EA009681B1 - Таблетка дерамцикланфумарата и способ её приготовления - Google Patents
Таблетка дерамцикланфумарата и способ её приготовления Download PDFInfo
- Publication number
- EA009681B1 EA009681B1 EA200501883A EA200501883A EA009681B1 EA 009681 B1 EA009681 B1 EA 009681B1 EA 200501883 A EA200501883 A EA 200501883A EA 200501883 A EA200501883 A EA 200501883A EA 009681 B1 EA009681 B1 EA 009681B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tablet
- tablet according
- tablets
- microcrystalline cellulose
- fumarate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N 0.000 title abstract 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 48
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims abstract 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 44
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 claims description 44
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 15
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 15
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 claims description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 claims description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 claims 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 129
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000000485 Ranula Diseases 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- 241000030538 Thecla Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229950011405 deramciclane Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N 0.000 description 1
- -1 on the one hand Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к таблеткам, содержащим дерамцикланфумарат формулы (I), содержащим (относительно общей массы) более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата, 5-20 мас.% связующего вещества, 5-20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, 1-10 мас.% разрыхлителя, 0,5-4 мас.% смазывающего вещества, 0,5-4 мас.% антиадгезионного вещества и 0-30 мас.% наполнителя. Дерамцикланфумарат является известным анксиолитическим активным компонентом. Также изобретение относится к способу приготовления указанных таблеток, включающему грануляцию дерамцикланфумарата с микрокристаллической целлюлозой, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, суспендированной в растворе связующего вещества; гомогенизацию полученных гранул с разрыхлителем, смазывающим веществом, антиадгезионным веществом и наполнителем и после этого прессование полученной смеси в таблетки, причем доли используемых в способе веществ такие, как указанно выше для соответствующих ингредиентов таблетки.
Description
Изобретение относится к таблеткам дерамцикланфумарата с высоким содержанием активного компонента и к способу их получения.
Предшествующий уровень техники
Известно, что (1Я,28,4К.)-(-)-2-диметиламиноэтокси-2-фенил-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гептан2-(Е)-бутендиоат (1:1) формулы (I) (далее «дерамцикланфумарат») является ценным анксиолитическим фармацевтическим активным компонентом (СВ 2065122; ЕР 1052245).
Получение активного компонента и приготовление фармацевтических композиций, содержащих его, например таблеток, описано в СВ 2065122.
Дерамциклан-фумарат представляет собой белый кристаллический порошок, который, согласно практическому опыту, обладает чрезвычайно неблагоприятными для таблетирования свойствами.
Следующие свойства дерамцикланфумарата являются очень неблагоприятными с точки зрения производства таблеток:
слабая когезия;
высокая упругость;
сильная адгезия;
низкая растворимость в воде.
По причине слабой когезии дерамцикланфумарата при прессовании частиц активного компонента не может быть получена приемлемая прочность таблеток. При заполнении 300 мг порошка дерамцикланфумарата матриц эксцентрикового таблет-пресса диаметром 10 мм и последующем прессовании с силой сжатия 5-40 кН, прочность на раздавливание таблеток не превышает 10 Н. У удовлетворительно сжимающихся материалов достижимая прочность на раздавливание выше 100 Н.
Свойство высокой упругости частиц активного компонента означает, что под действием силы сжатия объем частиц дерамцикланфумарата уменьшается, после чего, когда действие сжимающей силы прекращается, частицы в значительной степени восстанавливают свою первоначальную форму, и в результате указанного упругого преобразования связи, образованные между частицами в ходе прессования, разрушаются. Указанный разрыв связей происходит вдоль плоскостей максимальной силы, формирующихся в таблетке, и это вызывает расслоение структуры таблетки. В случае же легко сжимающихся материалов, имеющих низкую упругость, внутренняя структура таблетки гомогенна, и слоистой структуры не образуется.
Низкая прочность на раздавливание и расслоение таблетки могут быть устранены с использованием больших количеств связующего вещества. Однако большое количество связующего вещества увеличивает в чрезвычайной степени время разрушения таблетки в водной среде и, к тому же, замедляет растворение активного компонента; таким образом, получаются таблетки непригодного качества.
По причине сильной адгезии дерамцикланфумарата, с одной стороны, в ходе прессования действуют высокие силы трения между поверхностью таблетки и стенкой матрицы, которые приводят к разрушению таблетки при выходе ее из матрицы. С другой стороны, таблетки прилипают к поверхности пуансонов, и в результате поверхность таблетки становится шероховатой. Этот недостаток, в принципе, может быть устранен добавлением большого количества смазывающего вещества, однако, эта мера имеет серьезные недостатки; она до нежелательной степени уменьшает прочность таблетки, вследствие гидрофобной природы значительно замедляет разрушение таблетки в водной среде, а также замедляет растворение активного компонента, в результате, по вышеизложенным причинам, получаются таблетки непригодного качества.
В дополнение к низкой растворимости дерамцикланфумарата в воде, свойства слабой когезии и сильной адгезии создают еще большие проблемы, потому что необходимое большое количество связующих веществ, с одной стороны, и смазывающих веществ, с другой, делают невозможной быструю растворимость активного компонента.
Ввиду проблем, обсуждаемых выше, составы таблеток, описанные в СВ 2065122, являются неподходящими для производства таблеток дерамцикланфумарата в промышленных масштабах.
Составы таблеток, раскрытые в СВ 2065122, особенно не подходят для приготовления таблеток дерамцикланфумарата, содержащих свыше 50 мас.% активного компонента. Однако как производители, так и пациенты предпочитают таблетки, имеющие такое высокое содержание активного компонента. С точки зрения производителей, меньшая масса таблеток требует меньше вспомогательных веществ и меньше затрат рабочего времени, позволяет делать большие партии, и требует также меньше аналитических испытаний, т.е. снижает производственные затраты. Пациенты могут проглатывать маленькие таблетки более легко и это улучшает соблюдение пациентом режима приема лекарства.
Сущность изобретения
В задачу изобретения входит разработка таблеток дерамцикланфумарата, которые имеют содержание активного компонента свыше 50 мас.% и могут быть легко получены прессованием.
В задачу настоящего изобретения также входит разработка приемлемого способа приготовления таких таблеток.
- 1 009681
Настоящее изобретение относится к таблеткам, содержащим дерамцикланфумарат формулы
О которые содержат (относительно общей массы) более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата, 5-20 мас.% связующего вещества, 5-20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, 1-10 мас.% разрыхлителя, 0,5-4,0 мас.% смазывающего вещества, 0,5-4,0 мас.% антиадгезионного вещества и 0-30 мас.% наполнителя.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основывается на открытии того факта, что, если микрокристаллическая целлюлоза, имеющая размер частиц меньше 30 мкм, используется в гранулирующей жидкости, частицы такой микрокристаллической целлюлозы образуют слой на поверхности частиц дерамцикланфумарата, и, таким образом, уменьшают адгезию гранул. Соответственно, количества смазывающих и антиадгезионных веществ, необходимых в таблетке, могут быть уменьшены, и, таким образом, могут быть произведены неприлипающие таблетки, имеющие удовлетворительную прочность. Таблетки по настоящему изобретению обладают хорошей механической прочностью, легко и быстро разрушаются в водной среде, и содержащийся в них активный компонент быстро растворяется.
Содержание дерамцикланфумарата в таблетках по настоящему изобретению составляет 50-88 мас.%, предпочтительно 50-78 мас.%.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения предложены таблетки, содержащие активный компонент (1Е,28,4Е)-(-)-2-диметиламиноэтокси-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1) формулы I, который содержит не более 0,2 мас.% (1К,38,4К)-(-)-3-(2-Н,Н-диметиламиноэтил)-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гептан-2-он-(Е)-бутендиоат (1:1) формулы
Такой дерамцикланфумарат высокой чистоты описан в ЕР 1052245.
Таблетки дерамцикланфумарата по настоящему изобретению могут содержать любое связующее вещество, подходящее для производства таблеток. Такие связующие вещества раскрыты, например, в главе Государственный Свод Правил Фармакопеи Соединенных Штатов [υ8Ρ23/ΝΓ18, с. 2206 (ИпПей 81а1ез РЕагтасоре1а1 СоптепВоп, 1пс., 1995)]. Таким образом, в качестве связующего вещества предпочтительно могут быть использованы поливинилпирролидон, гуммиарабик, альгиновая кислота, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, декстрин, этилцеллюлоза, желатин, жидкий сахар, гуаровая смола, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, предварительно желатинизированный крахмал или сахарный сироп, особенно поливинилпирролидон (повидон) или сополимер винилпирролидона и винилацетата (коповидон).
Таблетки по настоящему изобретению содержат 5-20 мас.%, предпочтительно 5-12 мас.%, особенно 6-9 мас.% связующего вещества (относительно общей массы таблетки).
Предпочтительно гранулирующей жидкостью, используемой для растворения связующего вещества, может быть вода, этанол, изопропанол или их смесь, содержащая указанные растворители в любом соотношении. Микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц не более 30 мкм, суспендируют в гранулирующей жидкости, после чего порошок активного компонента гранулируют с указанной гранулирующей суспензией непосредственно, без добавления дополнительных вспомогательных веществ. Грануляцию можно производить методом влажной грануляции, в соответствии с которым вышеописанная гранулированная суспензия добавляется к порошку активного компонента в смесители большого напряжения сдвига. Согласно другой методике, грануляцию выполняют методом распыления, когда вышеописанная гранулированная суспензия разбрызгивается на порошок активного компонента в аппарате для распылительной сушки с псевдоожиженным слоем.
Микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц 30 мкм или меньше, обычно обозначают №105. Самыми часто используемыми имеющимися в продаже продуктами являются Ау1се1 105, Угуариг 105 и Е1сета 105. Брошюры производителей рекомендуют использование микрокристалли
- 2 009681 ческой целлюлозы этого типа в качестве инертного носителя или же в качестве вспомогательного вещества, полезного в производстве суспензии и суппозиториев для предотвращения осаждения.
В настоящее время в производстве таблеток используют микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц по меньшей мере 50 мкм. Микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц 50 мкм, как правило, обозначают №101, в то время как микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц 90-100 мкм, обычно обозначают №102.
Согласно предшествующему уровню техники, различные типы микрокристаллической целлюлозы используют, смешивая микрокристаллическую целлюлозу с активным компонентом и, по выбору, с другим вспомогательным веществом в форме порошка, после чего подвергают эту смесь порошков непосредственному таблетированию путем прессования. Если текучесть и/или прессуемость порошкообразной смеси являются неподходящими, используется метод влажной грануляции, в соответствии с которым порошкообразную смесь гранулируют с раствором связующего вещества и/или связующее вещество используют в порошкообразном виде, и смесь порошков гранулируют с использованием соответствующего растворителя, гранулы сушат, просеивают, смешивают со смазывающем веществом и прессуют в таблетки. При применении технологии непосредственного прессования обычно используют микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц по меньшей мере 90 мкм. В процессе влажной грануляции обычно применяют микрокристаллическую целлюлозу, имеющую размер частиц 50 мкм. В последнее время используется микрокристаллическая целлюлоза, содержащая около 2 мас.% коллоидного диоксида кремния; эта микрокристаллическая целлюлоза называется окремненной микрокристаллической целлюлозой и продается под наименованием Ρτοδοίν.
