa još jedan, uz hlađenje ledom, onda je talog odsisan, opran sa ca. 50 ml etilacetata i 50 ml dietiletra, pa je sušen na 50 °C u sušnici sa prinudnom cirkulacijom vazduha.
Prinos: 94 teor.%.
Tačka topljenaj: 178 - 179 °C
C34H41N7O5x CH4SO3(723.86)

Claims (14)

1. Farmaceutski preparat za oralnu upotrebu aktivne supstance 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metilj-l-metil-l//-benz-imidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionske kiseline etilestar, ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji sadrži značajni sferični material jezgra koji se sastoji od ili sadrži farmaceutski prihvatljivu organsku kiselinu odabranu između vinske kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, limunske kiseline, jabučne kiseline, glutaminske kiseline i asparaginske kiseline, ili jedan od njihovih hidrata ili kiselih soli i sloj aktivne supstance koji sadrži vezivnu supstancu i opciono agens za odvajanje koji obuhvataju material jezgra.
2. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 1, naznačen time, što farmaceutski prihvatljiva organska kiselina jeste, vinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina ili ćilibarna kiselina.
3. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 2, naznačen time, što farmaceutski prihvatljiva organska kiselina jeste vinska kiselina.
4. Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 3, u kojem sadržaj 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil j-1-metil-l//-benz-imidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionske kiseline etilestra, ili njegovih soli. u farmaceutskom preparatu iznosi 5 do 60%
5. Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 4, u kojem sadržaj farmaceutski prihvatljive organske kiseline iznosi 20 do 90%.
6. Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 5, u kojem je vezivo iz grupe, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza. metilceluloza, hidroksietilce-luloza, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidona, kopolimerizata N-vinilpiropidona i vinilacetata, ili od kombinacija ovih polimera.
7. Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 6, u kojem je srednja veličina materijala jezgra od 0,4 do 1,5 mm.
8. Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 7, u kojem su materijal jezgra i sloj aktivne supstance odvojeni jedan od drugoga, sa izolacionim slojem koji se sastoji od vodorastvornog polimera, opciono uz dodatak pogodnog omekšivača, sredstva za odvajanje i pigmenata.
9. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 8, u kojem se vodorastvorni polimer sastoji od gumi-arabike ili delimično ili potpuno sintetičkog polimera iz grupe, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza. hidroksietilce-luloza, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidona, kopolimerizata N-vinilpiropidona i vinilacetata, ili od kombinacija ovih polimera.
10. Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 9. pri čemu se proizvod koji sadrži aktivnu supstancu puni u čvrste kapsule.
11. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 10, pri čemu je proizvod koji sadrži aktivnu supstancu pakovan u HPMC kapsule.
12. Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 11, pri čemu se kao aktivna supstanca koristi 3-[(2-{ [4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-l -metil-l//-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionske kiseline etilestar-mezilat.
13. Postupak za pripremanje farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 12, koji čine sledeći stupnjevi: a) pripremanje jezgra, od jedne ili više farmaceutski prihvatljive(ih) organske(ih) kiseline(a), opciono uz dodavanje vezivnih supstanci ili drugih tehnoloških pomoćnih sredstava, prema postupku u bubnju, na tanjirima za peletiranje ili pomoću ekstruzije/sferoniziranja, b) nanošenje izolacionog sloja, koji se sastoji od jednog ili više vodorastvornih. farmaceutski prihvatljivih polimera, opciono uz dodavanje omekšivača, sredstava za odvajanje i/ili pigmenata, c) nanošenje aktivne supstance, iz disperzije koja sadrži vezivnu supstancu i, opciono sredstvo za odvajanje, i jednovremeno i/ili kasnije sušenje, radi uklanjanja dispezionog sredstva, d) opciono nanošenje obloge koju sačinjavaju, supstance koje stvaraju film. omekšivači i, opciono pigmenti, i e) punjenje kapsula od čvrstog želatina, sa tako dobijenim kuglicama (peletima) koje sadrže aktivnu supstancu.
14. 3-[(2-{ [4-(heksiloksikarbonilamino-imm^ benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionske kiseline etil-estar-metansulfonat.
