NO338162B1 - Lavdose tabletter med et nettverk av polymerer - Google Patents
Lavdose tabletter med et nettverk av polymerer Download PDFInfo
- Publication number
- NO338162B1 NO338162B1 NO20062614A NO20062614A NO338162B1 NO 338162 B1 NO338162 B1 NO 338162B1 NO 20062614 A NO20062614 A NO 20062614A NO 20062614 A NO20062614 A NO 20062614A NO 338162 B1 NO338162 B1 NO 338162B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tablets
- tablets according
- polymers
- active principle
- polymer
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 161
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 56
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 56
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 55
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 claims description 35
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 31
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 26
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 26
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 26
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 26
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 25
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 23
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 succinoglycans Polymers 0.000 claims description 16
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 10
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 4
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001884 Cassia gum Substances 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019318 cassia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000010491 tara gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000213 tara gum Substances 0.000 claims description 2
- USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 claims 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 claims 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 claims 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 claims 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 18
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract description 15
- 238000010410 dusting Methods 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 214
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 41
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 23
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 12
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 3
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003156 Eudragit® RL PO Polymers 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODQDXZLMQMSHNZ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(C)C1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1.OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1.OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ODQDXZLMQMSHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007412 Piwi-interacting RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000589636 Xanthomonas campestris Species 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000242 nostrum Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 102220107648 rs149921259 Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrører lavdosetabletter fremskaffet ved direkte kompressering av mikrogranuler vesentlig bestående av et nøytralt underlag belagt med et polymert lag som består av minst en farmasøytisk akseptabel polymer og som tillater en modifisert frisetning av aktive substanser i vandig medium, til hvilket det er pålagt et aktivt lag inneholdende minst en aktiv substans. Tablettene ifølge oppfinnelsen oppviser fordelaktig en matrikseffekt som ligner den som er oppnådd med konvensjonelle matrikstabletter som er avhengige av egenskapene til polymeren(e) som er brukt i polymerlaget. Denne matrikseffekten gjør det mulig å modifisere frigjøringsprofilen til den aktive substansen basert på den type polymer som blir brukt. Disse tablettene er spesielt velegnede for lavdosetabletter. Oppfinnelsen angår også en metode for å produsere disse tablettene og bruken derav, spesielt for administrering av den aktive substansen i lave til veldig lave doser.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen angår tabletter som lar seg oralt administrere og som er tenkt brukt for levering av aktive prinsipper, og da spesielt lavdose aktive prinsipper og som muliggjør en modifisert frigjøring av disse aktive prinsippene.
Tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelsen blir fremstilt ved en direkte kompresjon av mikrogranulater som består av et nøytralt underlag på hvilket det er pålagt et polymert lag som så er pålagt et aktivt lag som inneholder minst ett aktivt prinsipp.
Det aktive prinsippet forefinnes således i det aktive laget men ikke i det polymere laget, og dette polymere laget blir innsatt mellom det nøytrale underlaget og det aktive laget.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forannevnte tabletter, så vel som et mikrogranulat.
Nøytralt underlag
Med "nøytralt underlag", en "nøytral kjerne" eller ganske enkelt en "nøytral" forstås et rundt eller kvasirundt in ert underlag med en størrelse på mellom 50 um og 3 mm, fortrinnsvis mellom 100 um og 1000 um, for eksempel av den typen som vanligvis brukes i den farmasøytiske industrien som en underlagsbase for aktive prinsipper, for eksempel for fremstilling av mikrogranulater.
I den foreliggende oppfinnelsen vil mikrokuler som omfatter sukrose og maisstivelse fortrinnsvis bli brukt som det nøytrale underlaget. Disse mikrokulene som rutinemessig brukes i den farmasøytiske industrien er i den europeiske farmakopeen definert under begrepet "sukkerkuler" og tilsvarer spesielt de følgende spesifikasjoner: Inneholder ikke mer enn 92% tørrvekt av sukrose og hvor den gjenværende del av vekten består av maisstivelse.
Direkte sammenpressing
Begrepet "direkte sammenpressing" brukes for å beskrive det trinnet i en fremgangsmåte for å fremstille tabletter som består i av at blandingen av fortynningsmidler presse sammen "direkte", det vil si uten at nevnte blanding er underkastet en transformasjon før sammenpressingen, for eksempel en transformasjon så som en granulering.
En slik fremgangsmåte for direkte sammenpressing er bare mulig hvis den blandingen som skal presses sammen har egnede kvaliteter med hensyn til granulometri, med pakking og strøm og har egnede mekaniske egenskaper. Når dette trinnet med direkte sammenpressing ikke er mulig av årsaker som er angitt ovenfor, så må man anvende et preliminært trinn, for eksempel et granuleringstrinn, som modifiserer teksturen på det granulære systemet og følgelig også granulometrien og hvordan blandingen opptrer når den skal sammenpresses. Det direkte sammenpressingstrinnet kan omfatte en tilsetting av visse fortynningsmidler som understøtter selve sammenpressingstrinnet, for eksempel visse vanlig kjente smøremidler.
Funksjonaliserte mikrogranulater og fortynningsmidler
Mikrogranulatene ifølge den foreliggende oppfinnelsen refererer seg til runde farmasøytiske doseringsenheter som i sitt senter består av et nøytralt underlag belagt med minst ett polymert lag som i seg selv er belagt med minst ett lag som inneholder det aktive prinsippet. Slike mikrogranulater kan samles i tabletter ved direkte sammenpressing i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen.
Begrepet "funksjonalisert fortynningsmiddel" brukes her for å indikere det nøytrale underlaget belagt med det polymere laget etter tørking. Denne spesifikke assosieringen tilsvarer en funksjonalisering av fortynningsmidlene på hvilke det aktive laget vil bli avsatt, noe som gjør disse fortynningsmidlene gunstige for å oppnå eller å få fremstilt et system med modifisert frigjøring etter sammenpressing, i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen.
Lavdosetabletter
I det foreliggende patent betyr "lavdosetabletter" tabletter hvis innhold av det aktive prinsippet er lavt til meget lavt, det vil si lavere enn 50 mg pr tablett, fortrinnsvis lavere enn 25 mg pr tablett og mest foretrukket lavere enn 10 mg pr tablett. Tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen er spesielt godt egnet for formuleringer hvis doser kan være av størrelsesorden på et mikrogram, og fremgangsmåten for fremstilling av disse tabletter slik den er beskrevet i det etterfølgende gjør det mulig å anvende disse små konsentrasjonene samtidig som man garanterer at fordelingen av det aktive prinsippet i doseringsenheten er homogen.
Nedbrytningsmidler
Begrepet "nedbrytningsmiddel" indikerer et stoff hvis rolle er å akselerere nedbrytningen av en tablett og således spredning av det aktive prinsipp i det løsende mediet (vandig medium eller magesafter for eksempel). Disse midlene brukes som adjuvanter i tablettformuleringer for å understøtte tablettenes nedbrytning og dermed frigjøringen av det aktive prinsippet. Generelt er det de ekstremt hydrofile midler som ofte har den evnen at de raskt sveller i kontakt med vann, og hvor det er hydratiseringen og/eller svellingen og den påfølgende volumøkningen som forårsaker nedbrytningen av tablettene som inneholder dem.
Matrisetabletter og tabletter med et polymernettverk
Med "matrisetabletter" forstås tabletter hvor det aktive prinsippet er intimt blandet med polymeren. Denne tablettypen er klassisk brukt for produksjon av tabletter med forlenget frigjøring. Den begrensede assosiasjonen er ansvarlig for en modifikasjon med hensyn til hvordan det aktive prinsippet opptrer i det løselige mediet. Hvorledes det aktive prinsippet opptrer, vil i virkeligheten være sterkt påvirket av hvorledes den konstitutive polymeren i matrisen opptrer i nærvær av vann.
Matrisetabletter blir klassisk fremstilt enten ved enkel blanding av pulvere eller ved granulering for å bedre blandingens egenskaper før sammenpressing. I det foreliggende patentet brukes "matrisetabletter" for å indikere disse typer av tabletter fremstilt ved en enkel blanding av pulvere og "matriseeffekt" brukes for å indikere en løsningsprofil som er lik den som oppnås i en klassisk matrisetablett.
Tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen har i motsetning til dette en multipartikkelaktig struktur ettersom de er fremstilt ved en direkte sammenpressing av mikrogranulater. De har således den fordelen at de har en matriseeffekt uten at de samtidig har ulempene som opptrer i forbindelse med klassiske matrisetabletter.
I den foreliggende sammensetningen brukes " in situ matrise" for å beskrive det polymere nettverket som er dannet inne i tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, etter sammenpressingen av mikrogranulatene og "tabletter med polymert nettverk" brukes for å beskrive tablettene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen.
Modifisert frigjøring
I det foreliggende patentet brukes begrepet "modifisert frigjøring" for å indikere en frigjøringsprofil for det aktive prinsippet som er modifisert sammenlignet med den det aktive prinsippet alene ville hatt i det løsende mediet. I den foreliggende oppfinnelsen skyldes modifikasjonen av profilen bruken av en polymer hvis natur enten vil føre til en akselerering av frigjøringen av det aktive prinsippet, her betegnet som akselerert frigjøring, eller en forsinkelse i frigjøringen av det aktive prinsippet er betegnet som forsinket frigjøring, eller til en forlenget frigjøring av det aktive prinsippet, her betegnet som forlenget frigjøring.
Det er en hensikt ved den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en ny oral farmasøytisk sammensetning basert på tabletter som har en matriseeffekt, det vil si at de i det løsende mediet opptrer på samme måte som matrisetabletter. Slike tabletter gjør det mulig enten å oppnå en modifisert frigjøring av det aktive prinsippet i organismen, eller en rask nedbrytning av tabletten som en funksjon av den type polymer som anvendes, selv med meget lave doser av de aktive prinsippene.
Den foreliggende oppfinnelsen angår tabletter fremstilt ved direkte sammenpressing av mikrogranulater som omfatter tre distinkte deler. Disse mikrogranulatene omfatter således fra sentrum til periferien, av et nøytralt underlag, fortrinnsvis en kjerne av sukker og maisstivelse og deretter et intermediært polymerlag som mangler det aktive prinsippet og som omfatter minst én polymer av interesse, det vil si en polymer hvis egenskaper kan utnyttes for å påvirke frigjøring sprofilen for det aktive prinsippet, og endelig av et aktivt lag som omfatter det eller de aktive prinsipper som sådan.
Former med forlengetfrigjøring
Faste doseringsformer med forlenget frigjøring kan klassifiseres i to hovedkategorier: Former som betegnes "reservoar" hvor det aktive prinsippet holdes innenfor et distinkt rom begrenset av en membran som forsinker dets diffusjon, og former som betegnes "matrise" hvor det aktive prinsippet er homogent blandet i en polymer matrise som forsinker eller akselererer dens diffusjon.
Tabletter av reservoartypen med forlenget frigjøring består vanligvis av en blanding som inneholder det aktive prinsippet belagt med en diffunderende film som forlenger frigjøringen av det aktive prinsippet i det løsende mediet. Disse tablettene betegnes ofte som filmbelagte tabletter. I dette tilfellet vil filmen ensartet dekke hele tabletten.
Denne typen filmbelagte tabletter brukes typisk i den farmasøytiske industrien for å modifisere frigjøringsprofilen på det aktive prinsippet og/eller for å beskytte det.
Et spesielt tilfelle angår tabletter av reservoartypen med forlenget frigjøring som kan bestå av mikrogranulater belagt med et ytre lag som regulerer diffusjonen av det aktive prinsippet i det løsende mediet. Disse mikrogranulatene underkastes direkte de påkjenninger eller stress som oppstår ved sammenpressingen. For å oppnå tabletter som er tilstrekkelig sammenpresset til at de kan manipuleres krever i virkeligheten at mikrogranulatene utsettes for en relativt høy sammenpressingskraft. Den fysiske påkjenningen som utøves på mikrogranulatene er ofte årsak til en svekkelse av det ytre laget som er ansvarlig for den forlengede frigjøringen. Som et resultat vil frigjøringsprofilen bli modifisert, noe som fører til en frigjøring av det aktive prinsippet som er raskere enn forventet, og i ethvert tilfelle utforutsigbar og således ikke reproduserbar.
For å omgå disse ulempene er det blitt utviklet flere spesifikke sammensetninger. EP-patent 1032374 beskriver således en farmasøytisk sammensetning som inneholder deformerbare kuler hvis ytre film motstår sammenpressingspåkjenningen mens de blir deformert uten å briste. Et slikt system er imidlertid relativt kompleks og krever bruk av flere spesifikke polymerer, og spesielt termoplastiske eksipienter.
De systemer som er kjent som matrisesystemer er på den annen side ofte enklere å fremstille. I slike sammensetninger blir det aktive prinsippet ganske enkelt blandet med polymeren i en polymermatrise.
Polymermatrisene kan være av hydrofil natur, det vil si at de er sammensatt av polymerer som har høy affinitet for vann. Slike matriser sikrer generelt en forlenget frigjøring av det aktive prinsippet ved at de i kontakt med det omgivende vandige mediet danner en gel som på grunn av sin svellende kinetikk, erosjonskinetikk eller evne til å spille en rolle som en diffusjonsbarriere, forlenger frigjøringen av det aktive prinsippet i det løsende mediet.
Nostrum Pharmaceutical patent US 6,416,786 beskriver således tabletter med forlenget frigjøring som omfatter en hydrofil matrise som består av en blanding av et hydrokolloid så som xantangummi med en celluloseeter. En slik blanding gir sammensetningen en synergistisk forlenget effekt på grunn av den samlede virkningen av de to polymerene. Xantangummiens hydrofile karakter gjør at det raskere dannes en gel i kontakt med det vandige mediet, mens celluloseeteren gjør at gelen opprettholder sin karakter over tid, mens xantangummi alene vil ha en tendens til raskt å erodere i det løsende mediet.
På lignende måte beskriver Valentine Enterprises patent US 5,292,534 en formulering med forlenget frigjøring av niacin og xantangummi og denne formuleringen kan tilveiebringes som harde gelatinkapsler eller som tabletter. Det aktive prinsippet er her intimt blandet med xantangummien.
Slike blandinger er imidlertid ikke egnet for lavdoseformer. Den primære ulempen ved klassiske matrisetabletter fremstilt fra en blanding av pulvere av forskjellig type eller natur, er i virkeligheten at jo høyere vektforholdet er mellom polymerpulveret og det aktive prinsippulveret, jo større vil risikoen være for at innholdet blir uhomogent. På grunn av forskjellen i størrelse, form og tetthet på de fortynnede partiklene og de aktive prinsippartiklene, så vil blandingen av de to pulverne ha en tendens til å utvikle en ikke perfekt blanding eller at det opptrer en partikkelsegregering. Partikkelsegregering tilsvarer en separasjon av pulverne med forskjellig natur som vil opptre forskjellig ved bevegelser som påføres blandingen, for eksempel under transport eller ved en manipulering av pulverblandingen i industriell skala.
Dette fenomenet fører uvegerlig til en uhomogen fordeling av det aktive prinsippet i blandingen. I industriell skala vil en slik uhomogenitet føre til variasjoner i innholdet av det aktive prinsippet som kan være svært stor fra en tablett til en annen, og hvor tablettene således må underkastes svært spesifikk kontroll. Dette fenomenet forsterkes meget klart når mengden av det aktive prinsippet avtar i blandingen.
En annen ulempe som ofte opptrer ved fremstillingen av matrisetabletter, er i tillegg behovet for å granulere alle eller noen av bestanddelene før
sammenpressingstrinnet. Denne pregranuleringen gjør at prosessen blir lenger og mer kompleks enn om det bare ble brukt ett direkte sammenpressingstrinn.
Former med rask nedbrytning
Tidligere kjente tabletter med rask nedbrytning består generelt av en blanding av eksipienter og ett eller flere aktive prinsipper, når direkte sammenpressing av denne blandingen er mulig, eller når direkte sammenpressing ikke er mulig, av granulater som inneholder det aktive prinsippet oppnådd etter granulering, som så presses sammen etter blanding med en ytre fase som omfatter nedbrytningsmiddelet.
EP-patent 548356 beskriver således granulater belagt med aktive prinsipper som er presset sammen etter på forhånd å ha blitt blandet i en sammenpressingsmatrise som blant andre ting omfatter et direkte sammenpressingssukker som er nødvendig i dette trinnet av prosessen.
Slike tabletter er ikke lenger egnet for levering av lavdose aktive prinsipper. Igjen vil man her ha problemer med partikkelsegregering med hensyn til pulvere av forskjellig natur, noe som gjør det meget delikat og vanskelig å fremstille tabletter som er homogene og samtidig inneholder en lav dose av det eller de aktive prinsipper.
US-patent 5,607,697 beskriver tabletter med rask nedbrytning som mangler sammenpressingsmatrisen og hvor det aktive prinsippet ganske enkelt er granulert med en sammenpressingseksipient. Disse granulatene blir så belagt og sammenpresset. Selv i slike metoder uten en matrise, så må imidlertid sammenpressingseksipienten blandes på en måte som gjør at det er vanskelig å kontrollere det aktive prinsippet. Denne type formulering gjør det således ikke mulig å sikre et homogent innhold som er tilstrekkelig for lavdose aktive prinsipper.
Den primære ulempen ved matrisetabletter med forlenget frigjøring og de klassiske
tabletter med rask nedbrytning er således at de er dårlig tilpasset som et underlag eller som en bærer for lavdose eller meget lavdose aktive prinsipper hvor et homogent innhold er absolutt og imperativt.
Fremstillingen av lavdosetabletter som omgår disse problemene med partikkelsegregering og homogent innhold, når forholdet mellom det aktive prinsippet og de andre eksipientene er svært lave, er imidlertid hensikten ved den foreliggende oppfinnelsen.
Ethypharm-patent EP 1200071 beskriver således tabletter med lav dose av det aktive prinsippet, oppnådd ved en direkte sammenpressing av enkle nøytrale kjerner eller "sukkerkuler" hvor det på forhånd er sprayet en løsning av det aktive prinsippet som er i stand til å inneholde et bindemiddel. Slike tabletter har den fordelen at de har høy homogenitet med hensyn til innholdet av det aktive prinsippet og høy reproduserbarhet, selv ved meget lave konsentrasjoner av det aktive prinsippet.
I tillegg krever slike tabletter ingen spesifikke sammenpressingseksipienter og de kan underkastes et direkte sammenpressingstrinn. Med slike tabletter er det imidlertid ikke mulig å utvikle en modifisert frigjøring av det aktive prinsippet, og frigjøringen av det eller de aktive prinsippene i mediet er umiddelbar eller kvasiumiddelbar, bortsett fra de tilfeller hvor tabletten er belagt, noe som er tilfellet med reservoarformene.
Med tidligere kjente matrisetabletter som muliggjør en modifisert frigjøring av det aktive prinsippet, er det således ikke mulig å inkorporere lavdose aktive prinsipper, og i tillegg så har disse tablettene en kvalitet som ikke er egnet for modifisert frigjøring av det aktive prinsippet.
Den løsningen som er tilveiebrakt ved hjelp av den foreliggende oppfinnelsen på nevnte tekniske problem, er således basert på en produksjon av tabletter som har en matriseeffekt, samtidig som man unngår de ulemper som angår fremstillingen av denne tablettypen, da spesielt vanskeligheten med å oppnå lavdose matrisetabletter som har et homogent innhold av det aktive prinsippet.
Hvorledes det aktive prinsippet som forefinnes i slike tabletter vil opptre i organismen, vil således være avhengig av den type polymer eller polymerer som omfatter polymermatrisen eller det polymere nettverket.
Fordeler ved tabletter ifølge den foreliggende oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelsen har flere fordeler sammenlignet med tidligere kjente formuleringer.
For det første så har tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen en relativt enkel struktur og kan lett fremstilles i den farmasøytiske industrien ved en fremgangsmåte som er enkel, reproduserbar, relativt billig og som gir høyt utbytte i alle de fremstillingstrinn som er beskrevet i det etterfølgende.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter således ikke noe granulerings - eller pregranuleringstrinn som er nødvendig for sammenpressingen av hovedmengden av blandingene av eksipientene i form av pulver.
På den annen side så vil det direkte sammenpressingstrinnet som sådan med fordel kunne utføres uten sammenpressingseksipienter med unntak av et mulig vanlig kjent smøremiddel som brukes i en liten mengde, i ethvert tilfelle mindre enn 5 vekt% av tablettens endelige vekt. Denne sistnevnte egenskapen skyldes spesielt de utmerkede sammenpressingsegenskapene til mikrogranulatene som utgjør tablettene i overensstemmelse med oppfinnelsen.
En annen fordel ved oppfinnelsen er at den gjør det mulig å fremstille tabletter med forlenget frigjøring eller med rask nedbrytning ved å starte fra en svært liten polymermengde, noe som reduserer både fremgangsmåtens omkostninger og varighet.
Fremgangsmåten i overensstemmelse med oppfinnelsen er dessuten meget reproduserbar, noe som gjør det mulig å forestille seg en industriell produksjon av slike tabletter samtidig som man tilfredsstiller de regulerende krav som forefinnes i den farmasøytiske industrien med hensyn til kvalitet og medikamentets konformitet, da spesielt med hensyn til homogenitet med hensyn til innholdet i tablettene, noe som er vist i tabell 7. Denne tabletten viser også fremgangsmåtens kvalitet med hensyn til utbytte, ettersom hver av de tre eksemplifiserte porsjonene har et totalt utbytte pr vekt som er større enn 90%.
En annen fordel ved tablettene ifølge oppfinnelsen er at de har høy homogenitet, ikke bare i form, størrelse og tetthet, men dessuten med hensyn til innhold av aktivt prinsipp, selv ved svært lave doser, det vil si doser lavere enn 50 mg, fortrinnsvis lavere enn 25 mg eller endog lavere enn 10 mg pr tablett.
På grunn av tablettenes strukturelle homogenitet er det i tillegg meget lav risiko for mikrogranulatsegregering under fremstillingen av tablettene, noe som nedsetter både risikoen for et uhomogent innhold fra en tablett til en annen og selv mellom to halvdeler av den delt tablett.
Dette siste aspektet er spesielt viktig når det gjelder klassiske matrisetabletter, ettersom disse generelt ikke i det hele tatt er egnet for former som lar seg dele.
Det er videre lett å forstå at i forbindelse med tabletter av reservoartypen så vil en form som lar seg dele ikke være mulig, ettersom diffusjonsfilmens kontinuitet ikke kan brytes. I forbindelse med matrisetabletter, og da spesielt polymere matrisetabletter, så vil på den ene siden selve strukturen på tabletten ikke gjøre det lett med en distinkt deling av tabletten, og på den annen side så vil man ikke kunne garantere en homogen fordeling av det aktive prinsippet mellom de to halvdelene av
tabletten.
I motsetning til dette, så vil homogeniteten med hensyn til innholdet i tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelsen være sikret ved en presis fordeling av det aktive prinsippet på overflaten av nøytrale mikrogranulater, selv ved meget lave doser. Den lille størrelse på mikrogranulatene gjør det mulig med en balansert og presis vektfordeling for to halvparter av tabletten når denne deles. Tablettene ifølge oppfinnelsen kan således med sikkerhet være tenkt å være fremstilt i en delbar form.
Tablettene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen kan dessuten med sikkerhet belegges etter de fremstillingstrinn som er beskrevet i det etterfølgende, med ett eller flere ytterligere filmlag som er tenkt å ytterligere modifisere frigj øring spr of il en på det aktive prinsippet. Tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen vil i virkeligheten ved slutten av fremstillingsmetoden være ganske lik klassiske tabletter og kan således uten vanskelighet belegges med en film etter behov. Dette filmlaget kan pålegges for det formål å beskytte det aktive prinsippet, eller for eksempel å tilveiebringe en gastroresistent frigj øringsprofil eller for å maskere smaken på det aktive prinsippet.
Man kan således for eksempel tenke seg at tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen kan pålegges ett eller flere lag av et gastroresistent filmbeleggende middel for å begrense frigjøringen av det aktive prinsippet i magesekken.
De komponenter som er nødvendige for fremstillingen av tablettene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen er videre de samme som er godkjente for farmasøytisk anvendelse, de er billige og med hensyn til polymeren av interesse, er nødvendige i en relativt liten mengde slik det er beskrevet i det etterfølgende.
Til slutt kan det nevnes at de forannevnte tabletter lar seg bruke for alle typer aktive prinsipper, og mer spesielt for aktive prinsipper hvis virkning i organismen er meget sterk og som således må administreres i meget lav dose og som må frigjøres på en progressiv måte, eller i motsatt tilfelle, på en akselerert måte i organismen. For eksempel så er hormoner eller deres derivater, aktive prinsipper som virker på sentralnervesystemet eller på det kardiovaskulære systemet, antibiotika, antivirale midler, smertestillende midler og antiinflammatoriske medikamenter, spesielt anvendbare i tabletter ifølge oppfinnelsen.
I tillegg er tabletter ifølge den foreliggende oppfinnelsen spesielt godt egnet for administrering av aktive prinsipper hvis terapeutiske virkeområde er meget trangt. I slike tilfeller er det i virkeligheten av avgjørende viktighet å kunne være i stand til å administrere med sikkerhet en svært presis dose av medikamentet. De utmerkede egenskapene med hensyn til homogenitet både med hensyn til vekt og innhold i tablettene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen, gjør det således svært godt egnet for denne typen delikate administrering.
Den foreliggende oppfinnelsen angår tabletter som lar seg anvende i den farmasøytiske industrien, for administreringen av aktive prinsipper og hvor
tablettene muliggjør en modifisert frigjøring. Spesielt er tabletter i overensstemmelse med oppfinnelsen spesielt egnet for administrering av lavdose aktive prinsipper.
Det er en hensikt ved den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe lavdosetabletter fremstilt ved en direkte sammenpressing av mikrogranulater som i alt vesentlig består av et nøytralt underlag belagt med et polymert lag som omfatter minst én farmasøytisk akseptabel polymer og som muliggjør modifisert frigjøring av det aktive prinsippet i et vandig medium, og hvor polymerlaget ikke inneholder det aktive prinsippet, og hvor det polymere laget så igjen er pålagt et aktivt lag som omfatter minst ett aktivt prinsipp.
Disse tablettene har den fordelen at det aktive prinsippet er homogent fordelt i
tablettene. Tablettene kan således tilveiebringes i en oppdelbar form.
Den foreliggende oppfinnelsen har også som hensikt å tilveiebringe mellomprodukter som kan brukes for fremstilling av tablettene. Disse mellomproduktene er: den funksjonaliserte eksipienten som omfatter et nøytralt underlag belagt med
et polymert lag som omfatter minst én farmasøytisk akseptabel polymer og som muliggjør den modifiserte frigjøringen av det eller de aktive prinsippene i et vandig medium,
mikrogranulater som omfatter et nøytralt underlag belagt med et polymert lag som omfatter minst én farmasøytisk akseptabel polymer og som muliggjør den modifiserte frigjøringen av det eller de aktive prinsippene i et vandig medium og som er pålagt et aktivt lag som inneholder minst ett aktivt prinsipp.
Mikrogranulatene ifølge den foreliggende oppfinnelsen har en størrelse som varierer mellom omtrent 50 um og 3000 um.
Det polymere laget kan i tillegg inneholde minst ett farmasøytisk akseptabelt bindemiddel. Det er foretrukket å anvende et bildemiddel av hydrofil natur som lett løser seg i vann og/eller etanol. Således kan man for eksempel bruke polyvinylpyrrolidon, da spesielt det polyvinylpyrrolidon som selges under varemerket PVK K30 , brukes som et bindemiddel i det polymere laget.
Det polymere laget kan i tillegg også inneholde en voks eller et derivat av denne, eller et derivat av fettsyrer av glyserol eller blandinger av slike.
Man kan for eksempel bruke naturlig eller renset bivoks.
Glyserolfettsyreestere og derivater av disse kan velges blant glyserolmonostearat, glyserolmonooleat og glyserolpalmitostearat, men også blant blandinger av fettsyreestere og glyserider av polyetylenglykol, for eksempel de som hører til layroylmakrogolglyseridgruppen som selges under varemerket Gelucire<®>.
Fordelaktig bør polymeren være farmasøytisk akseptabel og muliggjøre den modifiserte frigjøringen av det eller de aktive prinsippene i et vandig medium og som forefinnes i det polymere laget, og som er tilstede i en mengde fra 1 til 100 vekt% av det nøytrale underlaget, fortrinnsvis fra 1 til 50 vekt% av det nøytrale underlaget.
Det nøytrale underlaget
Det forannevnte nøytrale underlaget som mikrogranulatene ifølge oppfinnelsen er basert på, er fortrinnsvis en mikrokule som består av sukrose og maisstivelse og har en størrelse mellom 50 \ im og 3000 um, fortrinnsvis mellom 100 \ im og 1000 um og aller mest foretrukket mellom 100 \ im og 500 um.
Disse mikrokulene som rutinemessig brukes i den farmasøytiske industrien er i den europeiske farmakopoeia definert under begrepet "sukkerkuler".
Disse "nøytrale" underlagene kan med fordel brukes som et basisunderlag for de funksjonaliserte fortynningsmidlene som er nevnt ovenfor, spesielt på grunn av deres store homogenitet med hensyn til vekt, størrelse og form og spesifikk overflate, noe som gjør dem meget godt egnet for fremstilling av lavdosemedikamenter oppnådd ved spraying, og hvor det er nødvendig å sikre en perfekt homogenitet mellom de enkelte porsjoner med hensyn til innholdet av det eller de aktive prinsipper.
I tillegg er det som vist i patent EP 1200071, at slike nøytrale underlag ofte er anvendt eksipienter i tablettsystemer. Spesielt har slike "sukkerkuler" vist seg å ha utmerkede egenskaper ved direkte sammenpressing, spesielt fordi disse nøytrale underlagene kan presses sammen uten andre sammenpressingseksipienter, med unntak av et smøremiddel i svært små mengder.
Pol<y>merer av interesse
Den "matrise"-effekten som observeres i tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen, det vil si at de opptrer som vanlige matrisetabletter hvor polymeren og det aktive prinsippet er homogent blandet, skyldes sammenpressingstrinnet som utvikler en spesifikk struktur som på en uventet måte muliggjør dannelsen av en matrise " in situ". En slik matrise dannes i virkeligheten bare på selve sammenpressingstidspunktet.
I en slik konfigurasjon blir det aktive prinsippet innfanget i et virkelig polymernettverk som omfatter de forskjellige polymerlagene i tilstøtende mikrogranulater.
Et polymernettverk som fortrinnsvis vil være kontinuerlig i tabletter med forlenget frigjøring danner seg i virkeligheten rundt det aktive prinsippet under sammenpressingen.
Ved å starte fra en viss konsentrasjonsterskel med hensyn til polymeren, så vil deformeringen av polymergranulatene som er avsatt på overflaten av de nøytrale mikrogranulatene, etter det knusestress som er utøvd av sammenpressingskreftene, muliggjøre dannelsen av et polymernettverk. Sammenpressingen bidrar til deformeringen og forlengelsen av polymergranulatene som til slutt kommer i kontakt med hverandre, og derved skapes et virkelig nettverk som bare kan danne seg ut fra en kritisk mengde av polymeren, og som tilsvarer
konsentrasj ons terskelen.
I de tilfeller hvor det brukes polymerer som skal forlenge frigjøringsprofilen for det eller de aktive prinsipper, så vil den konsentrasjonsterskel som er nødvendig for dannelsen av en " in situ" matrise bli nådd så snart det dannes et nettverk som betegnes et "perkoleringsnettverk", noe som tilsvarer et kontinuerlig nettverk av polymerpartiklene etter sammenpressingstrinnet. Dannelsen av et slikt nettverk mellom mikrogranulatene er ansvarlig for en forlenget frigjøring av det eller de aktive prinsipper fra kjernen av dette komplekset. Diagrammene på figur 5 gir en god forståelse av hvorledes det skjer en utflatning og dannelsen av et kontinuerlig nettverk etter sammenpressingstrinnet.
I de tilfeller hvor det brukes desintegrerende eller nedbrytende polymerer, så er det ikke nødvendig at det oppnås et perkoleringsnettverk fordi matriseeffekten observeres så snart det dannes et nettverk, selv om dette er diskontinuerlig, av polymerpartiklene ved slutten av sammenpressingstrinnet. Et slikt diskontinuerlig nettverk er tilstrekkelig til å sikre rask inntrengning av vann inne i de således fremstilte tablettene, fordi det er en sterk affinitet for vann i de desintegrerende polymerpartiklene. Denne hydratiseringen fører til en rask svelling og følgelig til en rask nedbrytning eller desintegrering av tabletten etter at denne er kommet i kontakt med det vandige mediet.
I motsetning til det som er tilfelle med bulkgranulater (se figur 4), så vil hvert lag av det aktive prinsippet, så snart sammenpressingen er utført, være i kontakt med laget av det aktive prinsippet i de tilstøtende mikrogranulatene. Dette dobbeltlaget av det aktive prinsippet vil således være innelukket mellom to lag av polymeren, bortsett fra på den ytre overflaten av tabletten. Dette er betegnet som en "sandwich"-struktur.
Polymeren av interesse vil således forbli spesielt godt lokalisert, ikke bare med hensyn til det aktive prinsippet, fordi kontakten mellom polymer og aktivt prinsipp er meget høy på den utviklede overflaten, men også på nivå av selve tabletten: Fordi strukturen og sammensetningen av tabletten er meget homogen. Man får således fremstilt tabletter som består av multiple lag av det aktive prinsippet som hver er plassert mellom to lag av den valgte polymeren. Følgelig vil komponentene i tabletten være ideelt plasser: Det doble laget av det aktive prinsippet er plassert mellom to lag av polymeren som modifiserer frigjøringen av det aktive prinsippet ved kontakt med det oppløsende mediet.
Hvis man således bruker en polymer på samme måte som ved fremstillingen av matrisetabletter med forlenget frigjøring som polymeren av interesse, vil man således få fremstilt en tablett med forlenget frigjøring.
Hvis man på den annen side som polymeren bruker en eksipient av den type som brukes klassisk i nedbrytningstabletter, så vil man oppnå en tablett med rask nedbrytning, det vil si en som muliggjør en rask oppløsning av det aktive prinsippet i det oppløsende mediet, og hvor denne oppløsningen blir lagt lettere hvis eksipientunderlaget ("sukkerkuler") er hydrofilt er sterkt løselig i vann.
Hvordan tabletten vil opptre ved kontakt med det oppløsende mediet vil således være en funksjon av hvordan den opptrer den polymeren som danner dette nettverket eller matrisen.
Det er underforstått at de mange fordelene ved den foreliggende oppfinnelsen fremgår fra det faktum at det er lett å tilpasse polymeren til den påtenkte anvendelsen på en svært lett måte. De nøytrale mikrogranulatene som danner underlaget i tabletten i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen bevarer sine gode sammenpressingsegenskaper uansett hvilken type som er avsatt på deres overflate, selv om enkelte av disse egenskapene forandrer seg i visse tilfeller og må justeres i forhold til de krav som stilles til formuleringen. I tillegg gjør tabletter ifølge den foreliggende oppfinnelsen det mulig å anvende en rekke forskjellige polymerer så vel som aktive prinsipper samtidig som man sikrer perfekt homogenitet med hensyn til innholdet av det aktive prinsippet, og da spesielt ved svært lave doser.
Den polymeren som forefinnes i det polymere laget i mikrogranulatene som inngår i
tablettene ifølge oppfinnelsen, blir fortrinnsvis valgt blant polymerer med forlenget frigjøring og desintegrerende polymerer.
Desintegrerende polymerer
De polymerer som brukes i den foreliggende oppfinnelsen fremmer desintegreringen eller nedbrytningen av tabletten og således en rask fordeling av det aktive prinsippet i det løsende mediet, er polymerer som vanligvis brukes for sin evne til raskt å svelle i kontakt med vann og således gjøre at tabletten som inneholder dem raskt brister eller sprekker opp.
De desintegrerende polymerene blir med fordel valgt blant
polyvinylpyrrolidonderivater, stivelsesderivater, kalsium- og magnesiumsalter og karboksymetylcellulosederivater så vel som blandinger av disse.
Polyvinylpyrrolidonderivatene kan velges blant crospovidon og povidon.
De nevnte stivelsesavledede polymerene kan velges blant
natriumkarboksymetylstivelse så som den typen som selges under varemerket Explotab , eller tverrbundet stivelse.
Cellulosederivatene kan velges blant natriumkarboksymetylcellulose eller kroskarmellosenatrium, for eksempel av den typen som selges under varemerket Ac-Di-Sol , metylcellulose eller lavsubstituert hydroksypropylcellulose.
Alle disse polymerene kan påføres ved pudring på overflaten av de nøytrale mikrogranulatene på samme måte som for polymerer med forlenget frigjøring slik dette detaljert er beskrevet i det etterfølgende.
Polymerer for forlengetfrigjøring
Med hensyn til polymerer av hydrofil natur, så vil man med fordel velge polymerer med geldannende egenskaper og fortrinnsvis polymerer med en viskositet over 1000 mPa.s (millipascalsekund), slik dette måles i en 2% vekt/vekt vandig løsning ved 20°C ifølge den europeiske eller amerikanske farmakopoeia.
Polymerer med geldannende egenskaper har den egenskap at de ved kontakt med et vandig medium svært raskt danner en viskøs gel ved svelling, kalt hydrogelsvelling, som forlenger frigjøringen av det aktive prinsippet i det omkringliggende mediet. Sterkt hydrofile polymerer, det vil si slike som har evne til rask hydratisering, og følgelig rask svelling med dannelse av en gel, vil fortrinnsvis bli brukt ettersom de gir en diffunderende frigj øringsmåte for det aktive prinsippet.
I virkeligheten er det tre hovedmekanismer som anses å være ansvarlige for nedbrytningen av gelen, og således den forlengede frigjøringen av det aktive prinsippet som forefinnes i gelen i forhold til det oppløste mediet: Et svellingsfenomen, et diffusjonsfenomen og et erosjonsfenomen.
Svellingen er hydrogeldannelsestrinnet som tilsvarer hydratiseringen av polymeren. Frigjøringen av de aktive prinsippene blir således bestemt av svellingshastigheten. I virkeligheten er det slik at så lenge hydrogelen ikke blir dannet, så kan de aktive prinsippene hverken bli frigjort ved erosjon eller ved diffusjon. Svellingskinetikken er således en begrensende faktor ved frigjøringen av det eller de aktive prinsipper.
Erosjon er et relativt uforutsigbart fenomen og det er foretrukket at den forlengede frigjøringen av medikamentet i alt vesentlig foregår ved et diffunderende frigjørende system. Hydrofile polymerer med gode geldannende egenskaper er således gode kandidater for denne type av system. Frigjøringshastigheten for det aktive prinsipp kan i virkeligheten justeres etter tykkelse og tetthet på den gelen som dannes i det vandige mediet.
Forlengelsesfrigjørende polymerer av hydrofil natur blir fortrinnsvis valgt blant polymerer som er avledet eller fremstilt fra cellulose, naturlige eller modifiserte naturlige polysakkarider så som forskjellige typer gummi, galaktomannaner, glukomannaner, succinoglykaner og skleroglukaner, karbomerene og poly(etylenoksider) så vel som blandinger av disse.
Det er for eksempel mulig å bruke polymerer avledet eller fremstilt fra cellulose, da spesielt de semisyntetiske derivatene fra gruppen av celluloseetere med midlere til høy viskositet, de som klassisk eller typisk brukes for sammensetningen av hydrofile matriser med forlenget frigjøring av det aktive prinsippet.
Cellulosederivatene kan velges fra hydroksyetylcellulose (HEC), hydroksypropylcellulose (HPC) og hydroksypropylmetylcellulose (HPMC).
De karbomerer som kan brukes er for eksempel de som selges under varemerket Carbopol<®>971P, Carbopol<®>974P eller Carbopol<®>934P.
De naturlige eller modifiserte naturlige polysakkaridene kan velges blant gummityper, galaktomannanene, glukomannanene, succinoglykanene og skleroglukanene.
Polymerene som hører til gruppen av poly(etylenoksider) kan velges blant de som selges under varemerket Polyox WSR .
Det er foretrukket å bruke polymerer av hydrofil natur som har geldannende egenskaper som angitt i den foreliggende oppfinnelsen og som hører kategorien av forskjellige gummityper, da spesielt gummier av naturlig eller mikrobiell opprinnelse så som algininsyre, alginatene, da spesielt natriumalginat, agar-agar, carrageenanene, karobgummi, guargummi, tragakantgummi, arabikumgummi, kassiagummi, xantangummi, karakyagummi, taragummi og gelangummi.
Det er spesielt foretrukket å bruke gummier av bakteriell opprinnelse, da spesielt xantangummi, ved gjennomføring av den foreliggende oppfinnelsen. Xantangummi er et naturlig polysakkarid av bakteriell opprinnelse som oppstår ved fermenteringen av maisstivelse ved hjelp av bakterien Xanthomonas campestris. Denne biopolymeren med høy molekylvekt er sammensatt av multiple repeterende enheter som hver inneholder fem molekyler av monosakkarider: To molekyler av glukose, to molekyler av mannose og ett molekyl av glukuronsyre. I fast tilstand fremtrer xantangummi som et pulver hvis partikkelstørrelse varierer fra 10 um til 180 um, og alt etter kvalitet, som relativt runde partikler.
Den hydrofile polymeren med geldannende egenskaper i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen utgjør fortrinnsvis fra 1 til 100 vekt% av det nøytrale underlaget, fortrinnsvis 1 til 50 vekt% i forhold til vekten av det naturlige underlaget.
Det er også mulig å bruke polymerer av forskjellig natur, for eksempel visse polymerer og sampolymerer som er avledet fra metakrylsyre og som er uløselige i vann uansett hvilken pH-verdi som anvendes, da spesielt visse sampolymerer av metakrylsyre som selges under varemerket Eudragit<®>så som Eudragit<®>RS PO, Eudragit RL PO, Eudragit RL og Eudragit RS som hører til gruppen av poly(etylakrylat, metylmetakrylat, trimetylamonioetylmetakrylat) -kloridene.
Man kan også bruke visse cellulosepolymerer som er uløselige i vann så som etylcellulose og celluloseacetat og blandinger av disse.
Slike polymerer gir en forlenget frigjøring av det aktive prinsippet i det oppløsende medium primært ved en erosjonsmekanisme. Disse egenskapene forsinker i virkeligheten inntrengningen av vann i tabletten, og det aktive prinsippet blir således frigjort etter hvert som det kommer i kontakt med det vandige medium etter en progressiv erosjon av polymermatrisen.
Visse mucotilfestende polymerer kan også brukes så som natriumkarboksymetylcellulose, karbomerene, natriumalginat, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, gelatin, guargummi, poly(etylenoksid), dekstrin og kitosan.
Slike polymerer blir vanligvis anvendt for å fremstille tabletter som skal brukes for sublingual eller transmukosal administrering.
Alle de polymerer som er beskrevet ovenfor kan påføres ved å pudre overflaten av de nøytrale mikrogranulatene slik det detaljert er beskrevet i det etterfølgende.
Blanding av pol<y>merer av forskjellig natur
For gjennomføring av den foreliggende oppfinnelsen, kan man forvente at det polymere laget som er påført de nøytrale underlagene er sammensatt av en blanding av polymerer av forskjellig natur, enten brukt i synergi for å oppnå en spesifikk frigjøringsprofil eller komplementært for å modifisere oppløsningsprofilen og for å gi tablettene en ytterligere kvalitet.
Blandingen av polymerer som således utgjør det polymere laget må følgelig være egnet for de kvaliteter som ønskes i den polymere matrisen, og spesielt må mengden av hver enkelt polymer justeres for å oppfylle de begrensninger som angår den forventede frigjøringsprofilen eller andre funksjonaliteter.
Det aktive prinsippet
Det aktive laget av mikrogranulater som omfatter tabletter ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer et farmasøytisk aktivt prinsipp som kan være av enhver type eller natur.
Det aktive laget kan dessuten inneholde minst ett farmasøytisk akseptabelt bindemiddel.
For en enkel gjennomføring av oppfinnelsen, vil man ganske enkelt bruke aktive prinsipper som er løselige i vann og/eller i alkohol eller ethvert annet svakt løselig og ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt løsemiddel. Aktive prinsipper som imidlertid bare er svært eller meget svakt løselige i disse løsemidlene kan imidlertid også brukes for gjennomføring av den foreliggende oppfinnelsen, så lenge man fortrinnsvis bruker meget lave konsentrasjoner av det aktive prinsippet, det vil si konsentrasjoner hvor det skjer en oppløsning av de fleste av disse aktive prinsippene.
Aktive prinsipper som virker ved svært lave konsentrasjoner er spesielt godt egnet for bruk i tabletter i overensstemmelse med oppfinnelsen.
Tabletter ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan omfatte som et aktivt prinsipp hormoner eller derivater av disse, for eksempel aktive prinsipper som virker på
sentralnervesystemet, aktive prinsipper som virker på det kardiovaskulære systemet, antibiotika, antivirale midler, smertestillende midler og antiinflammatoriske midler.
De aktive prinsipper som virker på sentralnervesystemet blir fortrinnsvis valgt blant midler mot epilepsi, mot Parkinsons sykdom, psykostimulerende midler, psykotropiske midler, antidepressiva, midler mot angst og nervøsitet og midler mot psykoser. Spesielt er tablettene meget godt egnet for aktive prinsipper så som risperidon, donepezil, fysiostigmin, rivastigmin, buspiron, diazepam, fluoxetin, minalcipran, paroxetin, sertralin, venlafaxin, lamotrigin og tiagabin.
De aktive prinsipper som virker på det kardiovaskulære systemet blir fortrinnsvis valgt blant antihypertensive midler, antitrombotiske midler, antiaggregerende midler og kolesterolsenkende midler. Tablettene er spesielt godt egnet for aktive prinsipper så som fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, bezafibrat, ramipril, losartan, atenolol, karvedilol, metoprolol, nifedipin og furosemid.
De smertestillende midlene kan velges blant hydrokodon, hydromorfon, morfin, oksykodon, oksymorfon, tramadol og gabapentin.
På en fordelaktig måte kan de aktive prinsippene integreres i det aktive laget i assosiasjon med et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel, for eksempel av den typen som brukes i den farmasøytiske industrien for å binde de aktive prinsippene til overflaten av nøytrale underlag. Den fremgangsmåten for binding av det aktive laget som er beskrevet i patent EP 1200071 kan således brukes for binding av det aktive laget ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
Det er foretrukket at det aktive laget av mikrogranulatene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen påføres ved spraying av en løsning av det aktive prinsippet i et løsemiddel (kalt den påleggende løsningen), det vil si som er en relativt homogen dispersjon av det aktive prinsippet på et molekylært nivå. Det er fordelaktig at denne løsningen også inneholder bindemiddelet.
De farmasøytisk akseptable bindemidlene blir fortrinnsvis valgt blant bindemidler av en hydrofil natur, da spesielt cellulosederivater så som HPMC, spesielt kvalitetene Pharmacoat<®>603 og Pharmacoat<®>606, polyvinylpyrrolidonderivater, da spesielt av kvalitet PVP K 30, foruten polyetylenglykolderivater. Mer spesielt er det foretrukket å bruke polyetylenglykol med en molekylvekt i området fra 3000 til 7000 så som PEG4000 og PEG6000 som et bindemiddel.
Løsemiddelet for den påsprayede beleggende løsningen må være egnet for det aktive prinsippet eller den blanding av aktive prinsipper som brukes. Det er således mulig å bruke vann, etanol eller andre hydroalkoholiske løsninger av forskjellige konsentrasjoner for å danne basisløsningen for det aktive laget. Så langt som mulig er det ønskelig å tilpasse løsemiddelet til det aktive prinsippets natur og dets fysiokjemiske egenskaper for derved å kunne begrense volumet av løsningen som er nødvendig for å løse det eller de aktive prinsippene. Når det gjelder den foreliggende oppfinnelsen slik denne anvendes på lavdose- eller meget lavdosetabletter, så er imidlertid den begrensning som ligger i for høye oppløsningsvolumer relativt marginal.
Så langt det er mulig, er det foretrukket å bruke løsemidler som er ikke-toksiske og som lett kan elimineres eller fjernes ved fordampning ved tørking, slik at ingen spor av dem forblir i tablettene.
Den spesifikke strukturen på mikrogranulatene ifølge oppfinnelsen og det direkte sammenpressingstrinnet som anvendes på disse mikrogranulatene, gjør det således mulig å oppnå en modifisert frigjøringsprofil med hensyn til det aktive prinsippet, og hvor denne profilen står i et direkte forhold til den type av polymer som brukes (se figurene 1, 2, 3 og 4).
Det modifiserte frigjøringsfenomenet som er observert av den foreliggende søker ifølge natur og kvalitet på den polymer som brukes, er avhengig av sammenpressingstrinnet, men er også avhengig av den type og mengde av polymer som brukes.
Den foreliggende oppfinnelsen gjør det således mulig lett å tilpasse den type så vel som den mengde av polymeren som brukes for å oppnå den ønskede
frigjøringsprofilen. Det er i virkeligheten slik at hvorvidt polymeren av interesse er en polymer som forsinker frigjøringen av det aktive prinsippet så som for eksempel xantangummi, eller hvorvidt den er en nedbrytende polymer så som crospovidon, så vil frigj øringsprofilen for det aktive prinsippet være lik det som observeres for klassiske matrisetabletter fremstilt fra disse forskjellige polymerene.
Filmbeleggende midler
Man vil med sikkerhet kunne forutse at når man tar hensyn til deres lignende fysiske egenskaper i forhold til klassiske tabletter, så er det mulig å belegge
tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen med ett eller flere ytterligere lag av ett eller flere filmbeleggende midler slik at man på denne måten kan modifisere frigj øringsprofilen for det aktive prinsippet.
Det er således mulig ifølge den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe tabletter med en gastroresistent frigjøringsprofil, og at disse tablettene kan filmbelegges på en typisk kjent måte med ett eller flere lag alt etter behov med ett eller flere gastroresistent filmbeleggende midler.
For denne type filmbelegging kan man bruke alle de klassiske eksipienter som er velkjente innenfor den farmasøytiske industrien så som visse polymerer avledet fra metakrylsyre, og da spesielt sampolymerer av metakrylsyre som selges under varemerket Eudragit L, hvis kjemiske betegnelse er poly(metakrylsyre, etylakrylat), eller visse derivater av cellulose så som hydroksypropylmetylcelluloseftalat, eller for eksempel visse derivater av polyvinylacetat så som polyvinylacetatftalat. Ved hjelp av den foreliggende oppfinnelsen er det også mulig å fremstille tabletter som har en frigjøring av det aktive prinsippet i tykktarmen, ved å bruke visse polymerer avledet fra metakrylsyre, da spesielt sampolymerer av metakrylsyre som selges under varemerket Eudragit<®>S og Eudragit<®>FS, hvis kjemiske betegnelse er poly(metakrylsyre, metylmetakrylat).
Fremgangsmåte for fremstilling av tablettene
Den foreliggende oppfinnelsen har i tillegg som hensikt å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av tabletter som beskrevet ovenfor og som omfatter de følgende trinn: det nøytrale underlaget fuktes på forhånd ved å bruke en fuktende løsning som
eventuelt inneholder et bindemiddel;
polymeren blir så påført eller pålagt overflaten av det nøytrale underlaget ved
pudring;
det således fremstilte polymere laget kan deretter tørkes for å danne en
funksjonalisert eksipient;
en påleggende løsning som omfatter det aktive prinsippet og eventuelt et
bindemiddel sprayes så på overflaten av det polymere laget;
de således fremstilte mikrogranulatene blir så tørket og deretter direkte
sammenpresset;
den fremstilte tabletten kan deretter eventuelt belegges med ett eller flere lag
av et filmbeleggende middel.
I tillegg kan sammenpressingstrinnet utføres ved å bruke et smøremiddel som utgjør mindre enn 5 vekt% i forhold til tablettens totale vekt.
Fremgangsmåte for påføring av det polymere laget ved pudring i en vanlig beleggende panne
Det å få polymerer i løsning, da spesielt hydrofile geldannende polymerer så som polysakkarider med høy molekylvekt, fører uunngåelig til problemer med viskositeten på de beleggende løsningene idet bare små mengder av polymeren kan løses og så påføres i et luftfluidiserende sjikt, og det er således meget lett å oppnå volumer av den påleggende løsningen som er uforenlige med en industriell gjennomføring eller anvendelse av fremgangsmåten. Polymerkonsentrasjonen er således en begrensende faktor for visse polymerer hvis man ser for seg at det polymere laget påføres ved spraying.
For gjennomføring av den foreliggende oppfinnelsen er det således foretrukket at trinnet for å binde det polymere laget fortrinnsvis blir utført ved pudring, noe som gjør det mulig å øke mengden av polymer som bindes til de nøytrale underlagene samtidig som man unngår viskositetsproblemer som opptrer i forbindelse med mange typer polymerer.
I tillegg er det mulig å assosiere eller blande det polymere laget med en voks eller et derivat av denne, eller et glyserolfettsyrederivat eller blandinger av slike.
I denne fremgangsmåten påføres polymeren i en tørr pulverform på de nøytrale mikrogranulatene i en vanlig beleggende panne ved å bruke en fuktende løsning. Det aktive laget som inneholder det aktive prinsippet, eventuelt med et bindemiddel, kan så på en klassisk måte påføres ved spraying i et luftfluidisert sjikt eller ved å bruke andre vanlig kjente påføringsanordninger.
Den vanlige beleggende pannen som brukes for påføringen av det polymere laget kan for eksempel være en beholder med en rund åpning over en fjerdedel av sin overflate og skråttstilt i forhold til horisontalplanet. Påføringen av polymeren utføres manuelt, eventuelt ved å bruke et bindemiddel løst i et løsemiddel. Det er foretrukket å bruke et bare svakt eller ikke-toksisk løsemiddel så som vann, etanol eller en hydroalkoholisk løsning. Denne løsningen som betegnes som en "fuktende" løsning brukes for å fukte de nøytrale kjernene og begunstiger bindingen av polymerpulveret på deres overflate.
Påføringssyklusen kan for eksempel være som følger:
Først blir massen av nøytrale underlag i rotasjon i den beleggende pannen
fuktet ved å påføre et tynt lag av en fuktende løsning på overflaten av de nøytrale underlagene.
Deretter blir pudringen av massen av nøytrale underlag utført ved en manuell dispersjon av en viss mengde av polymeren av interesse, på overflaten av de nøytrale underlagene. Polymeren blir således bundet til overflaten av de nøytrale underlagene i form av pulvergranulater.
Pudringsoperasjonen blir gjentatt så mange ganger som er nødvendig for å
oppnå et "funksjonalisert fortynningsmiddel" med det forønskede polymerinnholdet. Man kan således bruke et variabelt antall sykluser med fukting/pudring, avhengig av den mengde polymer av interesse som brukes.
Fordelen ved å påføres polymeren i en vanlig beleggingspanne er at polymeren påføres i tørr form slik at det ikke opptrer noen gelatineringsfenomener eller problemer. Man unngår således tekniske problemer så som tiltetting av de rør som brukes for spraying, eller en agglomerering av de nøytrale granulatene, noe som observeres ved spraying av viskøse polymerer.
For å oppnå en homogen fordeling av polymeren på overflaten av de nøytrale underlagene, er det foretrukket at størrelsesforholdet mellom de nøytrale underlagene og polymergranulatene ikke er for lavt, noe som gjør at det er fordelaktig å bruke nøytrale underlag med en størrelse på mindre enn 50 um.
Til slutt vil tørketrinnet gjøre det mulig å eliminere det løsemiddelet som brukes under fuktingen av de nøytrale kjernene. Denne operasjonen bør fortrinnsvis utføres eksternt, det vil si i en temperaturkontrollert lufttørker som oppvarmer veggene i den beleggende pannen som så overfører varmen ved ledning til de nøytrale kjernene som i seg selv er i rotasjon eller bevegelse.
Tørking kan også utføres i et luftfluidisert sjikt eller i en ovn eller ifølge enhver annen kjent fremgangsmåte som brukes for tørking av mikrogranulater. Selve tørkingen kan vare i flere timer inntil man oppnår en fullstendig tørking av de samlede mikrogranulatene. Temperaturen i den beleggende pannen holdes fortrinnsvis på en konstant temperatur i den samlede massen av mikrogranulater, fortrinnsvis lavere enn 80°C og ideelt nær 40°C.
Ved slutten av disse trinnene vil man således ha oppnådd et stabilisert "funksjonalisert" fortynningsmiddel, det vil si et nøytralt underlag på hvilket det er bundet en utvalgt polymer av interesse på en stabil måte.
Figur 6 er et elektronisk mikroskopibilde av mikrogranulater i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen etter polymerpudringstrinnet.
Det som er beskrevet ovenfor er av spesifikk viktighet med hensyn til industriell fremstilling, ettersom man kan se for seg at disse fortynningsmidlene fremstilles uavhengig av den videre prosessen og at de kan lagres og/eller transporteres til det stedet de vil motta det aktive laget i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen før de presses sammen. De funksjonaliserte eksipientene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan således meget lett brukes i industriell sammenheng.
Fremstilling av den beleggende løsningen
Trinnet for påføringen av det aktive laget i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen gjør det mulig å oppnå lavdose mikrogranulater, hvis innhold av aktivt prinsipp samtidig er presist og ensartet. Spesielt unngår man problemer med partikkelsegregering før det direkte sammenpressingstrinnet ved at de nøytrale kjernene påføres på forhånd med et polymert lag av det aktive prinsippet oppløst i en påleggende løsning, noe som gjør det mulig å gjøre blandingen fast uten granulering.
Den påleggende løsningen er løsningen hvor det eller de aktive prinsipper vil bli løst eller plassert i form av en suspensjon (dispergert) og som så vil bli sprayet på overflaten av de "samlede" mikrogranulatene, betegnet som "funksjonaliserte eksipienter" I det foreliggende patentet. Denne løsningen inneholder med fordel et jevnt løst vanlig bindemiddel.
Hvis det aktive prinsippet er løst, så må man ta hensyn til løseligheten av det eller de aktive prinsippene under fremstilling av den påleggende løsningen. Man må i virkeligheten være sikker på at det aktive prinsippet er fullstendig løst før man gjennomfører dets påspraying. Mengden av den påleggende løsningen blir derfor med fordel valgt slik at den er lik til minst 1,5 ganger den mengden som er nødvendig for å nå metningskonsentrasjonen for det eller de aktive prinsippene.
Påføring av det aktive laget
Det aktive prinsippet blir påført de "pudrede" granulatene, det vil si de som er belagt med polymeren av interesse, på vanlig måte ved spraying, for eksempel i et luftfluidisert sjikt. Generelt gjennomføres denne fremgangsmåten ved en samtidig spraying gjennom et rør av det eller de aktive prinsipper og eventuelt et bindemiddel som er perfekt løst eller dispergert i den påleggende løsningen, som i dette trinnet av fremgangsmåten sikrer en perfekt homogenitet med hensyn til innhold.
Den tid som er nødvendig for påføringen er sterkt variabel og avhengig av mengden av det aktive prinsippet som skal pulveriseres og dets løselighet i den påleggende løsningen. Generelt vil tidsrommet variere fra 1 time til 10 timer.
Ved slutten av påføringstrinnet blir mikrogranulatene tørket i et luftfluidisert sjikt og så filtrert før det direkte sammenpressingstrinnet.
Den tid som således er nødvendig for å gjennomføre fremgangsmåten, er en funksjon av den mengde polymer som skal påføres, men også mengden av de aktive prinsipper som skal sprayes og løseligheten av disse i det påførende løsemiddelet. Det er derfor meget fordelaktig å kunne tilpasse den påleggende løsningen til betingelsene med hensyn til løseligheten av det aktive prinsippet for derved å senke volumet av den løsningen som skal sprayes og således også tiden som er nødvendig for å få gjennomført påføringstrinnet. Denne fremgangsmåten kan generelt brytes ned på følgende måte: Fase 1: Pudring: Mellom 1 og 3 timer for sammensetning av det polymere
laget.
Fase 2: Tørking (eliminering av påføringsløsemiddelet): Mellom 0,5 og 12
timer, avhengig av den mengde løsemiddel som er brukt.
Fase 3: Påføring: Mellom 1 og 10 timer for spraying av løsningen av det aktive
prinsippet.
Fase 4: Tørking mellom 15 minutter og 12 timer, avhengig av den mengde
løsemiddel som er brukt.
Fase 5: Direkte sammenpressing av de fremstilte mikrogranulatene.
Som nevnt tidligere, på grunn av stabiliseringen på det funksjonaliserte fortynningsmiddelet etter pudringstrinnet, er det således mulig å gjennomføre påføringen og sammenpressingstrinnet uavhengig av de tidligere trinnene (fase 1 og 2). Denne egenskapen gjør at man lett kan se for seg en lett transport og behandling av de funksjonaliserte fortynningsmidlene oppnådd ved slutten av de første to trinnene i den foreliggende fremgangsmåten.
Sammenpressing
Før sammenpressingstrinnet blir de samlede mikrogranulatene fortrinnsvis smurt ved hjelp av et vanlig smøremiddel så som for eksempel magnesiumstearat. Smøremiddelet brukes generelt i en svært liten mengde, vanligvis mindre enn 5 vekt% av tablettens endelige vekt. Mikrogranulatene og smøremiddelet kan for eksempel blandes på vanlig måte i en roterende blander.
Sammenpressingen som sådan kan utføres i en alternerende presse eller i en roterende presse. Sammenpressingskreftene som anvendes ligger fortrinnsvis mellom 50 MPa (megapascal) og 500 MPa. Kompresjonstrinnet er ikke begrensende: Man kan således anvende sterke kompresjonstrykk uten at man risikerer å endre tablettens struktur, noe som er tilfellet med "reservoar"-systemer. I virkeligheten har ikke bare de nøytrale mikrogranulatene utmerkede sammenpressingsegenskaper slik det er beskrevet i patent EP 1200071, men også konfigurasjonen på mikrogranulatene i overensstemmelse med oppfinnelsen er spesielt godt egnet for høye sammenpressingskrefter.
De anvendte sammenpressingskreftene må selvsagt være egnet i forhold til den hardhet og den kompresjon som ønskes for tablettene ifølge oppfinnelsen.
Løsning og doseringstester
Betingelsene med hensyn til dosering og løsning av tablettene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen er generelt de som er foreskrevet i forskjellige europeiske, amerikanske og japanske farmakopeer.
For å bestemme frigjøringskinetikken for de forskjellige undersøkte systemene, kan man således bruke vanlig kjente padle- eller kurvløsningsapparater. Disse apparatene kan forbindes med et spektrofotometer som gjør det mulig automatisk å ta prøver og måle UV-absorpsjonen for de testede løsningene. Denne automatiske målingen er bare mulig når mengden av det aktive prinsippet er tilstrekkelig høyt, og når det aktive prinsippet ikke absorberer UV ved den samme bølgelengden som en av eksipientene i løsningen. Denne automatiske målingen av UV-absorpsjonen gjør det mulig å bestemme, sammenlignet med en referanseløsning med kjent konsentrasjon, den mengden av det aktive prinsippet som er frigjort i det løsende mediet.
En slik automatisk prøvetaking av det løsende mediet under kinetikkmålingen kan utføres på følgende måte: prøvetaking hvert 5. minutt i løpet av den første timen;
prøvetaking hvert 15. minutt inntil man når et platå på 100% av det løste
aktive prinsippet.
Når betingelsene er slik at man ikke kan anvende denne fremgangsmåten, så kan dosen av det aktive prinsippet som er frigjort i det løsende mediet måles ved at det tas ut prøver manuelt som så analyseres ved HPLC (høytrykks væskekromatografi).
Nedbrvtningstester
I forbindelse med tabletter fremstilt fra nedbrytende eller desintegrerende polymerer, så kan man bruke en klassisk desintegreringstest slik det er anbefalt av den europeiske farmakopoeen, for derved å kunne bedømme desintegreringshastigheten for tablettene i overensstemmelse med oppfinnelsen.
I en slik test blir tablettene plassert i hule sylindriske rør hvor det i bunnen er en metallsikt på 2 mm mesh som gjør at tablettene forblir innsatt i hvert rør. Hele apparatet blir så nedsenket i et vannbad. Rørene blir således underkastet en regulær alternerende vertikal bevegelse på tilnærmet 30 sykluser pr minutt.
Den totale nedbrytningstiden for tabletten ble målt når det er ingen rester av
tabletten på overflaten av sikten.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også bruken av tabletter for oral administrering av medikamenter, da spesielt for sublingual eller transmukosal administrering, for eksempel når det polymere laget inneholder mukotilfestende polymerer. Tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen er spesielt brukbare for administreringen av lavdose aktive prinsipper så som hormoner og deres derivater, som enkelte ganger må administreres i doser av størrelsesorden på ett mikrogram, men også vitaminer og visse medikamenter for behandling av sentralnervesystemet eller det kardiovaskulære systemet. Figur 1 representerer frigj øringsprofilen for ketoprofen som brukes som en modell på det aktive prinsippet, oppnådd fra tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen, fremstilt som beskrevet ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 1, og hvis polymere lag består av 5 vekt% xantangummi (Rhodigel® 200-kvalitet) i forhold til vekten av det nøytrale underlaget. Figur 2 representerer frigj øringsprofilen for ketoprofen som brukes som en modell på det aktive prinsippet, oppnådd fra tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen, fremstilt som beskrevet ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 1, og hvis polymere lag består av 6 vekt% xantangummi (Rhodigel® 200-kvalitet) i forhold til vekten av det nøytrale underlaget. Figur 3 representerer frigj øringsprofilen av ketoprofen som brukes som en modell på det aktive prinsippet, oppnådd fra tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen, fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 4 og hvis polymere lag består av 5 vekt% HPMC med en viskositet på 100000 MPa.s i en 2% vekt/vekt vandig løsning ved 20°C (Metolose db 90 SH-kvalitet) i forhold til vekten av det nøytrale underlaget. Figur 4 representerer frigj øringsprofilen for ketoprofen oppnådd fra "bulk", det vil si ikke sammenpressede ketoprofenmikrogranulater som består av 2 vekt% xantangummi (Rhodigel 200-kvalitet) i forhold til vekten av det nøytrale underlaget. Disse mikrogranulatene er fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1, men uten sammenpressingstrinn d. Figur 5 er en skjematisk fremstilling av dannelsen av det polymere nettverket i tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Mer spesielt representerer figur 5 dannelsen av en perkolering inne i tablettene under den stigende mengden av polymeren (bemerk: Det er ikke tatt hensyn til effektene av sammenpressingen av de nøytrale kjernene). Figur 6 er et elektronisk mikroskopibilde av de funksjonaliserte eksipientene i overensstemmelse med oppfinnelsen, etter trinnet med pudringen av polymeren. Figur 7 representerer frigj øringsprofilen av ketoprofen oppnådd fra tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen, og fremstilt ifølge den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 og hvor det polymere laget utgjør henholdsvis 5, 10 og 15 vekt% av HPMC sammenlignet med vekten av det nøytrale underlaget.
-♦- Porsjon B7 (5% av HPMC) - 250 MPa
-▲- Porsjon B8 (10% av HPMC) - 250 MPa
-■- Porsjon B9 (15% av HPMC) - 250 MPa
Figur 8 representerer frigj øringsprofilen for ketoprofen oppnådd fra tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen og fremstilt ifølge den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6, og hvis polymere lag består av henholdsvis 2, 5 og 10 vekt% Carbopol 971 P sammenlignet med vekten av det nøytrale underlaget. De kinetiske data ble oppnådd ved prøvetaking fra det løsende mediet og deretter ved å undersøke prøvene ved HPLC (høytrykks væskekromatografi) og så ved UV-påvisning.
- ♦ - Porsj on C1: 2% av Carbopol<®>
-A- Porsjon C2: 5% av Carbopol<®>
-■- Porsjon C3: 10% av Carbopol<®>
Figur 9 representerer variasjonen av T50som en funksjon av Carbopol<®>971 P i
tabletter i overensstemmelse med eksempel 6.
Figur 10 representerer frigj øringsprofilen for det aktive prinsippet 23015 oppnådd fra tabletter i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen og fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 3, og hvis polymere lag består av 15 vekt% xantangummi (Rhodigel 200-kvalitet) i forhold til vekten av det nøytrale underlaget.
Eksempler
A) Fremstilling av tablettene
Eksempel 1: Forlengede frigj øringstabletter av ketoprofenmikrogranulater med en 5% xantangummibase ( porsjon B4)
a) Påføring av xantangummien ved pudring
To kilogram av nøytrale kjerner med en størrelse på mellom 400 \ im og 500 um
(Suglets<®>tilveiebrakt av NP Pharm, Frankrike), på hvilke det skulle påføres et polymert lag, ble tilsatt en vanlig beleggende panne som så ble satt i rotasjon.
Den polymer som her ble brukt var en hydrofil polymer med geldannende egenskaper: Xantangummi (tilveiebrakt av Rhodia, Frankrike og selges som Rhodigel<®>200-kvalitet) hvor 92% av partiklene hadde en størrelse på mindre enn 75 um.
De nøytrale kjernene ble først fuktet ved å bruke 300 gram av en alkoholløsning som inneholdt 15% polyvinylpyrrolidon (PVP K 30-kvalitet, tilveiebrakt av ICI, Frankrike) som er 45 gram PVP K 30.
Denne bindende løsningen ble påført de roterende nøytrale kjernene ved at deres overflate ble sprayet via en manuell sprayer. 5 vekt% i forhold til vekten av de nøytrale mikrogranulatene som er 100 gram, av xantangummi i form av tørt pulver, ble tilsatt manuelt til den beleggende roterende pannen umiddelbart etter at de nøytrale kjernene var fuktet.
Disse trinnene med fukting/pudring ble utført ved flere gj entatte sykluser som hver besto av en første fase hvor man sprayet en del av polyvinylpyrrolidonløsningen på overflaten av de nøytrale kjernene (fukting) fulgt av en fase med pudring som tilsvarer påføringen av en del av xantangummipulveret.
Selve pudringen varer i tilnærmet 2 timer og omfatter så mange sykluser med hensyn til fukting/pudring som er nødvendig for å få bundet den gitte mengden av xantangummi. Den beleggende pannen roteres under hele pudringsfasen.
Ved slutten av selve pudringen blir det gjennomført et trinn med tørking av de "pudrede" nøytrale kjernene.
Tørkingen utføres ved å holde massen av de nøytrale kjernene på en konstant temperatur i 8 timer. Tørketemperaturen er ideelt tilnærmet 40°C inne i massen av de nøytrale kjernene.
b) Påføring av det aktive laget
De nøytrale kjernene pålagt det polymere laget som inneholder 5% xantangummi
blir så underkastet trinnet for påføring av det aktive prinsippet. Dette trinnet utføres i et luftfluidisert sjikt (AFB) Kugelcoater<®>fra Huttlin (Tyskland) og sprayingsparameterne er som angitt i tabell 1.
Det brukte aktive prinsippet er ketoprofen (2-(3-benzylfenyl)propionsyre) tilveiebrakt av SIMS (Italia) i en konsentrasjon på 0,4% i forhold til vekten av de nøytrale kjernene, det vil si 8 gram for 2 kg nøytrale kjerner.
Ketoprofen er i virkeligheten uløselig i deionisert vann (løselighet er mindre enn 0,1 g/l ifølge den europeiske farmakopoeen), men har en pH-avhengig løselighet, og en buffer ved pH 8 brukes derfor for å løse ketoprofenet under fremstillingen av den påførende løsningen.
Sammensetningen av buffermediet er angitt i tabell 2.
Ketoprofen ble løst i den beleggende løsningen som dessuten inneholdt et bindemiddel, det vil si polyetylenglykol ved en molekylvekt på 6000 (PEG6000, ICI, Frankrike) også i løst form.
Bindemiddelet ble brukt i en mengde på 5 vekt% i forhold til vekten av de nøytrale kjernene, som er 100 gram.
Den beleggende løsningen består således av 2000 gram av pH 8-bufferen hvori det er løst 8 gram ketoprofen og 100 gram PEG6ooo-Denne løsningen ble sprayet på overflaten av mikrogranulatene ifølge de parametere som er angitt i tabell 1.
c) Tørking og sikting
Så snart de var påført det aktive prinsippet, ble mikrogranulatene tørket for å
eliminere mulige gjenværende spor av det påførende løsemiddelet. Tørketemperaturen er 45°C anvendt kontinuerlig i 30 minutter.
Ved slutten av tørketrinnet ble mikrogranulatene siktet på en 0,625 mm sikt for å garantere en perfekt størrelseshomogenitet i denne porsjonen.
d) Sammenpressing
Før sammenpressing ble de samlede nøytrale kjernene smurt med 0,125% vekt/vekt
av magnesiumstearat. Blanding ble utført i en Turbula -blander i 2 minutter ved 48 rpm.
Sammenpressing av de smurte mikrogranulatene ble utført ved å bruke en Frogerais OA-instrumentert alternerende presse med flate stempler med en overflate på 1 cm<2>. Matrisens fyllingsnivå ble justert slik at man fikk fremstilt tabletter med en vekt på omkring 500 mg. Instrumenteringen og den assosierte programvaren (Pecamec , versjon 4.3, 2001, J2P-instrumentering) gjorde det mulig å foreta en kontinuerlig måling av de krefter som ble anvendt av det nedre og øvre stempelet og av utkastelseskraften og den gjenværende kraften, foruten å kunne måle bevegelsen på stemplene. Det anvendte trykket på 250 MPa gjorde det mulig å oppnå tabletter med tilstrekkelig kohesjon.
e) Dose og oppløsning av tablettene
For å bestemme den frigjørende kinetikken for de forskjellige undersøkte
systemene, ble det brukt et roterende kurvløsningsapparat (Dissolutest , Sotax, Sveits) utstyrt med 7 kar hvor 500 ml løsningsmedium ble holdt på 37°C ved hjelp av en termostat. Dette apparatet, forbundet med et UVIKON 922 (Italia) spektrofotometer, gjorde det mulig automatisk å utføre prøvetaking og måling av
UV-absorpsjonen for de løsningene som var tilstede i de forskjellige karene. Et av karene inneholder en løsning av en kjent konsentrasjon av det aktive prinsippet, og hvis absorpsjon måles under hele eksperimentet og som utgjør den referanse ut fra hvilken man beregner prosenten av oppløst aktivt prinsipp i karet som inneholder den løsningen som undersøkes.
Det oppløsende medium var en buffer med pH 6,8. Den automatiske prøvetakingen av mediet under undersøkelsen ble utført som følger: prøvetaking hvert 5. minutt i løpet av den første timen;
prøvetaking hvert 15. minutt inntil man nådde et platå på 100% oppløst aktivt
prinsipp.
For å øke sensitiviteten på dosen ettersom tablettene inneholder en lav dose, så inneholdt hvert løsningskar 3 tabletter. I tillegg ble løsningskinetikken målt i 3 kar. Tabell 3 angir de parametere som ble brukt for å undersøke dosene og kinetikken i det undersøkte systemet.
Resultatene av disse målingene er angitt på figur 1.
Det skal bemerkes at frigjøringen av det aktive prinsippet er sterkt forlenget, ettersom 100% bare var frigjort etter tilnærmet 16 timer.
Den kvalitative og kvantitative sammensetningen av de forskjellige eksipientene i de tablettene som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, er angitt i tabell 6.
Egenskapene til disse tablettene er angitt i tabell 7.
Eksempel 2: Ketoprofentabletter med 6% xantangummibase ( porsjon B5)
I dette eksempelet var fremgangsmåten nøyaktig som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at mengden av xantangummi som ble brukt i det polymere laget i mikrogranulatene var 6 vekt% i forhold til vekten av det nøytrale underlaget.
De kvalitative og kvantitative sammensetningene av de forskjellige eksipientene i
tabletter oppnådd som beskrevet i eksempel 2, er angitt i tabell 6.
Egenskapene til disse tablettene er angitt i tabell 7.
Frigj øringskinetikken for ketoprofen ble bestemt ved de samme betingelser som anvendt i eksempel 1. Resultatene av disse målingene er angitt på figur 2.
Eksempel 3: Tabletter med aktivt prinsipp ( ref. : 23015) og 15% xantangummibase
( porsjon B10)
I dette eksempelet var fremgangsmåten nøyaktig den samme som i eksempel 1, bortsett fra at mengden av xantangummi som ble brukt i det polymere laget i mikrogranulatene var 15 vekt% i forhold til vekten av det nøytrale underlaget, og at det aktive prinsippet ikke lenger er ketoprofen, men et aktivt prinsipp som her er angitt som nummer 23015.
De kvalitative og kvantitative sammensetningene av de forskjellige eksipientene i
tablettene fremstilt etter sammenpressing som beskrevet i eksempel 3, er angitt i den følgende tabell 4:
Oppløsning
De således fremstilte tablettene ble så underkastet en oppløsningstest i 900 ml av et medium med pH 6,8 (i en 1 1 kolbe: 6,805 g av KH2P04, 22,4 ml av en 1 N NaOH-løsning og 900 ml renset vann; justert hvis nødvendig til pH 6,8 med soda, hvoretter volumet ble justert til 1 1 med vann).
Hver tablett ble plassert i en kurv som ble rotert med 50 rpm.
Etter 1, 4, 8, 12, 16, 20 og 24 timer ble det så tatt en prøve av det oppløsende mediet og prøven ble analysert ved HPLC (høytrykks væskekromatografi) med UV-påvisning.
De resultatene som ble oppnådd med disse tre løsningskarene er angitt i den følgende tabell 5:
I dette eksempelet hadde tablettene av mikrogranulater ifølge den foreliggende oppfinnelsen en Tso-verdi som er lik 340 minutter, som er 5 timer og 40 minutter, og en Tgo-verdi som er lik 676 minutter, som er 11 timer og 15 minutter.
Disse resultatene er angitt på figur 10.
Eksempel 4: Tabletter av mikrogranulater inneholdende ketoprofen og 5% 100000 mPa. s HPMC ( porsjon B6)
a) Påføring av HPMC ved pudring
Som i eksempel 1 ble en masse på 2 kg nøytrale kjerner med størrelse på fra 400 um
til 500 um (Suglets ) rotert i en vanlig beleggingspanne.
Det ble deretter utført et fuktetrinn på samme måte som beskrevet i eksempel 1, ved å anvende en vandig bindende løsning inneholdende 15% PVP K30 (169 gram bindende løsning inneholder 25 gram PVP).
Polymeren av interesse er en hydrofil polymer med geldannende egenskaper: HPMC som selges under varemerket Metolose 90 HS og hvis viskositet er 100000 mPa.s (millipascalsekund) for en 2% vekt/vekt vandig løsning ved 20°C.
100 gram HPMC (som er 5 vekt% i forhold til vekten av de anvendte nøytrale kjernene) ble manuelt tilsatt den roterende beleggende pannen. Som beskrevet i eksempel 1, ble kjernen tørket etter pudringssekvensen.
b) Påføring av ketoprofen ved spraying
Det anvendte aktive prinsippet var ketoprofen i en mengde på 0,4 vekt% i forhold til
vekten av de nøytrale kjernene, noe som er 8 gram. Det aktive laget ble påført i et luftfluidisert sjikt (AFB) som beskrevet i eksempel 1, fra en løsning som i oppløst tilstand inneholdt det aktive prinsippet og bindemiddelet (5% PEG6000pr vekt sammenlignet med vekten av de nøytrale kjernene) i 2000 gram av en buffer med pH8.
c) Tørking og sikting
Det ble anvendt en tørkefase og en siktefase identisk til det som er beskrevet i
eksempel 1 på massen av mikrogranulater før sammenpressing.
d) Sammenpressing
Før sammenpressing ble de samlede nøytrale kjernene smurt med 0,125% vekt/vekt
magnesiumstearat (MgSt). Blandingen ble utført i en Turbula -blander i 2 minutter ved 48 rpm. Denne blandingen ble så presset i en Frogerais OA alternerende presse ved å anvende en sammenpressingskraft på 250 MPa.
e) Dose og oppløsning av tablettene
Som beskrevet i eksempel 1, ble de fremstilte tablettene løst i en Dissolutest<®>og
mengden av aktivt prinsipp frigjort i mediet ble målt som en funksjon av tiden.
Resultatene av disse målingene er angitt på figur 3.
Det skal bemerkes at frigj øringsprofilen for det aktive prinsippet er sterkt forlenget, ettersom bare 80% av det aktive prinsippet var frigjort etter 30 minutter, slik det er angitt på figur 3.
B) Kvalitative og kvantitative sammensetninger av de forskjellige fortynningsmidlene i tabletter fremstilt som beskrevet i eksempel 4 og deres løsningsegenskaper.
Eksempel 5: Sammenligning av oppløsningsprofilene for tabletter av mikrogranulater med ketoprofen og som inneholdt 5%. 10% og 15% av 100000 mPa. s HPMC ( porsjonene B7, B8 og B9)
I dette eksempelet har den foreliggende søkeren sammenlignet in vitro løsningskinetikken for tabletter av mikrogranulater inneholdende ketoprofen og fremstilt ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4, men ved å starte med nøytrale kjerner med en diameter på mellom 250 urn og 355 um henholdsvis, og pudret med 5%, 10% og 15% Metolose<®>90SH HPMC (Shin Etsu, Japan, porsjon 0203021) hvis viskositet var 100000 mPa.s i en 2% vekt/vekt vandig løsning ved 20°C. Disse tablettene ble oppnådd etter å ha brukt et sammenpressingstrykk på 250 MPa.
Som beskrevet i eksempel 1, ble de oppnådde tablettene løst i en Dissolutest<®>, og mengden av frigjort aktivt prinsipp i mediet ble målt som en funksjon av tiden.
Bestemmelse av påvirkningen av polymerkonsentrasjon
Figur 7 angir frigjøringskinetikken for tabletter fra porsjonene B7, B8 og B9.
Tabell 8 sammenligner også T50- og Tgo-verdiene som ble målt for hver porsjon.
T50= tiden ved hvilken 50% av det aktive prinsippet er frigjort.
Tgo= tiden ved hvilken 80% av det aktive prinsippet er frigjort.
Figur 7 viser at løsningskinetikken for porsjonene B7 og B8 er nokså like og av en svakt forlenget type, ettersom 85% til 95% av det aktive prinsippet er frigjort i løpet av 30 minutter.
Frigj øringskinetikken for porsjon B9 er på den annen side mye langsommere sammenlignet med de to andre porsjonene: T50-verdien for porsjon B9 er opptil to ganger høyere enn Tso-verdien for porsjonene B7 og B8 (tabell 8).
Det er således vist at mengden av 100000 mPa.s HPMC bare påvirker frigj øringskinetikken ut over en viss terskel på mellom 10 og 15% vekt/vekt av denne polymeren. Ut over denne terskelen blir frigj øringskinetikken for det aktive prinsippet sterkt nedsatt, og man kan observere en virkelig forlenget frigjøringsprofil. I tillegg har man også observert at denne terskelen varierer som en funksjon av størrelsen på utgangskjernene.
Det er i virkeligheten slik at ut over dette konsentrasjonsområdet, er polymerlaget tilstrekkelig tett til at det kan dannes et virkelig nettverk som er ansvarlig for frigjøringen av det aktive prinsippet slik at man oppnår en virkelig forlenget profil.
Eksempel 6: Tabletter av mikrogranulater inneholdende ketoprofen med 2%, 5% og 10% Carbopol<®>971 P ( porsjonene Cl.C2 og C3)
I dette eksempelet ble det målt oppløsningsprofiler for ketoprofen fra tabletter av mikrogranulater fremstilt ved den pudringsmetode som er beskrevet i eksempel 5, av en syntetisk polymer fra gruppen av karbomerer: Carbopol ® 971 P (Noveon, USA, porsjon 0308024) som kan brukes ved formuleringer av tabletter med forlenget frigjøring.
Porsjonene Cl, C2 og C3 representerer tabletter av mikrogranulater pudret med henholdsvis 2%, 5% og 10% av denne karbomeren og et sammenpressingstrykk på 150 MPa.
De nøytrale kjernene påført det polymere laget av Carbopol<®>971 P ble så underkastet ketoprofenpåføringstrinnet. Som i eksempel 1, ble dette trinnet utført i et Huttlin (Tyskland) Kugelcoater<®>luftfluidisert sjikt (AFB).
Figur 8 viser frigj øringskinetikken for tabletter fra porsjonene Cl til C3 hvor mengden av Carbopol varierer fra 2% til 10%. Disse kinetikkresultatene ble oppnådd ved prøvetaking av det oppløsende mediet og bestemme dosen i prøvene ved hjelp av HPLC (høytrykks væskekromatografi) og så utføre en UV-påvisning. Denne figuren viser at frigj øringskinetikken for nevnte aktive prinsipp blir langsommere etter hvert som mengden av Carbopol ® øker.
Tso-verdien for porsjon Cl er 8 timer, mens Tso-verdien for porsjon C3 (som inneholder fem ganger mer polymer enn porsjon Cl) er tilnærmet 18 timer (se tabell 9).
Dette eksempelet viser at bruken av denne polymeren gjør det mulig å observere en sterkt forlenget frigjøringskinetikk: T80-verdien for de tre porsjonene er alle større enn 20 timer, og dette uten at man kan observere begynnelsen på et platå.
I tillegg er det påvist, noe som er angitt på figur 9 for denne polymeren, at det er en lineær variasjon av T50som en funksjon av den brukte mengden av polymeren.
Denne egenskapen er spesielt fordelaktig ettersom den kan brukes for å bestemme T50-verdien for en gitt prosent av Carbopol ®, eller i motsatt tilfelle, bedømme den mengden av Carbopol<®>som må brukes for å oppnå en gitt Tso-verdi.
Eksempel 7: Tabletter av mikrogranulater inneholdende 0. 5% og 1% av nedbrytningsmidler ( porsjonene Dl, D2 og D3)
Dette eksempelet viser nedbrytningsegenskapen for tabletter av mikrogranulater fremstilt i overensstemmelse med den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5, bortsett fra at intet aktivt prinsipp var bundet på de på forhånd pudrede granulatene: Påføringstrinnet ved spraying i AFB ikke ble utført i dette eksempelet.
Detaljer med hensyn til sammensetningen av de forskjellige porsjonene, er angitt i tabell 10.
Pudringen ble utført som beskrevet i de foregående eksemplene med 3 typer eksipienter med nedbrytende egenskaper: Et grenet polyvinylpyrrolidon (porsjon Dl), natriumkarboksymetylstivelse (porsjon D2) og kroskarmellosenatrium (porsjon D3).
For dette formålet ble det for hver type nedbrytningsmiddel undersøkt 2 underporsjoner som hver besto av tabletter av pudrede mikrogranulater med 0,5%
(porsjonene Dl, D2 og D3) og 1% (porsjonene Dl', D2' og D3') av den nedbrytende polymeren.
En nedbrytningstest ble utført ved de betingelser som er anbefalt av den europeiske farmakopoeen. I en slik test blir tablettene plassert i hule sylindriske rør hvor det i bunnen er plassert en metallsikt på 2 mm mesh som gjør at tablettene forblir innsatt i hvert rør. Hele apparatet blir så nedsenket i et vannbad. Røret blir så underkastet en regelmessig alternerende vertikal bevegelse på tilnærmet 30 sykluser pr minutt.
Den totale nedbrytningstiden for tabletten ble målt når det ikke er noen rester av
tabletten på overflaten av sikten.
For hver av disse porsjonene ble nedbrytningstiden for den sist nedbrutte tabletten bestemt ved hjelp av totalt 6 tabletter fra hver av underporsjonene.
I tillegg ble det i hver underporsjon testet to forskjellige sammenpressingskrefter uttrykt i tabell 11 i form av oppnådd kohesjon ved henholdsvis et bruddstress på tilnærmet 0,3 MPa og et bruddstress på tilnærmet 0,5 MPa.
Porsjonene Dl og Dl': Det grenede polyvinylpyrrolidonet som henholdsvis ble brukt i en konsentrasjon på 0,5 og 1% i porsjon Dl, selges under varemerket Polyplasdone<®>XL10 (ISP, Sveits, porsjon 0404046), som er et nedbrytningsmiddel som er uløselig i vann og vanligvis brukes ved konsentrasjoner fra 2 til 5% i
tabletter fremstilt ved våtgranulering, tørrgranulering eller direkte sammenpressing.
Denne polymeren erkarakterisert vedstor hydratiseringskapasitet, men med en lav tendens til å danne en gel.
Porsjonene D2 og D2': I dette eksempelet ble det for sammenlignende formål brukt andre nedbrytningsmidler, blant annet natriumkarboksymetylstivelse Explosol (Blanver, Brasil, 0311044) i en konsentrasjon på 0,5% og 1% vekt/vekt i tablettene av mikrogranulatene i porsjonene D2 og D2'.
Lavsubstituerte natriumkarboksymetylstivelser og natriumstivelsesglykolat er lavsubstituerte og grenede stivelsesderivater som kan brukes ved direkte sammenpressing etter våtgranulering.
Porsjonene D3 og D3': Det kroskarmellosenatrium som ble brukt i dette eksempelet i en konsentrasjon på henholdsvis 0,5 og 1% for porsjonene D3 og D3', er Vivasol<®>
(Pirna, Tyskland, Lot 0404041) eller grenet natriumkarboksymetylcellulose. Dette er en klassisk eksipient som brukes i orale doseringsformer som et nedbrytningsmiddel i tabletter eller granulater.
Dette eksempelet viser først og fremst at de nedbrytningsmiddelbaserte tablettene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen har en evne til rask nedbrytning (på mindre enn 3 minutter) i et vandig medium, og dette med meget små mengder av polymeren.
I tillegg viser dette eksempelet påvirkningen av sammenpressingskraften på nedbrytningshastigheten for disse tablettene. Logisk er det derfor slik at jo lavere sammenpressingskraft som anvendes (og brudd), jo raskere vil tablettene brytes ned. Jo mindre de pudrede mikrogranulatene blir sammenpresset, jo videre vil det porøse nettverket være og jo lettere vil det flytende medium passere nettverket og således begunstige en rask nedbrytning av strukturen.
På den annen side viser dette eksempelet at påvirkningen av den type nedbrytende polymer som brukes på nedbrytningstiden for tablettene, er minimal, endog ingen.
Claims (34)
1. Lavdosetabletter,
karakterisert vedå være fremstilt ved direkte sammenpressing av mikrogranulater som i alt vesentlig består av et nøytralt underlag, belagt med et polymerlag som omfatter minst én farmasøytisk akseptabel polymer og som muliggjør modifisert frigjøring av de aktive prinsipper i det vandig medium, og på hvilket det er pålagt et aktivt lag som inneholder minst ett aktivt prinsipp.
2. Tabletter ifølge krav 1,
karakterisert vedat nevnte polymere lag i tillegg inneholder minst ett farmasøytisk akseptabelt bindemiddel.
3. Tabletter ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert vedat den totale polymermengden i forannevnte polymere lag er mellom 1 og 100 vekt% i forhold til vekten på det nøytrale underlaget, fortrinnsvis mellom 1 og 50 vekt% i forhold til vekten av det nøytrale underlaget.
4. Tabletter ifølge ethvert av kravene 1 til 3,
karakterisert vedat forannevnte polymer er valgt blant polymerer med forlenget frigjøring og desintegrerende polymerer.
5. Tabletter ifølge krav 4,
karakterisert vedat nevnte nedbrytende polymerer er valgt blant polyvinylpyrrolidonderivater, stivelsesderivater, kalsium- og magnesiumsalter, alginater og cellulosederivater så vel som blandinger av disse.
6. Tabletter ifølge krav 5,
karakterisert vedat nevnte desintegrerende polymerer er valgt blant crospovidon, povidon, natriumkarboksymetylcellulose, kroskarmellosenatrium, metylcellulose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, natriumkarboksymetylstivelse og grenet stivelse så vel som blandinger av disse.
7. Tabletter ifølge krav 4,
karakterisert vedat nevnte polymerer med forlenget frigjøring er valgt blant polymerer av hydrofil natur med geldannende egenskaper, fortrinnsvis ved en viskositet over 1000 mPa.s, slik denne måles i en 2% vekt/vekt vandig løsning ved 20°C.
8. Tabletter ifølge krav 7,
karakterisert vedat nevnte polymerer med forlenget frigjøring er valgt blant polymerer avledet fra cellulose, naturlige eller modifiserte naturlige polysakkarider så som forskjellige typer gummi, galaktomannaner, glukomannaner, succinoglykaner, skleroglukaner, karbomerer og poly(etylenoksider) så vel som blandinger av disse.
9. Tabletter ifølge krav 8,
karakterisert vedat de nevnte polymerer som er avledet fra cellulose er celluloseetere med midlere til høy viskositet og valgt blant hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose så vel som blandinger av disse.
10. Tabletter ifølge krav 8,
karakterisert vedat forannevnte karbomerer hører til gruppen som omfatter Carbopol<®>971 P, Carbopol<®>974 P og Carbopol<®>934 P.
11. Tabletter ifølge krav 8,
karakterisert vedat nevnte gummityper er valgt fra algininsyre, alginater, agar-agar, carrageenaner, karobgummi, guargummi, tragakantgummi, arabikumgummi, kassiagummi, xantangummi, karayagummi, taragummi og gellangummi så vel som blandinger av disse.
12. Tabletter ifølge krav 4,
karakterisert vedat nevnte polymerer med forlenget frigjøring er valgt blant polymerer og sampolymerer avledet fra metakrylsyre og er uløselige i vann uansett pH-verdi, så vel som blandinger av disse.
13. Tabletter ifølge krav 12,
karakterisert vedat nevnte polymerer med forlenget frigjøring er valgt blant poly(etylakrylat, metylmetakrylat, trimetylamonioetylmetakrylat)-klorider.
14. Tabletter ifølge krav 4,
karakterisert vedat nevnte polymerer med forlenget frigjøring er valgt blant cellulosederivater som er uløselige i vann så vel som blandinger av disse.
15. Tabletter ifølge krav 14,
karakterisert vedat nevnte polymerer med forlenget frigjøring er valgt blant etylcellulose og celluloseacetat så vel som blandinger av disse.
16. Tabletter ifølge krav 4,
karakterisert vedat forannevnte polymerer med forlenget frigjøring er valgt blant mucotilfestede polymerer så som natriumkarboksymetylcellulose, karbomerer, natriumalginat, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, gelatin, guargummi, poly(etylenoksid), dekstrin og kitosan.
17. Tabletter ifølge ethvert av kravene 1 til 16,
karakterisert vedat forannevnte polymere lag omfatter i tillegg en voks eller et derivat av denne, et glyserolfettsyrederivat eller en blanding av slike.
18. Tabletter ifølge krav 17,
karakterisert vedat nevnte voks er valgt blant naturlige vokstyper eller renset bivoks.
19. Tabletter ifølge krav 17,
karakterisert vedat nevnte glyserolfettsyrederivat er valgt blant glyserolmonostearat, glyserolmonooleat, glyserolpalmitostearat og blandinger av fettsyreestere og glyserider av polyetylenglykol så som de som hører til lauroylmakrogolglyseridgruppen.
20. Tabletter ifølge ethvert av kravene 1 til 19,
karakterisert vedat nevnte aktive lag i tillegg inneholder minst ett farmasøytisk akseptabelt bindemiddel.
21. Tabletter ifølge ethvert av kravene 1 til 20,
karakterisert vedat forannevnte nøytrale underlag er en mikrokule sammensatt av sukrose og maisstivelse og har en størrelse mellom 50 \ im og 3000 Hm, fortrinnsvis mellom 100 \ im og 1000 um, og aller mest foretrukket mellom 100 um og 500 um.
22. Tabletter ifølge ethvert av kravene 1 til 21,
karakterisert vedat de i tillegg inneholder et smøremiddel i en mengde som er mindre enn 5 vekt% av tablettens totale vekt.
23. Tabletter ifølge ethvert av kravene 1 til 22,
karakterisert vedat de i tillegg er belagt med ett eller flere lag av filmbeleggende midler.
24. Tabletter ifølge krav 23,
karakterisert vedat nevnte filmbeleggende midler er gastroresistente filmbeleggende midler valgt blant polymerer avledet fra metakrylsyre, da spesielt sampolymerer av metakrylsyre, fra derivater av polyvinylacetat så som polyvinylacetatftalat og polymetakrylsyre, fra etylakrylat, fra derivater av cellulose så som hydroksypropylmetylcelluloseftalat så vel som blandinger av disse.
25. Tabletter ifølge ethvert av kravene 1 til 24,
karakterisert vedat hver tablett inneholder mindre enn 50 mg, fortrinnsvis mindre enn 25 mg og aller mest foretrukket mindre enn 10 mg av det aktive prinsippet.
26. Tabletter ifølge ethvert av kravene 1 til 25,
karakterisert vedat det aktive prinsippet er valgt blant hormoner eller derivater av disse, aktive prinsipper som virker på sentralnervesystemet, aktive prinsipper som virker på det kardiovaskulære systemet, antibiotika, antivirale midler, smertestillende midler og antiinflammatoriske midler.
27. Tabletter ifølge krav 26,
karakterisert vedat forannevnte aktive prinsipper som virker på sentralnervesystemet er valgt blant midler mot epilepsi, mot Parkinsons sykdom, psykostimulerende midler, psykotropiske midler, antidepressiva, midler mot angst og nervøsitet og antipsykotiske midler.
28. Tabletter ifølge krav 26,
karakterisert vedat forannevnte aktive prinsipper som virker på det kardiovaskulære systemet er valgt blant antihypertensive midler, antitrombotiske midler, antiaggregerende midler og kolesterolsenkende midler.
29. Tabletter ifølge ethvert av kravene 1 til 28,
karakterisert vedat det aktive prinsippet er homogent fordelt i tablettene.
30. Tabletter ifølge ethvert av kravene 1 til 29,
karakterisert vedat de er tilveiebrakt i en oppdelbar form.
31. Fremgangsmåte for fremstilling av tabletter ifølge ethvert av kravene 1 til 30,karakterisert vedde følgende trinn: det nøytrale underlaget fuktes på forhånd ved å bruke en fuktende løsning som
eventuelt inneholder et bindemiddel; polymeren blir så pålagt overflaten av det nøytrale underlaget ved pudring; en påleggende løsning som omfatter det aktive prinsippet og eventuelt et
bindemiddel sprayes på overflaten av det polymere laget; de således fremstilte mikrogranulater blir så tørket og så direkte
sammenpresset; den således fremstilte tabletten kan så eventuelt belegges med ett eller flere lag
av et filmbeleggende middel.
32. Fremgangsmåte for fremstilling av tabletter ifølge krav 31,karakterisert vedat nevnte sammenpressing utføres ved å bruke et smøremiddel i en mengde på mindre enn 5 vekt% i forhold til tablettenes totale vekt.
33. Funksjonalisert eksipient,
karakterisert vedå omfatte et nøytralt underlag belagt med et polymerlag som omfatter minst én farmasøytisk akseptabel polymer som muliggjør en modifisert frigjøring av de aktive prinsippene i et vandig medium.
34. Mikrogranulat,
karakterisert vedå omfatte et nøytralt underlag belagt med et polymerlag som omfatter minst én farmasøytisk akseptabel polymer som muliggjør en modifisert frigjøring av de aktive prinsippene i det vandig medium, og på hvilket det er pålagt et aktivt lag som inneholder minst ett aktivt prinsipp.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0313188A FR2861990B1 (fr) | 2003-11-10 | 2003-11-10 | Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres |
PCT/FR2004/002890 WO2005046647A1 (fr) | 2003-11-10 | 2004-11-10 | Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20062614L NO20062614L (no) | 2006-08-10 |
NO338162B1 true NO338162B1 (no) | 2016-08-01 |
Family
ID=34508378
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20062614A NO338162B1 (no) | 2003-11-10 | 2006-06-07 | Lavdose tabletter med et nettverk av polymerer |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8029825B2 (no) |
EP (1) | EP1686966B1 (no) |
JP (1) | JP2007510700A (no) |
KR (1) | KR20060125794A (no) |
CN (1) | CN1867323B (no) |
AT (1) | ATE542526T1 (no) |
AU (1) | AU2004289088A1 (no) |
BR (1) | BRPI0415870B8 (no) |
CA (1) | CA2545139C (no) |
ES (1) | ES2378234T3 (no) |
FR (1) | FR2861990B1 (no) |
IL (1) | IL175388A (no) |
NO (1) | NO338162B1 (no) |
NZ (1) | NZ547527A (no) |
WO (1) | WO2005046647A1 (no) |
ZA (1) | ZA200604481B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080069889A1 (en) * | 2006-03-07 | 2008-03-20 | Cherukuri S R | Compressible resilient granules and formulations prepared therefrom |
CN102170874A (zh) | 2008-08-06 | 2011-08-31 | 高思福斯中心(控股)有限公司 | 治疗精神病学障碍的组合物和方法 |
FR2943546A1 (fr) * | 2009-03-31 | 2010-10-01 | Nouveaux Produits Pharma Sas | Excipient pharmaceutique fonctionnalise ameliorant la biodisponibilite de substances actives peu solubles, microgranules l'incorporant. |
EP2366378A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Sustained-release donepezil formulations |
US9877925B2 (en) * | 2010-05-14 | 2018-01-30 | Ethypharm | Alcohol-resistant oral pharmaceutical form |
FR2959935B1 (fr) * | 2010-05-14 | 2013-02-08 | Ethypharm Sa | Forme pharmaceutique orale alcoolo-resistante |
MX2013013576A (es) * | 2011-05-20 | 2014-07-09 | Aventis Pharmaceuticals S A | Composicion farmaceutica que comprende ketoprofeno. |
GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
CN102416003A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-04-18 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种制备恩替卡韦片剂的方法 |
KR102241487B1 (ko) | 2013-02-20 | 2021-04-16 | 주식회사 종근당 | 제어방출 펠릿으로 된 약제학적 조성물 |
AU2019237228B2 (en) * | 2018-03-23 | 2023-06-08 | Laboratoires Major | Non-hormonal compositions and methods for male contraception |
CN109136091A (zh) * | 2018-09-06 | 2019-01-04 | 北京三药科技开发公司 | 一种片剂培养基及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0361874A2 (en) * | 1988-09-27 | 1990-04-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Granules having core and their production |
US5783215A (en) * | 1994-07-08 | 1998-07-21 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical preparation |
US6077533A (en) * | 1994-05-25 | 2000-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Powder-layered oral dosage forms |
US20030017210A1 (en) * | 1997-02-11 | 2003-01-23 | Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm | Microgranules containing cisplatin |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58109414A (ja) * | 1981-12-24 | 1983-06-29 | Teisan Seiyaku Kk | 錠剤及びその製造方法 |
DK152744C (da) * | 1982-08-13 | 1988-10-31 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat |
JPH0753089B2 (ja) * | 1987-10-02 | 1995-06-07 | 日産化学工業株式会社 | 霊芝含有粒剤 |
JPH07552B2 (ja) * | 1987-11-06 | 1995-01-11 | 田辺製薬株式会社 | 持効性製剤 |
JPH0819003B2 (ja) * | 1988-09-27 | 1996-02-28 | 武田薬品工業株式会社 | 有核顆粒およびその製造法 |
JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
US5464632C1 (en) * | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
FR2679451B1 (fr) | 1991-07-22 | 1994-09-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
US5292534A (en) | 1992-03-25 | 1994-03-08 | Valentine Enterprises, Inc. | Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient |
US5411745A (en) * | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
JP2849047B2 (ja) * | 1994-12-19 | 1999-01-20 | 大正薬品工業株式会社 | ジクロフェナクナトリウム持続性製剤およびその製法 |
US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
FR2754710B1 (fr) * | 1996-10-22 | 1998-12-31 | Prographarm Lab | Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle |
US6607751B1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-08-19 | Intellipharamaceutics Corp. | Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum |
FR2771291B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-25 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
CO5070568A1 (es) | 1998-05-22 | 2001-08-28 | Eurand Internatrional Spa | Proceso de aplicacion de capas y aparato para efectuarlo |
FR2779651B1 (fr) * | 1998-06-16 | 2001-04-20 | Gattefosse Ets Sa | Procede pour la fabrication de comprimes a liberation prolongee de principe(s) actif(s) presentant une cinetique de dissolution d'ordre zero |
WO2000033818A1 (en) | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether |
EP1028115B1 (en) * | 1999-01-29 | 2002-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purification of lipstatin |
CA2277407A1 (en) * | 1999-07-14 | 2001-01-14 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical tablet comprising an nsaid and misoprostol |
FR2796840B1 (fr) * | 1999-07-26 | 2003-06-20 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Comprimes faiblement doses et procede de preparation |
ES2168043B1 (es) * | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
DK1239857T3 (da) | 1999-12-22 | 2006-07-31 | Pharmacia Corp | Dual-release-præparater af en cyclooxygenase-2-hæmmer |
FR2838647B1 (fr) * | 2002-04-23 | 2006-02-17 | Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant | |
US7157102B1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-01-02 | Biotek, Inc. | Multi-layered microcapsules and method of preparing same |
BR0312445A (pt) * | 2002-06-07 | 2005-05-10 | Ranbaxy Lab Ltd | Sistemas multiunitários para disponibilização de fármaco de liberação modificada |
-
2003
- 2003-11-10 FR FR0313188A patent/FR2861990B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-10 EP EP04805433A patent/EP1686966B1/fr active Active
- 2004-11-10 JP JP2006538898A patent/JP2007510700A/ja active Pending
- 2004-11-10 NZ NZ547527A patent/NZ547527A/en unknown
- 2004-11-10 KR KR1020067011458A patent/KR20060125794A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-11-10 US US10/579,045 patent/US8029825B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-10 WO PCT/FR2004/002890 patent/WO2005046647A1/fr active Application Filing
- 2004-11-10 CN CN2004800276162A patent/CN1867323B/zh active Active
- 2004-11-10 ES ES04805433T patent/ES2378234T3/es active Active
- 2004-11-10 CA CA2545139A patent/CA2545139C/fr active Active
- 2004-11-10 AU AU2004289088A patent/AU2004289088A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-10 AT AT04805433T patent/ATE542526T1/de active
- 2004-11-10 BR BRPI0415870A patent/BRPI0415870B8/pt active IP Right Grant
-
2006
- 2006-05-02 IL IL175388A patent/IL175388A/en active IP Right Grant
- 2006-06-01 ZA ZA200604481A patent/ZA200604481B/en unknown
- 2006-06-07 NO NO20062614A patent/NO338162B1/no unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0361874A2 (en) * | 1988-09-27 | 1990-04-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Granules having core and their production |
US6077533A (en) * | 1994-05-25 | 2000-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Powder-layered oral dosage forms |
US5783215A (en) * | 1994-07-08 | 1998-07-21 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical preparation |
US20030017210A1 (en) * | 1997-02-11 | 2003-01-23 | Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm | Microgranules containing cisplatin |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2545139C (fr) | 2012-07-10 |
EP1686966B1 (fr) | 2012-01-25 |
ES2378234T3 (es) | 2012-04-10 |
IL175388A (en) | 2013-11-28 |
ATE542526T1 (de) | 2012-02-15 |
BRPI0415870B1 (pt) | 2019-02-05 |
US20080031946A1 (en) | 2008-02-07 |
KR20060125794A (ko) | 2006-12-06 |
ZA200604481B (en) | 2007-12-27 |
AU2004289088A1 (en) | 2005-05-26 |
NZ547527A (en) | 2008-06-30 |
CN1867323B (zh) | 2011-10-26 |
CN1867323A (zh) | 2006-11-22 |
FR2861990B1 (fr) | 2006-02-10 |
NO20062614L (no) | 2006-08-10 |
EP1686966A1 (fr) | 2006-08-09 |
WO2005046647A1 (fr) | 2005-05-26 |
US8029825B2 (en) | 2011-10-04 |
IL175388A0 (en) | 2006-09-05 |
CA2545139A1 (fr) | 2005-05-26 |
FR2861990A1 (fr) | 2005-05-13 |
JP2007510700A (ja) | 2007-04-26 |
BRPI0415870B8 (pt) | 2021-05-25 |
BRPI0415870A (pt) | 2007-01-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO338162B1 (no) | Lavdose tabletter med et nettverk av polymerer | |
KR100762847B1 (ko) | 멀티플 유닛 타입 서방성 경구 제제 및 그 제조방법 | |
NO332167B1 (no) | Pregelatinisert stivelse i en formulering med regulert frigivning | |
EP1895991A2 (en) | Modified release formulations of anti-irritability drugs | |
JPWO2017170858A1 (ja) | 溶出性に優れた経口製剤 | |
CA2924706C (en) | Mesoporous dosage forms for poorly soluble drugs | |
AU2010274589A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof | |
JP2007308479A (ja) | 固体分散体製剤 | |
CN105456270A (zh) | 一种二肽基肽酶ⅳ抑制剂药物组合物、其用途及其制备方法 | |
WO2006130702A2 (en) | Modified release formulations of antihypertensive drugs | |
CN102100677B (zh) | 恩替卡韦分散片及其制备方法 | |
EP2696857A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising bosentan | |
AU2011202580B2 (en) | Low-dose tablets having a network of polymers | |
Kestur et al. | Excipients for conventional oral solid dosage forms | |
CN112168796A (zh) | 双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂及其制备方法 | |
EP2554164B1 (en) | Pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine having having improved stability | |
EA009681B1 (ru) | Таблетка дерамцикланфумарата и способ её приготовления | |
JP5576963B2 (ja) | 固体分散体製剤 | |
CN106580923A (zh) | 盐酸美金刚缓释微丸、胶囊及其制备方法 | |
MXPA06005299A (en) | Low-dose tablets having a network of polymers | |
Roohullah et al. | Preparation and In-vitro Evaluation of Sustained Release Phenytoin Sodium Matrix Tablets Prepared by Co-Evaporation Method Using Different Polymers | |
EP3079672A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of rasagiline | |
KR20240025595A (ko) | 고형제의 멜라토닌 제제 | |
EP3153157A1 (en) | Pharmaceutical composition for prolonged release of nevirapine | |
Shirisha | Enhancement of Physical Properties of an Antidiabetic Drug by Co-Crystallization Technique |