Тот факт, что микрокристаллическая целлюлоза, имеющая средний размер частиц меньше 30 мкм, суспендированная в гранулирующей жидкости и используемая для грануляции, подходит для улучшения свойств, влияющих на таблетирование, активного компонента дерамцикланфумарата, который обычно можно прессовать в таблетки только с большими трудностями, не описан в предшествующем уровне техники и является новым.
Гранулы, содержащие дерамцикланфумарат, приготовленные как описано выше, затем смешивают с разрыхлителем(ями), смазывающим веществом(ами), антиадгезионным вспомогательным веществом(ами) и/или наполнителем(ями), и полученную таким образом гомогенизированную смесь прессуют в таблетки.
В качестве разрыхляющих агентов могут быть использованы обычно применяемые в фармацевтических композициях эксципиенты, например различные типы крахмала, предпочтительно кукурузный крахмал, картофельный или пшеничный крахмал, натрий-карбоксиметилкрахмал, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения или поперечносшитый поливинилпирролидон или их смесь, особенно натрий-карбоксиметилцеллюлоза.
Содержание разрыхлителя в таблетках составляет 1-10 мас.%, предпочтительно 2-8 мас.%, особенно 3-5 мас.% относительно общей массы состава.
В качестве смазывающих веществ, могут быть использованы обычно применимые в фармацевтических композициях эксципиенты, предпочтительно стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, стеарил-фумарат натрия, гидрогенизированные растительные масла или эфиры сахаров, особенно стеарат магния.
Содержание смазывающего вещества составляет 0,5-4 мас.%, предпочтительно 0,5-2 мас.%, особенно предпочтительно 0,1-1,5 мас.% относительно общей массы таблеток.
В качестве антиадгезионных веществ могут быть использованы обычно применимые в фармацевтических композициях эксципиенты, предпочтительно тальк, коллоидный и/или тонкоизмельченный диоксид кремния, особенно коллоидный диоксид кремния.
Количество антиадгезионного вещества составляет 0,5-4 мас.%, предпочтительно 0,5-2 мас.%, особенно 1,1-1,5 мас.% относительно общей массы таблетки.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат в качестве наполнителя предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу, имеющую размер частиц по меньшей мере 50 мкм, или окремненную микрокристаллическую целлюлозу.
Количество наполнителя составляет 0-30 мас.%, предпочтительно 10-30 мас.%, особенно 20-30 мас.% относительно общего количества таблеток.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается способ для приготовления таблеток, содержащих дерамцикланфумарат, который включает грануляцию более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата (относительно общей массы таблетки) с 5-20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, суспендированных в растворе 5-20 мас.% связующего вещества; гомогенизацию полученных гранул с 1-15 мас.% разрыхлителя, 0,5-4 мас.% смазывающего вещества, 0,5-4 мас.% антиадгезионного вещества и 0-30 мас.% наполнителя, и после этого прессование смеси в таблетки.
Согласно предпочтительной форме осуществления способа по настоящему изобретению грануляцию более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата (относительно общей массы таблетки) проводят с 5-10 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, суспен
- 3 009681 дированной в водном растворе 5-10 мас.% связующего вещества. Состав гранулирующей суспензии определяют также, как и для обычно используемых гранулирующих жидкостей: он должен быть таким, чтобы в случае грануляции с большим сдвигом с суспензиями можно было бы все же легко обращаться, тогда как при грануляции в распылительной сушилке с псевдоожиженном слоем они должны быть соответственно распыляемы. Определение концентрации связующего вещества входит в компетенцию специалиста в данной области. Количество микрокристаллической целлюлозы составляет 5-20% относительно общей массы гранулированной жидкости.
Согласно предпочтительной форме осуществления способа настоящего исследования может быть использован раствор связующего вещества, образованный с водой, этанолом или изопропанолом.
Стадии гранулирования и таблетирования могут быть осуществлены традиционными методами фармацевтической промышленности с использованием гранулирующей суспензии, приготовленной, как описано выше.
Согласно особенно предпочтительной форме осуществления способа настоящего изобретения можно осуществлять грануляцию более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата (относительно общей массы таблетки) с 6-9 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, суспендированной в водном растворе 6-9 мас.% повидона; проводить гомогенизацию полученных таким образом гранул с 3-5 мас.% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 1,0-1,5 мас.% стеарата магния, 1-1,5 мас.% коллоидного диоксида кремния и 20-30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц более 50 мкм; и прессовать смесь в таблетки.
Таблетки по настоящему изобретению имеют удовлетворяющую стандартам прочность на раздавливание и могут быть покрыты пленкой, причем в процессе нанесения пленки механическое напряжение очень высоко. Покрытие таблеток пленкой может быть произведено известными в фармацевтической промышленности способами. Таким образом, с этой целью, например, могут быть использованы композиции покровных пленок, продаваемых под наименованием Орабгу, в которых гидроксипропилметилцеллюлоза (Орабгу I и Орабгу II) или поливиниловый спирт (Орабгу II НР) используются в качестве пленкообразующего полимера.
Дальнейшие детали настоящего изобретения можно будет найти в следующих примерах, которые не ограничивают объем защиты.
Пример 1.
Гранулирующий раствор готовили, растворяя 245 г коповидона в 1500 мл воды и затем диспергируя в этом растворе 245г микрокристаллической целлюлозы сорта №105, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм.
Гранулы готовили, помещая 1470 г дерамцикланфумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа С1ай ^8С 1, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 40°С, и затем осуществляя распыление гранулирующей жидкости, полученной таким образом, на порошок в течение приблизительно 45 мин. Полученные гранулы сушили и просеивали через сито, имеющее диаметр отверстия 1 мм.
К 224 г полученным таким образом гранул добавляли 24 г разрыхлителя натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 4 г смазывающего вещества стеарата магния и 35 г Ρτοκοΐν 8МСС 90 (микрокристаллическая целлюлоза, имеющая средний размер частиц 100 мкм и содержащая 2 мас.% коллоидного диоксида кремния) в качестве наполнителя. Гомогенизированную смесь, полученную таким образом, прессовали на таблет-прессе типа Тебе Е XI в таблетки двояковыпуклой формы массой 160 мг и диаметром 8 мм.
Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 60,7 мг; содержание дерамцикланфумарата в таблетках составляло 52,5 мас.%.
В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения.
Измерив основные параметры таблеток способами, изложенными в Европейской Фармакопее, получили следующие результаты:
- 4 009681
| Сила сжатия | Рассыпчатость | Разрушение | Прочность на раздавливание | Высота | Масса | Растворение | ||
| (%) | (мин) | (Н) | (мм) | (мг) | 5 мин | 15 мин | 30 мин | |
| 6 КН | 0,33 | 2,3 | 54 | 3,93 | 162,0 | |||
| 10 КН | 0,3 | 3,5 | 61 | 3,81 | 162,4 | 85,2 | 96,8 | 98,6 |
| 14 КН | 0,43 | 5,3 | 66 | 3,69 | 159,0 | |||
| 18 КН | 0,46 | 5,7 | 68 | 3.66 | 158,7 | |||
| 20 КН | 0,38 | 6,5 | 70 | 3,66 | 158,2 |
Согласно требованиям Европейской Фармакопеи качество таблеток дерамцикланфумарата, приготовленных по примеру 1, было высоким.
Требования Европейской Фармакопеи (Рй. Еиг.) следующие
Стандарт согласно
Параметр таблетки
Европейской
Фармакопее
| Отклонение массы таблетки | |
| меньше 80мг | ±10% |
| 80 - 250мг | ±7.5 % |
| больше 250мг | ±5% |
| Активный компонент таблетки | |
| номинальное значение | ±5% |
| Отклонение содержания активного | |
| компонента | |
| среднее значение | ±15 % |
| Время разрушения | макс. 15 мин |
| Рассыпчатость | макс. 1 % |
| Прочность таблетки* | нет |
| ограничений | |
| Растворение активного компонента | в основном |
| нет | |
| ограничений* | |
| *Более строгое требование: в течение | 15 мин должно рас· |
творяться более 85% активного компонента.
[Примечание для руководства по исследованию биодоступности и биологической эквивалентности, ЕМЕА (Европейское агентство по оценке медицинских продуктов), 1999].
Методы тестирования.
4-я Европейская Фармакопея.
2.9.1. Разрушение таблеток и капсул.
2.9.3. Анализ растворения твердых лекарственных форм.
2.9.7. Рассыпчатость непокрытых пленкой таблеток.
2.9.8. Сопротивление измельчению таблеток.
- 5 009681
Пример 2.
Гранулы, имеющие состав, показанный в нижеприведенной таблице, готовили также, как гранулы в примере 1, после чего гомогенизированную смесь прессовали на таблет-прессе Гейе Е XI в таблетки двояковыпуклой формы массой 160 мг и диаметром 8 мм. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 60,7 мг, содержание дерамцикланфумарата в таблетках составляло 52,5%.
| № эксперимента | 21. | 22. | 23. | 24. | 25. |
| Гранулы | 224,Ог | 224,Ог | 224,0г | 224,Ог | 224,Ог |
| Натрийкарбоксиметилциллюлоза | 18,0г | 12,0г | 12,0г | 12,0г | 12,0г |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 70,Ог | 66,Ог | 74,Ог | 72,0т | 70,Ог |
| Стеарат магния | 5,4г | 6,0г | б.Ог | 6,0г | 6,0г |
| Коллоидный диоксид кремния | 2,6г | 12,0г | 4.0г | б.Ог | 8,0г |
В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения.
Измерив основные параметры таблеток способами, изложенными в Европейской Фармакопее, получили следующие результаты.
Пример 3.
Гранулы готовили, помещая 1470 г дерамациклан-фумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа С1ай ^8С 1, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 40°С. Гранулирующую жидкость, имеющую состав, показанный в нижеприведенной таблице, распыляли на порошок. Гранулы, полученные таким образом, сушили и просеивали через сито с диаметром отверстия 1 мм.
| № эксперимента | 31. | 32. | 33. | 34. | 35. |
| Коповидон | 140,Ог | 192,5г | 245,Ог | — | — |
| Микрокристаллическая целлюлоза (105) | 140,Ог | 192,5г | 245,Ог | 200,Ог | 185,0г |
| Повидон К 30 | — | — | — | 100,0г | 135,Ог |
| Очищенная вода | 1500г | 1500г | 1500г | 1200г | ЮООг |
Гомогенизированный продукт, имеющий состав, раскрытый в следующей таблице, готовили из вышеописанных гранул. Гомогенизированную смесь прессовали на таблет-прессе Гейе Е XI в таблетки
- 6 009681 двояковыпуклой формы массой 160 мг и диаметром 8 мм. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 60,7, мг содержание дерамцикланфумарата в таблетках - 52,5 мас.%.
| № эксперимента | 31. | 32. | 33. | 34. | 35. |
| Гранулы | 200,Ог | 212,0г | 224-Ог | 228,Ог | 238,Ог |
| Натрийкарбоксиметилцеллюлоза | 12,Ог | 12,Ог | 12,0г | 14,Ог | 14,0г |
| Микрокристаллическая целлюлоза (102) | 96,0мг | 84,0мг | 72,0мг | 60,мг | 50,0мг |
| Стеарат магния | 6,0г | 6,0г | 6,0г | 12,0г | 12,0г |
| Коллоидный диоксид кремния | 6,0г | 6,0г | б.Ог | 6,0г | 6,0г |
В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения.
Измерив основные параметры таблеток способами, изложенными в Европейской Фармакопее, получили следующие результаты.
Пример 4.
Гранулирующий раствор готовили, растворяя 175 г поливинилпирролидона сорта «повидон К30» в 1000 мл воды и диспергируя в этом растворе 175 г микрокристаллической целлюлозы сорта №105, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм.
Гранулы готовили, помещая 1453 г дерамцикланфумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа С1ай ν8Ο 1, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 40°С. Затем вышеописанную гранулированную жидкость распыляли на порошок в течение приблизительно 30 мин. Гранулы, полученные таким образом, сушили и просеивали через сито с диаметром отверстия 1 мм.
Гранулы, полученные таким образом, использовали для получения смеси, имеющей состав, раскрытый в вышеприведенной таблице. Смеси прессовали на таблет-прессе Еейе Е XI в таблетки двояковыпуклой формы, имеющие диаметр 8 мм; содержание активного компонента в таблетках всегда составляло 60 мг основания дерамциклана. В зависимости от состава гранулирующей жидкости содержание дерамцикланфумарата в таблетках варьировало между 51,8 и 60,3 мас.%.
- 7 009681
| № эксперимента | 41. | 42. | 43.* | 44. | 45.* |
| Г ранулы | 206,Ог | 206,0г | 206.0т | 206,От | 206,Ог |
| Натрийкарбоксиметилцеллюлоза | 12,От | 6,От | — | 12.0т | 12,От |
| Микрокристаллическая целлюлоза (102) | 90,0мг | 90.0мг | 90.0мг | 45.0мг | — |
| Стеарат магния | 6,От | 6,От | б.Ог | б.Ог | 6,0г |
| Коллоидный диоксид кремния | 6,0г | 6,От | 6,От | 6,От | 6,От |
В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения.
Основные параметры таблеток были определены согласно соответствующим стандартам Европейской Фармакопеи. Полученные результаты изложены в следующей таблице.
лителя, и, следовательно, время разрушения таблеток было значительно больше. В отличие от настоящего изобретения композиция № 45 не содержала микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц по меньшей мере 50 мкм, и прочность таблеток не достигала требуемую прочность на раздавливание по меньшей мере 40 Н.
Пример 5.
Гранулирующий раствор готовили, растворяя 245 г поливинилпирролидона сорта «повидон К30» в 1500 мл воды и диспергируя в этом растворе 245 г микрокристаллической целлюлозы сорта № 105, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм.
Гранулы готовили, помещая 1470 г дерамцикланфумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа С1а11 \У8С 1, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 40°С. Гранулирующую жидкость, полученную таким образом, распыляли на порошок в течение приблизительно 30 мин. Гранулы, сформированные таким образом, сушили и просеивали через сито с диаметром отверстия 1 мм.
Гранулы, полученные таким образом, смешивали с 105 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 52,5 г стеарата магния, 52,5 г коллоидного диоксида кремния и 630 г микрокристаллической целлюлозы (№ 102, средний размер частиц 90 мкм). Смесь прессовали в таблетки двояковыпуклой формы массой 160 мг и диаметром 8 мм на эксцентриковом таблет-прессе Еейе Е XI или на роторном таблет-прессе МапеЧу Ве1арге55. используя давление 55 мм рт.ст. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 60,7 мг, содержание дерамцикланфумарата в таблетках составляло 52,5 мас.%.
В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения.
Измерив основные параметры таблеток способами, изложенными в Европейской Фармакопее, получили следующие результаты.
- 8 009681
| № эксперимента | 51. | 52. | ||
| Эксцентриковый таблет-пресс Реме Е XI | Роторный габлетпресс Ве(аргез5 | |||
| Сила сжатия | Прочность на раздавлива ние | Время разруше НИЯ | Прочность на раздавл ива ние | Время разруше НИЯ |
| (Н) | (мин) | (Н) | (мин) | |
| 6 КН | 50,3 | 2,0 | — | — |
| 10 КН | 81,6 | 4,1 | 84.5 | 4,6 |
| 14 КН | 99,4 | 5,4 | 104.5 | 5,5 |
| 18 КН | 112,2 | 6,5 | — | — |
Коэффициент сжатия гранул был соответствующим и не зависел от типа используемого таблетпресса.
Пример 6.
Гранулирующий раствор готовили, растворяя 600 г поливинилпирролидона сорта «повидон К30» в 3,6 кг воды и диспергируя в этом растворе 600 г микрокристаллической целлюлозы сорта № 105, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм.
Гранулы готовили, помещая 4,98 г дерамцикланфумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа С1а11 \У8С 5, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 60°С. Гранулированный раствор распыляли на порошок в течение приблизительно 60 мин. Сформированные гранулы сушили и просеивали через сито с диаметром отверстия 1 мм.
Гранулы, полученные таким образом, смешивали с 360 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 180 г стеарата магния, 180 г коллоидного диоксида кремния и 2,70 кг микрокристаллической целлюлозы (№ 102, имеющей средний размер частиц 90 мкм). Смесь сжимали на роторном таблет-прессе Манеру Вс1аргс55 в таблетки двояковыпуклой формы массой 80 мг и диаметром 6 мм или массой 160 мг и диаметром 8 мм соответственно. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 30 и 60 мг/таблетка соответственно, содержание дерамцикланфумарата в таблетках составляло 51,8 мас.%.
В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения.
Измерив основные параметры таблеток способами, изложенными в Европейской Фармакопее, получили следующие результаты.
| № эксперимента | 61. | 62. | ||||
| Масса 80мг, диаметр 6мм 30мг основания дерамциклана | Масса 160мг, диаметр 8мм 60мг основания дерамциклана | |||||
| Сила сжатия | Проч- ность на раздавливание | Время разру- шения | Растворение 15мин | Проч- ность на раздавливание | Время разру- шения | Растворение Имин |
| (Н) | (мин) | (%) | (Н) | (мин) | (%) | |
| 4 КН | 44,7 | 1,3 | ||||
| 7 КН | 53,1 | 3,0 | 96,4 | 56,1 | 1,1 | |
| 10 КН | 61,7 | 3,3 | 94,0 | 83,4 | 2,8 | 92,9 |
- 9 009681
Согласно соответствующим стандартам Европейской Фармакопеи качество таблеток дерамцикланфумарата, полученных таким образом, было высоким. На основе механических характеристик таблетки были применимы для покрытия пленкой.
Пример 7.
Гранулирующий раствор готовили, растворяя 2,0 кг поливинилпирролидона сорта «повидон К30» в 12 кг воды и диспергируя в этом растворе 2,0 кг микрокристаллической целлюлозы № 105, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм.
Гранулы готовили, помещая 16,61 кг дерамцикланфумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа С1ай СРСС 15, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 60°С. Полученный таким образом гранулированный раствор распыляли на порошок в течение приблизительно 80 мин. Полученные таким образом гранулы сушили и просеивали через сито с диаметром отверстия 1 мм.
Гранулы, полученные таким образом, смешивали с 1,2 кг натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 0,40 кг стеарата магния, 0,40 кг коллоидного диоксида кремния и 8,99 кг микрокристаллической целлюлозы (№ 102, средний размер частиц 90 мкм). Смесь сжимали на роторном таблет-прессе МапеНу Ве1арге88, используя давление 60 мм рт.ст., в таблетки двояковыпуклой формы массой 80 мг, имеющие диаметр 6 мм, и массой 160 мг, имеющие диаметр 8 мм соответственно. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 30 и 60 мг/таблетка соответственно, содержание дерамцикланфумарата в таблетках - 51,8 мас.%.
В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения.
Измерив основные параметры таблеток способами, изложенными в Европейской Фармакопее, получили следующие результаты.
| № эксперимента | 71, | 72, | ||||
| Масса 80мг, диаметр 6мм 30мг основания дерамциклана | Масса 160мг, диаметр 8мм 60мг основания дерамциклана | |||||
| Сила сжатия | Проч- ность на раздавливание | Разрушение | Раство- рение Имин | Прочность на раздавливание | Раз- руше- ние | Растворение 15 мин |
| (Н) | (мин) | (%) | (Н) | (мин) | (%) | |
| 8 КН | 58 | 4,5 | 94,6 | |||
| 12 КН | 94 | 4,2 | 91,4 |
Согласно соответствующим стандартам Европейской Фармакопеи качество таблеток дерамцикланфумарата, полученных таким образом, было высоким. На основе механических характеристик таблетки были применимы для покрытия пленкой.
Пример 8 (сравнительный пример).
Для сравнения были приготовлены таблетки дерамциклана без включения в гранулирующую жидкость согласно примеру 5 микрокристаллической целлюлозы сорта № 105 (размер частиц меньше 30 мкм), где вместо этого было увеличено количество микрокристаллической целлюлозы сорта № 102 (размер частиц 90 мкм) в гранулах.
Гранулы готовили, помещая 1470 г дерамцикланфумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа С1ай ^8С 1, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 40°С. Раствор поливинилпирролидона сорта «повидон К30» массой 245 г, образованный с 1500 мл воды, распыляли на порошок в течение приблизительно 30 мин. Сформированные таким образом гранулы сушили и просеивали через сито с диаметром отверстия 1 мм.
Гранулы, полученные таким образом, смешивали с 105 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 52,5 г стеарата магния, 52,5 г коллоидного диоксида кремния и 875 г микрокристаллической целлюлозы (№ 102, средний размер частиц 90 мкм). Смесь прессовали на эксцентриковом таблет-прессе Еейе Е XI или на роторном таблет-прессе Маиейу Ве1арге88, используя давление 55 мм рт.ст., в таблетки двояковы
- 10 009681 пуклой формы массой 160 мг и диаметром 8 мм. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 60,7 мг, содержание дерамцикланфумарата в таблетках составляло 52,5 мас.%.
В процессе прессования таблеток на пресс-инструменте оставался слой, поверхность таблеток была шершавой; качество таблеток было неудовлетворительным, и таблетки были неподходящими для масштабов промышленного производства.
Claims (26)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Таблетка, содержащая дерамцикланфумарат формулы которая включает (относительно общей массы) более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата, 5-20 мас.% связующего вещества, 5-20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, 1-10 мас.% разрыхлителя, 0,5-4 мас.% смазывающего вещества, 0,5-4 мас.% антиадгезионного вещества и 0-30 мас.% наполнителя.
- 2. Таблетка по п.1, содержащая 50-88 мас.%, предпочтительно 50-78 мас.% дерамцикланфумарата.
- 3. Таблетка по п.1, содержащая в качестве связующего вещества вещество, выбранное из поливинилпирролидона, гуммиарабика, альгиновой кислоты, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, декстрина, этилцеллюлозы, желатина, жидкого сахара, гуаровой смолы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиэтиленоксида, предварительно желатинизированного крахмала или сахарного сиропа.
- 4. Таблетка по п.3, содержащая в качестве связующего вещества поливинилпирролидон.
- 5. Таблетка по п.3 или 4, содержащая 5-12 мас.% связующего вещества.
- 6. Таблетка по п.5, содержащая 6-9 мас.% связующего вещества.
- 7. Таблетка по п.1, содержащая 5-15 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм.
- 8. Таблетка по п.7, содержащая 6-9 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частицы меньше 30 мкм.
- 9. Таблетка по п.1, содержащая в качестве разрыхлителя вещество, выбранное из крахмала, предпочтительно кукурузного, картофельного или пшеничного крахмала, натрийкарбоксиметилкрахмала, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения или поперечно-сшитого поливинилпирролидона или их смеси.
- 10. Таблетка по п.9, содержащая в качестве разрыхлителя натрийкарбоксиметилцеллюлозу.
- 11. Таблетка по п.9 или 10, содержащая 2-8 мас.% разрыхлителя.
- 12. Таблетка по п.11, содержащая 3-5 мас.% указанного разрыхлителя.
- 13. Таблетка по п.1, содержащая в качестве смазывающего вещества вещество, выбранное из стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты, стеаринового фумарата натрия, гидрогенизированных растительных масел или эфиров сахаров.
- 14. Таблетка по п.13, содержащая в качестве смазывающего вещества стеарат магния.
- 15. Таблетка по п.13 или 14, содержащая указанное смазывающее вещество в количестве 0,5-2 мас.%.
- 16. Таблетка по п.15, содержащая указанное смазывающее вещество в количестве 1,0-1,5 мас.%.
- 17. Таблетка по п.1, содержащая в качестве антиадгезионного вещества коллоидный диоксид кремния.
- 18. Таблетка по п.17, содержащая коллоидный диоксид кремния в количестве 0,5-2 мас.%.
- 19. Таблетка по п.18, содержащая коллоидный диоксид кремния в количестве 1,0-1,5 мас.%.
- 20. Таблетка по п.1, содержащая в качестве наполнителя микрокристаллическую целлюлозу, имеющую размер частиц по меньшей мере 50 мкм, или микрокристаллическую целлюлозу, содержащую коллоидный диоксид кремния.
- 21. Таблетка по п.20, содержащая указанный наполнитель в количестве 10-30 мас.%.
- 22. Таблетка по п.21, содержащая указанный наполнитель в количестве 20-30 мас.%.
- 23. Таблетка по п.1, содержащая в качестве активного компонента (1К.,2Б,4В)-(-)-2диметиламиноэтокси-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1) формулы (I), который содержит не более чем 0,2 мас.% (1Я,3§,4В)-(-)-3-(2-Н,И-диметиламиноэтил)-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он-(Е)-бутендиоат (1:1) формулы- 11 009681
- 24. Способ приготовления таблетки, содержащей дерамцикланфумарат, по п.1, который включает грануляцию более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата (относительно общей массы таблетки) с 5-20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, суспендированной в растворе 5-20 мас.% связующего вещества; гомогенизацию полученных гранул с 1-15 мас.% разрыхлителя, 0,5-4 мас.% смазывающего вещества, 0,5-4,0 мас.% антиадгезионного вещества и 30 мас.% наполнителя и после этого прессование полученной смеси в таблетку.
- 25. Способ по п.23, который включает использование раствора связующего вещества в воде, этаноле или изопропаноле.
- 26. Способ по п.22 или 23, который включает грануляцию более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата (относительно общей массы таблетки) с 6-9 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, суспендированной в водном растворе 6-9 мас.% повидона; гомогенизацию полученных таким образом гранул с 3-5 мас.% натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 1-1,5 мас.% стеарата магния, 1-1,5 мас.% коллоидного диоксида кремния и 20-30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц более 50 мкм; и прессование полученной смеси в таблетку.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0301537A HUP0301537A3 (en) | 2003-06-03 | 2003-06-03 | Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them |
| PCT/HU2004/000058 WO2004105743A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | Deramciclane-fumarate tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501883A1 EA200501883A1 (ru) | 2006-06-30 |
| EA009681B1 true EA009681B1 (ru) | 2008-02-28 |
Family
ID=90001686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501883A EA009681B1 (ru) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | Таблетка дерамцикланфумарата и способ её приготовления |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060258745A1 (ru) |
| EP (1) | EP1628648B1 (ru) |
| JP (1) | JP2006526603A (ru) |
| KR (1) | KR20060015746A (ru) |
| CN (1) | CN1832733A (ru) |
| AT (1) | ATE381325T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004243240A1 (ru) |
| BG (1) | BG109404A (ru) |
| BR (1) | BRPI0410909A (ru) |
| CA (1) | CA2527431A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2005817A3 (ru) |
| DE (1) | DE602004010803D1 (ru) |
| EA (1) | EA009681B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20050979A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0301537A3 (ru) |
| IL (1) | IL172133A0 (ru) |
| IS (1) | IS8202A (ru) |
| MX (1) | MXPA05013020A (ru) |
| NO (1) | NO20056220L (ru) |
| PL (1) | PL378540A1 (ru) |
| RS (1) | RS20050898A (ru) |
| SK (1) | SK51112005A3 (ru) |
| UA (1) | UA80209C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004105743A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200510139B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
| CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
| US11478467B2 (en) | 2017-05-04 | 2022-10-25 | Sreenivasarao Vepachedu | Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof |
| CN110973635B (zh) * | 2019-12-26 | 2022-07-29 | 汤臣倍健股份有限公司 | 一种辅料组合物及益生菌片剂 |
| CN114643014B (zh) * | 2022-05-07 | 2024-02-13 | 佛山市锦厨食品科技有限公司 | 一种可提高颗粒状鸡精的成型速度的食品用造粒机 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4342762A (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-03 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Basic ethers and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0694299A1 (en) * | 1994-07-01 | 1996-01-31 | Egis Gyogyszergyar Rt. | The use of( a) bicycloheptane derivative(s) |
| WO2000037055A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation of divalproex sodium |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| UA75831C2 (en) * | 2002-04-29 | 2006-05-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparation of tablets from pharmaceutically active ingredients having unfavourable tabletting properties with the use of granulating liquid containing microcrystalline cellulose |
-
2003
- 2003-06-03 HU HU0301537A patent/HUP0301537A3/hu unknown
-
2004
- 2004-03-06 UA UAA200512806A patent/UA80209C2/uk unknown
- 2004-06-03 CA CA002527431A patent/CA2527431A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-03 PL PL378540A patent/PL378540A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-06-03 RS YUP-2005/0898A patent/RS20050898A/sr unknown
- 2004-06-03 SK SK5111-2005A patent/SK51112005A3/sk unknown
- 2004-06-03 WO PCT/HU2004/000058 patent/WO2004105743A1/en active IP Right Grant
- 2004-06-03 KR KR1020057023143A patent/KR20060015746A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-03 CN CNA2004800170948A patent/CN1832733A/zh active Pending
- 2004-06-03 BR BRPI0410909-0A patent/BRPI0410909A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 JP JP2006508403A patent/JP2006526603A/ja active Pending
- 2004-06-03 EP EP04735926A patent/EP1628648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 EA EA200501883A patent/EA009681B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 MX MXPA05013020A patent/MXPA05013020A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-03 DE DE602004010803T patent/DE602004010803D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 ZA ZA200510139A patent/ZA200510139B/xx unknown
- 2004-06-03 AU AU2004243240A patent/AU2004243240A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-03 CZ CZ20050817A patent/CZ2005817A3/cs unknown
- 2004-06-03 AT AT04735926T patent/ATE381325T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 US US10/559,286 patent/US20060258745A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-11-23 IL IL172133A patent/IL172133A0/en unknown
- 2005-12-02 HR HR20050979A patent/HRP20050979A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-12-28 IS IS8202A patent/IS8202A/is unknown
- 2005-12-28 NO NO20056220A patent/NO20056220L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-03 BG BG109404A patent/BG109404A/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4342762A (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-03 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Basic ethers and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0694299A1 (en) * | 1994-07-01 | 1996-01-31 | Egis Gyogyszergyar Rt. | The use of( a) bicycloheptane derivative(s) |
| WO2000037055A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation of divalproex sodium |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL172133A0 (en) | 2006-04-10 |
| ATE381325T1 (de) | 2008-01-15 |
| BRPI0410909A (pt) | 2006-06-27 |
| HUP0301537D0 (en) | 2003-08-28 |
| EP1628648B1 (en) | 2007-12-19 |
| CA2527431A1 (en) | 2004-12-09 |
| DE602004010803D1 (de) | 2008-01-31 |
| RS20050898A (en) | 2008-04-04 |
| AU2004243240A1 (en) | 2004-12-09 |
| CN1832733A (zh) | 2006-09-13 |
| MXPA05013020A (es) | 2006-03-17 |
| CZ2005817A3 (cs) | 2006-04-12 |
| US20060258745A1 (en) | 2006-11-16 |
| SK51112005A3 (sk) | 2006-06-01 |
| BG109404A (en) | 2006-11-30 |
| HUP0301537A2 (hu) | 2005-03-29 |
| NO20056220L (no) | 2006-03-02 |
| UA80209C2 (en) | 2007-08-27 |
| PL378540A1 (pl) | 2006-05-02 |
| HRP20050979A2 (en) | 2006-03-31 |
| HUP0301537A3 (en) | 2005-07-28 |
| ZA200510139B (en) | 2007-03-28 |
| EP1628648A1 (en) | 2006-03-01 |
| EA200501883A1 (ru) | 2006-06-30 |
| WO2004105743A1 (en) | 2004-12-09 |
| KR20060015746A (ko) | 2006-02-20 |
| JP2006526603A (ja) | 2006-11-24 |
| IS8202A (is) | 2005-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1847257B1 (en) | Solid preparation comprising enteric solid dispersion | |
| MX2011000277A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo- 3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-ti ofencarboxamida. | |
| IL175388A (en) | Low-content tablets of active ingredient containing polymer network | |
| KR20130041144A (ko) | 데페라시록스의 경구투여용 제제 | |
| WO2010059534A2 (en) | Directly compressible granular microcrystalline cellulose based excipient, manufacturing process and use thereof | |
| AU2010274589A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof | |
| EP3744320A1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban | |
| US20120270949A1 (en) | Melt-granulated cinacalcet | |
| EA006008B1 (ru) | Способ получения таблеток из фармацевтически активных веществ | |
| EP2804588A1 (en) | Method for producing cinacalcet compositions for direct tableting | |
| EA009681B1 (ru) | Таблетка дерамцикланфумарата и способ её приготовления | |
| EP2179725A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising levetiracetam | |
| JP5669751B2 (ja) | 低い経口生物学的利用能を有する化合物のプレ圧縮崩壊性製剤 | |
| EP3518904A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising deferasirox | |
| EP2671569B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions with fast onset | |
| EP1458384A1 (en) | Amlopidine bezylate tablets with improved stability | |
| EP2150241B1 (en) | Sustained release microtablets comprising tolterodine tartrate | |
| US20100255105A1 (en) | Extended release pharmaceutical composition comprising metoprolol succinate | |
| EP3079672A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of rasagiline | |
| Javaheri | Wet granulated liquisolid drug delivery systems with hydrophobic and hydrophilic drugs | |
| EP2554164A1 (en) | Pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine having having improved stability | |
| WO2020249500A1 (en) | Stable tablet formulation of nifurtimox and process for producing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |