CN101122605A - 单项胆红素质控血清的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单项胆红素质控血清的制备方法，该步骤为：反复冻融5～10次健康人血清制得去脂蛋白血清；过滤；取100体积份已过滤血清，投加1～4重量份间接胆红素和3～12重量份直接胆红素；投加30～50重量份二巯基苏糖醇、200～400重量份乙二胺四乙酸二钠、3000～5000重量份乳糖、0.05～0.1体积份甲基－异噻唑啉；投加牛血清白蛋白至体系中白蛋白量达到4000重量份；调整体系pH达到7.0～8.0的范围内，调节氧化还原电极电位到130mV～150mV；分装、冻干，定值测定。本发明制备方法有效解决了胆红素的怕热、怕光、极易被氧化的问题，保证了单项胆红素测定的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种单项胆红素质控血清的制备方法。
背景技术
胆红素的测定是检验医学中的最常用的项目之一，是临床各种黄疸的诊断与鉴别诊断的重要依据。测定胆红素的方法很多，常用的有酶法，重氮试剂法和化学氧化法等。一般认为：酶法最好，因它具有特异性强，干扰少反应条件温和等优点，但是酶的价格高，而且在方法学上还有一些问题待解决，目前尚未被普遍采用。重氮试剂法，历史悠久，但缺点较多，主要是试剂不稳定和反应不稳定。第三个方法为化学氧化法，这个方法从上世纪末开始直到目前发展很快，尤其在中国。它的特点是方法简便，结果准确，试剂和反应都比较稳定。
胆红素是人体生命代谢中的一个极为重要的物质，它主要由人血液中的红细胞衰老破坏而产生的血红蛋白转化而生成的。它是一个由四个吡咯环联合构成的具有强还原性的有机物，是抗氧化物质，属于人体防御机制。它有三个很突出的生化特点：怕热、怕光、极易被氧化，因此它在生存中极不稳定，这给检测工作就造成了极大的困难。为了寻找能准确测定胆红素的方法，一个多世纪以来，医学检验界的科技人员，曾经进行过不懈的努力，而且还正在苦苦的探索之中。
从上世纪80年代初，我国在检验医学领域，推行了质量控制制度，通过室间质控和室内质控，使我国的医学检测的水平，有划时代的进步，出现了崭新的局面，大大推动了临床医学向世界新水平的前进。这个伟大成果的取得，从技术的角度看，质控制度的确立，质控血清的应用是核心问题。在质控制度实行的初期，质控血清可以说全部依赖进口。
进口质控血清把胆红素都是综合在多项质控血清中的，一般均为20多项生化项目的共同体。由于胆红素的独特的不稳定性，与其它项目在一起很不适应，直接影响其测值的准确性。例如一瓶冻干质控血清，化开重组之后，其可用于胆红素的质控时间只有6小时(直接胆红素只有4小时)。而其它项目可用的时间要长得多，这种不合拍的共用，直接影响胆红素的质控质量。如果有了单项胆红素的质控血清，可以单独处理，效果就会好得多。而且进口货价格昂贵。因此要求国产化也就成了自然发展的趋势。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种单项胆红素质控血清的制备方法，该方法能有效解决胆红素的怕热、怕光、极易被氧化的问题，保证单项胆红素测定的稳定。
本发明的单项胆红素质控血清的制备方法，其特征在于步骤为：
a.反复冻融5～10次健康人血清制得去脂蛋白血清；
b.过滤；
c.取100体积份已过滤血清，投加1～4重量份间接胆红素和3～12重量份直接胆红素；
d.投加30～50重量份二巯基苏糖醇、200～400重量份乙二胺四乙酸二钠、3000～5000重量份乳糖、0.05～0.1体积份甲基-异噻唑啉；
e.投加牛血清白蛋白至体系中白蛋白量达到4000重量份；
f.调整体系pH达到7.0～8.0的范围内，调节氧化还原电极电位到130mV～150mV(绝对值)；
g.分装、冻干，定值测定；
其中，所述体积份和重量份之间对应关系为ml/mg。
