CN102292641A - 冻干的达比加群 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的达比加群的冻干形式，其在确定达比加群酯的药效学作用的测试中作为校准品的用途，以及该测试本身。在该冻干的标准品的制备中，于冻干前将达比加群溶于酸性水溶液中。

Description

冻干的达比加群
本发明涉及冻干形式的式I达比加群，
Figure BDA0000077072490000011
其在确定达比加群酯的药效学作用的测试中用作校准品的用途，以及该测试本身。
发明背景
式II的达比加群酯为口服的直接凝血酶抑制剂，其用于预防接受全膝或髋关节置换的患者中的血栓栓塞，还适合预防中风，特别是心房纤维颤动患者的中风。
Figure BDA0000077072490000012
尽管不需要临床监测达比加群酯，但是用于测量达比加群酯的药效学作用的可靠的实验室方法将是有用的。该方法不仅用于监测体内药物活性的动力学，还用于调整药物的给药和剂量(dosing and posology)。通过这样一种方法，可确定患者血液中的药物浓度，其用于避免药物过量。因此，本发明的总的目的在于提供用于分析达比加群酯的药效学作用的测试。
发明详述
本发明具体涉及一种定量测定血样中的达比加群的方法。所述方法包括测定由纯化的人凝血酶引发的凝血时间。
对于达比加群浓度的测定，以下测试原理证明特别有用。为了达比加群浓度的测量，将等分的测试血浆样品用生理盐水稀释。然后通过加入恒定量的高纯度的人凝血酶(α形式)引发凝血。测得的凝血时间直接与测试样品中的达比加群的浓度成正比。
为了能够通过上述策略确定所研究血样中的活性物质的浓度，必须生成校正曲线，使得凝血时间与样品中达比加群的浓度的相关性成为可能。
为了生成该校正曲线，测试产品必须包含确定浓度的达比加群标准品，其可以与测试产品一起运输。在本发明中，术语″达比加群标准品″还可替换为术语″达比加群校准品″。当标准品在-20℃或以上保存时，该标准品必须是稳定的，且药物的量必须恒定。标准品必须容易地在测试系统中应用，以确保可以容易地建立可靠的校正曲线。
式I化合物(达比加群)为易于以不同的多晶形结晶的化合物。而且，该化合物具有吸湿性，从而还导致形成不同的水合物形式。该化合物为略溶的。
本发明的主要目的在于提供一种形式的达比加群，其可作为校准品或标准品用于在凝血时间测试中建立校准曲线。
对于该问题，本发明提出将达比加群转化为如下所示的冻干形式作为其解决方案。
将确定量的达比加群原料药溶于水性酸中，并用水稀释。将该溶液作为储备溶液用于制备不同的达比加群校准品样品。向根据本领域已知方法获得的健康受试者供体(人血浆库)的人抗凝血浆中，加入不同等分的上述达比加群储备溶液，得到不同达比加群浓度的溶液。将指定量的所述不同的溶液转移至合适的管中，并在合适的冷冻干燥设备完全冻干。
因此，本发明涉及制备冻干的达比加群的方法，其包括以下步骤：将达比加群溶于酸性水溶液中，将该溶液加入至人抗凝血浆中，并冷冻干燥所得的溶液。
用于溶解达比加群的酸性水溶液优选特征在于pH≤3，更优选≤2。所述酸优选选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸。盐酸尤其重要。
所述人抗凝血浆可根据本领域已知方法获得。优选人柠檬酸盐血浆(human citrated plasma)。
本发明的冻干的达比加群易于重构，且因此适用于作为校准品用于测定血样中的达比加群浓度。因此，本发明还涉及根据上述方法获得的冻干的达比加群。
另外，本发明涉及本发明的冻干的达比加群作为校准品在测试中的用途。具体地，本发明涉及本发明的冻干的达比加群作为校准品在抗凝测试中的用途。
本发明的冻干的达比加群的稳定性分别为在37℃至少24小时，以及在4℃和-20℃至少6个月。
本发明还涉及测定血样中达比加群浓度的测试，其包括使用冻干的达比加群作为校准品。本发明还涉及上述测试，其特征在于达比加群的浓度通过测量血样的凝血时间确定。本发明还涉及上述测试，其中凝血通过加入恒定量的高纯度的人凝血酶(α形式)引发。
本发明的另一个目的提供包含本发明达比加群校准品的测试试剂盒。因此，本发明还涉及用于测定血样中达比加群浓度的测试，其包括使用根据上述方法获得的冻干的达比加群。
本发明还涉及试剂盒，其由用于测定血样中达比加群浓度的测试试剂以及根据上述方法获得的冻干的达比加群组成。
本发明还涉及上述试剂盒，其中上述用于测定血样中达比加群浓度的测试试剂包含：试剂1，其为人抗凝血浆，和试剂2，其包括高纯度的人凝血酶(α形式)。在另一优选的实施方案中，上述试剂盒包含冻干形式的试剂1和试剂2。
使用确定浓度的冻干的达比加群样品，获得质量控制体系。利用校正曲线，质量控制样品的凝血时间测量和随后的相应达比加群浓度的测量允许确定该测试的准确度。测试准确度通过使用凝血时间和校正曲线比较达比加群质量控制样品的已知目标浓度和质量控制样品的计算浓度进行评价。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的冻干的达比加群在确定测试的准确度中的用途。具体地，本发明涉及本发明的冻干的达比加群在确定抗凝测试的准确度中的用途。
以下实施例用于更详细地示例性地说明本发明。
材料和方法：
精密计时的凝血测试在两个Behnk CL4球式凝度计(Behnk Elektronik，Germany)上进行。该仪器按照制造商的操作说明使用。
用于本发明的测试的凝血酶抑制剂测试试剂盒可市售获得。其由HYPHEN BioMed，France生产，并可以在市场上以
Figure BDA0000077072490000041
凝血酶抑制剂测试获得。用于本发明的该试剂盒部分为以下两种试剂：
试剂1：冻干的正常混合的柠檬酸盐血浆，
试剂2：用添加剂稳定的并且冻干的高纯度的人钙凝血酶(α形式)。
用达比加群血浆样品进行的凝血测试的性能用分析方法评估程序‘Analyse-it’for Excel，Version 2.09，Analyse-it Software，Ltd.PO Box 103，Leeds LS27 7WZ England，United Kingdom进行评估。
A)冻干的达比加群校准品的制备
将5.55mg式I的达比加群溶于200μL的1M HCl中，并在超纯水中稀释，得到50mL的最终体积。将111μg/mL的达比加群储备溶液在4℃保存。将来自健康受试者供体(人血浆库)的人柠檬酸盐血浆用于制备达比加群校准品。将等分的达比加群储备溶液在人柠檬酸盐化的库血浆中稀释，得到不同终浓度(100、500、1500和2000nM的达比加群)的达比加群的溶液。
将等分的500μL的人库血浆(具有100、500、1500或2000nM的达比加群)转移至聚丙烯管中，并使用Christ Alpha RVC，Typ CMC-2真空离心机完全冻干，约8小时(压力：3mbar)。将冻干的达比加群校准品在-20℃保存。
B)标准品的制备(校正曲线)
向各瓶中加入根据步骤A获得的达比加群校准品(0(空白)、100、500、1500和2000nM的达比加群)和0.5mL超纯水。轻轻混合。在环境温度培养15分钟。
校准品血浆必须以1∶8稀释，例如100μL标准品和700μL生理盐水。
移取50μL校准品样品至凝度计试管中(一式两份测定)。
如′测量操作′所述测量各校准品。
C)试剂的制备：
计算样品的日剂量所需的试剂的体积。将各瓶的试剂1和试剂2溶于1mL超纯水中；轻轻混合，在环境温度培养15分钟。
所制备试剂的稳定性：
试剂1：+18-+25℃        24小时
       +2-+8℃          48小时
       -20℃            2个月
试剂2：+18-+25℃        24小时
       +2-+8℃          48小时
       -20℃            2个月
D)血浆样品的收集和制备：
将血样收集在0.109M柠檬酸三钠抗凝血剂(比例为9∶1血浆/柠檬酸盐)上。在2.5g离心20分钟后倾倒出血浆上清液。
血浆的稳定性：+18-+25℃ 8小时
              +2-+8℃   24小时
              ≤-20℃   长达6个月
在+37℃融化样品约最长45分钟。将融化的样品在环境温度保存。
样品血浆必须以1∶8稀释，例如100μL样品和700μL生理盐水。
E)测量步骤
以下的测量操作首先使用根据步骤B制备的校准品进行。制备校正曲线后，相应地测量根据步骤D制备的血浆样品。
通过轻轻搅拌混合样品(校准品或血浆)。分别转移50μL血浆样品(根据步骤B或D获得)至2个试管(每份样品以一式两份测试)中。移取100μL试剂1(在37℃预先培养)至试管中。同时，通过开启计时器开始1分钟的培养。培养结束后加入100μL试剂2(在37℃预先培养)至试管中。开启秒表。测量Behnk CL4球式凝度计中的球停止转动的时间(凝血时间[秒])。仪器的软件计算两次测量的平均凝血时间[秒]。在打印纸上记录两次测量的结果和平均凝血时间。
F)校正曲线的生成：
使用表格程序(MS Excel等)将通过测量校准品(0(空白样品)、100、500、1500和2000nM(可能有更宽的浓度范围和其他浓度，例如250nM))获得的凝血时间对达比加群校准品的浓度在散布图中绘图。通过简单线性回归分析建立校正曲线。
通过列举方式，达比加群标准品(浓度分别为50、100、250、500、1000、1500和2000nM)的校正曲线在图1中示出。
通过测定凝血时间，可以由校正线直接确定血浆样品中相应的达比加群浓度。
使用确定浓度的冻干的达比加群样品(例如100、500和1500nM)，可获得质量控制体系。使用校正曲线进行的质量控制样品的凝血时间测量和随后的相应达比加群浓度的测量允许确定该测试的准确度。测试准确度通过使用凝血时间和校正曲线比较达比加群质量控制样品的已知目标浓度和质量控制样品的计算浓度进行评价。

Claims (15)

1.制备式I的冻干的达比加群的方法：
Figure FDA0000077072480000011
其包括以下步骤：将达比加群溶于酸性水溶液，向溶液中加入人抗凝血浆，并冷冻干燥所得的溶液。
2.权利要求1的方法，其特征在于所述的用于溶解达比加群的酸性水溶液具有pH≤3，优选≤2。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于所述酸性水溶液使用选自以下的酸制备：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸，特别优选盐酸。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于所述人抗凝血浆为人柠檬酸盐血浆或EDTA抗凝血浆。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法获得的冻干的达比加群。
6.权利要求5的冻干的达比加群作为校准品试剂的用途。
7.权利要求6的用途，其在抗凝血测试中用作校准品。
8.测定血样中达比加群浓度的测试，其包括使用权利要求5的冻干的达比加群。
9.权利要求8的测试，其特征在于达比加群的浓度通过测量血样的凝血时间确定。
10.权利要求9的测试，其特征在于通过加入恒定量的高纯度的α形式的人凝血酶引发凝血。
11.用于测定血样中达比加群浓度的试剂盒，其由用于测定血样中达比加群浓度的测试试剂以及权利要求5的冻干的达比加群组成。
12.权利要求11的试剂盒，其中所述用于测定血样中达比加群浓度的测试试剂包括：试剂1，其为人抗凝血浆，和试剂2，其包括高纯度的α形式的人凝血酶。
13.权利要求10的试剂盒，其中试剂1和试剂2是冻干的。
14.权利要求5的冻干的达比加群在确定测试的准确度中的用途。
15.权利要求14的用途，其用于确定抗凝血测试的准确度。
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