YU79204A 2002-03-07 2003-03-03 Oblik za oralnu primenu etilestra 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]propionske kiseline i njegovih soli RS52088B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10209985A DE10209985A1 (de) 2002-03-07 2002-03-07 Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze
DE2002145624 DE10245624A1 (de) 2002-09-30 2002-09-30 Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze
PCT/EP2003/002141 WO2003074056A1 (de) 2002-03-07 2003-03-03 Oral zu applizierende darreichungsform für 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS79204A RS79204A (sr) 2007-02-05
RS52088B true RS52088B (sr) 2012-06-30

Family

ID=27789735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU79204A RS52088B (sr) 2002-03-07 2003-03-03 Oblik za oralnu primenu etilestra 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]propionske kiseline i njegovih soli

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20190231766A1 (sr)
EP (2) EP1870100B1 (sr)
JP (3) JP3866715B2 (sr)
KR (1) KR101005716B1 (sr)
CN (1) CN100528157C (sr)
AR (2) AR042861A1 (sr)
AT (1) ATE540943T1 (sr)
AU (1) AU2003210400B8 (sr)
BR (1) BRPI0306559B8 (sr)
CA (1) CA2476054C (sr)
CL (1) CL2009001915A1 (sr)
CO (1) CO5611149A2 (sr)
CY (4) CY1112796T1 (sr)
DE (1) DE122012000047I1 (sr)
DK (2) DK1485094T4 (sr)
EA (1) EA009664B1 (sr)
EC (1) ECSP045331A (sr)
ES (2) ES2380704T3 (sr)
HR (1) HRP20040807B1 (sr)
IL (3) IL163863A0 (sr)
LU (2) LU92025I2 (sr)
ME (1) ME00325B (sr)
MX (1) MXPA04008542A (sr)
MY (1) MY143734A (sr)
NO (3) NO326918B1 (sr)
NZ (2) NZ535663A (sr)
PE (1) PE20030889A1 (sr)
PL (2) PL210862B1 (sr)
PT (2) PT1870100E (sr)
RS (1) RS52088B (sr)
SG (1) SG146435A1 (sr)
SI (2) SI1485094T2 (sr)
TW (1) TWI293879B (sr)
WO (1) WO2003074056A1 (sr)
ZA (1) ZA200406071B (sr)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20050070537A1 (en) 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
US20070298095A1 (en) * 2004-05-24 2007-12-27 Shionogi Qualicaps Co., Ltd. Surface-Modified and Solubility-Improved Hard Capsule
DE102004062864A1 (de) 2004-12-21 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Folienbehälter
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005025728A1 (de) 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
EP2043631A2 (en) * 2006-07-17 2009-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field
EP2043691A1 (en) * 2006-07-17 2009-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH New paediatric indications for direct thrombin inhibitors
WO2008043759A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
US20120276206A1 (en) * 2008-03-28 2012-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing acid pellets
NZ586868A (en) * 2008-03-28 2012-02-24 Boehringer Ingelheim Int Process for preparing orally administered dabigatran formulations
NZ589746A (en) * 2008-07-14 2012-10-26 Boehringer Ingelheim Int Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran
UY32008A (es) 2008-07-28 2010-02-26 Takeda Pharmaceutical Composición farmacéutica
JP2012500243A (ja) * 2008-08-19 2012-01-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺高血圧症患者の治療のためのダビガトランエテキシラートの使用
EA201100358A1 (ru) * 2008-08-19 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Дабигатран для чрескожной хирургической катетеризации сердца
EP2647375A1 (en) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
WO2011023653A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing
US20130052262A1 (en) * 2010-03-01 2013-02-28 Sandra Brueck Dabigatran etexilate-containing oral pharmaceutical composition
EA201201263A1 (ru) 2010-03-08 2013-04-30 Рациофарм Гмбх Фармацевтическая композиция, содержащая этексилат дабигатрана
US20130177652A1 (en) 2010-07-01 2013-07-11 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
EP2937343A1 (en) 2010-07-09 2015-10-28 Esteve Química, S.A. Process of preparing a thrombin specific inhibitor
MX2013000294A (es) 2010-07-09 2013-04-03 Esteve Quimica Sa Intermedios y procedimiento de preparación de un inhibidor específico de la trombina.