业内公认；只有采用健康人的混合血清作原料，基质效应最小，最安全，最符合标本检测中的一致性的原则。我们的基质完全合格，采用除去血清中固有的脂蛋白的血清，使冻干品复溶后呈澄清透明状态。这样不仅降低了质控血清的空白吸光度，还减少了干扰，更重要的是还原了人血清的透明原貌。人血清中的脂蛋白，是冻干血清复溶后发生混浊的根本原因。我们采用反复冰冻-融解的方法可除去血清中固有的脂蛋白，使冻干品复溶后呈澄清透明状态。各种添加剂全部加入，充分混匀，并在调整pH达到7.0-8.0的范围内之后，调节氧化还原电极电位到130mV～150mV(绝对值)。这是用物理学方法保护胆红素的还原性，使其周围环境更加适合胆红素的稳定化保存。
本发明所述直接胆红素为二牛磺酸胆红素(DTB)。添加直接胆红素和间接胆红素，最接近人体血清中胆红素的存在形式。
胆红素是具有四个吡咯环的还原性有机物。不稳定的实质就是被氧化，必需加入适当的抗氧化剂将它保护起来。我们的加入物优选为二巯基苏糖醇(DTT)。
人血清中常含有多种过渡金属元素，这些微量元素在一定的条件下都具有氧化性。通常我们通过加入相应的络合剂以除去这些微量元素可能产生的氧化性，本发明优选乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)。
人血清是各类细菌最好的培养基。一旦污染细菌，校正液的稳定性很快破坏。本发明加入的稳定性防腐剂是甲基-异噻唑啉(PC-300)。
冻干制品通过加入不参与反应的赋形剂，使冻干层呈一个比较致密和完整的粉块，外形美观，开瓶不致丢失小粒，保证复溶的准确性。本发明赋形剂选为乳糖。
由于血清中失去了脂蛋白导致白蛋白总量不足，为此我们添加动物血清白蛋白，如牛血清蛋白(BSA)，可使澄清血清中白蛋白的含量达到常人的低水平，从而有利于胆红素的稳定。
本发明所述的过滤具体为分别用致密滤纸、0.4～0.8μm滤膜、0.1～0.3μm滤膜过滤。通过严格的微孔过滤工艺，确保产品处于无菌状态，而使复溶液不污染，延长稳定时间。
本发明所述间接胆红素和直接胆红素投加前先加入二甲亚砜或甲醇使之溶解，再配以NaOH或Na2CO3助溶至溶液透明。所述定值测定是采用罗氏的内标定量方法进行定值。
本发明单项胆红素质控血清的制备方法，具有以下优点：
1.针对胆红素的三大不稳定特点，采用冻干技术，结合使用对血清的深加工技术以及用多种高效还原剂保护胆红素技术。
2.根据胆红素与白蛋白结合，可促进抗氧化能力，促进稳定的原理，按正常人血清中白蛋白浓度，补足血清在深加工过程中丢失的白蛋白的量。
3.采用健康人的混合血清作原料，最大限度地避免可能发生的基质效应，细菌污染、溶血、脂浊等非特异性的干扰。
4.通过严格的微孔过滤工艺，确保产品处于无菌状态，而使复溶液不污染，延长稳定时间。
具体实施方式
为了将质控措施覆盖全部检测领域，一般质控血清分正常值(低值)和病理值(高值)二部分，并分别制备，中间值在此二值范围内，其作用已被覆盖，所以不再另设。由于胆红素测定国家没有定值标准，我们采用业经国家有关部门准许采用的罗氏公司的同项质控血清的值进行移植(靶值及允许范围)，其可溯源到美国的国家标准(SMR，916a)。
实施例1
收集排除了传染病、常见病的健康人血清150ml，做为原料血清。将上述150ml血清分装于二个100ml的塑料瓶中，以每12小时为间隔分别置于室温和-20℃冰箱之中，共7天后，小心分离出上层白色血清110ml，余弃之。将110ml血清，先用普通致密滤纸过滤一次后，转入0.45μm，0.22μm滤膜过滤共二次，得清亮透明、已无菌的血清100ml。
取10ml容量小烧杯一只，称入自Sigma公司购入的Bilirubin间接胆红素5mg，加0.1N NaOH 1.5ml，混匀，待液面无干粉漂浮时，加入甲醇1.0ml，混匀到溶液全部透明。此时液体总量为2.5ml，取0.5ml转入前述100ml的血清中。
取10ml容量小烧杯一只，称入自美国Frontier公司购入的DTB直接胆红素15mg，加水2.5ml，溶解，待透明之后，也取0.5ml转入前述100ml的血清中。
向血清中加入以下添加剂：
DTT 30mg
EDTA-2Na 200mg，
乳糖 3.0g
PC-300 60μl，
每加入一种，应充分摇匀溶解呈透明态。测定此时血清中的白蛋白测值，投加牛血清白蛋白至体系中白蛋白量达到4.0g。
测量并调节pH为7.8之间，调完之后，将pH计转入测mV的模式，调氧化还原电极电位到135mV(绝对值)。
将完成上述步骤的血清重上0.45μm滤膜的滤器，过滤一次，在4～8℃冰箱中过夜。次日按每小瓶0.5ml分装至棕色玻璃小瓶，进行冻干，分装好的小瓶经低温预冻后开始冻干，一般历时约24小时。然后将已冻干小瓶从冻干机中取出，尽快用橡胶塞封口，最后盖上外盖。取冻干品若干瓶，每瓶加蒸馏水1ml复溶，约10分钟后混匀，可以进行定值测定，参考罗氏的内标定量方法进行定值，确定冻干品的靶值和允许范围。具体的定值方法：a、用罗氏的定值校正液在自动生化分析仪上进行定标；b、将已复溶的质控血清重复测定20次；c、计算20次测定结果的平均值为靶值，并算出标准差(SD值)；d、用罗氏平均值相近的质控血清SD值进行校正；e、以上述平均值±3SD为定值质控血清的允许范围。
本次产品的定值靶值和允许范围如下表：
表1本发明制备方法制得质控血清的定值靶值和允许范围
| 项目 | 分级 | 靶值(μmol/L) | 允许范围(μmol/L) | 允许偏差％ |
| Tbil | 低值 | 20.44 | 16.87～24.01 | -17.5～17.5 |
| Dbil | 低值 | 13.90 | 10.15～16.63 | -24.1～24.1 |
我们用化学氧化法总胆红素测定试剂和直接胆红素红素测定试剂，配套采用胆红素校正液和本批的胆红素质控血清，连续测定10天，结果如表2：
表2本发明制备方法制得质控血清的精确度测定(单位：μmol/L)
| 分级 | 第1天测值 | 第2天测值 | 第3天测值 | 第4天测值 | 第5天测值 | 第6天测值 | 第7天测值 | 第8天测值 | 第9天测值 | 第10天测值 | |
| Tbil | 低值 | 20.50 | 21.30 | 20.10 | 21.03 | 20.50 | 20.60 | 21.10 | 21.08 | 21.20 | 21.60 |
| Dbil | 低值 | 13.57 | 13.89 | 13.60 | 13.50 | 13.30 | 13.60 | 13.75 | 13.80 | 13.80 | 13.57 |
从上表可以得出平均10天的平均测值和测值偏差，其中Tbil项目平均测值为20.97μmol/L，测值偏差为+2.6％；Dbil项目平均测值为13.64μmol/L，测值偏差为-2.2％。测值偏差只占允许偏差范围的10％，说明本发明制备方法制备的质控血清稳定性好、精确度高。
实施例2
收集排除了传染病、常见病的健康人血清150ml，做为原料血清。将上述150ml血清分装于二个100ml的塑料瓶中，以每12小时为间隔分别置于室温和-20℃冰箱之中，共7天后，小心分离出上层白色血清110ml，余弃之。将110ml血清，先用普通致密滤纸过滤一次后，转入0.45μm，0.22μm滤膜过滤共二次，得清亮透明、已无菌的血清100ml。
取10ml容量小烧杯一只，称入自Sigma公司购入的Bilirubin间接胆红素5mg，加0.1N NaOH 1.5ml，混匀，待液面无干粉漂浮时，加入甲醇1.0ml，混匀到溶液全部透明。此时液体总量为2.5ml，取2ml转入前述100ml的血清中。
取10ml容量小烧杯一只，称入自美国Frontier公司购入的DTB直接胆红素15mg，加水2.5ml，溶解，待透明之后，取2ml转入前述100ml的血清中。
向血清中加入以下添加剂：
DTT 30mg
EDTA-2Na 200mg，
乳糖 3.0g
PC-300 60μl，
每加入一种，应充分摇匀溶解呈透明态。测定此时血清中的白蛋白测值，投加牛血清白蛋白至体系中白蛋白量达到4.0g。
测量并调节pH为7.8之间，调完之后，将pH计转入测mV的模式，调氧化还原电极电位到135mV(绝对值)。
