CN102188433A - 一种法舒地尔与贝前列素复方制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
一种法舒地尔与贝前列素复方制剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属药学领域,涉及一种法舒地尔与贝前列素复方制剂及其制备方法和用途,用于肺动脉高压的治疗。本发明所涉及的复方制剂,包括法舒地尔、贝前列素及选自药学上可以接受的辅料,如崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、缓控释制剂中用于控制活性成分释放速度的骨架材料等,依据不同剂型选取合适的载体。
Description
技术领域
本发明属药学领域,涉及一种法舒地尔与贝前列素复方制剂及其制备方法和用途,用于肺动脉高压的治疗。
背景技术
法舒地尔[六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-高哌嗪,Fasudil]是一种Rho激酶抑制剂。其分子量为327.83,分子式为C14H17N302S·HCl,结构式:
研究证实,Rho激酶通路是导致肺动脉高压患者肺动脉收缩和肺血管重构的重要致病途径之一。对于肺动脉高压,法舒地尔能降低Rho激酶活性,抑制肺动脉血管平滑肌收缩,使肺动脉血管扩张,降低肺动脉阻力,降低肺动脉压。
贝前列素是前列环素(PG12)的衍生物,和前列环素比较,其化学性质稳定好,活性增强,能被制备成口服制剂。贝前列素的作用机制和前列环素一样,通过血小板和血管平滑肌的前列环素受体,激活腺苷酸环化酶、使细胞内cAMP浓度升高,抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等,从而产生抗血小板和扩张血管的作用。目前作为口服制剂上市的有贝前列素钠片,其规格为20ug/片。
肺动脉高压是一种极度恶性可危及生命的血管疾病,按发病原因分为原发性和继发性两类。凡是能引起肺静脉压、肺血流量、肺血管阻力增高的因素都可以导致肺动脉高压。医学上根据静脉PAPm将肺动脉高压分为轻度(26~35mmHg);中度(36~45mmHg);重度(>45mmHg)。
肺动脉高压主要累及肺动脉和右心。表现为右心室肥厚,右心房扩张;肺动脉主干扩张,周围肺小动脉稀疏;肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大,血管内膜纤维化增厚,中膜肥厚,管腔狭窄,闭塞,扭曲变形,呈丛状改变;肺小静脉也可以出现内膜纤维增生和管腔阻塞。
肺动脉高压尚无特效治疗方法,目前治疗肺动脉高压的途径主要有前列环素途径、内皮素途径以及一氧化氮途径。通过促进血管舒张,抑制细胞增殖和诱导肺动脉壁内的细胞凋亡达到治疗目的。
经查阅,公开号为CN1307476A的中国专利文献提到了一种法舒地尔盐酸盐缓释口服制剂的制备;公开号为CN1813762A的中国专利文献提到了一种盐酸法舒地尔口服制剂的制备;公开号为CN101092413A的中国专利文献提到了法舒地尔的硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的水合物用于治疗和预防心脑血管疾病的用途;公开号为CN1235896C的中国专利文献提到了制备贝前列素及其盐的制法;公开号为CN10187969的中国专利文献提到一种贝前列素或其药学上可接受的盐,以及西洛他唑或其药学上可接受的盐,二者的重量比为:0.5-2∶750-3000,组成的复方制剂及其制备方法,用于治疗血管相关疾病。专利和科技文献检索均未见法舒地尔与贝前列素的联合应用治疗肺动脉高压的报道。
肺动脉高压常见于青少年患者,是一种极其恶劣的疾病,现在治疗起来复杂而且效果不太理想。
本发明则重在提供一种法舒地尔和贝前列素组合制成新的口服复方制剂,协同治疗血管疾病,尤其是肺动脉高压。在治疗肺动脉高压上,两种协同使用比单独使用效果更明显。
发明内容
本发明的目的在于提供一种法舒地尔与贝前列素组成的复方制剂,用于治疗血管疾病,尤其是肺动脉高压。本发明为口服制剂,方便患者服用。
本发明所涉及的复方制剂,包括法舒地尔、贝前列素及选自药学上可以接受的辅料,如崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、缓控释制剂中用于控制活性成分释放速度的骨架材料等,依据不同剂型选取合适的载体。
本发明的复方制剂,其中法舒地尔可以是其盐酸盐,也可以是其其他形式的药学上可接受的盐,优选法舒地尔。
本发明的复方制剂,其中贝前列素可以是其钠盐,也可以是其其他形式的药学上可接受的盐,优选贝前列素。
本发明的复方制剂,其中法舒地尔和贝前列素两种活性成分的重量比为2000~8000∶0.5~2(W/W),优选为4000∶1(W/W)。
本发明的复方制剂为口服制剂,优选剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂。其中的片剂、胶囊剂、颗粒剂可以是普通制剂,也可以是使用了特殊技术的缓控释制剂。
本发明的复方制剂,其中所用崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸。
本发明的复方制剂,其中所用粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠。
本发明的复方制剂,其中所用赋形剂包括但不限于微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预交化淀粉。
本发明的复方制剂,其中所用稀释剂包括但不限于乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、甘露醇。
本发明的复方制剂,其中所用润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠。
本发明的复方制剂,其中所用骨架材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧乙烯。
本发明片剂的配方组成为:
本发明片剂优选配方组成为:
最优选的配方组成参见实施例1。
片剂在制备中,使用常规的制备技术。活性成分可接受的细度为100~200目。制粒可采用干轧法、湿法或硫化喷雾等制粒技术制粒后压片,也可以粉末直接压片。可以制备成单层片,也可以制成双层片以及缓控释片等众所周知的片型。片芯外面可以包薄膜衣层或糖衣衣层也可以不包薄膜衣层或糖衣衣层。
在片剂的制备中也可以依据需要加入适量矫味剂,以迎合不同口感的需求。
当制备成缓控释制剂时,在上述片剂的组成中加入骨架材料,骨架材料在1000片中加入量为3~40g,优选为每1000片10~30g。
本发明胶囊剂的组成为:
本发明胶囊剂优选配方组成为:
最优选的配方组成参见实施例3。
胶囊剂在制备中,使用常规的制备技术,活性成分可接受的细度为100~200目。可以将各组分直接混合均匀装胶囊,也可以用干轧法、湿法或硫化喷雾等制粒技术制成适宜大小颗粒再装胶囊。当制成缓控释胶囊,在上述胶囊剂的组成中加入骨架材料,制成缓控释颗粒装胶囊。
骨架材料在1000粒中加入量为3~40g,优选为每1000粒10~30g。
本发明颗粒剂的组成为:
本发明颗粒剂优选配方组成为:
最优选的配方组成参见实施例5。
颗粒剂在制备中,使用常规的制备技术。活性成分可接受的细度为100~200目。可以用干轧法、湿法制成适宜颗粒。当制成缓控释颗粒,在上述胶囊剂的组成中加入骨架材料或包缓控释膜,制成缓控释颗粒,封装得颗粒剂。
骨架材料在1000袋中加入量为3~40g,优选为每1000袋10~30g。
以上本发明的制剂,特别是优选的配方是经过筛选获得的,筛选过程如下:1.稀释剂的确定
淀粉及乳糖性质稳定,无或吸湿性小,可压性好,压成的药片美观,两者均可与大多数药物配伍,亦可直接压片,配合使用较无机钙盐如磷酸氢钙,甘露醇等稀释剂压片效果更优,同时含水量在8%~10%之间的淀粉吸水性较强且有一定的膨胀性,同时作为片剂崩解剂使用,压片效果更为突出。
2.润滑剂的确定
本发明在制备口服制剂时可直接压片,作为优选的硬脂酸镁为疏水性润滑剂,易与颗粒混匀,润滑作用优于其他润滑剂。
3.粘合剂的确定
羟丙甲纤维素溶于冷水后成为粘性溶液,粘合作用良好,但其他粘合剂如明胶、聚乙烯毗咯烷酮等粘性过强,压片后制成的片剂较硬,在胃肠液中不溶解,会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。微晶纤维素同时具有良好的可压性,有较强的结合力,可作为粉末直接压片的“干粘合剂”配合使用。
4.崩解剂的确定
低取代羟丙基纤维素具有很大的表面积和孔隙度,所以它有很好的吸水速度和吸水量,其吸水膨胀率在500%~700%(取代基占10%~15%时)高于其他崩解剂,崩解后的颗粒也较细小,很利于药物的溶出。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果:
肺动脉高压降压作用实验
动物分组
健康雄性Wistar大鼠50只,体重180~220g。查随机数字表,随机分为2组,对照组10只。其余40只按照随机数字表方法,随机分为4组,每组10只,即模型组、法舒地尔组、贝前列素组、复方药物组。
1组对照组:从实验第21d开始,给予生理盐水60mL/(kg·d),灌胃。
2组模型组:实验第21d,给予1%野百合碱60mg/kg,皮下注射;从第21d开始,给予生理盐水60mL/(kg·d)灌胃。
3组法舒地尔组:实验第21d,给予1%野百合碱60mg/kg,皮下注射;从第21d开始,给予法舒地尔12mg/(kg·d),灌胃。
4组贝前列素组:实验第21d,给予1%野百合碱60mg/kg,皮下注射;从第21d开始,给予贝前列素30ug/(kg·d),灌胃。
5组复方药物组:实验第21d,给予1%野百合碱60mg/kg,皮下注射;从第21d开始,给予法舒地尔贝前列素复合制剂灌胃。
所有药物以0.5%羧甲基纤维素钠混悬后分别灌胃给药,每天一次。
动物模型建立
健康雄性Wistar大鼠,体重180~220g,模型组和三个治疗组大鼠采用常压低氧处理,低氧浓度为(10±0.5)%O2,每天低氧8h,每周低氧6d,共21d,此后,按60mg/kg体重腹腔注射1%的野百合碱。
导管测压(体循环压力mSAP,右室压力mRVP,肺动脉压力mPAP):实验第38d进行测压。用10%水合氯醛,按300mg/kg,腹腔注射,麻醉满意后,将大鼠置于手术台上,固定头部及四肢。游离左颈动脉、颈静脉并过线,用头皮针刺入颈动脉,剪刀适当扩大切口,将充满0.1%肝素水的PV-1管沿该针孔置入颈动脉内,通过P23ID Statham压力换能器连接到多导生理记录仪,测定mSAP并记录。压迫止血。同样方法将PV-1管置入颈静脉,分别送入右心室、肺动脉,并通过压力换能器连接多导生理记录仪,测定平均右室压(mRVP)及平均肺动脉压(mPAP)并记录。
血流动力学参数,实验中各组血流动力学指标如表1所示。治疗组大鼠平均右室压和平均肺动脉压较模型组明显降低,其中5组复方组降低幅度大于单独用药组3组和4组。
..注:平均右室压(mRVP),平均肺动脉压(mPAP)。
具体实施例
现通过实施例对本发明做进一步说明,但本发明并不限于下述实施例。
实施例1
制备方法:
将处方量法舒地尔粉碎过120目筛后,与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙混合均匀得混合粉,将贝前列素用适量水溶解后加入混合粉混均,再加入10%淀粉浆制软材,过24目筛制粒,55℃下通风干燥,20目筛整粒后,与硬脂酸镁混合均匀,压片,得复方片芯。
实施例2
制备方法:
将处方量的法舒地尔粉碎过100目筛,与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素混合均匀,加入2%羟丙基甲基纤维素制软材,过24目筛制粒,55℃下通风干燥,20目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀,得颗粒1备用。
将处方量的贝前列素用适量水溶解后,与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖淀粉、微晶纤维素混合均匀,加入2%羟丙基甲基纤维素制软材,过24目筛制粒,55℃下通风干燥,20目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀,得颗粒2备用。
采用双层压片技术将颗粒1和颗粒2压制成双层片,得复方片芯。
实施例1、2通过不同的工艺制备样品,制备过程中其颗粒流动性、片芯硬度、脆碎度、崩解时限均较理想。结果见表1
表1
制备方法:
将处方量法舒地尔、贝前列素分别粉碎过100目筛,乳糖、淀粉过80目筛,羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁过60目筛;贝前列素与乳糖倍增混合均匀后,再与法舒地尔、淀粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁一起混匀,灌装3#胶囊,得复方胶囊。
实施例4
将处方量法舒地尔、贝前列素溶于300ml水中得溶液1;将处方量微晶纤维素、乳糖、淀粉过100目筛并混合均匀后,置于硫化床中,用60℃热空气使混合粉沸腾,然后将溶液1的雾化液喷入沸腾的混合粉中,制的大小适宜的颗粒,过40目筛整粒后,与硬脂酸镁混匀,灌装3#胶囊,得复方胶囊。
实施例3、4制备胶囊样品,各手工装胶囊300粒,随机称取20粒重量,并计算其RSD,显示囊间重量差异较小。溶出较理想。数据见表2。
表2
制备方法:
将处方量法舒地尔、贝前列素分别粉碎过100目筛,低取代羟丙基纤维素、乳糖、淀粉过80目筛,硬脂酸镁过60目筛备用;贝前列素与淀粉倍增混合均匀后,再与法舒地尔、乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素一起混匀,干轧制粒,选取20~42目筛之间颗粒,与硬脂酸镁混合均匀,灌装,得复方颗粒剂。
实施例6
制备方法:
将处方量的法舒地尔粉碎过100目筛,与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉混合均匀,加入5%聚乙烯吡咯烷酮K30制软材,14目筛制粒,55℃通风干燥,选取20~42目筛之间颗粒,得颗粒1备用。
将处方量的贝前列素粉碎过100目筛,与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉用倍增法混合均匀,加入5%聚乙烯吡咯烷酮K30制软材,14目筛制粒,55℃通风干燥,选取20~42目筛之间颗粒,得颗粒2备用。
将颗粒1、颗粒2与硬脂酸镁混合均匀后,灌装,得复方颗粒剂。
实施例5、6制成颗粒,检测20~42目筛之间颗粒分别占81%和83%,按可溶颗粒检查法检测颗粒全溶,符合要求。
Claims (10)
1.一种药物组合物,其特征在于:所述的组合物以法舒地尔和贝前列素作为药物活性成分,其中法舒地尔与贝前列素两种活性成分的重量比为2000~8000∶0.5~2(W/W)。
2.根据权利要求1所述药物组合物,其特征在于:所述的法舒地尔可以是其盐酸盐,也可以是其其他形式的药学上可接受的盐,所述的贝前列素可以是其钠盐,也可以是其其他形式的药学上可接受的盐,其中法舒地尔与贝前列素两种活性成分的重量比为2000~6000∶1~2(W/W)。
3.根据权利要求2所述的组合物,其特征在于:其中法舒地尔与贝前列素两种活性成分的重量比为4000∶1(W/W)。
4.权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:是由法舒地尔、贝前列素及崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、缓控释制剂中用于控制活性成分释放速度的骨架材料药学上可接受的辅料组成的。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于:是任何口服制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于:为片剂、颗粒剂、胶囊剂,其中片剂、颗粒剂、胶囊剂是普通制剂,或缓、控释制剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于:所述的片剂的配方组成如下:
所述的胶囊剂的配方组成如下:
所述的颗粒剂的配方组成如下:
其中,所述的崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸,
所述的粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠,
所述的赋形剂包括但不限于微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预交化淀粉,
所述的稀释剂包括但不限于乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、甘露醇,
所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠,
所述的骨架材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧乙烯。
10.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗肺动脉高压药物中的用途。
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