CZ2005817A3 - Tablety deramciklan - fumarátu - Google Patents

Tablety deramciklan - fumarátu Download PDF

Info

Publication number
CZ2005817A3
CZ2005817A3 CZ20050817A CZ2005817A CZ2005817A3 CZ 2005817 A3 CZ2005817 A3 CZ 2005817A3 CZ 20050817 A CZ20050817 A CZ 20050817A CZ 2005817 A CZ2005817 A CZ 2005817A CZ 2005817 A3 CZ2005817 A3 CZ 2005817A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tablets
weight
tablets according
microcrystalline cellulose
fumarate
Prior art date
Application number
CZ20050817A
Other languages
English (en)
Inventor
Fekete@Pál
Maroshelyi@Lászlóné
Zsigmond@Zsolt
Góra@Lászlóné
Huszár@Magdolna Leventiszné
Jámbor@Istvánné
Tari@József
Original Assignee
EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGIS Gyógyszergyár Rt. filed Critical EGIS Gyógyszergyár Rt.
Publication of CZ2005817A3 publication Critical patent/CZ2005817A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Resení se týká tablet zahrnujících deramciklan-fumarát, pricemz uvedené tablety obsahují (vztazeno na celkovou hmotnost) více nez 50 % hmotn. deramciklan-fumarátu, 5 az 20 % hmotn. pojidla, 5 az 20 %hmotn. mikrokrystalické celulózy s prumernou velikostí cástic pod 30 .mi.m, 1 az 10 % hmotn. dezintegracní prísady, 0,5 az 4 % hmotn. mazadla, 0,5 az4 % hmotn. antiadhezního cinidla a 0 az 30 % hmotn. plnidla. Deramciklan-fumarát je známá anxiolytická aktivní slozka.

Description

Tablety deramcíklan-fumarátu
Oblast techniky
Vynález se týká tablet deramcíklan-fumarátu s vysokým obsahem aktivní složky a procesu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že (IR,2S,4R)-(-)-2-dimethylaminoethoxy-2fenyl-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2,2,1]heptan-2-(E)-butendioát (1:1) vzorce I (v dalším označovaný jako deramciklan-fumarát) je cennou anxiolytickou farmaceutickou aktivní složkou (GB 2 065 122, EP 1 052 245).
Příprava aktivní složky a farmaceutických kompozic, které ji obsahují, to jest tablet, se popisuje v patentu GB 2 065 122.
Deramciklan-fumarát je bílý krystalický prášek, který, jak bylo v praxi zjištěno, má mimořádně nepříznivé vlastnosti pro tabletování.
Vlastnosti deramcíklan-fumarátu, které jsou z hlediska výroby tablet mimořádně nepříznivé, jsou tyto:
nízká soudržnost vysoká pružnost silná lepivost nízká rozpustnost ve vodě.
Vinou nízké soudržnosti deramcíklan-fumarátu nelze při lisování částic aktivní složky dosáhnout přijatelné pevnosti tablet. Když se dutina raznice o průměru 10 mm výstředníkového lisovacího stroje naplní 300 mg deramcíklan-fumarátu, který se potom lisuje silou stlačení 5-10 kN, pevnost v tlaku vyrobených tablet nepřekračuje 10 N. V případě vhodně stlačitelných materiálů je dosažitelná pevnost v tlaku vyšší než 100 N.
Vysoce elastické chování částic aktivní složky znamená, že účinkem síly stlačení se zmenší objem částic deramciklanfumarátu, a když se potom stlačení uvolní, částice do značné • · · · β · · ····· ’ · · · ··· .... ..
míry získávají svůj původní objem a vlivem uvedené elastické rekonverze se přeruší vazby mezi částicemi vytvořené při stlačení. K tomuto přerušení vazeb dochází v rovinách maximální síly vzniklých uvnitř tablet, což vede k laminaci struktury tablet. V případě vhodně stlačitelných materiálů s nízkou elasticitou je vnitřní struktura tablety homogenní a nevzniká žádná laminární struktura.
Nízká pevnost tablet v tlaku a laminace se může eliminovat použitím velkého množství pojidla. Velké množství pojidla však nadměrně prodlužuje dobu dezintegrace tablet ve vodném prostředí a následně zpomaluje rozpouštění aktivní složky; v důsledku toho se získají tablety nevhodné kvality.
Vlivem silně lepivých vlastností deramciklan-fumarátu na jedné straně vznikají při stlačení vysoké třecí síly mezi okrajovou stranou tablety a stěnou raznice, což vede k poškození tablet při jejich vyjímání z formy. Na druhé straně se tablety lepí na povrch lisovníku a proto vzniká tableta s nerovným povrchem. V zásadě je možno tento nedostatek odstranit přidáním velkého množství mazadla; toto opatření má však závažné nevýhody; nadměrně snižuje pevnost tablet a v důsledku hydrofobní povahy mazadla zpomaluje dezintegraci tablet ve vodném prostředí; rovněž zpomaluje rozpouštění aktivní složky, a z výše uvedených důvodů se získávají tablety nevyhovující kvality.
Navíc jsou nízká rozpustnost deramciklan-fumarátu ve vodě, slabé kohezní vlastnosti a silná lepivost ještě problematičtější proto, že nutné větší množství pojidla na jedné straně a mazadel na druhé straně znemožňuje rychlé rozpouštění aktivní složky.
Z důvodů výše uvedených jsou formulace tablet popsané v GB 2 065 122 nevhodné pro výrobu tablet deramciklan-fumarátu v průmyslovém měřítku.
Formulace tablet popsané v GB 2 065 122 jsou zejména nevhodné pro přípravu deramciklan-fumarátových tablet s obsahem aktivní složky nad 50 % hmotn. Výrobci stejně jako pacienti však dávají přednost tabletám s takto vysokým obsahem aktivní složky. Z hlediska výrobců tablety při menší hmotnosti potřebují méně pomocných látek a zkrátí se jejich výrobní cykly, mohou se vyrábět ve větších vsádkách a menším počtu analytických testů, tedy při nižších výrobních nákladech. Pacienti malé tablety snáze spolknou a tím se zlepšuje dodržování terapeutického režimu.
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je vývoj tablet deramciklanfumarátu, které mají obsah aktivní složky nad 50 % hmotn. a lze je snadno lisovat na tablety.
Dalším cílem tohoto vynálezu je vypracování procesu vhodného pro přípravu takových tablet.
Tento vynález se zaměřuje na tablety zahrnující deramciklan-fumarát vzorce I
(I) přičemž uvedené tablety obsahují (v poměru k celkové hmotnosti) více než 50 % hmotn. deramciklan-fumarátu, 5 až 20 % hmotn. pojidla, 5 až 20 % hmotn. mikrokrystalické celulózy s průměrnou velikostí částic pod 3 0 μιη, 1 až 10 % hmotn.
»» 99 99 9 99 99
9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 ··*
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 dezintegrační přísady, 0,5 až 4 % hmotn. mazadla, 0,5 až 4 hmotn. antiadhezního činidla a 0 až 30 % hmotn. plnidla.
Tento vynález se zakládá na poznání, že jestliže se v granulační kapalině použije mikrokrystalická celulóza s velikostí částic pod 30 pm, tvoří částice této mikrokrystalické celulózy vrstvu na povrchu částic deramciklan-fumarátu a tím snižují adhezní vlastnosti granulí. Je tedy možno snížit potřebné množství mazadel a antiadhezních přísad v tabletě a tímto způsobem vyrábět nelepivé tablety s vyhovující pevností. Tablety podle tohoto vynálezu vykazují dobré mechanické vlastnosti, snadno a rychle dezintegrují ve vodném postředí a obsažená aktivní složka se rychle rozpustí.
Obsah deramciklan-fumarátu v tabletě podle tohoto vynálezu je 50 až 88 % hmotn., výhodně 50 až 78 % hmotn.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se nabízejí tablety obsahující jako aktivní složku (IR,2S,4R)-(-)-2dimethylaminoethoxy-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo [2 , 2 , 1] heptan-2- (E) -butendioát (1:1) vzorce I obsahující ne více než 0,2 % hmotn. (IR, 3S, 4R)-(-)-3-(2-N,Ndimethylaminoethyl)-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2,2,1]heptan-2-on(E)-butendioátu (1:1) vzorce II
(II)
Takový deramciklan-fumarát vysoké čistoty se popisuje v EP 1 052 245.
Tablety deramciklan-fumarátu podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jakékoliv pojidlo vhodné pro výrobu tablet. Takováto • · · · · • · • · ·· pojidla jsou popsána například v kapitole National Formulary of the US Pharmacopoeia [USP23/NF18 s. 2206 (United States Pharmacopeial Convention, lne., 1995)]. Lze tedy jako pojidla používat výhodně polyvinylpyrrolidon, arabskou gumu, kyselinu alginovou, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, dextrin, ethylcelulózu, želatinu, kapalný cukr, guar, hydroxypropylmethylcelulózu, methylcelulózu, polyethylenoxid, předželatinovaný škrob nebo cukrový sirup, zejména ale polyvinylpyrrolidon (povidon) nebo kopolymer polyvinylpyrrolidonu a vinylacetátu (kopovidon).
Tablety podle tohoto vynálezu obahuji 5 až 20 % hmotn., výhodně 5 až 12 % hmotn. a zvláště výhodně 6 až 9 % hmotn. pojidla (v poměru k celkové hmotnosti tablety).
Granulační kapalina používaná pro rozpouštění pojidla může být výhodně voda, ethanol, isopropanol nebo jejich směs obsahující uvedená rozpouštědla v jakémkoliv poměru. V této granulační kapalině se suspenduje mikrokrystalická celulóza s průměrnou velikostí částic ne vyšší než 30 pm, načež se prášek aktivní složky přímo granuluje s uvedenou granulační suspenzí bez přídavku dalších pomocných činidel. Granulace se může provést mokrým způsobem granulace, při kterém se k prášku aktivní složky v míchadle s vysokou smykovou silou přidává výše uvedená granulační suspenze. Při jiném způsobu se granulace provádí postřikovým způsobem, při kterém se výše uvedená granulační suspenze nastřikuje na prášek aktivní složky fluidačním postřikovačem.
Mikrokrystalická celulóza s průměrnou velikostí částic 30 pm nebo méně se obecně označuje číslem 105. Z komerčně dostupných výrobků se nej častěji používají Avicel 105, Vivapur 105 a Elcema 105. V průvodních letácích výrobců se doporučuje použití mikrokrystalické celulózy tohoto typu jako inertního nosiče nebo alternativně jako pomocného činidla použitelného při výrobě suspenze a čípků, chceme-li zabránit sedimentaci.
V současné době se při výrobě tablet používá mikrokrystalické celulózy s průměrnou velikostí částic nejméně 50 pm. Mikrokrystalická celulóza s průměrnou velikostí částic 50 pm se všeobecně označuje číslem 101, zatímco mikrokrystalická celulóza s průměrnou velikostí částic 90 až 100 pm se obecně označuje číslem 102.
Za dnešního stavu techniky se používají různé typy mikrokrystalické celulózy tak, že se smíchá mikrokrystalická celulóza s aktivní složkou a případně s jiným pomocným činidlem v práškové formě a potom se tato prášková směs přímo tabletuje lisováním. Pokud nejsou tokové vlastnosti a/nebo stlačítelnost práškové směsi vyhovující, použije se mokrého způsobu granulace, při němž se prášková směs granuluje s roztokem pojidla a/nebo se pojidlo použije jako prášek a prášková směs se granuluje vhodným rozpouštědlem, granule se suší, prosévají, smísí s mazadlem a lisují do tablet. Při technologii přímého lisování se obvykle užívá mikrokrystalická celulóza s průměrnou velikostí částic nejméně 90 pm. Při mokrém způsobu granulace se obvykle používá mikrokrystalická celulóza s průměrnou velikostí částic 50 pm. V poslední době se používá mikrokrystalická celulóza obsahující asi 2 % hmotn. koloidního oxidu křemičitého; tato mikrokrystalická celulóza se nazývá zkřemenělá mikrokrystalická celulóza a na trhu je pod jménem Prosolv.
V dřívější literatuře nebylo popsáno a je nové, že mikrokrystalická celulóza s průměrnou velikostí částic pod 30 um suspendovaná v granulační kapalině a použitá pro granulaci je vhodná pro zlepšení tabletovacích vlastností deramciklanfumarátu jako aktivní složky, který jinak lze lisovat do tablet jen s největšími obtížemi.
Granule zahrnující deramciklan-fumarát, připravené jak výše popsáno, jsou v dalším smíšeny s jedním nebo více činidly typu dezintegrační přísady, mazadla, antiadhezního pomocného ·· ··· · • φφφφ φ φ • ·Φ· • I činidla a nebo plnidla a takto získaná homogenizovaná směs se lisuje do tablet.
Jako přísad s funkcí dezintegrační přísady a pro podobné účely používaných ve farmaceutických kompozicích se mohou použít například různé typy škrobu, výhodně kukuřičný škrob, bramborový nebo pšeničný škrob, sodná sůl karboxymethylovaného škrobu, sodná sůl karboxymethylcelulózy, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza nebo zesíťovaný polyvinylpyrrolidon nebo jejich směsi, zvláště však sodná sůl karboxymethylcelulózy.
Obsah dezintegrační přísady v tabletě je 1 až 10 % hmotn., výhodně 2 až 8 % hmotn., zejména 3 až 5 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
Jako lubrikační činidlo obvykle používané ve farmaceutických kompozicích se pro tento účel může výhodně použít stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearová kyselina, stearylfumarát sodný, hydrogenované rostlinné oleje nebo estery cukru, zejména však stearát hořečnatý.
Obsah mazadla je 0,5 až 4 % hmotn., výhodně 0,5 až 2 % hmotn., zejména výhodně 1,0 až 1,5 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost tablet.
Jako antiadhezní činidlo obvykle užívané ve farmaceutických kompozicích lze pro tento účel použít především mastek, koloidní a/nebo mikronizovaný oxid křemičitý a zejména je vhodný koloidní oxid křemičitý.
Množství antiadhezního činidla je 0,5 až 4 % hmotn., výhodně 0,5 až 2 % hmotn., zejména výhodně 1,1 až 1,5 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost tablet.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu obsahují jako plnidlo výhodně mikrokrystalickou celulózu buď s velikostí částic nejméně 50 μπι nebo zkřemenělou mikrokrystalickou celulózu.
Množství plnidla je 0 až 30 % hmotn., výhodně 10 až 30 % hmotn., zejména 20 až 30 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost tablet.
• · · · • I
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se nabízí způsob přípravy tablet obsahujících deramciklan-fumarát, který zahrnuje granulaci více než 50 % hmotn. deramciklan-fumarátu (vztaženo na celkovou hmotnost tablet) s 5 až 20 % hmotn. mikrokrystalické celulózy s průměrnou velikostí částic pod 30 pm, suspendované v roztoku s obsahem pojidla 5 až 20 % hmotn.; homogenizaci získaných granulí s 1 až 15 % hmotn. dezintegrační přísady, 0,5 až 4 % hmotn. mazadla, 0,5 až 4 % hmotn. antiadhezního činidla a 0 až 30 % hmotn. pojidla a následné lisování směsi do tablet.
Podle výhodného způsobu realizace tohoto vynálezu se provádí granulace více než 50 % hmotn. deramciklan-fumarátu (vztaženo na celkovou hmotnost tablet) s 5 až 10 % hmotn. mikrokrystalické celulózy s průměrnou velikostí částic pod 30 pm, suspendované ve vodném roztoku 5 až 10 % hmotn. pojidla. Složení granulační suspenze se určí - podobně jako u běžně používaných granulačních kapalin - tak, aby v případě granulace v míchadle s vysokou smykovou silou byla suspenze stále snadno manipulovatelná, zatímco v případě granulace fluidačním postřikem musí být vhodně nastřikovatelná. Určení koncentrace pojidla patří ke znalostem zkušeného pracovníka. Množství mikrokrystalické celulózy je 5 až 20 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost granulační kapaliny.
Při výhodném způsobu realizace tohoto vynálezu se může použít roztok pojidla ve vodě, ethanolu nebo isopropanolu.
Granulační a tabletizační stupeň se může provádět běžnými způsoby farmaceutického průmyslu s použitím granulační suspenze připravené podle výše uvedeného popisu.
Při zvláště výhodném způsobu realizace způsobu podle vynálezu je možno uskutečnit granulaci deramciklan-fumarátu v množství více než 50 % hmotn. (vztaženo na celkovou hmotnost tablety) s 6 až 9 % hmotn. mikrokrystalické celulózy s průměrnou velikostí částic pod 3 0 μιη, suspendované ve vodném roztoku 6 až 9 % hmotn. povidonu, homogenizací takto získných ·· ···· •» • ··· granulí s 3 až 5 % hmotn. sodné soli karboxymethylcelulózy, 1 až 1,5 % hmotn. stearátu horečnatého, 1 až 1,5 hmotn. koloidního oxidu křemičitého a 20 až 30 % hmotn. mikrokrystalické celulózy s průměrnou velikostí částic nad 50 gm a lisováním směsi do tablet.
Tablety vyrobené podle tohoto vynálezu mají vyhovující pevnost v tlaku a zvláště výhodně je lze použít pro výrobky opatřené filmovým povlakem vznikající při velmi vysokém mechanickém namáhání. Toto povlékání ochranným filmem lze provádět způsoby známými ve farmaceutickém průmyslu. Pro tento účel je například možno použít kompozic známých na trhu pod názvem Opadry, přičemž jako filmotvorný polymer je používána hydroxypropylmethylcelulóza (Opadry I a Opadry II) nebo polyvinylalkohol (Opadry II HP).
Další podrobnosti vztahující se k tomuto vynálezu je možno najít v následujících příkladech, přičemž rozsah ochrany není na tyto příklady omezen.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
Granulační roztok se připraví rozpuštěním 245 g kopovidonu ve 1500 ml vody a následným dispergováním v roztoku 245 g mikrokrystalické celulózy typu č. 105 s průměrnou velikostí částic pod 30 gm.
Granule se připravují vnesením 1470 g deramciklanfumarátu do nádoby fluidačního granulačního přístroje Glatt WSG 1, udržováním aktivní složky ve fluidizovaném stavu proudem vzduchu teploty 40 °C a následným nastřikováním takto získané granulační kapaliny na prášek po dobu 45 minut. Vytvořené granule se suší a prosévají na sítu s velikostí ok 1 mm.
K takto získaným 224 g granulí se přidají 24 g sodné soli karboxymethylcelulózy jako dezintegrační přísady, 4,0 g stearátu hořečnatého jako mazadla a 35 g Prosolv SMMC 90 ···· ·· ···· • · • · · · ···· ·· • · · • · • · ·:·· ·’ (mikrokrystalická celulóza s průměrnou velikostí částic 100 pm a přísadou 2 % hmotn. koloidního oxidu křemičitého) jako plnidla. Takto získaná homogenizovaná směs se lisuje na lisovacím stroji type Fette E XI do tablet dvojvypouklého tvaru hmotnosti 160 mg a o průměru 8 mm. Obsah deramciklanové báze v tabletách je 60,7 mg; obsah deramciklan-fumarátu v tabletách je 52,5 % hmotn.
Během lisování se na povrchu lisovníků nebo tablet neprojevilo žádné nalepování. Vnitřní povrch rozlomených (rozdrcených) tablet byl homogenní a nevykazoval laminaci.
Při měření kritických parametrů tablet podle metod Evropského lékopisu (European Pharmacopoeia) se získaly tyto výsledky:
Síla stlačení Drobivost Dezinteg- race Pevnost v tlaku Výška Hmotnost Rozpuštění (%)
(%) (min) (N) (mm) (mg) 5 min 15 min 30 min
6 KN 0,33 2,3 54 3,93 162,0
10 KN 0,3 3,5 61 3,81 162,4 85,2 96,8 9,6
14 KN 0,43 5,3 66 3,69 159,0
18 KN 0,46 5,7 68 3,66 158,7
2 0 KN 0,38 6,5 70 3,66 158,2
Když uvážíme požadavky Evropského lékopisu, je kvalita tablet deramciklan-fumarátu připravených podle příkladu 1 vysoce příznivá.
Požadavky Evropského lékopisu (Ph. Eur.) jsou tyto:
·· ···· • · • ··♦·
9·· ···« • 9 * ··· • ·
Parametr tablet
Odchylka hmotnosti tablet: pod 80 mg mezi 80 - 250 mg nad 250 mg
Aktivní složka tablety:
Nominální hodnota
Odchylka od obsahu aktivní složky: Průměrná hodnota
Doba dezintegrace
Drobivost
Pevnost v tlaku tablet*
Rozpustnost aktivní složky
Specifikace Ph.Eur.
± 10 % ± 7,5 % ± 5 % ± 5 % ± 15 % max. 15 min max. 1 % bez specifikace žádná obecná specifikace* *nejpřísnějŠí požadavek: aktivní složka by se měla během 15 minut rozpustit z více než 85 % [Návod pro zjišťování biologické dostupnosti a bioekvivalence, EMEA (European Agency for the Evaluation of Medical Products), 1999] .
Zkušební způsoby:
4. Evropský lékopis
2.9.1 Dezintegrace tablet a tobolek
2.9.3 Test rozpustnosti pro pevné dávkovači formy
2.9.7 Drobivost nepovlečených tablet
2.9.8 Pevnost tablet v tlaku
PŘÍKLAD 2
Granule se složením uvedeným v následující tabulce se připravují způsobem uvedeným v příkladu 1, načež se homogenizovaná směs lisuje na lisovacím stroji Fette E XI do tablet dvojvypouklého tvaru hmotnosti 160 mg a o průměru 8 mm.
·♦ ·»<· &
* : ·: · · .··.:··♦ .· : · : .·* · i :···.
.........ί..
Obsáh deramcíklanové báze v tabletách je 60,7 mg, obsah deramciklan-fumarátu v tabletách je 52,5 mg.
Číslo experimentu 21. 22 . 23 . 24. 25.
Granule 224,0 g 224,0 g 224,0 g 224,0 g 224,0 g
Na- karboxymethylcelulóza 18,0 g 12,0 g 12,0 g 12,0 g 12,0 g
Mikrokrystalická celulóza (102) 70,0 g 66,0 g 74,0 g 72,0 g 70,0 g
Stearát horečnatý 5,4 g 6,0 g 6/0 g 6,0 g 6,0 g
Koloidní oxid křemičitý 2,6 g 12,0 g 4,0 g 6,0 g 8,0 g
Během lisování se na povrchu lisovníku nebo tablet neprojevilo žádné nalepování. Vnitřní povrch rozlomených (rozdrcených) tablet byl homogenní a nevykazoval laminaci.
Při měření kritických parametrů tablet podle metod Evropského lékopisu (European Pharmacopoeia) se získaly tyto výsledky:
·« tototo* ·· < · • to·· • to • · to ···· to ··· ·«> ···· • ·· ·· ··« í · · ·· ···
25 . Doba dezintegrace (min) 2,4 ÍN O kO 7,3
Pevnost v tlaku 72,3 103,7 119,4 136,8
24. Doba dezintegrace (min) 2,2 kO ro 5,2 1 6,5
Pevnost v tlaku CO o 00 104,2 121,3 142,2
23 . Doba dezintegrace (min) σ> CN CO LQ 6,2 _1 7,7
Pevnost v tlaku 70,2 CO ΟΊ 121,9 138,6
22. Doba dezintegrace (min) CO rH 4,2 'O 5,1
Pevnost v tlaku a 63,6 co co 106,1 112,2
21. Doba dezintegrace (min) 3,0 5,0 5,5 6,2
Pevnost v tlaku (N) 76,3 100,2 107,6 94,1
Číslo pokusu Síla stlačení 10 KN 14 KN 18 KN
·· · · ·
Když uvážíme požadavky Evropského lékopisu, je kvalita tablet deramciklan-fumarátu připravených podle příkladu 2 vysoce příznivá.
Příklad 3
Granule se připravují vnesením 1470 g deramciklanfumarátu do nádoby fluidačního granulačního přístroje typu Glatt WSG 1 a udržováním aktivní složky ve fluidizovaném stavu proudem vzduchu teploty 40 °C. Granulační kapalina ve složení uvedeném v následující tabulce se nástřikuje na prášek. Vytvořené granule se suší a prosévají na sítu s velikostí ok 1 mm.
Číslo pokusu 31. 32. 33. 34. 35.
Kopovidon 140,0 g 192,5 g 245,0 g - -
Mikrokrystalická celulóza (105) 140,0 g 192,5 g 245.0 g 200,0 g 185,0 g
Povidon K 30 - - - 100,0 g 135,0 g
Přečištěná voda 1500 g 1500 g 1500 g 1200 g 1000 g
Z výše uvedených granulí se připravuje homogenizovaný produkt se složením uvedeným v následující tabulce. Takto získaná homogenizovaná směs se lisuje na lisovacím stroji Fette E XI do tablet dvojvypouklého tvaru hmotnosti 160 mg a o průměru 8 mm. Obsah deramciklanové báze v tabletách je 60,7 mg; obsah deramciklan-fumarátu v tabletách je 52,5 % hmotn.
Číslo experimentu 31. 32 . 33 . 34. 35.
Granule 200,0 g 212,0 g 224,0 g 228,0 g 238,0 g
Na- karboxymethylcelulóza 12,0 g 12,0 g 12,0 g 14,0 g 14,0 g
Mikrokrystalická celulóza (102) 96,0 mg 84,0 mg 72,0 mg 60,0 mg 50,0 mg
Stearát horečnatý 6,0 g 6,0 g 6,0 g 12,0 g 12,0 g
Koloidní oxid křemičitý 6,0 g 6,0 g 6,0 g 6,0 g 6,0 g
0 00 ···· • · · · ·> 0 4 4 4 4 • 444 0
Během lisování se na povrchu lisovníků nebo tablet neprojevilo žádné nalepování. Vnitřní povrch rozlomených (rozdrcených) tablet byl homogenní a nevykazoval laminaci.
Při měření kritických parametrů tablet podle metod Evropského lékopisu (European Pharmacopoeia) se získaly tyto výsledky:
κο
35 . Doba dezintegrace (min) ΟΊ 1—1 2,6 ο'ε 3,6
Pevnost v tlaku 47,3 69,3 KO 68,4
34. Doba dezintegrace (min) ro γ-Ί 2,6 3,2 4,0
Pevnost v tlaku S 42,8 60,4 63,9 56,8
33 · Doba dezintegrace (min) KO t—1 O Γ0 5,3 LT) KO
Pevnost v tlaku (N) 48,5 79,3 112,4 121,4 1
32 . Doba dezintegrace (min) V' 1—l ,—1 CN KO cn LO
Pevnost v tlaku 43,0 o o CN O <—| 112,3
31. i Doba dezintegrace (min) 0,3 co o o 6'0
Pevnost v tlaku (N) σ\ ro 50,0 66,5 CŇ ro
Číslo pokusu Síla stlačení K0 10 KN r-1 00 <—1
···· ·· · · · · ♦ · · φ
• · · • φ · • φ φφφ φ φ φφφφ φ
Když uvážíme požadavky Evropského lékopisu, je kvalita tablet deramciklan-fumarátu připravených podle příkladu 3 vysoce příznivá.
PŘÍKLAD 4
Granulační roztok se připraví rozpuštěním 175 g polyvinylpyrrolidonu typu povidon K30 v 1000 ml vody a dispergováním v tomto roztoku 175 g mikrokrystalické celulózy typu č. 105 s průměrnou velikostí částic pod 30 pm.
Granule se připravují vnesením 1453 g deramciklanfumarátu do nádoby fluidačního granulačního přístroje typu Glatt WSG 1 a udržováním aktivní složky ve fluidizovaném stavu proudem vzduchu teploty 40 °C. Granulační kapalina ve výše uvedeném složení se potom nástřikuje asi 30 minut na prášek. Vytvořené granule se suší a prosévají na sítu s velikostí ok 1 mm.
Takto vyvořené granule se homogenizují v podobě směsi, jež má složení popsané ve výše uvedené tabulce. Směsi se lisují na lisovacím stroji Fette E XI do tablet dvojvypouklého tvaru o průměru 8 mm. Obsah aktivní složky v tabletách je vždy 60 mg deramciklanové báze; v závislosti na složení granulační kapaliny obsah deramciklan-fumarátu v tabletách kolísá mezi 51,8 % hmotn. a 60,3 % hmotn.
Číslo experimentu 41. 42 . 43 . 44 . 45. *
Granule 206,0 g 206,0 g 206,0 g 206,0 g 206,0 g
Na- karboxymethylcelulóza 12, g 6,0 g 12,0 g 12,0 g
Mikrokrystalické celulóza (102) 90,0 g 90,0 g 90,0 g 45,0 g
Stearát horečnatý 6,0 g 6,0 g 6,0 g 6,0 g 6,0 g
Koloidní oxid křemičitý 6,0 g 6,0 g 6,0 g 6,0 g 6,0 g
• 9 ···· · ·· ·· ···· •9 9 9 · 9 9 · · ·
9 9 · · 999 • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 •999 9 ··· ···· ·· ···
Během lisování se na povrchu lisovníků nebo tablet neprojevilo žádné nalepování. Vnitřní povrch rozlomených (rozdrcených) tablet byl homogenní a nevykazoval laminaci.
Kritické parametry tablet byly stanoveny v souladu s odpovídající specifikací Evropského lékopisu. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
• · · ·
0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 • · 0 · 0 0 0 0 0 0000 00 000
ID Μ1 Doba dezintegrace (min) 2,1 Cd 2,6 2,6
Pevnost v tlaku £ 23,8 tH cd 29,0 23,1
Doba dez integrace (min) kO 1—1 M1 Cd CO Cd 3,1
Pevnost v tlaku £ [> kO Cd 46,9 49,3 48,5
CO Doba dezintegrace (min) 4,3 CO r*· rd CO O σ>
4-1 3 μ λ: O (tí tí 1—1 > 4-1 0 CM > £ 53,7 55,9 j 58,1 60,2
CM Doba dezintegrace i. (min) co rd 2,5 3,3 6 't
Pevnost v tlaku £ CO CO M1 kO 69,3 M1 Cd O
rd Doba dezintegrace (min) LfO \— 2,3 in Cd ,3,0
Pevnost v tlaku (N) 51,8 70,3 75,3 78,2
Číslo pokusu Síla stlačení kO 10 KN 14 KN 18 KN
9 9999 • 999 9
Pokusy 43 a 45 mají srovnávací charakter. Kompozice č. 43 neobsahuje žádnou dezintegrační přísadu a proto je doba dezintegrace tablet výrazně delší. Na rozdíl od tohoto vynálezu kompozice č. 45 neobsahuje žádnou mikrokrystalickou celulózu s průměrnou velikostí částic nejméně 50 pm a pevnost tablet nedosahuje požadované pevnosti v tlaku nejméně 40 N.
PŘÍKLAD 5
Granulační roztok se připravil rozpuštěním 245 g polyvinylpyrrolidonu typu povidon K30 v 1500 ml vody a dispergováním v tomto roztoku 245 g mikrokrystalické celulózy typu č. 105 s průměrnou velikostí částic pod 30 pm.
Granule se připravují vnesením 1470 g deramciklanfumarátu do nádoby fluidačního granulačního přístroje typu Glatt WSG 1 a udržováním aktivní složky ve fluidizovaném stavu proudem vzduchu teploty 40 °C. Granulační kapalina ve výše uvedeném složení se potom nástřikuje asi 30 minut na prášek. Vytvořené granule se suší a prosévají na sítu s velikostí ok 1 mm.
Takto získané granule se smísí se 105 g sodné soli karboxymethylcelulózy, 52,5 g stearátu hořečnatého, 52,5 g koloidního oxidu křemičitého a 630 g mikrokrystalické celulózy (č. 102, průměrná velikost částic 90 pm). Směs se lisuje do dvojvypouklých tablet hmotnosti 160 mg o průměru 8 mm na výstředníkovém lisovacím stroji Fette E XI nebo na rotačním lisu Manesty Betapress při 55 otáčkách za minutu. Obsah deramciklanové báze v tabletách je 60,7 mg, obsah deramcíklanfumarátu v tabletách je 52,5 % hmotn.
Během lisování se na povrchu lisovníků nebo tablet neprojevilo žádné nalepování. Vnitřní povrch rozlomených (rozdrcených) tablet byl homogenní a nevykazoval laminaci.
Měřením kritických parametrů tablet podle metod Evropského lékopisu se získaly tyto výsledky.
• · · ··
Číslo pokusu 51. 52 .
Výs t ř edn i kový lis Fette E XI Rotační lisovací stroj Betapress
Síla stlačení Pevnost v tlaku Doba dezintegrace Pevnost v tlaku Doba dezintegrace
(N) (min) (N) (min)
6 KN 50,3 2,0 - -
10 KN 81,6 4,1 84,5 4,6
14 KN 99,4 5,4 104,5 5,5
18 KN 112,2 6,5 - -
Stlačítelnost granulí je vyhovující a nezávisí na použitém typu lisovacího stroje.
PŘÍKLAD 6
Granulační roztok se připravil rozpuštěním 600 g pólyvinylpyrrolidonu typu povidon K30 ve 3,6 kg vody a dispergováním v tomto roztoku 600 g mikrokrystalické celulózy typu č. 105 s průměrnou velikostí částic pod 30 pm.
Granule se připravují vnesením 4,98 g deramciklanfumarátu do nádoby fluidačního granulačního přístroje typu Glatt WSG 1 a udržováním aktivní složky ve fluidizovaném stavu proudem vzduchu teploty 60 °C. Granulační kapalina se nástřikuje asi 60 minut na prášek. Vytvořené granule se suší a prosévají na sítu s velikostí ok 1 mm.
Takto získané granule se smísí s 360 g sodné soli karboxymethylcelulózy, 180 g stearátu hořečnatého, 180 g koloidního oxidu křemičitého a 2,70 g mikrokrystalické celulózy (č. 102, průměrná velikost částic 90 pm). Směs se lisuje do dvojvypouklých tablet hmotnosti 80 mg o průměru 6 mm nebo hmotnosti 160 mg o průměru 8 mm na rotačním lisu Manesty Betapress. Obsah deramciklanové báze v tabletách je 30 mg na tabletu nebo 60 mg na tabletu, obsah deramciklan-fumarátu v tabletách je 51,8 % hmotn.
• · · · · 9 ····
• · 9
9 9 9 9 • 9 9
9 9 ··· • 9 · 9 ··
Během lisování se na povrchu lisovníku nebo tablet neprojevilo žádné nalepování. Vnitřní povrch rozlomených (rozdrcených) tablet byl homogenní a nevykazoval laminaci.
Měřením kritických parametrů tablet podle metod Evropského lékopisu se získaly tyto výsledky.
Číslo pokusu 61. 62.
Hmotnost 80 mg, průměr 6 mm, 30 mg deramciklanové báze Hmotnost 160 mg, průměr 8 mm, 60 mg deramciklanové báze
Síla stlačení Pevnost v tlaku Doba dezintegrace Rozpouštění 15 min Pevnost v tlaku Doba dezintegrace Rozpouštění 15 min
(N) (min) (%) (N) (min) (%)
4 KN 44,7 1,3
7 KN 53,1 3,0 96,4 56,1 1,1
10 KN 61,7 3,3 94,0 83,4 2,8 92,9
Z hlediska příslušných specifikací Evropského lékopisu je kvalita takto získaných tablet deramciklan-fumarátu vysoce příznivá. Z hlediska mechanických vlastností lze tyto tablety považovat za vhodné pro filmové povlékání.
PŘÍKLAD 7
Granulační roztok se připravil rozpuštěním 2,0 kg polyvinylpyrrolidonu typu povidon K30 ve 12 kg vody a dispergováním v tomto roztoku 2,0 kg mikrokrystalické celulózy č. 105 s průměrnou velikostí částic pod 30 μιη.
Granule se připravují vnesením 16,61 g deramciklanfumarátu do nádoby fluidačního granulačního přístroje typu Glatt GPCG 15 a udržováním aktivní složky ve fluidizovaném stavu proudem vzduchu teploty 60 °C. Granulační kapalina takto získaná se nástřikuje asi 80 minut na prášek. Vytvořené granule se suší a prosévají na sítu s velikostí ok 1 mm.
Takto získané granule se smísí s 1,2 kg sodné soli karboxymethylcelulózy, 0,40 kg stearátu hořečnatého, 0,40 kg koloidního oxidu křemičitého a 8,99 kg mikrokrystalické ·· « 9
9999
• · · · 0 • 9 9 ···
9 9 9 9 • 0 9 9
99 90 999 celulózy (č. 102, průměrná velikost částic 90 pm). Směs se lisuje do dvojvypouklých tablet jednak hmotnosti 80 mg o průměru 6 mm, jednak hmotnosti 160 mg o průměru 8 mm na rotačním lisu Manesty Betapress při 60 otáčkách za minutu.
Obsah deramciklanové báze v tabletách je 30 mg, resp. 60 mg na tabletu, obsah deramciklan-fumarátu v tabletách je 51,8 % hmotn.
Během lisování se na povrchu lisovníků nebo tablet neprojevilo žádné nalepování. Vnitřní povrch rozlomených (rozdrcených) tablet byl homogenní a nevykazoval laminaci.
Měřením kritických parametrů tablet podle metod Evropského lékopisu se získaly tyto výsledky.
Číslo pokusu 71. 72 .
Hmotnost 80 mg, průměr 6 mm, Hmotnost 160 mg, průměr 8 mm,
30 mg deramciklanové báze 60 mg deramciklanové báze
Síla Pevnost Doba Rozpouštění Pevnost Doba Rozpouštění
stlačení v tlaku dezintegrace 15 min v tlaku dezintegrace 15 min
(N) (min.) (%) (N) (min.) (%)
8 KN 58 4,5 94,6
12 KN 94 4,2 91,4
Z hlediska příslušných specifikací Evropského lékopisu je kvalita takto získaných tablet deramciklan-fumarátu vysoce příznivá. Z hlediska mechanických vlastností lze tyto tablety považovat za vhodné pro filmové povlékání.
PŘÍKLAD 8 (Srovnávací příklad)
Pro srovnání se deramciklanové tablety připravily vynecháním mikrokrystalické celulózy č. 105 (velikost částic pod 30 gm) v granulační kapalině popsané v příkladu 5 a jejím nahrazením zvýšením obsahu mikrokrystalické celulózy přídavkem ·· *··· ···* • · · ·♦ · · ··· • · · · ¥ · · mikrokrystalické celulózy typu č. 102 (velikost částic 90 gm) do granulí.
Granule se připravují vnesením 1470 g deramciklanfumarátu do nádoby fluidačního granulačního přístroje typu Glatt WSG 1 a udržováním aktivní složky ve fluidizovaném stavu proudem vzduchu teploty 40 °C. Roztok 245 g polyvinylpyrrolidonu typu povidon K30 ve 1500 ml vody se asi 30 minut nástřikuje na prášek. Vytvořené granule se suší a prosévají na sítu s velikostí ok 1 mm.
Takto získané granule se smísí s 105 g sodné soli karboxymethylcelulózy, 52,5 g stearátu hořečnatého, 52,5 g koloidního oxidu křemičitého a 875 g mikrokrystalické celulózy (č. 102, průměrná velikost částic 90 gm). Směs se lisuje do dvojvypouklých tablet hmotnosti 160 mg o průměru 8 mm na výstředníkovém lisovacím stroji Fette E XI nebo na rotačním lisu Manesty Betapress při 55 otáčkách za minutu. Obsah deramciklanové báze v tabletách je 60,7 mg, obsah deramciklanfumarátu v tabletách je 52,5 % hmotn.
Pří lisování tablet vzniká na kontaktních plochách lisu vrstva a povrch tablet není hladký; kvalita tablet není uspokojivá a tablety jsou nevhodné pro výrobu v průmyslovém měřítku.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tablety zahrnující deramciklan-fumarát vzorce I vyznačující se tím, že uvedené tablety obsahují, vztaženo na celkovou hmotnost, více než 50 % hmotn. deramciklanfumarátu, 5 až 20 % hmotn. pojidla, 5 až 20 % hmotn. mikrokrystalické celulózy s průměrnou velikostí částic pod 30 μιη, 1 až 10 % hmotn. dezintegrační přísady, 0,5 až 4 % hmotn. mazadla, 0,5 až 4 hmotn. antiadhezního činidla a 0 až 30 % hmotn. plnidla.
  2. 2. Tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnují 50 až 88 % hmotn., výhodně 50 až 78 % hmotn. deramciklan-fumarátu.
  3. 3. Tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnují jako pojidlo polyvinylpyrrolidon, arabskou gumu, kyselinu alginovou, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, dextrin, ethylcelulózu, želatinu, kapalný cukr, guar, hydroxypropylmethylcelulózu, methylcelulózu, polyethylenoxid, předželatinovaný škrob nebo cukrový sirup.
    » • ·· ·· ···· •4 ···· • · • ··♦ • ·
  4. 4. Tablety podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnují jako pojidlo polyvinylpyrrolidon.
  5. 5. Tablety podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že zahrnují 5 až 12 % hmotn. pojidla.
  6. 6. Tablety podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnují 6 až 9 % hmotn. pojidla.
  7. 7. Tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnují 5 až 15 % hmotn. mikrokrystalické celulózy s průměrnou velikostí částic pod 30 μιη.
  8. 8. Tablety podle nároku 7, vyznačující se tím, že zahrnují 6 až 9 % hmotn. mikrokrystalické celulózy s průměrnou velikostí částic pod 30 μιη.
  9. 9. Tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnují jako dezintegrační přísadu škrob, výhodně kukuřičný, bramborový nebo pšeničný škrob, sodnou sůl karboxymethylovaného škrobu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu s nižší substitucí nebo síťovaný polyvinylpyrrolidon nebo jejich směsi.
  10. 10. Tablety podle nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnují jako dezintegrační přísadu sodnou sůl karboxymethylcelulózy.
  11. 11. Tablety podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že zahrnují 2 až 8 % hmotn. dezintegrační přísady.
  12. 12. Tablety podle nároku 11, vyznačující se tím, že zahrnují 3 až 5 % hmotn. uvedené dezintegrační přísady.
    • · 4 4 4 4
    44 4444 • · 4 4 4 4 · 4 4 4 ·· · 4 44444 ♦ · 4 · 4444 4 • · 4 4 4 4 4 ···· · 444 4444 44 444
  13. 13. Tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnují jako mazadlo stearát horečnatý·, stearát vápenatý, stearovou kyselinu, stearyl-fumarát sodný, hydrogenované rostlinné oleje nebo estery cukru.
  14. 14. Tablety podle nároku 13, vyznačující se tím, že zahrnují jako mazadlo stearát horečnatý.
  15. 15. Tablety podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že zahrnují uvedené mazadlo v množství 0,5 až 2 % hmotn.
  16. 16. Tablety podle nároku 15, vyznačující se tím, že zahrnují uvedené mazadlo v množství 1,0 až 1,5 % hmotn.
  17. 17. Tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnují jako antiadhezní činidlo koloidní oxid křemičitý.
  18. 18. Tablety podle nároku 17, vyznačující se tím, že zahrnují koloidní oxid křemičitý v množství 0,5 až 2 % hmotn.
  19. 19. Tablety podle nároku 18, vyznačující se tím, že zahrnují koloidní oxid křemičitý v množství 1,0 až 1,5 % hmotn.
  20. 20. Tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnují jako plnidlo mikrokrystalickou celulózu s velikostí částic nejméně 50 μιη nebo mikrokrystalickou celulózu obsahující koloidní oxid křemičitý.
  21. 21.
    zahrnuj í
    Tablety podle nároku 20, vyznačující se tím, uvedené plnidlo v množství 10 až 30 % hmotn.
  22. 22. Tablety podle nároku 21, vyznačující se tím, že zahrnují uvedené plnidlo v množství 20 až 30 % hmotn.
    ·* • 4 9 99 99 • • • · • • 99 9 9 9 * • • • • 9 9 9 9 ·« • • • • • • 9 9 9 • • • · ·«·· ·· 999 9 9 4«
  23. 23. Tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnují jako aktivní složku (IR,2S,4R)-(-)-2dimethylaminoethoxy-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo[2,2,l]heptan-2-(E)-butendioát (1:1) vzorce I, obsahující ne více než 0,2 % hmotn. (IR,3S,4R)-(-)-3-(2-N,Ndimethylaminoethyl)-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2,2,l]heptan-2-on(E)-butendioátu (1:1) vzorce II (II)
  24. 24. Způsob přípravy tablet zahrnujících deramciklanfumarát podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje granulaci více než 50 % hmotn. deramciklan-fumarátu, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, s 5 až 20 % hmotn.
    mikrokrystalické celulózy s průměrnou velikostí částic pod 30 μιη, suspendované v roztoku 5 až 20 % hmotn. pojidla; homogenizaci získaných granulí s 1 až 15 % hmotn. dezintegrační přísady, 0,5 až 4 % hmotn. mazadla, 0,5 až 4 % hmotn. antiadhezního činidla a 0,30 % hmotn. pojidla a následné lisování směsi do tablet.
  25. 25. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že zahrnuje použití roztoku pojidla ve vodě, ethanolu nebo isopropanolu.
    • · · · • · « ··« • · · a a a a
    a.
  26. 26. Způsob podle nároku 22 nebo 23, vyznačující se tím, že zahrnuje granulaci deramciklan-fumarátu v množství více než 50 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost tablety, s 6 až 9 % hmotn. mikrokrystalické celulózy s průměrnou velikostí částic pod 30 pm, suspendované ve vodném roztoku 6 až 9 % hmotn. povidonu; homogenizaci takto získných granulí s 3 až 5 % hmotn. sodné soli karboxymethylcelulózy, 1 až 1,5 % hmotn. stearátu horečnatého, 1 až 1,5 hmotn. koloidního oxidu křemičitého a 20 až 30 % hmotn. mikrokrystalické celulózy s průměrnou velikostí částice nad 50 pm; a lisování směsi do tablet.
CZ20050817A 2003-06-03 2004-06-03 Tablety deramciklan - fumarátu CZ2005817A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0301537A HUP0301537A3 (en) 2003-06-03 2003-06-03 Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2005817A3 true CZ2005817A3 (cs) 2006-04-12

Family

ID=90001686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050817A CZ2005817A3 (cs) 2003-06-03 2004-06-03 Tablety deramciklan - fumarátu

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20060258745A1 (cs)
EP (1) EP1628648B1 (cs)
JP (1) JP2006526603A (cs)
KR (1) KR20060015746A (cs)
CN (1) CN1832733A (cs)
AT (1) ATE381325T1 (cs)
AU (1) AU2004243240A1 (cs)
BG (1) BG109404A (cs)
BR (1) BRPI0410909A (cs)
CA (1) CA2527431A1 (cs)
CZ (1) CZ2005817A3 (cs)
DE (1) DE602004010803D1 (cs)
EA (1) EA009681B1 (cs)
HR (1) HRP20050979A2 (cs)
HU (1) HUP0301537A3 (cs)
IL (1) IL172133A0 (cs)
IS (1) IS8202A (cs)
MX (1) MXPA05013020A (cs)
NO (1) NO20056220L (cs)
PL (1) PL378540A1 (cs)
RS (1) RS20050898A (cs)
SK (1) SK51112005A3 (cs)
UA (1) UA80209C2 (cs)
WO (1) WO2004105743A1 (cs)
ZA (1) ZA200510139B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
US11478467B2 (en) 2017-05-04 2022-10-25 Sreenivasarao Vepachedu Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof
CN110973635B (zh) * 2019-12-26 2022-07-29 汤臣倍健股份有限公司 一种辅料组合物及益生菌片剂
CN114643014B (zh) * 2022-05-07 2024-02-13 佛山市锦厨食品科技有限公司 一种可提高颗粒状鸡精的成型速度的食品用造粒机

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179164B (en) * 1979-12-14 1982-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines
HU214588B (hu) * 1994-07-01 1998-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására
SI20624A (sl) * 1998-12-18 2002-02-28 Abbott Laboratories Formulacija divalproeks natrija za kontrolirano sproščanje
HUP0103017A3 (en) * 2001-07-18 2004-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use
UA75831C2 (en) * 2002-04-29 2006-05-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparation of tablets from pharmaceutically active ingredients having unfavourable tabletting properties with the use of granulating liquid containing microcrystalline cellulose

Also Published As

Publication number Publication date
IL172133A0 (en) 2006-04-10
ATE381325T1 (de) 2008-01-15
BRPI0410909A (pt) 2006-06-27
HUP0301537D0 (en) 2003-08-28
EP1628648B1 (en) 2007-12-19
CA2527431A1 (en) 2004-12-09
DE602004010803D1 (de) 2008-01-31
RS20050898A (en) 2008-04-04
AU2004243240A1 (en) 2004-12-09
CN1832733A (zh) 2006-09-13
MXPA05013020A (es) 2006-03-17
US20060258745A1 (en) 2006-11-16
SK51112005A3 (sk) 2006-06-01
BG109404A (en) 2006-11-30
HUP0301537A2 (hu) 2005-03-29
NO20056220L (no) 2006-03-02
UA80209C2 (en) 2007-08-27
PL378540A1 (pl) 2006-05-02
EA009681B1 (ru) 2008-02-28
HRP20050979A2 (en) 2006-03-31
HUP0301537A3 (en) 2005-07-28
ZA200510139B (en) 2007-03-28
EP1628648A1 (en) 2006-03-01
EA200501883A1 (ru) 2006-06-30
WO2004105743A1 (en) 2004-12-09
KR20060015746A (ko) 2006-02-20
JP2006526603A (ja) 2006-11-24
IS8202A (is) 2005-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2681465C (en) Tablet formulations containing 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one salts and tablets made therefrom
US20110300214A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid
JP2005526047A (ja) 徐放性製剤
JP2005529126A (ja) 薬物高含量錠剤
US20110189279A1 (en) Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid
US20120231076A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
JP2015500853A (ja) 即時放出マルチユニットペレットシステム
US20140319720A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
US20140044780A1 (en) Extended-Release Levetiracetam and Method of Preparation
TWI507192B (zh) 新穎之ｃｅｔｐ（１）調配物
SK50232004A3 (sk) Spôsob prípravy tabliet z farmaceuticky aktívnych látok, ktoré majú nevýhodné tabletačné vlastnosti s granulačnou kvapalinou obsahujúcou mikrokryštalickú celulózu
CZ2005817A3 (cs) Tablety deramciklan - fumarátu
EP2179725A1 (en) Pharmaceutical composition comprising levetiracetam
TW201206502A (en) Controlled release nucleated tablet
US11260055B2 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
EP3511001B1 (en) Pirfenidone-containing tablet and capsule formulation
EP3079672B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of rasagiline
HU227317B1 (en) Enteric coated tablet containing pantoprazole
US20140271850A1 (en) Controlled-Release Pharmaceutical Compositions Comprising Lamotrigine and Methods of Producing Same