CN102621335A - 一种血液制品及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种血液制品，该血液制品含有血清基质和药物及其一种或多种代谢产物。
Description
技术领域
本发明涉及一种血液制品以及这种血液制品的制备方法。更详细地，本发明涉及一种质控血清以及这种质控血清的制备方法。
背景技术
质量控制(Quality Control)是实施医学检验质量保证中的一部分。临床实验室要获得可靠的测定结果，需要建立一个全面的质量管理体系。在全面质量管理体系中，实验室质量控制是一个重要的环节。它控制着自吸取样本至获得测定结果并对结果进行分析的整个测定过程，是保证高质量操作的必要措施，向患者提供报告的所有定量测定项目的实验室必须开展室内质量控制和参加室间质量评价。
质控血清是开展治疗药物监测质量控制必不可少的、重要的基本物质。一般来说，会配制一系列不同浓度的含药血清绘制工作曲线(工作曲线配制方法参见《中国药典(二部)》2010年版附录XIX B药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则)，作为对服药患者的血清进行检测的标准。然而，由于检测方法的灵敏度、检测过程中的误操作或者检测仪器的系统误差等原因，在实际进行检测时，还需要配制一定药物浓度的血清作为质量控制检验物，这样的血清就是质控血清。质控血清通常会包括低、中、高三个浓度水平，能够覆盖大部分工作曲线范围。质控血清是已有参考靶值的血清，在每次的常规检验中加入一份或数份，通过所得结果与参考靶值比较，如偏差在质控规则所规定的范围内，则本批次检测结果判定为在控。如果出现超过质控规则允许误偏差范围的异常结果，则判定为该批次测定失控，同批次测定的所有结果都无效，必须依程序寻找引起该偏差的原因，待原因排除后重复以上步骤，质控在控后，才可测定样本。因此质控血清在质控工作中避免了在患者血清检测过程中出现检测物浓度假高或者假低，起到了非常重要的作用。
然而，有些药物在人体内会产生与母药类似的代谢产物，由于这些代谢物结构与母药非常相似，因而对于非特异性或者灵敏度不高的检测方法，会无法将这些代谢产物与母药或者其他代谢产物完全分离，就会使母药或其它代谢物的测定结果与真实结果相比偏高，从而影响定量的准确性，导致使用常规质控血清的分析方法无法获得可靠的测定结果，甚至会造成质量控制体系整体失控。因而，迫切需要一种能够解决上述问题的质控血清。
发明内容
根据本发明人广泛和深入的研究，发现如果采用根据本发明的质控血清，将解决这个问题。
本发明提供了一种质控血清，所述质控血清含有血清基质和药物及其一种或多种代谢产物。
可以通过向血清基质中外源性添加药物及其一种或多种代谢产物来制备根据本发明的质控血清。血清基质可以是健康人血清或者牛血清。牛血清可以商购获得，例如BoMei生产的优级胎牛血清，需要注意的是，牛血清基质不适用于人牛差异大的检测项目，比如制备精神药物质控血清。健康人血清可以得自大型的健康体检机构，经被采集人知情同意后，采集血液并筛选出无甲肝、乙肝、丙肝、艾滋、梅毒等感染源的健康人血清。健康人血清是优选的血清基质。
根据本发明，术语“药物”是指母药，即服入人体或通过注射、透皮给药等方式进入人体且尚未被代谢的药物。所述药物可以是传统抗精神病药，例如氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、硫利达嗪、五氟利多、氯普噻吨、舒必利、硫必利；非典型抗精神病药，例如氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、洛沙平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利；三环四环抗抑郁药，例如阿米替林、多塞平、氯米帕明、米帕明、马普替林；新型抗抑郁药，例如曲唑酮、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、度洛西汀、瑞波西汀、文拉法辛、米氮平、米安色林、吗氯贝胺、噻奈普汀、安非他酮；抗焦虑药，例如地西泮、硝西泮、氯硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、艾司唑仑、阿普唑仑；非苯二氮卓类促睡眠药，例如唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、丁螺环酮、坦度螺酮；以及抗肿瘤药物，抗艾滋药物，免疫抑制剂等。
根据本发明的血液制品中，可以只含有一种药物，也可以含有两种以上的药物。但是由于有些药物在检测中会相互干扰检测结果，所以根据本发明优选只含有一种药物的血液制品。
在本发明中，所述药物的“代谢产物”是指母药经过人体代谢，例如通过肝药酶代谢后，存在于血清中的代谢产物。所述代谢产物例如氟哌啶醇代谢为产生的还原氟哌啶醇，氯氮平代谢产生的去甲氯氮平和N-O-去甲氯氮平，利培酮代谢产生的9-羟利培酮，阿米替林代谢产生的去甲替林，盐酸多塞平代谢产生的去甲多塞平，盐酸氯米帕明代谢产生的去甲氯米帕明，米帕明代谢产生的去甲米帕明，马普替林代谢产生的去甲马普替林，氟西汀代谢产生的去甲氟西汀，盐酸文拉法辛代谢产生的去甲文拉法辛，地西泮代谢去甲地西泮等。
在根据本发明的质控血清中，母药与代谢药物的比例为1∶20到20∶1之间。
根据本发明的质控血清可以是高浓度质控血清，中浓度质控血清，或者低浓度质控血清。在本发明中，“高浓度质控血清”是指用来对高值药物(和/或其代谢产物)浓度进行检测的质控血清，该高浓度质控血清中的药物(和/或其代谢产物)浓度通常在药物(和/或其代谢产物)的阈浓度高限和中毒浓度之间。“低浓度质控血清”是指用来对低值药物(和/或其代谢产物)浓度进行检测的质控血清，该低浓度质控血清中的药物(和/或其代谢产物)浓度通常在最低检测限与药物(和/或其代谢产物)的最低有效浓度之间。“中浓度质控血清”是指用来对药物(和/或其代谢产物)有效治疗浓度进行控制的质控血清，其浓度介于高浓度质控血清与低浓度质控血清之间。通常将两个浓度水平以上的质控血清配合成套使用，例如用于质控使用的一个质控血清组包括一个高浓度质控血清、一个中浓度质控血清和一个低浓度质控血清，或者一个质控血清组包括一个高浓度质控血清和一个中浓度质控血清。
可以通过将外源性药物及其代谢产物添加入处理过的血清基质来制备根据本发明的质控血清。例如，将血清基质反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在60℃孵育10小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高速冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤，获得处理过的血清基质。然后将药物及其代谢产物按所需浓度加入血清基质，进行震荡使药物及其代谢产物充分溶解，获得质控血清。
根据本发明，优选药物及其一种或多种代谢产物本来就存在于血清中，而非外源性添加入血清。也就是说，根据本发明，优选质控血清是服药患者血清的混合血清。由于有些药物在人体内实际上会代谢为十几甚至几十种代谢产物，而这些代谢物中有些无药理活性，另一些则有部分药理活性。绝大多数代谢物都没有相应的标准品，难以通过外源性添加，因而患者混合血清与外源添加药物及其代谢物的血清相比，最大的优点在于服药患者混合血清能够更好地覆盖全部主要的代谢产物，从而获得更真实的质量控制。
个体差异在药物代谢过程中起着十分重要的作用，服用同等剂量药物的不同患者，母药和代谢物的浓度可能相差几十倍，在这些药物浓度下，一些患者治疗无效，而另一些患者则甚至可能出现中毒症状。所以药物和代谢物浓度范围相对较宽，质控血清浓度要尽可能宽的覆盖这些浓度，以判断工作曲线范围内测定结果的质量是否合格。
从统计学角度看，选取服药患者数量越多，越能避免单个患者因服药剂量、服药频率或个体差异等原因对混合血清的药物浓度形成的干扰。因而根据本发明，优选10个以上服药患者血清的混合血清，更优选50个以上服药患者血清的混合血清，还更优选100个以上服药患者血清的混合血清，最优选500个以上服药患者血清的混合血清。
在本发明中，“服药患者血清”是指通过服药患者知情同意以后采集的血清。根据本发明，可以在患者末次服药后15分钟至7天内进行血清采集。如果出现以下情形，不能作为根据本发明的服药患者血清使用：该患者传染病检测结果为阳性：例如该患者甲型肝炎抗体检测结果为阳性，或该患者乙肝抗体或抗原检测结果为阳性，或该患者丙型肝炎抗体检测结果为阳性，或该患者梅毒抗体检测结果为阳性，或该患者艾滋病抗体检测结果为阳性；该患者血清为异常状态：即该患者血清为乳糜状态，或该患者血清为溶血状态，或该患者血清为黄疸状态，或该患者血清为乳糜/溶血、乳糜/黄疸、溶血/黄疸和乳糜/溶血/黄疸的混合状态。
采集以后经过诸如过滤-离心-孵育灭活等处理，以保证质控血清内药物和代谢物保持稳定。可以先将服药患者的血清混合以后再进行处理，或者将服药患者血清分别处理以后再混合。例如，将服药患者血清分别反复冻融3次，然后用2000转/分钟的离心机离心30分钟，将上层血清在53℃孵育10个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米水性滤膜过滤和砂芯负压过滤，然后混合，获得服药患者血清的混合血清。
所述服药患者血清的混合血清属于中浓度质控血清，可以通过向该服药患者血清的混合血清中加入相应药物及其代谢物以获得高浓度质控血清，也可以通过向服药患者血清的混合血清中加入不含药物血清基质以获得低浓度质控血清。即，可以将所述服药患者血清的混合血清作为依据本发明的血清基质。
本发明还公开了一种制备血液制品的方法，该方法包括以下步骤：
a.处理血清基质；
b.向处理过的血清基质添加药物及其一种或多种代谢产物，所述药物与所述代谢产物的浓度比为1∶20到20∶1之间。
所述“处理”是指采用一定方法，保证血清基质的稳定性和均一性符合使用要求，处理一般包括去固、灭活和除杂的步骤。去固是指除去血清中残余的固形物，例如少量纤维蛋白及红细胞残片等；灭活是指消除可能残留的细菌和病毒的感染力；除杂是指进一步去除血清中的非液相杂质成分，例如滤除灭活过程后仍然存在的细菌等。根据本发明，通过反复冻融、离心、孵育、冷冻离心或者这些方法的组合处理血清基质，可以保证血清基质的稳定性和均一性符合使用要求。例如可以这样处理血清基质：将血清基质反复冻融3次，然后用3500转/分钟的离心机离心15分钟，将上层血清在54℃孵育10个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。
然后将药物及其代谢产物按所需浓度加入血清基质，所述药物与所述代谢产物的浓度比为1∶20到20∶1之间，通过震荡等方式使药物及其代谢产物充分溶解，制得质控血清。例如向处理过的血清基质中加入氯氮平和去甲氯氮平，使氯氮平和去甲氯氮平的浓度均为1600ng/ml。
本发明还公开了另一种制备血液制品的方法，该方法包括以下步骤：
a.收集若干个服药患者的血清；
b.分别处理上述血清；
c.将上述处理过的血清混合。
所述“处理”和对患者血清的要求如前所述。例如在患者知情同意后，在服用氯氮平3个小时后采集他们的血清。根据本发明，在患者服药后15分钟至7天内均可采集血清。
共采集16名服药患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品。
本发明还公开了又一种制备血液制品的方法，该方法包括以下步骤：
a.收集若干个服药患者的血清；
b.将上述血清混合；
c.处理上述混合血清。
所述“处理”和对患者血清的要求如前所述。例如在患者知情同意后，在服用氯氮平1天后采集他们的血清。共16名患者，将这些患者的血清混合，然后进行处理：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在62℃孵育4个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。处理后可以得到根据本发明的血液制品。
根据本发明制备的血液制品，除了可用作质控血清外，还能用于直接作为对照血清以判断服用药物的患者血液药物浓度和代谢物种类及其浓度是否正常。
具体实施方式
实施例1
将健康人血清基质反复冻融3次(-20℃冷冻4小时，室温条件下化冻4小时，此为一个循环，如此重复三次)，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，此步骤的目的是除去血清中残余的少量纤维蛋白及红细胞残片等。将上层血清在60℃恒温水浴中隔水孵育10小时灭活，以除去细菌和病毒的感染力，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤，进一步去除血清中的有形成分，滤除灭活过程中可能仍然存在的细菌等，获得处理过的血清基质。
然后将药物及其代谢产物按所需浓度加入血清基质，进行震荡使药物及其代谢产物充分溶解，制得根据本发明的质控血清QS001-QS053，每组质控血清有，相关浓度详见下表。在本申请的实例(包括实施例和对比例)中，每组质控血清中有三个浓度的，所含物质浓度最高的为高浓度血清，所含物质浓度最低的为低浓度血清，另一个为中浓度血清；每组质控血清中只有两个浓度的，所含物质浓度较高的为高浓度血清，所含物质浓度较低的为中浓度血清。
实施例2
共采集125名服用阿米替林片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’001质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至50ml，获得根据本发明的血液制品QS’001质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为450ng/ml的阿米替林、浓度为400ng/ml的去甲替林、浓度为120ng/ml的10-羟基阿米替林和浓度为120ng/ml的10-羟基去甲替林的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’001质控血清组的高浓度血清。
共采集213名服用西酞普兰片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’002质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至30ml，获得根据本发明的血液制品QS’002质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为250ng/ml的西酞普兰、浓度为120ng/ml的去甲西酞普兰和浓度为30ng/ml的去二甲基西酞普兰的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’002质控血清组的高浓度血清。
共采集224名服用氯丙咪嗪胶囊患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’003质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至50ml，获得根据本发明的血液制品QS’003质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为600ng/ml的氯丙咪嗪、浓度为300ng/ml的去甲氯丙咪嗪、浓度为300ng/ml的8-羟氯丙咪嗪和浓度为300ng/ml的8-羟去甲氯丙咪嗪的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’003质控血清组的高浓度血清。
共采集321名服用丙咪嗪片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’004质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至30ml，获得根据本发明的血液制品QS’004质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为750ng/ml的丙咪嗪、浓度为150ng/ml的去甲丙咪嗪、浓度为150ng/ml的2-羟丙咪嗪和浓度为150ng/ml的2-羟去甲丙咪嗪的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’004质控血清组的高浓度血清。
共采集335名注射多塞平注射液患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’005质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至30ml，获得根据本发明的血液制品QS’005质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为300ng/ml的多塞平和浓度为300ng/ml的去甲塞平的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’005质控血清组的高浓度血清。
共采集362名服用氟西汀胶囊患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’006质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至25ml，获得根据本发明的血液制品QS’006质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为1000ng/ml的氟西汀、浓度为250ng/ml的去甲氟西汀和浓度为250ng/ml的4-三氟甲基苯酚的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’006质控血清组的高浓度血清。
共采集235名服用异丙嗪片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’007质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为3500ng/ml的异丙嗪和浓度为2800ng/ml的去甲异丙嗪的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’007质控血清组的高浓度血清。
共采集235名服用马普替林片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’008质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至30ml，获得根据本发明的血液制品QS’008质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为450ng/ml的马普替林和浓度为300ng/ml的去甲马普替林的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’008质控血清组的高浓度血清。
共采集86名服用文拉法辛胶囊患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’009质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至30ml，获得根据本发明的血液制品QS’009质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为900ng/ml的文拉法辛、浓度为1200ng/ml的O-去甲文拉法辛和浓度为540ng/ml的N-去甲文拉法辛的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’009质控血清组的高浓度血清。
共采集115名服用氟哌啶醇片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’010质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为35ng/ml的氟哌啶醇和浓度为35ng/ml的还原氟哌啶醇的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’010质控血清组的高浓度血清。
共采集63名服用氯氮平片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’011质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至45ml，获得根据本发明的血液制品QS’011质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为1500ng/ml的氯氮平、浓度为600ng/ml的去甲氯氮平和浓度为300ng/ml的N-O-去甲基氯氮平的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’011质控血清组的高浓度血清。
共采集35名服用利培酮口服液患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’012质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至20ml，获得根据本发明的血液制品QS’012质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为36ng/ml的利培酮和浓度为180ng/ml的9-羟利培酮的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’012质控血清组的高浓度血清。
共采集26名使用地西泮栓剂患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’013质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为900ng/ml的地西泮、浓度为225ng/ml的去甲地西泮、浓度为225ng/ml的奥沙西泮和浓度为225ng/ml的替马西泮的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’013质控血清组的高浓度血清。
共采集46名注射美沙酮溶液患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’014质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至20ml，获得根据本发明的血液制品QS’014质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为1500ng/ml的美沙酮和浓度为600ng/ml的1-(2-氯苯基)哌嗪的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’014质控血清组的高浓度血清。
共采集52名服用氟伏沙明片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’015质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为900ng/ml的氟伏沙明和浓度为45ng/ml的去甲氟伏沙明的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’015质控血清组的高浓度血清。
共采集47名服用艾司西酞普兰片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’016质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为90ng/ml的艾司西酞普兰和浓度为37.5ng/ml的艾司去甲基西酞普兰的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’016质控血清组的高浓度血清。
共采集34名服用米安色林片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’017质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为975ng/ml的米安色林和浓度为175ng/ml的去甲米安色林的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’017质控血清组的高浓度血清。
共采集41名服用米氮平片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’018质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为150ng/ml的米氮平和浓度为15ng/ml的去甲基米氮平的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’018质控血清组的高浓度血清。
共采集61名服用帕罗西汀片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’019质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为350ng/ml的帕罗西汀和浓度为35ng/ml的3-羟基-4-甲氧基帕罗西汀的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’019质控血清组的高浓度血清。
共采集85名服用瑞波西汀胶囊患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’020质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为190ng/ml的瑞波西汀和浓度为19ng/ml的O-去甲瑞波西汀的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’020质控血清组的高浓度血清。
共采集104名服用舍曲林片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’021质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为190ng/ml的舍曲林和浓度为19ng/ml的去甲舍曲林的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’021质控血清组的高浓度血清。
共采集62名服用反苯环丙胺片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’022质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为95ng/ml的反苯环丙胺和浓度为17.5ng/ml的去甲反苯环丙胺的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’022质控血清组的高浓度血清。
共采集71名服用曲唑酮片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’023质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为3500ng/ml的曲唑酮和浓度为900ng/ml的1-(2-氯苯基)哌嗪的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’023质控血清组的高浓度血清。
共采集163名服用三甲丙咪嗪片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’024质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为900ng/ml的三甲丙咪嗪和浓度为90ng/ml的去甲基三甲丙咪嗪的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’024质控血清组的高浓度血清。
共采集16名服用氨磺必利片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’025质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为285ng/ml的氨磺必利和浓度为90ng/ml的去甲氨磺必利的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’025质控血清组的高浓度血清。
共采集163名服用氯普噻吨片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’026质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为375ng/ml的氯普噻吨、浓度为37.5ng/ml的氯普噻吨亚砜和浓度为37.5ng/ml的去甲氯普噻吨的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’026质控血清组的高浓度血清。
共采集146名服用氟奋乃静片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’027质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为9ng/ml的氟奋乃静和浓度为18ng/ml的氟奋乃静癸酸酯的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’027质控血清组的高浓度血清。
共采集26名服用氟哌噻吨片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’028质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为18ng/ml的氟哌噻吨和浓度为3.5ng/ml的N-去羟基氟哌噻吨的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’028质控血清组的高浓度血清。
共采集46名服用奥氮平片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’029质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至100ml，获得根据本发明的血液制品QS’029质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为400ng/ml的奥氮平和浓度为90ng/ml的N-去甲基奥氮平的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’029质控血清组的高浓度血清。
共采集1365名服用奋乃静片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’030质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为9ng/ml的奋乃静和浓度为1.8ng/ml的奋乃静的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’030质控血清组的高浓度血清。
共采集538名服用舒必利片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’031质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为1950ng/ml的舒必利和浓度为495ng/ml的2-羟基咪唑苯二氮卓的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’031质控血清组的高浓度血清。
共采集325名服用硫利达嗪片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’032质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为400ng/ml的硫利达嗪、浓度为80ng/ml的2-亚砜-硫利达嗪和浓度为80ng/ml的2-砜基-硫利达嗪的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’032质控血清组的高浓度血清。
共采集56名服用佐替平片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’033质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为390ng/ml的佐替平和浓度为49ng/ml的去甲佐替平的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’033质控血清组的高浓度血清。
共采集86名服用齐拉西酮胶囊患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’034质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至50ml，获得根据本发明的血液制品QS’034质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为720ng/ml的齐拉西酮和浓度为150ng/ml的苯并异噻唑亚砜的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’034质控血清组的高浓度血清。
共采集46名服用氯哌噻吨片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’035质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为10ng/ml的氯哌噻吨和浓度为1ng/ml的去甲氯哌噻吨的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’035质控血清组的高浓度血清。
共采集77名服用卡马西平片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’036质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至25ml，获得根据本发明的血液制品QS’036质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为24000ng/ml的卡马西平、浓度为4000ng/ml的环氧卡马西平、浓度为1500ng/ml的奥卡西平和浓度为1500ng/ml的10-羟基奥卡西平的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’036质控血清组的高浓度血清。
共采集62名服用丙戊酸钠片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’037质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至30ml，获得根据本发明的血液制品QS’037质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为240000ng/ml的丙戊酸和浓度为4000ng/ml的(E)-2，4-二烯丙戊酸的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’037质控血清组的高浓度血清。
共采集38名服用阿普唑仑片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’038质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为90ng/ml的阿普唑仑、浓度为9ng/ml的4-羟基阿普唑仑和浓度为9ng/ml的d-羟基阿普唑仑的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’038质控血清组的高浓度血清。
共采集46名服用丁螺环酮片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’039质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为9ng/ml的丁螺环酮、浓度为1.8ng/ml的去甲基丁螺环酮和浓度为1.8ng/ml的去二甲基丁螺环酮的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’039质控血清组的高浓度血清。
共采集498名服用氯硝西泮片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’040质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为100ng/ml的氯硝西泮和浓度为19ng/ml的7-氨基氯硝西泮的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’040质控血清组的高浓度血清。
共采集28名注射咪达唑仑注射液患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’041质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为45ng/ml的咪达唑仑、浓度为18ng/ml的1-羟甲基咪达唑仑和浓度为18ng/ml的1′-羟基咪达唑仑的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’041质控血清组的高浓度血清。
共采集63名服用唑吡坦片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’042质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至40ml，获得根据本发明的血液制品QS’042质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为800ng/ml的唑吡坦和浓度为80ng/ml的6-羧酸唑吡坦的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’042质控血清组的高浓度血清。
共采集71名服用佐匹克隆片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’043质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至35ml，获得根据本发明的血液制品QS’043质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为300ng/ml的佐匹克隆、浓度为150ng/ml的N-O-去甲佐匹克隆和浓度为150ng/ml的N-去甲佐匹克隆的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’043质控血清组的高浓度血清。
共采集77名服用多奈哌齐片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’044质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为180ng/ml的多奈哌齐和浓度为18ng/ml的6-O-去甲基多奈哌齐的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’044质控血清组的高浓度血清。
共采集98名服用加兰他敏片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’045质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为275ng/ml的加兰他敏和浓度为27.5ng/ml的O-去甲加兰他敏的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’045质控血清组的高浓度血清。
共采集35名服用美金刚片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’046质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至300ml，获得根据本发明的血液制品QS’046质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为390ng/ml的美金刚、浓度为35ng/ml的2-金刚烷胺、浓度为35ng/ml的1-金刚烷甲胺和浓度为35ng/ml的1-(1-金刚烷)乙胺的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’046质控血清组的高浓度血清。
共采集61名服用安非他酮片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’047。
共采集46名服用氯美噻唑片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’048质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为5000ng/ml的氯美噻唑、浓度为1000ng/ml的5-乙酰基-4-甲基噻唑和浓度为1000ng/ml的5-(1-羟乙基)-4-甲基噻唑的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’048质控血清组的高浓度血清。
共采集63名服用戒酒硫片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’049质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为9000ng/ml的戒酒硫和浓度为450ng/ml的二乙基二硫基氨基甲酸甲酯的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’049质控血清组的高浓度血清。
共采集42名服用奈法唑酮片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’050质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为950ng/ml的奈法唑酮、浓度为175ng/ml的羟基奈法唑酮和浓度为175ng/ml的1-(2-氯苯基)哌嗪的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’050质控血清组的高浓度血清。
共采集74名服用度洛西汀片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’051质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为800ng/ml的度洛西汀和浓度为500ng/ml的5-羟基-6-甲氧基度洛西汀的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’051质控血清组的高浓度血清。
共采集28名服用阿立哌唑口崩片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’052质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为1575ng/ml的阿立哌唑和浓度为690ng/ml的去羟基阿立哌唑的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’052质控血清组的高浓度血清。
共采集31名服用托莫西汀片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’053质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至30ml，获得根据本发明的血液制品QS’053质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为500ng/ml的托莫西汀、浓度为350ng/ml的4-羟基托莫西汀和浓度为350ng/ml的N-去甲基托莫西汀的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’053质控血清组的高浓度血清。
共采集72名服用喹硫平片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’054质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，用处理过的健康人血清稀释至50ml，获得根据本发明的血液制品QS’054质控血清组的低浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为1350ng/ml的喹硫平的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’054质控血清组的高浓度血清。
共采集74名服用吗氯贝胺胶囊患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’055质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为3750ng/ml的吗氯贝胺的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’055质控血清组的高浓度血清。
共采集1204名服用苯巴比妥片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’056质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为18ng/ml的苯巴比妥的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’056质控血清组的高浓度血清。
共采集1023名服用氯丙嗪片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’057质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为975ng/ml的氯丙嗪的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’057质控血清组的高浓度血清。
共采集142名服用劳拉西泮片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’058质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为90ng/ml的劳拉西泮的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’058质控血清组的高浓度血清。
共采集247名服用纳曲酮片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’059质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为10ng/ml的纳曲酮的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’059质控血清组的高浓度血清。
共采集61名同时服用苯巴比妥片和氯丙嗪片患者的血清，分别处理这些患者的血清：反复冻融3次，然后用3000转/分钟的离心机离心20分钟，将上层血清在56℃孵育7个小时，弃去底层沉淀，再用5000转/分钟的高温冷冻离心机离心20分钟，使上层血清透过定性滤纸，使用布氏漏斗抽滤，再经过0.45微米滤膜过滤和砂芯负压过滤。然后将这些处理后的患者血清混合，得到根据本发明的血液制品QS’060质控血清组的中浓度血清。取该中浓度血清10ml，与10ml含有浓度为18ng/ml的苯巴比妥和浓度为975ng/ml的氯丙嗪的健康人血清混合，获得根据本发明的血液制品QS’060质控血清组的高浓度血清。
对比例
如实施例1所述处理健康人血清，然后将药物按所需浓度加入血清基质，进行震荡使药物及其代谢产物充分溶解，相关浓度如下表所示：
测试例
通过以下方法进行测试：
CS1：
样品处理：取血清样品400μL加入内标20μL，混匀，加乙醚2mL，旋涡混悬3min，3000r/min离心5min，吸取上清液1.8mL至具塞试管中，从“加乙醚2mL”到“吸取上清液1.8mL至具塞试管中”共重复操作3次，合并上清液置30℃水浴中氮气挥干，残渣用流动相100μL溶解，取30μl进样分析。
随机选取1名服用阿米替林片患者的血清，并对血清进行处理，获得待检测患者血清(DH001)。
用以上方法分别处理QS001、QS’001、CE001以及DH001，处理后的样品用液相色谱分析。
色谱分析条件如下：色谱柱Diamond C18(200mm×4.6mm，5μm)；流动相为：甲醇-水(65∶35)(0min)→甲醇-水(55∶45)(10min)→甲醇-水(55∶45)(12min)→甲醇-水(65∶35)(18min)，流速1.0mL·min-1，柱温25℃；检测波长220nm。以艾司唑仑为内标。
对比例CE001只在6.33min附近出峰，峰高为998。实施例QS001在4.25min和6.33min出峰，峰高分别为502，991；QS’002在4.23min和6.31min出峰，峰高分别为610，967；DH001在4.22min和6.30min出峰，峰高分别为586，974。
从以上实验结果可以看出，目前临床广泛采用FPIA法仅能测定母药的浓度，无法测定代谢产物的浓度。实验结果提示在临床治疗中，仅仅监测母药的浓度是片面的，尤其是对强代的人群；临床药师或医生需结合患者的临床表现，参考母药和代谢产物治疗阈浓度来调整患者用药剂量。而现有质控血清由于不含代谢物成分，会造成测定浓度的假性偏低，而采用根据本发明的血液制品则可杜绝此种情况的发生。
虽然已结合具体实施方式对本发明进行了详细地描述，但对本发明的技术人员来说，在不脱离其范围的前提下对其进行各种改变和修改是显而易见的。本文中描述的实施方式仅仅是示例性的，其并不意图限制本发明。本文中公开的本发明的许多变化和修改是可能的，并且落入本发明的范围。因此，保护范围并不被上面陈述的说明书所限制，其仅仅由所附的权利要求所限制，其范围包括权利要求主题的所有等价物。每个权利要求并入说明书作为本发明的实施方式。因而，权利要求是进一步的说明书，并且是对本发明优选实施方式的增加。本文中引用的所有专利、专利申请和出版物的公开内容引入此处作为参考，包括它们提供的示例性、程序上或其他详细的补充。
Claims (10)
1.一种血液制品，其特征在于所述血液制品含有血清基质、药物和所述药物的一种或多种代谢产物。
2.根据权利要求1所述的血液制品，其中所述药物包括传统抗精神病药、非典型抗精神病药、三环四环抗抑郁药、新型抗抑郁药、抗焦虑药、非苯二氮卓类促睡眠药，以及抗肿瘤药物、抗艾滋病药物、免疫抑制剂。
3.根据权利要求1所述的血液制品，其中所述药物与其代谢产物的浓度比为1∶10到20∶1之间。
4.根据之前权利要求任一项所述的血液制品，其特征在于所述血液制品是服药患者血清的混合血清。
5.根据权利要求4的血液制品，其特征在于所述血液制品是10个以上服药患者血清的混合血清。
6.根据权利要求5的血液制品，其特征在于所述血液制品是100个以上服药患者血清的混合血清。
7.根据权利要求6的血液制品，其特征在于所述血液制品是1000个以上服药患者血清的混合血清。
8.一种制备血液制品的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
a.处理血清基质；
b.向处理过的血清基质添加药物及其一种或多种代谢产物，所述药物与所述代谢产物的浓度比为1∶10到20∶1之间。
9.一种制备血液制品的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
a.收集两个以上服药患者的血清；
b.分别处理上述血清；
c.将上述处理过的血清混合。
10.一种制备血液制品的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
a.收集两个以上服药患者的血清；
b.将上述血清混合；
c.处理上述混合血清。
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