EA020194B1 - Лиофилизированный дабигатран - Google Patents

Лиофилизированный дабигатран Download PDF

Info

Publication number
EA020194B1
EA020194B1 EA201101152A EA201101152A EA020194B1 EA 020194 B1 EA020194 B1 EA 020194B1 EA 201101152 A EA201101152 A EA 201101152A EA 201101152 A EA201101152 A EA 201101152A EA 020194 B1 EA020194 B1 EA 020194B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dabigatran
lyophilized
concentration
reagent
determining
Prior art date
Application number
EA201101152A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101152A1 (ru
Inventor
Йоахим Штангир
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40791651&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020194(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201101152A1 publication Critical patent/EA201101152A1/ru
Publication of EA020194B1 publication Critical patent/EA020194B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/56—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving blood clotting factors, e.g. involving thrombin, thromboplastin, fibrinogen
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/96—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood or serum control standard
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • G01N2333/974—Thrombin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2430/00—Assays, e.g. immunoassays or enzyme assays, involving synthetic organic compounds as analytes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2496/00—Reference solutions for assays of biological material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2496/00—Reference solutions for assays of biological material
    • G01N2496/45—Reference solutions for assays of biological material containing protease inhibitors, e.g. sulfonylfluorides, chloromethylketones, organophosphates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

В изобретении приведено описание лиофилизированной формы дабигатрана формулы Iее применение в качестве стандарта для калибровки для исследования фармакодинамического действия этексилата дабигатрана, а также для анализа.

Description

Изобретение относится к лиофилизированной форме дабигатрана формулы I
ΝΗ
к ее применению в качестве стандарта для калибровки в исследованиях при определении фармакодинамического действия этексилата дабигатрана, а также для анализа.
Предпосылки создания изобретения
Этексилат дабигатрана формулы II
является пероральным прямым ингибитором тромбина, который используется для профилактики тромбоэмболии у пациентов, перенесших полную замену коленного или бедренного сустава, а также для профилактики инсульта, прежде всего у пациентов, страдающих от мерцательной аритмии.
Несмотря на то что клинический мониторинг этексилата дабигатрана не требуется, необходим надежный лабораторный метод оценки фармакодинамического действия этексилата дабигатрана. Такой метод можно использовать не только для исследования кинетики активности лекарственного средства в организме, но также для оптимизации дозы и дозировки лекарственного средства. С использованием ука занного метода можно определять концентрацию лекарственного средства в крови пациента, что позволит исключить передозировку. Поэтому основной объект настоящего изобретения относится к разработке способа анализа фармакодинамического действия этексилата дабигатрана.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу количественного определения дабигатрана в образцах крови. Указанный способ включает определение времени свёртывания крови, которое инициируют при добавлении очищенного тромбина человека.
Для определения концентрации дабигатрана наиболее пригодным оказался следующий принцип исследования: для измерения концентрации дабигатрана аликвотную часть исследуемого образца плазмы разбавляют физиологическим раствором, затем добавляют постоянное количество высокоочищенного тромбина человека в α-форме. Измеренное время коагуляции прямо пропорционально концентрации дабигатрана в исследуемом образце.
Для определения концентрации активного вещества в исследуемом образце крови по принципу, описанному в данном контексте выше, необходимо построить калибровочную кривую, на которой отражена корреляция времени коагуляции от концентрации дабигатрана в образце.
Для построения указанной калибровочной кривой исследуемый продукт должен содержать стандартные образцы дабигатрана определенной концентрации, которые добавляют в исследуемый продукт. В настоящем изобретении термин стандартный образец дабигатрана можно заменить термином стандартный дабигатран для калибровки. Указанные стандарты должны обладать стабильностью, т.е. коли чество лекарственного средства должно оставаться постоянным при хранении стандарта при температуре -20°С или выше. Необходимое свойство стандартных образцов заключается в простом способе их применения в тест-системе, чтобы обеспечить достоверную калибровочную кривую.
Соединение формулы I (дабигатран) является соединением, склонным к кристаллизации в различных полиморфных формах. Кроме того, указанное соединение является гигроскопичным, что также приводит к образованию различных гидратированных форм. Соединение характеризуется низкой раствори мостью.
Основная цель настоящего изобретения заключается в получении формы дабигатрана, которую можно использовать в качестве стандарта для калибровки или стандарта для построения калибровочной кривой при определении времени коагуляции.
Указанная цель достигается при превращении дабигатрана в лиофилизированную форму, как опи сано ниже.
Определенное количество лекарственного вещества, дабигатрана, растворяют в водном растворе кислоты и разбавляют водой. Указанный раствор используют в качестве исходного раствора для получе
- 1 020194 ния различных образцов стандарта дабигатрана для калибровки. К антикоагулированной плазме человека, полученной от здоровых доноров-добровольцев (пул плазмы человека) по известной методике, добавляют различные аликвотные части исходного раствора дабигатрана, указанного в данном контексте выше, при этом получают растворы с различной концентрацией дабигатрана. Определенные объемы указанных различных растворов переносят в пригодные пробирки и высушивают лиофильно досуха в соответствующем приборе для лиофильного высушивания.
Таким образом, в изобретении предлагается способ получения лиофилизированного дабигатрана, включающий стадии растворения дабигатрана в водном растворе кислоты, добавления раствора в антикоагулированную плазму человека и лиофильное высушивание полученного таким образом образца.
Водный раствор кислоты, использованной для растворения дабигатрана, предпочтительно характеризуется значением рН<3, более предпочтительно <2. Кислоты предпочтительно выбирают из группы, включающей хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, фосфорную, метансульфоновую, уксусную, фумаровую, лимонную, винную и малеиновую кислоты. Предпочтительной является хлористо-водородная кислота.
Антикоагулированную плазму человека получают по известной методике. Предпочтительно плазма представляет собой плазму человека, содержащую цитрат.
Лиофилизированный дабигатран по настоящему изобретению быстро растворяется, следовательно, пригоден в качестве стандарта для калибровки при определении концентрации дабигатрана в образцах крови.
Следовательно, в настоящем изобретении предлагается лиофилизированный дабигатран, который можно получить способом, описанным в данном контексте.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение лиофилизированного дабигатрана по настоящему изобретению в качестве стандартного агента для калибровки. Прежде всего в изобретении предлагается применение лиофилизированного дабигатрана по настоящему изобретению в качестве стандартного агента для калибровки, предназначенного для антикоагуляционного анализа.
Было установлено, что лиофилизированный дабигатран по настоящему изобретению проявляет стабильность в течение по крайней мере 24 ч при температуре 37°С, в течение по крайней мере 6 месяцев при температуре 4 и -20°С сответственно.
Кроме того, в изобретении предлагается способ определения концентрации дабигатрана в образце крови, который заключается в применении лиофилизированного дабигатрана в качестве стандарта для калибровки.
Кроме того, в изобретении предлагается указанный выше способ анализа, который заключается в том, что концентрацию дабигатрана определяют при измерении времени коагуляции образца крови. Кроме того, в изобретении предлагается указанный выше способ, в котором коагуляцию инициируют при добавлении постоянного количества высокоочищенного тромбина человека в α-форме.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается набор для анализа, содержащий стандарт дабигатрана для калибровки по настоящему изобретению. Кроме того, соответственно в изобретении предлагается способ определения концентрации дабигатрана в образце крови, который заключается в применении лиофилизированного дабигатрана, полученного способом, указанным в данном контексте.
Кроме того, в изобретении предлагается набор, включающий реагенты для определения концентрации дабигатрана в образце крови вместе с лиофилизированным дабигатраном, полученным способом, описанным в данном контексте.
Кроме того, в изобретении предлагается описанный выше набор, в котором реагенты для определения концентрации дабигатрана в образце крови включают реагент 1, который является антикоагулированной плазмой человека, и реагент 2, который является высокоочищенным тромбином человека в αформе. В другом предпочтительном варианте набор содержит реагент 1 и реагент 2 в лиофилизированной форме.
Лиофилизированные образцы дабигатрана в определенной концентрации можно использовать в системе контроля качества анализа. Точность анализа можно определять при измерении времени коагуляции в образце для контроля качества с последующим определением соответствующей концентрации дабигатрана по калибровочной кривой. Точность анализа определяют при сравнении известной требуемой концентрации образца дабигатрана для контроля качества с рассчитанной концентрацией указанного образца для качественного определения по времени коагуляции и калибровочной кривой.
Следовательно, в другом варианте осуществления изобретения предлагается применение лиофилизированного дабигатрана по настоящему изобретению для определения точности анализа. Прежде всего в изобретении предлагается использование лиофилизированного дабигатрана по настоящему изобретению для определения точности антикоагуляционного анализа.
Приведенные ниже примеры предназначены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения.
- 2 020194
Материалы и методы.
Хронометрические измерения коагуляции проводили с использованием двух шариковых коагулометров Вейпк СЬ4 (фирмы Вейпк Е1ек!гоп1к, Германия). Указанное оборудование использовали согласно инструкции фирмы-производителя.
Набор для определения активности ингибитора тромбина, использованный в способе по настоящему изобретению, выпускается фирмой ΗΥΡΗΕΝ ВюМеб, Франция, с торговым названием Нетос1о1® ТйготЬш 1ий1Ьйог8. Компоненты набора, которые используются в настоящем изобретении, включают 2 следующих реагента:
Реагент 1: нормальная плазма крови из пула, содержащая цитрат, лиофилизированная.
Реагент 2: высокоочищенный тромбин человека (в α-форме), содержащий ионы кальция, стабилизированный добавками и лиофилизированный.
Обработку результатов коагуляционного анализа образцов плазмы, содержащей дабигатран, проводили с использованием программы для обработки результатов анализа Апа1у8е-й для Ехсе1, версия 2.09, Лпа1у5е-й 8ой^аге, Ь1б. РО Вох 103, Ьеебк Ь827 7\νΖ Англия, Великобритания.
A) Получение стандартов лиофилизированного дабигатрана для калибровки.
5,55 мг дабигатрана формулы I растворяли в 200 мкл 1 М НС1 и разбавляли высокоочищенной водой до конечного объема 50 мл. Указанный исходный раствор, содержащий 111 мкг/мл дабигатрана, хранили при температуре 4°С. Для получения стандартов дабигатрана для калибровки использовали плазму человека, полученную из крови здоровых доноров-добровольцев (плазмы человека из пула), содержащую цитрат. Аликвотные части исходного раствора дабигатрана разбавляли плазмой человека из пула, содержащей цитрат, при этом получали растворы с различными конечными концентрациями дабигатрана: 100, 500, 1500 и 2000 нМ дабигатрана.
Аликвотные части по 500 мкл плазмы человека, содержащей дабигатран в концентрации 100, 500, 1500 или 2000 нМ, переносили в полипропиленовые пробирки и лиофилизировали с использованием вакуумной центрифуги С’йгМ А1рйа КУС, Тур СМС-2 досуха в течение приблизительно 8 ч (давление: 3 мбар). Лиофилизированные стандарты дабигатрана для калибровки хранили при температуре -20°С.
Б) Получение стандартов для калибровки (калибровочной кривой).
В каждый флакон, содержащий стандарт дабигатрана для калибровки, полученный на стадии А, в количестве 0 (контроль), 100, 500, 1500 и 2000 нМ дабигатрана добавляли 0,5 мл высокоочищенной воды, осторожно перемешивали. Выдерживали в течение 15 мин при комнатной температуре.
Плазму для калибровки разбавляли в соотношении 1:8, например, смешивали 100 мкл стандарта и 700 мкл физраствора №С1.
С помощью пипетки добавляли по 50 мкл образца для калибровки в кюветы коагулометра (для каждого образца по два повтора).
Для каждого стандарта для калибровки определяли время свертывания, как описано в разделе Методика измерения.
B) Получение реагентов.
Рассчитывали объем реагентов, необходимый для анализа образцов на один день. В каждый сосуд с реагентами 1 и 2 добавляли 1 мл высокоочищенной воды, осторожно перемешивали, выдерживали в течение 15 мин при комнатной температуре.
Стабильность полученных реагентов:
Реагент 1: + 18 - +25°С 24 ч
+2 - +8°С 48 ч
-20°С 2 мес
Реагент 2 +18 -+25°С 24 ч
+2 - +8°С 48 ч
-20°С 2 мес
Г) Получение и подготовка образцов плазмы.
Образцы крови отбирали в антикоагулянт, 0,109 М тринатрий цитрат (соотношение кровь/цитрат 9:1). После центрифугирования в течение 20 мин при 2,5 д плазму декантировали.
Стабильность плазмы: +18-+25°С 8 ч +2 - +8°С 24 ч <-20°С до 6 мес
Образцы размораживали при температуре 37°С в течение максимум 45 мин. Размороженные образцы хранили при комнатной температуре.
Образцы плазмы разбавляли при соотношении 1:8, например, смешивали 100 мкл образца и 700 мкл физраствора №С1.
- 3 020194
Д) Методика измерения.
Сначала измеряли образцы стандартов для калибровки, полученные, как описано на стадии Б, по описанной ниже методике. После построения калибровочной кривой измеряли образцы плазмы, полученные, как описано на стадии Г.
Образцы (стандарты для калибровки или плазма) перемешивали при осторожном встряхивании. Образцы плазмы (полученные, как описано на стадиях Б или Г) по 50 мкл каждого переносили в 2 кюветы (при этом получали по два повтора каждого образца). Пипеткой добавляли в кювету 100 мкл реагента 1 (предварительно инкубированного при температуре 37°С). Затем включали секундомер и смесь немедленно инкубировали в течение 1 мин. При завершении времени инкубации в кювету добавляли 100 мкл реагента 2 (предварительно инкубированного при температуре 37°С), включали секундомер и регистрировали период времени до остановки вращения шарика в коагулометре Вейпк СЬ4 (время свёртывания крови [с]). С использованием программного обеспечения рассчитывали среднее время свёртывания крови [с] в двух повторах. Результат обоих измерений и среднее время свёртывания крови распечатывали на принтере.
Е) Построение калибровочной кривой.
Времена коагуляции, измеренные для образцов стандартов для калибровки, содержащих 0 (контрольный образец), 100, 500, 1500 и 2000 нМ (можно использовать более широкий интервал концентраций и дополнительные концентрации, например 250 нМ), откладывали на график зависимости концентраций стандартов дабигатрана для калибровки (диаграмма разброса данных с использованием программы (М8 Ехсе1 или аналогичной программы электронных таблиц). Калибровочную кривую рассчитывали методом линейного регрессионного анализа.
Пример калибровочной кривой, полученной с использованием стандартов дабигатрана с концентрациями 50, 100, 250, 500, 1000, 1500 и 2000 нМ соответственноб приведен на фигуре.
С использованием полученной калибровочной кривой и времени коагуляции можно рассчитать соответствующие концентрации дабигатрана в образцах плазмы.
Образцы дабигатрана в определенных концентрациях, например 100, 500 и 1500 нМ, можно использовать в системе контроля качества анализа. При измерении времени коагуляции для образца, предназначенного для контроля качества, с последующим определением соответствующей концентрации дабигатрана по калибровочной кривой можно определить точность анализа. Точность анализа определяли при сравнении известной необходимой концентрации дабигатрана в образце для контроля качества и рассчитанной концентрации дабигатрана в указанном образце для контроля качества с использованием времени коагуляции и калибровочной кривой.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения лиофилизированного дабигатрана формулы I включающий стадии растворения дабигатрана в водном растворе кислоты, добавления раствора в антикоагулированную плазму человека и лиофильного высушивания раствора, полученного указанным способом.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что значение рН водного раствора кислоты, используемого для растворения дабигатрана, составляет не более 3, предпочтительно не более 2.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что водный раствор кислоты получают с использованием кислот, выбранных из группы, включающей хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, фосфорную, метансульфоновую, уксусную, фумаровую, лимонную, винную и малеиновую кислоты, причем наиболее предпочтительна хлористо-водородная кислота.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что антикоагулированная плазма человека содержит цитрат или ЭДТА.
  5. 5. Лиофилизированный дабигатран, который получают по способу, описанному в пп.1-4.
  6. 6. Применение лиофилизированного дабигатрана по п.5 в качестве стандартного агента для калибровки времени коагуляции образца крови.
  7. 7. Применение по п.6 в качестве стандартного агента для калибровки в коагуляционном анализе для количественного определения дабигатрана.
  8. 8. Способ определения концентрации дабигатрана в образце крови, включающий применение лиофилизированного дабигатрана по п.5.
    - 4 020194
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что концентрацию дабигатрана определяют по времени коагуляции образца крови.
  10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что коагуляцию инициируют при добавлении постоянного количества высокоочищенного тромбина человека в α-форме.
  11. 11. Набор для определения концентрации дабигатрана в образце крови, включающий набор реагентов для определения концентрации дабигатрана в образце крови, а также лиофилизированный дабигатран по п.5.
  12. 12. Набор по п.11, в котором набор реагентов для определения концентрации дабигатрана в образце крови включает реагент 1, которым является антикоагулированная плазма человека, и реагент 2, который включает высокоочищенный тромбин человека в α-форме.
  13. 13. Набор по п. 12, в котором реагент 1 и реагент 2 являются лиофилизированными.
  14. 14. Применение лиофилизированного дабигатрана по п.5 для определения точности коагуляционного анализа.
  15. 15. Применение по п.14 для определения точности коагуляционного анализа для количественного определения дабигатрана.
EA201101152A 2009-02-02 2010-01-27 Лиофилизированный дабигатран EA020194B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09151865 2009-02-02
PCT/EP2010/050925 WO2010086329A1 (en) 2009-02-02 2010-01-27 Lyophilised dabigatran

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101152A1 EA201101152A1 (ru) 2012-03-30
EA020194B1 true EA020194B1 (ru) 2014-09-30

Family

ID=40791651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101152A EA020194B1 (ru) 2009-02-02 2010-01-27 Лиофилизированный дабигатран

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9063163B2 (ru)
EP (1) EP2391893B1 (ru)
JP (1) JP5611983B2 (ru)
KR (1) KR101822368B1 (ru)
CN (1) CN102292641A (ru)
AU (1) AU2010209804B2 (ru)
BR (1) BRPI1007934B1 (ru)
CA (1) CA2750976C (ru)
DK (1) DK2391893T3 (ru)
EA (1) EA020194B1 (ru)
ES (1) ES2525251T3 (ru)
IL (1) IL213573A (ru)
MX (1) MX2011007301A (ru)
NZ (1) NZ593787A (ru)
PL (1) PL2391893T3 (ru)
WO (1) WO2010086329A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101980697A (zh) * 2008-03-28 2011-02-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备口服给药的达比加群制剂的方法
MX2011000480A (es) * 2008-07-14 2011-05-02 Boehringer Ingelheim Int Metodo para fabricar compuestos medicinales que contienen dabigatran.
BRPI0921479A2 (pt) 2008-11-11 2016-01-12 Boehringer Ingelheim Int método para tratamento ou prevenção de trombose usando etexilato de dabigatran ou um sal do mesmo com aprimorado perfil de segurança em relação à terapia convencional com varfarina
DK2542224T3 (da) * 2010-03-01 2014-10-20 Ratiopharm Gmbh Oral farmaceutisk sammensætning indeholdende dabigatranetexilat
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
CN102793699B (zh) * 2012-08-06 2014-06-04 严轶东 一种含有达比加群酯的药用组合物
US9176154B2 (en) * 2012-12-12 2015-11-03 Bio-Rad Laboratories, Inc. Calibration process and system
JP6278454B2 (ja) * 2013-03-29 2018-02-14 株式会社Ｌｓｉメディエンス 生体試料中の直接トロンビン阻害薬の測定試薬及び測定方法
CN111295094A (zh) 2017-10-09 2020-06-16 泰尔茂比司特生物技术有限公司 冻干容器及使用冻干容器的方法
WO2020185909A2 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization loading tray assembly and system

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037075A1 (de) * 1997-02-18 1998-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2001007921A2 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Medical Analysis Systems, Inc. Stabilized coagulation control reagent
WO2006031387A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Thromboplastin reagents

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US5858289A (en) * 1997-02-24 1999-01-12 Global Consulting, Inc. Process for preparing compressed shape of ceramic fiber
US6414008B1 (en) 1997-04-29 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
CN1234363C (zh) * 2003-04-15 2006-01-04 上海医药工业研究院 含有右雷佐生的冻干组合物及其制备方法
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005028018A1 (de) * 2005-06-16 2006-12-21 Dade Behring Marburg Gmbh Verfahren zur Standardisierung von Gerinnungstesten
CN1786023A (zh) * 2005-07-27 2006-06-14 西安绿谷制药有限公司 灵芝多糖肽标准品及其制备方法与应用
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
CA2657269A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors
CN101489549A (zh) * 2006-07-17 2009-07-22 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 直接凝血酶抑制剂在心血管领域的新的适应症
CN101313912A (zh) * 2007-05-31 2008-12-03 复旦大学附属中山医院 松果菊苷在制备治疗帕金森病的药物中的应用
CN101105498B (zh) * 2007-08-08 2011-06-01 中国人民解放军军事医学科学院卫生学环境医学研究所 人、大鼠、小鼠hsp70双抗夹心法检测试剂盒
CN101135688A (zh) * 2007-09-27 2008-03-05 宁波美康生物科技有限公司 血清中果糖胺nbt测定方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037075A1 (de) * 1997-02-18 1998-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2001007921A2 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Medical Analysis Systems, Inc. Stabilized coagulation control reagent
WO2006031387A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Thromboplastin reagents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STANGIER, JOACHIM; STAEHLE, HILDEGARD; RATHGEN, KARIN; FUHR, REINHOLD: "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects". CLINICAL PHARMACOKINETICS, vol. 47, no. 1, 1 January, 2008 (2008-01-01), pages 47-59, XP9119248, ISSN: 0312-5963, * abstract; first paragraph on page 50 * *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010209804A1 (en) 2011-07-07
KR20110120882A (ko) 2011-11-04
PL2391893T3 (pl) 2015-03-31
US20150240288A1 (en) 2015-08-27
EP2391893A1 (en) 2011-12-07
US9063163B2 (en) 2015-06-23
DK2391893T3 (da) 2014-12-01
IL213573A (en) 2015-05-31
NZ593787A (en) 2013-09-27
JP5611983B2 (ja) 2014-10-22
AU2010209804B2 (en) 2015-07-16
CA2750976C (en) 2018-10-23
US20120040384A1 (en) 2012-02-16
CN102292641A (zh) 2011-12-21
ES2525251T3 (es) 2014-12-19
JP2012516993A (ja) 2012-07-26
KR101822368B1 (ko) 2018-01-31
MX2011007301A (es) 2011-08-03
CA2750976A1 (en) 2010-08-05
EA201101152A1 (ru) 2012-03-30
BRPI1007934B1 (pt) 2021-08-31
EP2391893B1 (en) 2014-09-03
IL213573A0 (en) 2011-07-31
WO2010086329A1 (en) 2010-08-05
BRPI1007934A2 (pt) 2016-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020194B1 (ru) Лиофилизированный дабигатран
JP5123496B2 (ja) 血液凝固試験の標準化のための方法
JP2011133396A (ja) 活性化部分トロンボプラスチン時間測定試薬、活性化部分トロンボプラスチン時間測定方法、及び血液凝固抑制物質の有無の判定方法
CN114277089B (zh) 一种达比加群的检测试剂及试剂盒
CN106290907A (zh) 全血中血清淀粉样蛋白a定量检测试剂以及检测方法
KR20080016815A (ko) 엔도톡신 시험법
Kirschvink et al. Comparison of inulin with urea as dilutional markers of bronchoalveolar lavage in healthy and heaves-affected horses
US10724953B2 (en) Method for evaluating phagocytic capacity and fluorescence measurement method
WO2006129703A1 (ja) 活性化部分トロンボプラスチン時間の検査方法
Stangier et al. Measurement of the pharmacodynamic effect of dabigatran: thrombin clotting time
CN1313818C (zh) 一种检测尿液中磷酸根的方法
US20040077092A1 (en) Control and calibration material for blood coagulation tests
Rojanarata et al.  Investigating matrix interference in the pharmacopeial limit test for aluminum in citric acid: a re-examination, for revision of the method
CN110361525B (zh) 一种测定血液中磷脂酰丝氨酸含量的方法
CN110133304B (zh) 组合物、含有该组合物的试剂及其应用
RU2222019C2 (ru) Способ контроля лечения непрямыми антикоагулянтами
Desconclois et al. Underestimation of unfractionated heparin therapy assessment due to platelet activation when using partial-draw (pediatric) citrate collection tubes
RU2227918C1 (ru) Способ диагностики тромбофилии, обусловленной высокой активностью коагуляционного фактора viii
RU2336529C2 (ru) Способ диагностики дисплазминогенемии
CN110423795A (zh) 一种凝血酶抑制活性的测定方法
JP5259226B2 (ja) 管理試料調製用試薬
CN103649758B (zh) 狼疮抗凝物的检测方法
RU2189590C2 (ru) Способ определения плазминогена
CN113533577A (zh) 一种同时测定万古霉素和氨茶碱血药浓度的方法及应用
KANNO et al. Evaluation of Factor XIII Activity Using Berichrom FXIII Chromogenic Assay on the Fully-Automated Coagulation Analyzer CS-2000i-Based on Comparisons with Universal Biochemical Analyzer and Antigen Method

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM