CN100367967C - 一种盐酸法舒地尔口服制剂 - Google Patents

一种盐酸法舒地尔口服制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸法舒地尔口服制剂，特别是一种用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善的盐酸法舒地尔的口服药物制剂，优选的是片剂、胶囊和颗粒剂。

Description

一种盐酸法舒地尔口服制剂
技术领域：
本发明涉及一种口服药物制剂，特别是一种用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善的盐酸法舒地尔的口服药物制剂。
背景技术：
盐酸法舒地尔，英文名：Fasudil，是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂，它是一种治疗缺血性脑病的药物，现有注射用的药物制剂上市。现有技术由于是注射用的制剂，使用不方便，同时由于盐酸法舒地尔在溶液中不稳定，制备工艺复杂，给大规模的制剂生产带来困难。
发明内容：
本发明根据现有技术的缺陷，提供了一种盐酸法舒地尔口服制剂。
本发明的盐酸法舒地尔口服制剂，以药物活性成分盐酸法舒地尔为原料，经过优选的制剂配方的选择，得到了稳定，有效，使用方便的口服药物制剂。
本发明的盐酸法舒地尔口服制剂，是适合口服给药的制剂，优选的是片剂、胶囊或颗粒剂。
本发明的盐酸法舒地尔口服制剂，其中片剂的处方组成为：
盐酸法舒地尔         40-160g
乳糖                 75-300g
羟丙基纤维素(HPC)    2-8g
水                   适量
欧巴代AMB(Opadry)    6-25g
羧甲基淀粉钠(CMS Na) 6-24g
滑石粉               4-16g
钛白粉               3-12g
优选的制备方法：
将80g盐酸法舒地尔溶于250ml水中，配成盐酸法舒地尔水溶液。将4g羟丙基纤维素溶于150ml水中，配成羟丙基纤维素的水溶液。采用流化沸腾制粒法，将150g乳糖和4g羧甲基淀粉钠放进流化室筛网上于60℃的热空气中呈沸腾状态，喷入盐酸法舒地尔水溶液，沸腾状态的乳糖和羧甲基淀粉钠的混合物与主药开始聚结成粒状，经过反复喷雾、干燥，得颗粒。将得到颗粒加入羧甲基淀粉钠4g、滑石粉8g，混匀，压片，制成素片。再将12.5g欧巴代AMB溶于160ml水中，往该溶液中加入6g钛白粉，混匀，得到包衣混悬液。在包衣锅内用喷雾法将包衣溶液均匀喷洒在滚动着的素片上，使均匀涂布，吹热风至干燥，如此反复操作，素片表面形成防水薄膜层，即得盐酸法舒地尔防水包衣口服片。
颗粒剂的处方组成为：
盐酸法舒地尔            40-160g
乳糖                    75-300g
羟丙基纤维素(HPC)       2-8g
水                      适量
羧甲基淀粉钠(CMS Na)    6-24g
优选的制备方法为：
将80g盐酸法舒地尔溶于250ml水中，配成盐酸法舒地尔水溶液。将4g羟丙基纤维素溶于150ml水中，配成羟丙基纤维素的水溶液。采用流化沸腾制粒法，将150g乳糖和4g羧甲基淀粉钠放进流化室筛网上于60℃的热空气中呈沸腾状态，喷入盐酸法舒地尔水溶液，沸腾状态的乳糖和羧甲基淀粉钠的混合物与主药开始聚结成粒状，经过反复喷雾、干燥，得颗粒。
胶囊的处方组成为：
盐酸法舒地尔            40-160g
乳糖                    75-300g
羟丙基纤维素(HPC)       2-8g
水                      适量
羧甲基淀粉钠(CMS Na)    6-24g
滑石粉                  4-16g
乙醇                    适量
优选制备方法为：
将80g盐酸法舒地尔溶于250ml水中，配成盐酸法舒地尔水溶液。将4g羟丙基纤维素溶于150ml水中，配成羟丙基纤维素的水溶液。采用流化沸腾制粒法，将150g乳糖和4g羧甲基淀粉钠放进流化室筛网上于60℃的热空气中呈沸腾状态，喷入盐酸法舒地尔水溶液，沸腾状态的乳糖和羧甲基淀粉钠的混合物与主药开始聚结成粒状，经过反复喷雾、干燥，得颗粒。整粒后，再将预先配好的适量的5％的羟丙基纤维素的乙醇溶液亦用流化沸腾制粒法对进入流化室的颗粒、滑石粉进行包衣。过筛整粒后，装三号胶囊，即得盐酸法舒地尔胶囊剂。
本发明片剂优选的处方组成为：
盐酸法舒地尔            80g
乳糖                    150g
羟丙基纤维素(HPC)       4g
水                      560ml
欧巴代AMB(Opadry)       12.5g
羧甲基淀粉钠(CMS Na)    12g
滑石粉                  8g
钛白粉                  6g
本发明胶囊剂优选的处方组成为：
盐酸法舒地尔            80g
乳糖                    150g
羟丙基纤维素(HPC)       4g
水                      560ml
羧甲基淀粉钠(CMS Na)    12g
滑石粉                  8g
乙醇                    100ml
本发明颗粒剂优选的处方组成为：
盐酸法舒地尔            80g
乳糖                    150g
羟丙基纤维素(HPC)       4g
水                      560ml
羧甲基淀粉钠(CMS Na)    12g
本发明的盐酸法舒地尔颗粒剂剂量范围
单剂量包装颗粒剂剂量范围可在10-100mg/包。
对于颗粒剂，以上处方为最优选的处方，根据制剂的要求，其中的辅料也可以用其他辅料替代
如：乳糖可用微晶纤维素、预交化淀粉替代。
水可用乙醇溶液替代。
羧甲基淀粉钠(CMS-Na)可用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙基淀粉替代。
羟丙基纤维素(HPC)可用欧巴代AMB(Opadry)、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、乙基纤维素(EC)替代。
滑石粉可用硬脂酸镁替代。
根据制剂学的一般方案，处方中药用辅料包括填充剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料。其中填充剂可用乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉(可压性淀粉)、糊精、糖粉、甘露醇、玉米淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、沉降碳酸钙、白陶土等。润湿剂可用乙醇(一般浓度为30％-70％)和水等。崩解剂可用淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS Na)、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、海藻酸钠、皂土、胶体硅酸镁铝、泡腾崩解剂(枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成)等。润滑剂可用硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、PEG、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶。包衣材料可用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素水分散体(Aquacoat)、欧巴代AMB(Opadry)、甲基纤维素(ME)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC Na)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、丙烯酸树脂RL和RS型、EudragitL、Eudragit S、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯马来酸共聚物(StyMA)、玉米朊、糖浆、糖粉等。
本发明的盐酸法舒地尔胶囊剂量范围
胶囊剂量范围可在10-100mg/片，同时，处方作相应调整。
对于胶囊剂，以上处方为最优选的处方，根据制剂的要求，其中的辅料也可以用其他辅料替代
乳糖可用微晶纤维素、预交化淀粉替代。
水可用乙醇溶液替代。
羧甲基淀粉钠(CMS-Na)可用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙基淀粉替代。
羟丙基纤维素(HPC)可用欧巴代AMB(Opadry)、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、乙基纤维素(EC)替代。
滑石粉可用硬脂酸镁替代。
根据制剂学的一般方案，处方中药用辅料包括填充剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料。其中填充剂可用乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉(可压性淀粉)、糊精、糖粉、甘露醇、玉米淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、沉降碳酸钙、白陶土等。润湿剂可用乙醇(一般浓度为30％-70％)和水等。崩解剂可用淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS Na)、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、海藻酸钠、皂土、胶体硅酸镁铝、泡腾崩解剂(枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成)等。润滑剂可用硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、PEG、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶。包衣材料可用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素水分散体(Aquacoat)、欧巴代AMB(Opadry)、甲基纤维素(ME)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC Na)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、丙烯酸树脂RL和RS型、Eudragit L、Eudragit S、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯马来酸共聚物(StyMA)、玉米朊、糖浆、糖粉等。
本发明的盐酸法舒地尔口服片剂量范围
口服片剂量范围可在10-100mg/片，同时，处方作相应调整。
对于片剂，以上处方为最优选的处方，根据制剂的要求，其中的辅料也可以用其他辅料替代
乳糖可用微晶纤维素替代。
羟丙基纤维素可用淀粉、淀粉浆、羧甲基纤维素钠替代。
水可用一定浓度的乙醇溶液替代。
欧巴代AMB可用羟丙基甲基纤维素、水不溶性丙烯酸树脂替代。
羧甲基淀粉钠可用淀粉、交联羧甲基纤维素钠替代。
滑石粉可用硬脂酸镁替代。
根据制剂学的一般方案，处方中药用辅料包括填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、蔽光剂和包衣材料。其中填充剂可用乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉(可压性淀粉)、糊精、糖粉、甘露醇、玉米淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、沉降碳酸钙、白陶土等。润湿剂可用乙醇(一般浓度为30％-70％)和水等。粘合剂可用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉浆、糊精、糖浆、糖粉、明胶浆、阿拉伯胶浆、微晶纤维素、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)、聚乙二醇(PEG)、海藻酸钠、硅酸镁铝等。崩解剂可用淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS Na)、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、海藻酸钠、皂土、胶体硅酸镁铝、泡腾崩解剂(枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成)等。润滑剂可用硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、PEG、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶。蔽光剂可用钛白粉。包衣材料可用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素水分散体(Aquacoat)、欧巴代AMB(Opadry)、甲基纤维素(ME)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMCNa)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、丙烯酸树脂RL和RS型、Eudragit L、Eudragit S、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯马来酸共聚物(StyMA)、玉米朊、糖浆、糖粉等。
本发明最优选的配方是经过筛选得到的，其最大的优点在于，稳定，释放度好，生物利用度高，以上结论是经过比较研究得到的。
本发明由于采用了优选的配方，进一步的要求对本发明的制剂进行更加先进的质量控制，本发明还包括本发明的盐酸法舒地尔口服制剂的质量控制方法，本发明的质量控制方法，其中胶囊制剂的质量控制方法如下：
盐酸法舒地尔胶囊质量标准
本品为盐酸法舒地尔的普通胶囊剂。含盐酸法舒地尔(C14H17N3O2S·HCl)应为标示量的90.0-110.0％。
【性状】弃胶囊壳，本品为无色至微黄色颗粒状固体。
【鉴别】(1)胶囊剂样品主成分UV检测：取含量测定项下的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定，在275nm、312nm、324nm波长处有最大吸收，在250nm、297nm波长处有最小吸收。
考察辅料对测定结果是否有干扰：按处方配比，除主药外，用空白辅料制成空白片，按含量测定项下配制溶液的方法配制溶液，再按胶囊剂样品主成分UV检测项下的方法测定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波长处，辅料对主成分UV检测无干扰。
(2)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应(中国药典2005年版二部附录III)。
【检查】外观检查胶囊剂外观整洁，无粘结、变形或破裂，无异味。内容物干燥，松紧适度，混合均匀。
有关物质照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统实用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸调PH值至7.0)-甲醇(15∶15)为流动相；检测波长为275nm，理论板数按盐酸法舒地尔峰计算，应不低于6600。盐酸法舒地尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取本品，研碎后加适量蒸馏水水溶解，过滤，弃不溶物，取续滤液加流动相制成每1ml中含有0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10-20％；另取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积的和与对照溶液的主成分峰的峰面积比较，杂质总量不得超过1.0％，单一杂质不得超过0.3％.
【含量测定】取本品，弃胶囊壳，将内容物研碎，加水制成每1ml中约含盐酸法舒地尔30μg的溶液，过滤，取续滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在275nm波长处测定吸光度；另取盐酸法舒地尔对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释成每1ml溶液中含盐酸法舒地尔30μg的溶液，同法测定，计算，即得。
【装量差异】取供试品20粒，分别精密称定重量后，倾出内容物(不得损失囊壳)，用小刷拭净硬胶囊壳，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量，每粒装量与平均装量相比较超出装量差异限度(装量差异限度为±10％)的胶囊不得多于2粒，并不得有1粒超出限度的1倍。(中国药典2005年版二部附录IE)
【崩解时限】按中国药典，采用吊篮法，取胶囊剂6粒，置崩解仪中进行试验，胶囊剂应在30min内全部崩解，如有1粒不能完全崩解，应另取6粒，按上法复试，均应符合规定。(中国药典2005年版二部附录XA)
【微生物限度检查】细菌数每1g不得超过1000个。
霉菌和酵母菌数每1g不得过100个。
大肠埃希菌每1g不得检出。(中国药典2005年版二部附录XI J)
本发明的质量控制方法，其中颗粒制剂的质量控制方法如下：
盐酸法舒地尔颗粒剂质量标准
本品为盐酸法舒地尔的普通颗粒剂。含盐酸法舒地尔(C14H17N3O2S·HCl)应为标示量的90.0-110.0％。
【性状】弃包装，本品为无色至微黄色颗粒状固体。
【鉴别】(1)颗粒剂样品主成分UV检测：取含量测定项下的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定，在275nm、312nm、324nm波长处有最大吸收，在250nm、297nm波长处有最小吸收。
考察辅料对测定结果是否有干扰：按处方配比，除主药外，用空白辅料制成空白片，按含量测定项下配制溶液的方法配制溶液，再按颗粒剂样品主成分UV检测项下的方法测定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波长处，辅料对主成分UV检测无干扰。
(2)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应(中国药典2005年版二部附录III)。
【检查】外观检查颗粒剂干燥，外观均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等。
有关物质  照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统实用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸调PH值至7.0)-甲醇(15∶15)为流动相；检测波长为275nm，理论板数按盐酸法舒地尔峰计算，应不低于6600。盐酸法舒地尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取本品，研碎后加适量蒸馏水水溶解，过滤，弃不溶物，取续滤液加流动相制成每1ml中含有0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10-20％；另取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积的和与对照溶液的主成分峰的峰面积比较，杂质总量不得超过1.0％，单一杂质不得超过0.3％.
【含量测定】取本品，弃包装，将颗粒研碎，加水制成每1ml中约含盐酸法舒地尔30μg的溶液，过滤，取续滤液，照紫外一可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在275nm波长处测定吸光度；另取盐酸法舒地尔对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释成每1ml溶液中含盐酸法舒地尔30μg的溶液，同法测定，计算，即得。
【粒度】按中国药典，照粒度和粒度分布测定法(中国药典2005年版二部附录IXE第二法(2))检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过供试量的15％。
【干燥失重】按中国药典，照干燥失重测定法(中国药典2005年版附录VIII L)应符合要求。
【溶化性】取供试品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，颗粒剂应全部溶化或轻微浑浊，不得有异物(中国药典2005年版附录I N)
【装量差异】取供试品10袋，除去包装，分别精密称定每袋内容物重量后，求出每袋内容物装量与平均装量，每袋装量与平均装量相比较超出装量差异限度(装量差异限度为±10％)的颗粒剂不得多于2袋，并不得有1袋超出装量差异限度的1倍。(中国药典2005年版二部附录IN)
本发明的质量控制方法，其中片剂的质量控制方法如下：
盐酸法舒地尔口服片质量标准
本品为盐酸法舒地尔的普通片剂。含盐酸法舒地尔(C14H17N3O2S·HCl)应为标示量的90.0-110.0％。
【性状】本品为白色至微黄色片状固体。
【鉴别】(1)片剂样品主成分UV检测：取含量测定项下的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定，在275nm、312nm、324nm波长处有最大吸收，在250nm、297nm波长处有最小吸收。
考察辅料对测定结果是否有干扰：按处方配比，除主药外，用空白辅料制成空白片，按含量测定项下配制溶液的方法配制溶液，再按片剂样品主成分UV检测项下的方法测定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波长处，辅料对主成分UV检测无干扰。
(2)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应(中国药典2005年版二部附录III)。
【检查】外观检查片型为扁圆柱状，片形一致；片面完整光洁，边缘整齐；色泽均匀，为白至淡黄色。
有关物质  照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统实用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸调PH值至7.0)-甲醇(15∶15)为流动相；检测波长为275nm，理论板数按盐酸法舒地尔峰计算，应不低于6600。盐酸法舒地尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取本品，研碎后加适量蒸馏水水溶解，过滤，弃不溶物，取续滤液加流动相制成每1ml中含有0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10-20％；另取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积的和与对照溶液的主成分峰的峰面积比较，杂志总量不得超过1.0％，单一杂质不得超过0.3％.
【含量测定】取本品，研碎，加水制成每1ml中约含盐酸法舒地尔30μg的溶液，过滤，取续滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在275nm波长处测定吸光度；另取盐酸法舒地尔对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释成每1ml溶液中含盐酸法舒地尔30μg的溶液，同法测定，计算，即得。
【片重差异】具体检测方法为，取同一批号的产品20片，精密称定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重与平均片重比较，按中国药典规定的片重差异限度的要求(中国药典2005年版附录二IA)，超出差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
【硬度】采用国产片剂四用仪，将药片立于两个压板之间，沿直径方向徐徐加压，刚刚破碎时的压力即为该片剂的硬度，片剂能承受29.4-39.2N的压力即认为合格。每批产品取10片药片，测得各片破碎时承受的压力，取平均值作为硬度测定值。
【脆碎度】采用罗许脆碎仪法，将同一批号的产品至少20片，刷去表面粘附的细粉，称量，放入以25r/min转速旋转的鼓中互相碰撞和摩擦。试验4-5分钟或转动100转后，停止转动，取出片剂称重，与原重量相比，计算片剂损失的重量百分比(即脆碎度)，脆碎度＜0.8％为合格。
【崩解时限】按中国药典，采用吊篮法，取药片6片，置崩解仪中进行试验，各药片均在30min内全部崩解成能通过直径2mm筛孔的颗粒或粉末，崩解度合格(中国药典2005年版二部附录二XA)。
【微生物限度检查】细菌数每1g不得超过1000个。
霉菌和酵母菌数每1g不得过100个。
大肠埃希菌  每1g不得检出。(中国药典2005年版二部附录XI J)
以上质量控制方法中，其中所述“本品”，对于胶囊剂是根据实施例3方法制备的制剂，对于颗粒剂是根据实施例2方法制备的制剂，对于片剂是根据实施例1方法制备的制剂。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
盐酸法舒地尔胶囊剂稳定性考察(批号20030512)
盐酸法舒地尔片剂稳定性考察(批号20030520)
盐酸法舒地尔颗粒剂稳定性考察(批号20030307)
Figure C20051013009600181
本发明的盐酸法舒地尔口服制剂，经过优选的制剂配方的选择，得到了稳定，有效，使用方便的口服药物制剂。本发明优选的片剂，胶囊，颗粒剂配方，经过比较实验研究，发现其特别的稳定，而且生物利用度高，制备简单，适合大规模生产，贮存期延长了，克服了现有技术的缺陷。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1片剂
盐酸法舒地尔            80g
乳糖                    150g
羟丙基纤维素(HPC)       4g
水                      560ml
欧巴代AMB(Opadry)       12.5g
羧甲基淀粉钠(CMS Na)    12g
滑石粉                  8g
钛白粉                  6g
制备方法：
将80g盐酸法舒地尔溶于250ml水中，配成盐酸法舒地尔水溶液。将4g羟丙基纤维素溶于150ml水中，配成羟丙基纤维素的水溶液。采用流化沸腾制粒法，将150g乳糖和12g羧甲基淀粉钠放进流化室筛网上于60℃的热空气中呈沸腾状态，喷入盐酸法舒地尔水溶液，沸腾状态的乳糖和羧甲基淀粉钠的混合物与主药开始聚结成粒状，经过反复喷雾、干燥，得颗粒。将得到颗粒加入羧甲基淀粉钠4g、滑石粉8g，混匀，压片，制成素片。再将12.5g欧巴代AMB溶于160ml水中，往该溶液中加入6g钛白粉，混匀，得到包衣混悬液。在包衣锅内用喷雾法将包衣溶液均匀喷洒在滚动着的素片上，使均匀涂布，吹热风至干燥，如此反复操作，素片表面形成防水薄膜层，即得盐酸法舒地尔防水包衣口服片。
实施例2颗粒剂
盐酸法舒地尔            80g
乳糖                    150g
羟丙基纤维素(HPC)       4g
水                      560ml
羧甲基淀粉钠(CMS Na)    12g
制备方法为：
将80g盐酸法舒地尔溶于250ml水中，配成盐酸法舒地尔水溶液。将4g羟丙基纤维素溶于150ml水中，配成羟丙基纤维素的水溶液。采用流化沸腾制粒法，将150g乳糖和12g羧甲基淀粉钠放进流化室筛网上于60℃的热空气中呈沸腾状态，喷入盐酸法舒地尔水溶液，沸腾状态的乳糖和羧甲基淀粉钠的混合物与主药开始聚结成粒状，经过反复喷雾、干燥，得颗粒。
实施例3胶囊剂
盐酸法舒地尔            80g
乳糖                    150g
羟丙基纤维素(HPC)       8g
水                      560ml
羧甲基淀粉钠(CMS Na)    12g
滑石粉                  8g
乙醇                    80ml
制备方法为：
将80g盐酸法舒地尔溶于250ml水中，配成盐酸法舒地尔水溶液。将4g羟丙基纤维素溶于150ml水中，配成羟丙基纤维素的水溶液。采用流化沸腾制粒法，将150g乳糖和12g羧甲基淀粉钠放进流化室筛网上于60℃的热空气中呈沸腾状态，喷入盐酸法舒地尔水溶液，沸腾状态的乳糖和羧甲基淀粉钠的混合物与主药开始聚结成粒状，经过反复喷雾、干燥，得颗粒。整粒后，再将预先配好的适量的5％的羟丙基纤维素的乙醇溶液亦用流化沸腾制粒法对进入流化室的颗粒、滑石粉进行包衣。过筛整粒后，装三号胶囊，即得盐酸法舒地尔胶囊剂。
实施例4颗粒剂
盐酸法舒地尔            40g
乳糖                    75g
羟丙基纤维素(HPC)       2g
水                      400ml
羧甲基淀粉钠(CMS Na)    6g
制备方法为：
将40g盐酸法舒地尔溶于250ml水中，配成盐酸法舒地尔水溶液。将2g羟丙基纤维素溶于150ml水中，配成羟丙基纤维素的水溶液。采用流化沸腾制粒法，将75g乳糖和6g羧甲基淀粉钠放进流化室筛网上于60℃的热空气中呈沸腾状态，喷入盐酸法舒地尔水溶液，沸腾状态的乳糖和羧甲基淀粉钠的混合物与主药开始聚结成粒状，经过反复喷雾、干燥，得颗粒。
实施例5颗粒剂
盐酸法舒地尔            160g
乳糖                    300g
羟丙基纤维素(HPC)       8g
水                      400
羧甲基淀粉钠(CMS Na)    24g
制备方法为：
将160g盐酸法舒地尔溶于250ml水中，配成盐酸法舒地尔水溶液。将8g羟丙基纤维素溶于150ml水中，配成羟丙基纤维素的水溶液。采用流化沸腾制粒法，将300g乳糖和24g羧甲基淀粉钠放进流化室筛网上于60℃的热空气中呈沸腾状态，喷入盐酸法舒地尔水溶液，沸腾状态的乳糖和羧甲基淀粉钠的混合物与主药开始聚结成粒状，经过反复喷雾、干燥，得颗粒。

Claims (3)

1.一种盐酸法舒地尔片剂，其特征在于，1000片片剂，其配方组成为：
盐酸法舒地尔             40-160g
乳糖                     75-300g
羟丙基纤维素(HPC)        2-8g
水                       适量
欧巴代AMB(Opadry)        6-25g
羧甲基淀粉钠(CMS Na)     6-24g
滑石粉                   4-16g
钛白粉                   3-12g
2.权利要求1的片剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
a.将80g盐酸法舒地尔溶于250ml水中，配成盐酸法舒地尔水溶液；将4g羟丙基纤维素溶于150ml水中，配成羟丙基纤维素的水溶液；采用流化沸腾制粒法，将150g乳糖和12g羧甲基淀粉钠放进流化室筛网上于60℃的热空气中呈沸腾状态，喷入盐酸法舒地尔水溶液，沸腾状态的乳糖和羧甲基淀粉钠的混合物与主药开始聚结成粒状，经过反复喷雾、干燥，得颗粒；
将a步骤得到的颗粒加入羧甲基淀粉钠4g、滑石粉8g，混匀，压片，制成素片；再将12.5g欧巴代AMB溶于160ml水中，往该溶液中加入6g钛白粉，混匀，得到包衣混悬液；在包衣锅内用喷雾法将包衣溶液均匀喷洒在滚动着的素片上，使均匀涂布，吹热风至干燥，如此反复操作，素片表面形成防水薄膜层，即得盐酸法舒地尔防水包衣口服片。
3.权利要求1的片剂的质量控制方法，其特征在于，
【性状】本品为白色至微黄色片状固体；
【鉴别】(1)片剂样品主成分UV检测：取含量测定项下的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定，在275nm、312nm、324nm波长处有最大吸收，在250nm、297nm波长处有最小吸收；
考察辅料对测定结果是否有干扰：按处方配比，除主药外，用空白辅料制成空白片，按含量测定项下配制溶液的方法配制溶液，再按片剂样品主成分UV检测项下的方法测定，得出在275nm、312nm、324nm、250nm和297nm波长处，辅料对主成分UV检测无干扰；
(2)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应；
【检查】外观检查片型为扁圆柱状，片形一致；片面完整光洁，边缘整齐；色泽均匀，为白至淡黄色；
有关物质  照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定；
色谱条件与系统实用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸调PH值至7.0)-甲醇(15∶15)为流动相；检测波长为275nm，理论板数按盐酸法舒地尔峰计算，应不低于6600；盐酸法舒地尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求；
测定法  取本品，研碎后加适量蒸馏水水溶解，过滤，弃不溶物，取续滤液加流动相制成每1ml中含有0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10-20％；另取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积的和与对照溶液的主成分峰的峰面积比较，杂志总量不得超过1.0％，单一杂质不得超过0.3％；
【含量测定】取本品，研碎，加水制成每1ml中约含盐酸法舒地尔30μg的溶液，过滤，取续滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在275nm波长处测定吸光度；另取盐酸法舒地尔对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释成每1ml溶液中含盐酸法舒地尔30μg的溶液，同法测定，计算，即得；
【片重差异】具体检测方法为，取同一批号的产品20片，精密称定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重与平均片重比较，按中国药典规定的片重差异限度的要求，超出差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍；
【硬度】采用国产片剂四用仪，将药片立于两个压板之间，沿直径方向徐徐加压，刚刚破碎时的压力即为该片剂的硬度，片剂能承受29.4-39.2N的压力即认为合格；每批产品取10片药片，测得各片破碎时承受的压力，取平均值作为硬度测定值；
【脆碎度】采用罗许脆碎仪法，将同一批号的产品至少20片，刷去表面粘附的细粉，称量，放入以25r/min转速旋转的鼓中互相碰撞和摩擦；试验4-5分钟或转动100转后，停止转动，取出片剂称重，与原重量相比，计算片剂损失的重量百分比(即脆碎度)，脆碎度＜0.8％为合格；
【崩解时限】按中国药典，采用吊篮法，取药片6片，置崩解仪中进行试验，各药片均在30min内全部崩解成能通过直径2mm筛孔的颗粒或粉末，崩解度合格；
【微生物限度检查】细菌数  每1g不得超过1000个；
霉菌和酵母菌数  每1g不得过100个；
大肠埃希菌  每1g不得检出。
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