将完成上述步骤的血清重上0.45μm滤膜的滤器，过滤一次，在4～8℃冰箱中过夜。次日按每小瓶0.5ml分装至棕色玻璃小瓶，进行冻干，分装好的小瓶经低温预冻后开始冻干，一般历时约24小时。然后将已冻干小瓶从冻干机中取出，尽快用橡胶塞封口，最后盖上外盖。取冻干品若干瓶，每瓶加蒸馏水1ml复溶，约10分钟后混匀，可以进行定值测定，参考罗氏的内标定量方法进行定值，确定冻干品的靶值和允许范围。具体的定值方法：a、用罗氏的定值校正液在自动生化分析仪上进行定标；b、将已复溶的质控血清重复测定20次；c、计算20次测定结果的平均值为靶值，并算出标准差(SD值)；d、用罗氏平均值相近的质控血清SD值进行校正；e、以上述平均值±3SD为定值质控血清的允许范围。
本次产品的定值靶值和允许范围如下表：
表3本发明制备方法制得质控血清的定值靶值和允许范围
| 项目 | 分级 | 靶值(μmol/L) | 允许范围(μmol/L) | 允许偏差％ |
| Tbil | 高值 | 83.62 | 69.13～98.11 | -17.3～17.3 |
| Dbil | 高值 | 43.21 | 33.91～52.51 | -21.5～21.5 |
我们用化学氧化法总胆红素测定试剂和直接胆红素红素测定试剂，配套采用胆红素校正液和本批的胆红素质控血清，连续测定10天，结果如下：
表4本发明制备方法制得质控血清的精确度测定(单位：μmol/L)
| 分级 | 第1天测值 | 第2天测值 | 第3天测值 | 第4天测值 | 第5天测值 | 第6天测值 | 第7天测值 | 第8天测值 | 第9天测值 | 第10天测值 | |
| Tbil | 高值 | 82.80 | 86.70 | 85.4 | 85.10 | 84.20 | 84.40 | 85.50 | 85.70 | 85.90 | 86.21 |
| Dbil | 高值 | 44.29 | 46.20 | 44.10 | 45.10 | 44.70 | 45.70 | 45.40 | 44.80 | 46.00 | 45.80 |
从上表可以得出平均10天的平均测值和测值偏差，其中Tbil项目平均测值为85.19μmol/L，测值偏差为+1.9％；Dbil项目平均测值为45.21μmol/L，测值偏差为+4.6％。此结果也说明本发明制备方法制备的质控血清稳定性好、精确度高。
综上，本发明单项胆红素质控血清制备方法采用多种有效手段，有效解决了胆红素的怕热、怕光、极易被氧化的问题，保证了单项胆红素测定的稳定性，因此它当之无愧应是目前市场中的理想产品。
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
Claims (5)
1.单项胆红素质控血清的制备方法，其特征在于步骤为：
a.反复冻融5～10次健康人血清制得去脂蛋白血清；
b.过滤；
c.取100体积份已过滤血清，投加1～4重量份间接胆红素和3～12重量份直接胆红素；
d.投加30～50重量份二巯基苏糖醇、200～400重量份乙二胺四乙酸二钠、3000～5000重量份乳糖、0.05～0.1体积份甲基-异噻唑啉；
e.投加牛血清白蛋白至体系中白蛋白量达到4000重量份；
f.调整体系pH达到7.0～8.0的范围内，调节氧化还原电极电位到130mV～150mV(绝对值)；
g.分装、冻干，定值测定；
其中，所述体积份和重量份之间对应关系为ml/mg。
2.根据权利要求1所述的单项胆红素质控血清的制备方法，其特征在于所述的过滤具体为分别用致密滤纸、0.4～0.8μm滤膜、0.1～0.3μm滤膜过滤。
3.根据权利要求1所述的单项胆红素质控血清的制备方法，其特征在于所述直接胆红素为二牛磺酸胆红素。
4.根据权利要求1所述的单项胆红素质控血清的制备方法，其特征在于所述间接胆红素和直接胆红素投加前先加入二甲亚砜或甲醇使之溶解，再配以NaOH或Na2CO3助溶至溶液透明。
5.根据权利要求1所述的单项胆红素质控血清的制备方法，其特征在于所述定值测定是采用罗氏的内标定量方法进行定值。
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