CN102793699B - 一种含有达比加群酯的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有达比加群酯的药用组合物。处方中加入维生素C，可显著提高达比加群酯的体外溶出行为。维生素C与活性成分达比加群酯的重量比为1∶20至20∶1.可通过分别制备微丸、压制双层片、将两种物质先后整合到同一微丸等技术手段，实现两种成分的共存，但物理学分离。依照本专利说明的技术手段，可开发成双层片、微丸片、微丸(颗粒)胶囊等。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有达比加群酯的药用组合物及其制备方法，处方中整合加入维生素C，属于医药技术领域。
背景技术
本发明所述的达比加群酯活性物质的化学结构为3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯。其化学结构如下所示。本化合物具有抑制凝血酶作用及延长该凝血酶时间的作用，它是一种前体药物，它在体内转化成为具有直接抗凝血活性的达比加群，主要适应症为手术后深静脉血栓形成的预防。
发明内容
由于达比加群酯在pH＞4.0的介质中几乎不溶，故酸性环境有利于主要活性成分达比加群酯从药物制剂中溶出和体内吸收。专利(公开号CN101632668A)披露：可采用医药上可接受的有机酸，如酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸作为达比加群酯溶解和溶出促进剂。该专利还披露了其口服给药制剂的制备方法。
本发明人经过筛选发现：在达比加群酯药物制剂中，整合加入适量维生素C，可显著促进达比加群酯的溶解和溶出，而且，可显著抑制氧化所致的达比加群酯降解产物的发生。
但是，作为一种酸性物质，如果存在即使是少量的水，在长期储存期间，达比加群酯也会出现酸催化的酯键水解，从而导致产生多种降解产物。显然，这不利于药物制剂的稳定性。为克服此缺陷，必须保证达比加群酯和维生素C在制剂中保持物理学分离。
在国外已上市的药物制剂中，采用的方法是在酸性物质层(酒石酸)和药物层(达比加群酯)之间施加隔离层，此可以是实现不相容物质物理学分离的手段之一。实现物理学分离的方法还包括分别制备微丸、压制双层片等。
制备双层片、微丸片等剂型所用的辅料选自业内人士所熟知的辅料，包括但不仅限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、薄膜衣材料、遮光剂、抗粘剂等。实现制剂生产的技术手段也是制药领域内常用的方法，如湿法制粒、干法制粒、流化床干燥、热风干燥等、微丸、片剂包衣、灌装、包装等。
具体实施方式
通过以下实例来进一步说明通过维生素C来促进达比加群酯固体药物制剂的溶出和吸收，但并不仅限于以下实例。
实施例1达比加群酯微丸胶囊或片
微丸处方：
包衣处方
制备方法：
1.达比加群酯甲磺酸盐载药微丸制备
将达比加群酯甲磺酸盐、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过100目筛，混合均匀后，加入适量水制备软件，将该软材置入到挤出滚圆机内，挤成条状物后，置入到抛丸机中，抛丸，控制载药微丸水分，所得微丸可包或不包HPMC薄膜衣，备用；
2.维生素C微丸制备
将维生素、余量微晶纤维素、余量低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过100目筛，混合均匀后，加入适量水制备软件，将该软材置入到挤出滚圆机内，挤成条状物后，置入到抛丸机中，抛丸，控制载药微丸水分，备用；
3.微丸薄膜包衣
取03K19229型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10％浓度的混悬液，即得隔离衣液。取达比加群酯甲磺酸盐含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包隔离衣，增至一定量后(约3％)，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过筛。
4.以上微丸可以直接按照比例混合，装入胶囊中，制得达比加群酯含药微丸胶囊。
5.也可取以上微丸，采用以下步骤制备得到微丸片。取微晶纤维素PH200，与上述适量两种微丸混合，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，压制成微丸片剂。
本发明采用丸心载药方式载入药物活性成分，但是，实际应用中，也可以采用空白丸心层积上药、药物混悬液喷雾上药等方式，均能实现类似目的。
实施例2达比加群酯微丸胶囊或片
处方：
包衣处方
制备方法：
1.达比加群酯甲磺酸盐载药颗粒制备
将达比加群酯甲磺酸盐、微晶纤维素分别粉碎，过100目筛，混合均匀后，加入适量水制软材，24目筛制粒，干燥，24目筛整粒，备用；
2.维生素C载药微丸制备
将维生素C、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过100目筛，混合均匀后，加入适量水制备软材，将该软材置入到挤出滚圆机内，挤成条状物后，置入到抛丸机中，抛丸，控制载药微丸水分，所得微丸可包或不包HPMC薄膜衣，备用；
3.微丸薄膜包衣(可选)
取03K19229型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10％浓度的混悬液，即得隔离衣液。取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包隔离衣，增至一定量后(约3％)，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过筛。
4.取步骤1所得达比加群酯甲磺酸盐载药颗粒和步骤2所得维生素C载药微丸，再加入微晶纤维素PH200、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀后，压片，所得片剂可包衣或不包衣。
5.片剂薄膜包衣(可选)
取03K19229型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10％浓度的混悬液，即得隔离衣液。取含药片芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包隔离衣，增至一定量后(约2％)，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后。
6.或将步骤1所得载药颗粒与步骤2所得维生素C载药微丸，加入微晶纤维素，羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀后装胶囊，即得胶囊剂。
实施例3：达比加群酯甲磺酸盐与维生素C双层片
处方：
制备方法：
1.达比加群酯甲磺酸盐载药颗粒制备
将达比加群酯甲磺酸盐、微晶纤维素分别粉碎，过100目筛，混合均匀后，加入适量水制软材，24目筛制粒，干燥，24目筛整粒，备用；
2.维生素C载药微丸制备
将维生素C、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过100目筛，混合均匀后，加入适量水制备软材，干燥，24目筛整粒，备用；
3.将以上两种颗粒按照一定的比例混合，加入交联聚维酮、硬脂酸镁，混合均匀。
4.压片，在双层压片机上压制双层片剂
实施例4：维生素C的溶出促进作用考察
为考察维生素C对达比加群酯甲磺酸盐溶出的促进作用，按照以上实施例1-3所述，制备得到受试样品，同时，采用相同的工艺，制备得到不含维生素C的各种制剂(仅含有达比加群酯甲磺酸盐，为避免其它因素造成的差异，减除的维生素C用量则用微晶纤维素替换，实施例1和2中仅选择胶囊剂型)。参考FDA的溶出度方法，依据达比加群酯剂型而选择溶出试验方法。胶囊剂的溶出试验条件如下：篮法，100rpm，溶出介质：0.01N HCl(pH2.0)，溶出介质体积：900分钟，取样时间：至45分钟。片剂的溶出试验方法如下：桨法，100rpm，溶出介质：0.01N HCl(pH 2.0)，溶出介质体积：900分钟，取样时间：至45分钟。
根据所得溶出数据，分别绘制溶出曲线图，予以比较。结果如下：
以上结果为平均值，n＝6
溶出曲线图如图1、图2、图3所示。
从以上溶出度结果可以看出：处方中维生素C与药物活性成分的质量比在1∶5至5∶1范围内，维生素C对达比加群酯甲磺酸盐具有很好的溶出促进作用，而且，随着维生素C与药物活性成分的质量比的升高，其溶出更为迅速。这是由于维生素含量越高，溶出介质中维生素C浓度越大，从而酸度更强所致。
附图说明
图1，实施例1制剂溶出曲线比较
图2，实施例2制剂溶出曲线比较
图3，实施例3制剂溶出曲线比较
Claims (3)
1.一种含有达比加群酯的药用组合物，其特征在于，通过处方中整合加入维生素C，而显著促进达比加群酯的溶解和溶出，处方中整合加入的维生素C与达比加群酯的质量比为1∶5至5∶1；
处方中整合加入的维生素C与达比加群酯进行物理学分离；
组合物开发成双层片、微丸片、微丸胶囊。
2.权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，处方中整合加入的维生素C与达比加群酯的质量比为3∶1。
3.权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述物理学分离为分别制备微丸、压制双层片、将两种物质先后整合到同一微丸中的技术手段。
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