CN101632668A - 口服药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于活性物质3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其药理上可接受盐的新颖口服的投药剂型。
Description
本申请是中国发明申请(发明名称:3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其盐的口服施用的投药剂型;申请号:03805473.6;申请日:2003年03月03日)的分案申请。
技术领域
本发明是关于活性物质3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其药理上可接受盐的口服施用的投药剂型。具有以下化学式的这种活性物质由WO98/37075中已周知,
该专利公开该化合物具有抑制凝血酶作用及延长该凝血酶时间的作用,已知其名称为1-甲基-2-[N-[4-(N-正-己氧羰基脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺。该通式I化合物为该通式II化合物的双前药
即,在体内,通式I化合物仅仅转化成活性化合物即,通式II化合物。该式I化合物的主要适应症为手术后深静脉血栓形成的预防。
发明内容
本发明的目的是提供一种适于通式I化合物(其在下文中亦称为“活性物质”)口服使用的改良制剂。
令人惊讶的是,现在发现在固体口服制剂中使用医药上可接受的在20℃下的水溶性为>1克/250毫升,优选于25℃下大于1克/160毫升的有机酸可产生3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其医药上可接受盐的明显改良的制剂。
用于本发明目的的医药上适合的酸为,例如,酒石酸,富马酸,琥珀酸,柠檬酸,苹果酸,谷氨酸及天冬氨酸,且包括其水合物及酸盐。尤其适于本发明目的的酸为酒石酸,富马酸,琥珀酸及柠檬酸。
本发明一个优选实施方案为多粒状制剂,其中该各个颗粒是如图1的结构。
图1表示通过适于制备本发明药物组合物的颗粒的断面所示的药物组合物的图示结构。该颗粒的大致上球状/球状芯区包含医药上可接受有机酸或由其组成。接着有一层称为隔离层,它隔离酸芯与含活性物质的层。接着,该隔离层再被该活性物质的相同球形层包围,该球形层又被涂层包围,该涂层可增加颗粒的抗磨性及贮存寿命。
这样制成的给药剂型的优点为通过隔离层使有机酸与活性物质有空间隔离。如上述颗粒结构的另一个优点为使用该药剂后有机酸才溶于溶液内,然后产生一种可溶解活性物质的酸性小气候。
作为芯材料可使用于20℃下,其水溶性>1克/250毫升的医药上可接受有机酸,例如,酒石酸,富马酸,琥珀酸,柠檬酸,苹果酸,谷氨酸及天冬氨酸,并包括其水合物及酸盐,可任选添加1至10重量%,优选3至6重量%的少量适宜的粘合剂。例如,若起始酸是由槽式构建(Kessel-aufbau)法制造,则需要使用粘合剂。若使用挤压法或球化法(spharonisierung)则需要使用其它工业助剂,例如:微晶状纤维素以代替粘合剂。也可使用纯(100%)酸作为该起始物质,如果该纯酸可以得到足够窄范围的颗粒大小分布。作为医药上可接受的有机酸优选使用酒石酸,富马酸,琥珀酸或柠檬酸;特别优选为酒石酸。作为粘合剂可使用以下材料:阿拉伯胶或选自羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,甲基纤维素,羟乙基纤维素,羧甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物的部分或全部合成的聚合物;优选为阿拉伯胶。球形芯材料的平均直径优选为0.4-1.5毫米。该芯材料中的医药上可接受有机酸的含量通常在30%与100%之间,其相当于在该成品颗粒(即药物组合物)内的含量在20%与90%之间,优选在20%与80%之间。
为了增加该成品产物的贮存稳定性,最好在涂层该活性物质前以基于水溶性医药上可接受聚合物的隔绝层涂覆芯材料。作为这种水溶性聚合物的实例包括,例如,阿拉伯胶或部分或全部合成的聚合物,该聚合物选自羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,甲基纤维素,羟乙基纤维素,羧甲基纤维素,聚乙烯吡咯酮,N-乙烯基吡咯酮及醋酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物。优选使用阿拉伯树胶或羟丙基甲基纤维素。必要时,在添加适宜的增塑剂、分离剂及色素例如,柠檬酸三乙酯,柠檬酸三丁酯,甘油三乙酸酯,聚乙二醇(增塑剂),滑石,硅酸(分离剂),二氧化钛或氧化铁色素(颜料)下以水溶性医药上可接受聚合物进行涂覆。
该活性物质层包含活性物质3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯(BIBR 1048)或其一种医药上可接受盐及粘合剂以及任选的分离剂。活性物质盐优选为通式I化合物的甲磺酸盐(methanesulphonate)。作为粘合剂包括,例如,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,甲基纤维素,羟乙基纤维素,羧甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物。优选使用羟丙基纤维素或N-乙烯吡咯烷酮和乙烯乙酸酯的共聚物。该分离剂例如,滑石或硅酸的添加可以避免颗粒在方法进行时的附聚。活性物质的含量为该药物组合物的5至60%,优选10至50%。
用于在填入胶囊内时减少任何增加磨耗和/或增加其贮存寿命的任选的最外层由医药上习用成膜剂,增塑剂及任选的色素组成。适合的成膜剂包括,例如,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,甲基纤维素,丙烯酸与甲基丙烯酸及其酯的聚合物及共聚物,或这些聚合物的组合物。适合的增塑剂可以包括柠檬酸三乙酯,柠檬酸三丁酯,甘油三乙酸酯或聚乙二醇。所使用的色素可以是,例如,二氧化钛或氧化铁色素。最外层涂层优选由羟丙基甲基纤维素和/或甲基纤维素组成,且任选可添加聚乙二醇作为增塑剂。
可按下述方法制备丸粒:
含酸的芯材料由所使用特定的有机酸的晶体组成或优选由含有高含量有机酸的具有所要大小的近似球形颗粒组成,其可以由制药工业中已知的并已确定的方法制成。更详细地说,芯材料的制备特别是以槽式法在制粒盘上制备或通过挤压法/球化法制备。然后,可通过筛选将如此得到的芯材料分成具有所要直径的级分。适合的芯材料的平均直径为0.4至1.5毫米,优选为0.6至0.8毫米。
首先,将隔离层涂敷在含酸的芯材料上。可通过下述常用方法进行:例如,可以使用流化床,包衣槽或常用的涂膜装置涂敷水溶性、药物上可接受聚合物的水性分散液,其任选可添加增塑剂,分离剂及/或色素。必要时,接着可再进行筛选。
然后涂敷来自粘合剂及任选的分离剂的分散液的活性物质。挥发性分散剂可以在干燥过程或其后去除。该分散液中的粘合剂可以是,例如,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,甲基纤维素,羟乙基纤维素,羧甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,N-乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物。优选使用羟丙基纤维素或N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物。适合的分离剂包括,例如,滑石或硅酸;优选使用滑石。分散剂可以是,例如,乙醇,2-丙醇,丙酮或这些溶剂相互之间的混合物或与水的混合物,优选使用2-丙醇。将活性物质涂制到该芯材料上可通过制药工艺中已知并确定的方法,例如,涂布槽,常用的涂膜装置或流化床方法。接着可再进行筛选。
为了在转移入胶囊时减少增大的磨损或增加其贮存寿命,最后可以使用由药物上常用的成膜剂,增塑剂及任选的色素构成的涂料涂覆该系统。这可通过上述在涂敷隔离层中所说明的习用方法进行。
使用平均直径为0.4-1.5毫米的芯材料时,通过上述方法可制得含活性物质的颗粒,然后可将其填入,例如,硬质胶囊内。为此,使用标准胶囊填充机将许多相当于所需剂量的这些单位填入硬胶囊内。适合的硬质胶囊包括,例如,硬质明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的硬质胶囊;优选为HPMC胶囊。药物组合物的活性物质含量为5%至60%,优选为10%至50%;医药上可接受的有机酸的含量通常在20%与90%之间,优选在20%与80%之间。
实施方式
除非另有说明,所述的百分比通常为重量%。除非另有说明,所给的全部有关活性物质含量是关于通式I活性物质基剂(并非特定盐)。
临床试验
在使用含通式I化合物的常用片剂对试验体进行的预备试验中,已证实会出现高可变血浆水平(high variable plasma level),且个别病例发生吸收障碍。以口服溶液型式给药通式I化合物后,该血浆含量模式的可变性明显降低;而且在这些情况下,并没有发生吸收障碍的病例。
试验表明,在低pH值下,通式I化合物比较好地溶解在水中,然而,根据欧洲药典的定义,于pH值超过5的情况下,通式I化合物实质上不溶。因此,在临床试验的一分支中,使自愿者服用可产生高胃酸pH的伴托拉唑(Pantoprazol)。
例如,通过与常用片剂相比较可测试根据实施例1及2的药物组合物的生物可用率。
对共15位志愿者以每一胶囊含50毫克活性物质基剂的实施例1中所制的制剂进行其生物可用率的临床试验。在治疗的一分支中,使未经任何预先治疗的志愿者空腹口服组合物。而在治疗的另一分支中,预先使该同样志愿者口服40毫克伴托拉唑b.i.d.(一天两次),费时3天以增加其胃酸pH,然后才口服组合物;在给药本发明制剂时,持续使用伴托拉唑。
通过定量测试通式II活性代谢产物在尿中的排泄量决定其吸收程度。
与未使用任何预治疗方法的用药相比较,经伴托拉唑预治疗后,其相对生物可用率平均为94%。
于类似的投药条件下,经相应的伴托拉唑预先治疗后,根据现有技术形成并制造的含50毫克活性物质并不含水溶性有机酸的片剂的相对生物可用率(基于血浆浓度/时间曲线下的面积计)为18%。下表表示所使用片剂的精确的组成:
因此,可通过使用本发明制剂提高相对生物可用率约5倍。
对共15位志愿者以每一胶囊含50毫克活性物质基剂的实施例2所制造的制剂也进行生物可用率的临床试验。在该治疗的一分支中,使自愿者未经任何预治疗,空腹口服组合物。而在治疗的另一分支中,预先使该同样志愿者口服40毫克伴托拉唑b.i.d.,费时3天以增加其胃酸pH,然后才使其口服组合物;在给予本发明制剂时,持续使用伴托拉唑。
可通过定量测试通式II活性代谢产物在尿中的排泄量决定其吸收程度。
与未使用任何预治疗的投药比较,经伴托拉唑预治疗后,其相对生物可用率平均为76%。
于类似的投药条件下,经相应的伴托拉唑预先治疗后,根据现有技术形成并制造的含50毫克活性物质不含水溶性有机酸的片剂的相对生物可用率(基于血浆浓度/时间曲线下的面积计)为18%。下表表示所使用片剂的精确组成:
因此,与习用制剂相比,通过使用本发明制剂可提高相对生物可用率约4倍。与上述同时给药及未给药以伴托拉唑的片剂相比较,本发明这两种制剂的生物可用率以图示表示在图2中。
该临床试验表示本发明含通式I化合物的制剂的另一优点,其比常用药物制剂更能确保活性物质的足够生物可用率,且与胃酸pH基本无关,因此可减少活性物质生物可用率的波动,且其可避免吸收障碍。根据本发明药物组合物的另一有利性质为其适合所有患者,即,这些患者包括其中可通过正常生理变化,通过疾病或通过使用可增加胃酸pH的药物的共同药物而增加胃酸pH的患者。
在各情况中,以每日一次或两次适宜地口服剂量25至300毫克的活性物质基剂(每胶囊),更佳50至200毫克,最佳75至150毫克的活性物质基剂。
该酸对活性物质的优选比为约0.9∶1至约4∶1,最佳在约1∶1与3∶1之间。优选是每摩尔通式I化合物使用至少一当量酸。约4∶1(酸对活性物质)的上限通常是通过具有所要剂量(每胶囊的颗粒数)的制剂的最大可接受尺寸所决定。
以下实施例是用于说明本发明:
实施例1
*)相当于50毫克通式I化合物(活性物质基剂)
**)相当于100毫克通式I化合物(活性物质基剂)
a)含酒石酸的芯材料的制法
组成:
阿拉伯胶 1重量份
酒石酸 20重量份
于50℃搅拌下使1重量份阿拉伯胶溶解于4重量份的纯水中。然后搅拌下使5重量份酒石酸溶解在该溶液中。
将8.3重量份平均颗粒大小为0.4至0.6毫米的酒石酸晶体放在配有空气入口及排气口的适宜的涂布装置内,然后将槽设定为旋转状态。于60℃-80℃空气入口温度下,每隔一段时间用酒石酸及阿拉伯胶溶液喷洒酒石酸晶体,并喷撒共6.7重量份的粉末状酒石酸,由此可形成大致球形的颗粒。
然后将球形酒石酸芯材料在60℃-80℃空气入口温度下,在旋转槽中干燥。
使用具有标称筛目0.6及0.8毫米多孔板的转鼓式筛选机分级分离芯材料。将介于0.6与0.8毫米间的该产物级分使用于方法的其余步骤中。
b)含酒石酸的芯材料的隔离
组成:
含酒石酸的芯材料 23重量份
阿拉伯胶 1重量份
滑石 2重量份
使1重量份阿拉伯胶搅拌下溶解在6.7重量份96%乙醇及13.5重量份纯水的混合物中。然后使2重量份滑石在搅拌下分散在该溶液中。
在流化床加工装置中,在35℃-40℃空气入口温度下,通过床下(unterbett)喷洒方法以阿拉伯胶-滑石的分散液喷洒23重量份的含酒石酸的芯材料。
然后,使含酒石酸的隔离的芯材料在40℃下在循环空气干燥机内干燥8小时。
为了移除附聚物,通过具有标称筛目1.0毫米的筛网筛选含酒石酸的已干燥的隔离的芯材料。对颗粒大小<1毫米的材料级分进一步加工处理。
c)活性物质层的制法
组成:
含酒石酸的已隔离的芯材料 91重量份
羟丙基纤维素 5重量份
滑石 4重量份
活性物质(BIBR 1048的甲磺酸盐) 25重量份
搅拌下使羟丙基纤维素溶解在168重量份2-丙醇内,然后使活性物质及滑石在搅拌下分散在该溶液内。
在流化床加工装置内,于20℃-30℃空气入口管温度下,通过床下喷洒法以含该活性物质的分散液喷洒91重量份的含酒石酸的已隔离的芯材料。
然后在循环空气干燥器内在35℃下干燥含活性物质的颗粒8小时。
为了移除任何附聚物,通过具有标称筛目1.25毫米的筛网筛选含活性物质的颗粒。对颗粒大小<1.25毫米的材料级分进一步加工处理。
d)填入胶囊
通过胶囊填充机械将各含50或100毫克活性物质基剂的活性物质颗粒装入1型或0型伸长的硬质明胶胶囊或HPMC胶囊内。
实施例2
*)相当于50毫克通式I化合物(活性物质基剂)
**)相当于150毫克通式I化合物(活性物质基剂)
a)含酒石酸的芯材料的制法
组成:
阿拉伯胶 1重量份
酒石酸 20重量份
于50℃搅拌下使1重量份阿拉伯胶溶解于4重量份纯水中。然后搅拌下使5重量份酒石酸溶解在该溶液中。
将8.3重量份平均颗粒大小为0.4至0.6毫米的酒石酸晶体放在配有空气入口及排气口的适宜的涂布装置内,然后将该槽设定为旋转状态。于60℃-80℃空气入口温度下,每隔一段时间以酒石酸及阿拉伯胶的溶液喷洒酒石酸晶体,喷撒共6.7重量份的粉末状酒石酸,由此可形成大致球形的颗粒。
然后将球形酒石酸芯材料在60℃-80℃空气入口温度下在旋转槽中干燥。
使用具有标称筛目大小为0.6及0.8毫米的多孔板的转鼓式筛选机械分级分离芯材料。将介于0.6与0.8毫米间的该产物级分使用于该制法的其他步骤中。
b)含酒石酸的芯材料的隔离
组成:
含酒石酸的芯材料 23重量份
阿拉伯胶 1重量份
滑石 2重量份
使1重量份阿拉伯胶搅拌下溶解在6.7重量份96%乙醇和13.5重量份纯水的混合物中。然后使2重量份滑石搅拌下分散在该溶液内。
在流化床加工装置中,在35℃-40℃空气入口温度下通过床下喷洒法以阿拉伯胶-滑石的分散液喷洒23重量份含酒石酸的芯材料。
然后使含酒石酸的已隔离的芯材料在40℃下在循环空气干燥器内干燥8小时。
为了移除附聚物,通过具有标称筛目1.0毫米的筛网筛选含酒石酸的已干燥的隔离芯材料。对颗粒大小<1毫米的材料级分进一步加工处理。
c)活性物质层的制法
组成:
含酒石酸的已隔离的芯材料 57重量份
羟丙基纤维素 10重量份
滑石 8重量份
活性物质(BIBR 1048的甲磺酸盐) 50重量份
搅拌下使羟丙基纤维素溶解在335重量份2-丙醇内,然后使活性物质及滑石在搅拌下分散在该溶液内。
在流化床加工装置内,于20℃-30℃空气入口温度下通过床下喷洒法以含该活性物质的分散液喷洒91重量份的含酒石酸的已隔离的芯材料。
然后在循环空气干燥器内在35℃下使含活性物质的颗粒干燥8小时。
为了移除任何附聚物,可通过具有标称筛目大小1.25毫米的筛网筛选含活性物质的颗粒。对颗粒大小<1.25毫米的材料级分进一步加工处理。
d)装入胶囊
通过胶囊填充机械将各含50或150毫克活性物质基剂的活性物质颗粒装入2型或0型的硬质明胶胶囊或HPMC胶囊内。
实施例3
3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐的制法
于环境温度,在搅拌下滴加5.0毫摩尔甲磺酸在25毫升醋酸乙酯中的溶液至3139毫克(5.0毫摩尔)3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯基剂(如WO 98/37075中所述方法制备)在250毫升醋酸乙酯中的溶液内。几分钟后,产物开始结晶。在环境温度下,再搅拌一小时,接着在冰冷却下再搅拌一小时,吸滤沉淀物,用约50毫升醋酸乙酯及50毫升二乙醚洗涤,并于50℃下在循环空气干燥器中干燥。
产率:理论值的94%
熔点:178-179℃
C34H41N7O5xCH4SO3(723.86)
元素分析:计算值:C 58.07% H 6.27% N 13.55% S 4.43%
实测值: 58.11% 6.30% 13.50% 4.48%
附图说明
图1图示说明本发明的多粒状制剂。
图2图示本发明制剂的生物可用率。
Claims (15)
1.一种口服的药物组合物,其包含至少
a)3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯或一种其药物上可接受的盐及
b)一种或多种医药上可接受的于20℃下,水溶性>1克/250毫升的有机酸。
2.根据权利要求1的药物组合物,其中医药上可接受的有机酸为酒石酸,富马酸,琥珀酸,柠檬酸,苹果酸,谷氨酸或天冬氨酸或一种其水合物或酸盐。
3.根据权利要求2的药物组合物,其特征为该医药上可接受的有机酸为酒石酸,富马酸,柠檬酸或琥珀酸。
4.根据权利要求3的药物组合物,其特征为该医药上可接受的有机酸为酒石酸。
5.根据权利要求1至4中之一的药物组合物,其中在药物组合物中3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯或其盐的含量为5至60%。
6.根据权利要求1至5中之一的药物组合物,其中医药上可接受的有机酸的含量为20至90%。
7.根据权利要求1至6中之一的药物组合物,其包括由医药上可接受的有机酸构成或含该有机酸的近似球形的芯材料,以及包围该芯材料的,含有粘合剂及任选的分离剂的活性物质层。
8.根据权利要求7的药物组合物,其中粘合剂是选自:羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,甲基纤维素,羟乙基纤维素,羧甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物。
9.根据权利要求7的药物组合物,其中该芯材料的平均颗粒大小为0.4至1.5毫米。
10.根据权利要求7的药物组合物,其中芯材料及该活性物质层是通过由水溶性聚合物,任选添加适宜的增塑剂,分离剂及色素构成的隔离层而彼此分离。
11.根据权利要求10的药物组合物,其中水溶性聚合物是由阿拉伯胶或部分或全部合成的聚合物组成,该聚合物选自:羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,甲基纤维素,羟乙基纤维素,羧甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物或这些聚合物的组合物。
12.根据权利要求7的药物组合物,其中将含活性物质的产物填充入硬胶囊内。
13.根据权利要求1至12中之一的药物组合物,其中使用3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的甲磺酸盐作为活性物质。
14.一种制备权利要求1的药物组合物的方法,其包括以下步骤:
a)通过槽式方法在制粒盘上或通过挤压法/球化法由一种或多种药物上可接受的在20℃下,水溶性>1克/250毫升的有机酸,任选添加粘合剂,而形成该芯材料,
b)在芯材料上涂敷由一种或多种医药上可接受的水溶性聚合物,并任选添加增塑剂,分离剂和/或色素所构成的隔离层,
c)涂敷来自含有粘合剂及任选的含分离剂的分散液的活性物质,并同时及/或接着进行干燥,以除去该分散剂,
d)任选涂敷由成膜剂,增塑剂及任选的色素所组成的涂膜剂,及
e)将如此得到的含活性物质丸粒填充入硬质胶囊内。
15.3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的甲磺酸盐。
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