EP2603503B1 (en) 2010-09-27 2015-08-05 ratiopharm GmbH Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
WO2012162492A1 (en) * 2011-05-24 2012-11-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed core comprising organic acids for a pharmaceutical composition
CN102391250B (zh) * 2011-08-29 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种达比加群酯化合物、制备方法及其药物组合物
JP2015500853A (ja) 2011-12-22 2015-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出マルチユニットペレットシステム
WO2013111163A2 (en) 2012-01-20 2013-08-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
WO2013110567A1 (en) 2012-01-24 2013-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel orally administered dabigatran formulation
DK2817000T3 (da) 2012-02-21 2021-10-11 Towa Pharmaceutical Europe S L Orale farmaceutiske sammensætninger af dabigatranetexilat
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
EP2834224B1 (en) 2012-04-02 2018-06-06 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
IN2015DN02616A (sr) 2012-09-28 2015-09-18 Ranbaxy Lab Ltd
US20150225370A1 (en) 2012-09-28 2015-08-13 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
WO2014060545A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of dabigatran free base
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103127109B (zh) * 2013-02-05 2014-08-13 南京华威医药科技开发有限公司 含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合
EP2835370A1 (en) 2013-08-08 2015-02-11 Medichem, S.A. New crystals of dabigatran etexilate mesylate
CN104414995A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 天津汉瑞药业有限公司 甲磺酸达比加群酯的药用组合物
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
US9820988B2 (en) 2014-03-24 2017-11-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of epileptic disorders in feline animals
IN2014MU01042A (sr) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CA3001495C (en) * 2014-11-03 2021-07-20 Solipharma Llc Formulations of dabigatran etexilate or dabigatran etexilate salts and preparation methods thereof
CN105640909B (zh) * 2014-11-14 2019-09-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种含有达比加群酯的药用组合物
CN106924256B (zh) * 2015-12-25 2022-08-19 深圳市药欣生物科技有限公司 药物组合物及其制备方法
CN105797162B (zh) * 2014-12-31 2022-10-25 昆明积大制药股份有限公司 药用辅料表面改性方法
JP6581197B2 (ja) 2014-12-31 2019-09-25 深▲セン▼市薬欣生物科技有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｎ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 医薬組成物及びその製造方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN106999434B (zh) * 2015-04-08 2020-05-22 杭州领业医药科技有限公司 一种含半胱氨酸盐酸盐的微丸及其制备方法
WO2017013106A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
CN105919962B (zh) * 2015-12-18 2019-01-18 重庆两江药物研发中心有限公司 一种达比加群酯片剂及其制备方法
EP3184102A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
WO2018104387A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
WO2018122262A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
WO2018229784A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions of dabigatran
CN109125274A (zh) * 2017-06-28 2019-01-04 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用苯并咪唑类药用酸组合物及其制备方法和用途
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722353A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatran eteksi̇lat i̇çeren oral uygulama i̇çi̇n farmasöti̇k formülasyon
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (sr) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN110339193B (zh) 2018-04-04 2022-04-29 上海汉都医药科技有限公司 含达比加群酯的药物组合物及其制备方法
KR20200082641A (ko) 2018-12-31 2020-07-08 주식회사 유영제약 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 약제학적 조성물
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
KR20210157691A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157692A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157693A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
CN115227663B (zh) * 2021-04-22 2023-12-12 石药集团恩必普药业有限公司 一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法
BR112023025430A2 (pt) * 2021-06-04 2024-02-20 Zim Laboratories Ltd Composições farmacêuticas inovadoras que compreendem etexilato de dabigatrana ou sal do mesmo
WO2023139243A1 (en) 2022-01-21 2023-07-27 Adamed Pharma S.A A process for preparation of tartaric acid cores for dabigatran pellets and the pellets containing dabigatran
GR1010399B (el) * 2022-04-05 2023-02-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιπηκτικο παραγοντα και μεθοδος παραγωγης αυτου
WO2024175037A1 (zh) * 2023-02-21 2024-08-29 广州玻思韬控释药业有限公司 达比加群酯或其药物可接受的盐的微丸
WO2024217830A1 (en) 2023-03-30 2024-10-24 Adamed Pharma S.A A process for preparation of hard capsules filled with dabigatran pellets

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58134033A (ja) * 1982-02-02 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2476054A1 (en) 2003-09-12
CY2012031I1 (el) 2015-08-05
CN100528157C (zh) 2009-08-19
ES2390661T3 (es) 2012-11-15
SI1485094T2 (sl) 2020-08-31
ECSP045331A (es) 2006-04-19
NO20042361L (no) 2004-06-07
JP2006328081A (ja) 2006-12-07
RS79204A (sr) 2007-02-05
MEP50708A (en) 2011-02-10
KR20040099298A (ko) 2004-11-26
AU2003210400B2 (en) 2008-08-07
NO326918B1 (no) 2009-03-16
DK1485094T4 (da) 2020-06-22
TWI293879B (en) 2008-03-01
SI1870100T1 (sl) 2012-05-31
JP4953727B2 (ja) 2012-06-13
US20200085807A1 (en) 2020-03-19
NZ535663A (en) 2006-06-30
TW200306188A (en) 2003-11-16
BRPI0306559B8 (pt) 2021-05-25
ES2390661T5 (es) 2020-12-04
DK1870100T3 (da) 2012-05-14
MY143734A (en) 2011-07-15
NZ546367A (en) 2008-08-29
PL210862B1 (pl) 2012-03-30
JP3866715B2 (ja) 2007-01-10
CL2009001915A1 (es) 2010-02-12
CN1638771A (zh) 2005-07-13
AU2003210400B8 (en) 2008-09-25
NO2013001I1 (no) 2013-02-11
AR042861A1 (es) 2005-07-06
NO332209B1 (no) 2012-07-30
IL163863A (en) 2013-02-28
EP1485094A1 (de) 2004-12-15
ES2380704T9 (es) 2013-07-24
PE20030889A1 (es) 2003-12-10
CY2012031I2 (el) 2015-08-05
HK1078792A1 (en) 2006-03-24
EP1485094B2 (de) 2020-03-25
IL163863A0 (en) 2005-12-18
CA2476054C (en) 2011-11-08
CY1112796T1 (el) 2015-08-05
JP2005519099A (ja) 2005-06-30
LU92117I2 (fr) 2013-02-19
ATE540943T1 (de) 2012-01-15
BRPI0306559B1 (pt) 2021-05-18
MXPA04008542A (es) 2004-12-06
HRP20040807A2 (en) 2005-02-28
AU2003210400A1 (en) 2003-09-16
DE122012000047I1 (de) 2012-09-13
LU92025I2 (fr) 2012-08-20
SI1485094T1 (sl) 2012-10-30
IL209368A (en) 2012-10-31
AR072385A2 (es) 2010-08-25
PT1870100E (pt) 2012-04-17
EA009664B1 (ru) 2008-02-28
CY2012020I2 (el) 2015-08-05
CO5611149A2 (es) 2006-02-28
IL209368A0 (en) 2011-01-31
HRP20040807B1 (hr) 2014-11-21
EP1870100A1 (de) 2007-12-26
ES2380704T3 (es) 2012-05-17
CY2012020I1 (el) 2015-08-05
ZA200406071B (en) 2005-11-30
NO20081304L (no) 2004-06-07
NO20042361D0 (no) 2004-06-07
SG146435A1 (en) 2008-10-30
KR101005716B1 (ko) 2011-01-05
NO2013001I2 (no) 2014-09-01
EP1485094B1 (de) 2012-07-04
CY1113158T1 (el) 2015-08-05
EP1870100B1 (de) 2012-01-11
US20190231766A1 (en) 2019-08-01
PL370517A1 (en) 2005-05-30
DK1485094T3 (da) 2012-10-15
PL212566B1 (pl) 2012-10-31
WO2003074056A1 (de) 2003-09-12
PL394601A1 (pl) 2011-07-18
ME00325B (me) 2011-05-10
PT1485094E (pt) 2012-10-09
JP2007056018A (ja) 2007-03-08
BR0306559A (pt) 2004-11-30
EA200401136A1 (ru) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS52088B (sr) Oblik za oralnu primenu etilestra 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]propionske kiseline i njegovih soli
US9925174B2 (en) Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1 H-benzimidazol acid ethyl ester and the salts thereof
RS77904A (sr) Oblik za oralnu primenu teško rastvornih baznih delotvornih supstanci
JP2001524131A (ja) 安定な経口医薬品剤形
JP2002523443A (ja) オメプラゾール製剤
HU203200B (en) Process for producing oral pharmaceutical compositions comprising acid-sensitive benzimidazole derivatives
US20130216617A1 (en) Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
CN101632668A (zh) 口服药物组合物
CN111265490A (zh) 兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法
EP1594479A1 (en) Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
CN105764509B (zh) 达比加群酯或其盐的投药制剂及其制备方法
CN101111233A (zh) 稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法
HK1078792B (en) Form of presentation for 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] propionic acid ethyl ester to be administered orally
HK1135337A (en) Orally administered pharmaceutical composition
WO2015113324A1 (zh) 达比加群酯及其盐的投药制剂及其制备方法