SK51112005A3

SK51112005A3 - Tablety deramciklan-fumarátu

Info

Publication number: SK51112005A3
Application number: SK5111-2005A
Authority: SK
Inventors: P�L Fekete; L�Szl�N� Maroshelyi; Zsolt Zsigmond; L�Szl�N� G�Ra; Husz�R Magdolna Leventiszn�; Istv�Nn� J�Mbor; J�Zsef Tari
Original assignee: Egis Gy�Gyszergy�R Rt.
Priority date: 2003-06-03
Filing date: 2004-06-03
Publication date: 2006-06-01
Also published as: IL172133A0; ATE381325T1; BRPI0410909A; HUP0301537D0; EP1628648B1; CA2527431A1; DE602004010803D1; RS20050898A; AU2004243240A1; CN1832733A; MXPA05013020A; CZ2005817A3; US20060258745A1; BG109404A; HUP0301537A2; NO20056220L; UA80209C2; PL378540A1; EA009681B1; HRP20050979A2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tabliet deramciklan-fumarátu s vysokým obsahom aktívnej zložky a procesu ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Je známe, že (1^,25,4J?)-(-)-2-dimetylaminoetoxy-2-fenyl-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2,2,l]heptán-2-(£)-buténdioát (1:1) vzorca I (v ďalšom označovaný ako deramciklanfumarát) je cennou anxiolytickou farmaceutickou aktívnou zložkou (GB 2 065 122, EP 1 052 245).

Príprava aktívnej zložky a farmaceutických kompozícií, ktoré ju obsahujú, t.j. tabliet, sa opisuje v patente GB 2 065 122.

Deramciklan-fumarát je biely kryštalický prášok, ktorý, ako bolo v praxi zistené, má mimoriadne nepriaznivé vlastnosti pre tabletovanie.

Vlastnosti deramciklan-fumarátu, ktoré sú z hľadiska výroby tabliet mimoriadne nepriaznivé, sú tieto:

- nízka súdržnosť

- vysoká pružnosť

- silná lepivosť nízka rozpustnosť vo vode.

Vinou nízkej súdržnosti deramciklan-fumarátu nie je možné pri lisovaní častíc aktívnej zložky dosiahnuť prijateľnú pevnosť tabliet. Keď sa dutina raznice s priemerom 10 mm výstredníkového lisovacieho stroja naplní 300 mg deramciklan-fumarátu, ktorý sa potom lisuje silou stlačenia 5-10 kN, pevnosť v tlaku vyrobených tabliet neprekračuje 10 N. V prípade vhodne stlačiteľných materiálov je dosiahnuteľná pevnosť v tlaku vyššia než 100 N.

Vysoko elastické chovanie častíc aktívnej zložky znamená, že účinkom sily stlačenia sa zmenší objem častíc deramciklan-fumarátu, a keď sa potom stlačenie uvoľní, častice do značnej miery získavajú svoj pôvodný objem a vplyvom uvedenej elastickej rekonverzie sa prerušia väzby medzi časticami vytvorené pri stlačení. K tomuto prerušeniu väzieb dochádza v rovinách maximálnej sily vzniknutých vo vnútri tabliet, čo vedie k laminácii štruktúry tabliet. V prípade vhodne stlačiteľných materiálov s nízkou elasticitou je vnútorná štruktúra tablety homogénna a nevzniká žiadna lamináma štruktúra.

Nízka pevnosť tabliet v tlaku a laminácia sa môže eliminovať použitím veľkého množstva spojiva. Veľké množstvo spojiva však nadmerne predlžuje dobu dezintegrácie tabliet vo vodnom prostredí a následne spomaľuje rozpúšťanie aktívnej zložky; v dôsledku toho sa získajú tablety nevhodnej kvality.

Vplyvom silne lepivých vlastností deramciklan-fumarátu na jednej strane vznikajú pri stlačení vysoké trecie sily medzi okrajovou stranou tablety a stenou raznice, čo vedie k poškodeniu tabliet pri ich vyberaní z formy. Na druhej strane sa tablety lepia na povrch lisovníkov a preto vzniká tableta s nerovným povrchom. V zásade je možné tento nedostatok odstrániť pridaním veľkého množstva mazadla; toto opatrenie má však závažné nevýhody; nadmerne znižuje pevnosť tabliet a v dôsledku hydrofóbnej povahy mazadla spomaľuje dezintegráciu tabliet vo vodnom prostredí; taktiež spomaľuje rozpúšťanie aktívnej zložky, a z vyššie uvedených dôvodov sa získavajú tablety nevyhovujúcej kvality.

Navyše sú nízka rozpustnosť deramciklan-fumarátu vo vode, slabé kohézne vlastnosti a silná lepivosť ešte problematickejšie preto, že nutné väčšie množstvo spojiva na jednej strane a mazadiel na druhej strane znemožňuje iýchle rozpúšťanie aktívnej zložky.

Z dôvodov vyššie uvedených sú formulácie tabliet opísané v GB 2 065 122 nevhodné na výrobu tabliet deramciklan-fumarátu v priemyselnom meradle.

Formulácie tabliet opísané v GB 2 065 122 sú predovšetkým nevhodné na prípravu deramciklan-fumarátových tabliet s obsahom aktívnej zložky nad 50 % hmotn. Výrobcovia takisto ako pacienti však dávajú prednosť tabletám s takto vysokým obsahom aktívnej zložky. Z hľadiska výrobcov tablety pri menšej hmotnosti potrebujú menej pomocných látok a skrátia sa ich výrobné cykly, môžu sa vyrábať vo väčších vsádzkach a menšom počte analytických testov, teda pri nižších výrobných nákladoch. Pacienti malé tablety ľahšie prehltnú, a tým sa zlepšuje dodržiavanie terapeutického režimu.

Podstata vynálezu

Cieľom tohto vynálezu je vývoj tabliet deramciklan-fumarátu, ktoré majú obsah aktívnej zložky nad 50 % hmotn. a je možné ich ľahko lisovať na tablety.

Ďalším cieľom tohto vynálezu je vypracovanie procesu vhodného na prípravu takých tabliet.

Tento vynález sa zameriava na tablety zahrnujúce deramciklan-fumarát vzorca I

(I), pričom uvedené tablety obsahujú (v pomere k celkovej hmotnosti) viac než 50 % hmotn. deramciklan-fumarátu, 5 až 20 % hmotn. spojiva, 5 až 20 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm, 1 až 10 % hmotn. dezintegračnej prísady, 0,5 až 4 % hmotn. mazadla, 0,5 až 4 hmotn. antiadhézneho činidla a 0 až 30 % hmotn. plniva.

Tento vynález sa zakladá na poznaní, že ak sa vgranulačnej kvapaline použije mikrokryštalická celulóza s veľkosťou častíc pod 30 pm, tvoria častice tejto mikrokryštalickej celulózy vrstvu na povrchu častíc deramciklan-fumarátu, a tým znižujú adhézne vlastnosti granúl. Je teda možné znížiť potrebné množstvo mazadiel a antiadhéznych prísad v tablete a týmto spôsobom vyrábať nelepivé tablety s vyhovujúcou pevnosťou. Tablety podľa tohto vynálezu vykazujú dobré mechanické vlastnosti, ľahko a rýchlo dezintegrujú vo vodnom prostredí a obsiahnutá aktívna zložka sa rýchlo rozpustí.

Obsah deramciklan-fumarátu v tablete podľa tohto vynálezu je 50 až 88 % hmotn., výhodne 50 až 78 % hmotn.

opravené podklady 03.01.2006

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa ponúkajú tablety obsahujúce ako aktívnu zložku (l/?,25,4Ä)-(-)-2-dimetylaminoetoxy-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2,2,l]heptán-2-(Ä)buténdioát (1:1) vzorca I obsahujúci nie viac než 0,2 % hmotn. (U?,35,4Á)-(-)-3-(2-2V,2Vdimetylaminoetyl)-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2,2,l]heptán-2-ón-(£)-buténdioátu (1:1) vzorca II

Taký deramciklan-fumarát vysokej čistoty sa opisuje v EP 1 052 245.

Tablety deramciklan-fumarátu podľa tohto vynálezu môžu obsahovať akékoľvek spojivo vhodné na výrobu tabliet. Takéto spojivá sú opísané napríklad v kapitole National Formulary of the US Pharmacopoeia [USP23/NF18 s. 2206 (United States Pharmacopeial Convention, Inc., 1995)]. Je možné teda ako spojivá používať výhodne polyvinylpyrolidón, arabskú gumu, kyselinu algínovú, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, dextrín, etylcelulózu, želatínu, kvapalný cukor, guárovú gumu, hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, polyetylénoxid, predželatínovaný škrob alebo cukrový sirup, najmä ale polyvinylpyrolidón (povidón) alebo kopolymér polyvinylpyrolidónu a vinylacetátu (kopovidón).

Tablety podľa tohto vynálezu obsahujú 5 až 20 % hmotn., výhodne 5 až 12 % hmotn. a zvlášť výhodne 6 až 9 % hmotn. spojiva (v pomere k celkovej hmotnosti tablety).

Granulačná kvapalina používaná na rozpúšťanie spojiva môže byť výhodne voda, etanol, izopropanol alebo ich zmes obsahujúca uvedené rozpúšťadlá v akomkoľvek pomere. V tejto granulačnej kvapaline sa suspenduje mikrokryštalická celulóza s priemernou veľkosťou častíc nie vyššou než 30 μπι, načo sa prášok aktívnej zložky priamo granuluje s uvedenou granulačnou suspenziou bez prídavku ďalších pomocných činidiel. Granulácia sa môže uskutočniť mokrým spôsobom granulácie, pri ktorom sa k prášku aktívnej zložky v miešadle s vysokou šmykovou silou pridáva vyššie uvedená granulačná suspenzia. Pri inom spôsobe sa granulácia uskutočňuje postrekovým spôsobom, pri ktorom sa vyššie uvedená granulačná suspenzia nastrekuje na prášok aktívnej zložky fluidizačným postrekovačom.

Mikrokryštalická celulóza s priemernou veľkosťou častíc 30 gm alebo menej sa všeobecne označuje číslom 105. Z komerčne dostupných výrobkov sa najčastejšie používajú Avicel 105, Vivapur 105 a Elcema 105. V sprievodných letákoch výrobcov sa odporúča použitie mikrokryštalickej celulózy tohto typu ako inertného nosiča alebo alternatívne ako pomocného činidla použiteľného pri výrobe suspenzie a čapíkov, ak chceme zabrániť sedimentácii.

V súčasnej dobe sa pri výrobe tabliet používa mikrokryštalická celulóza s priemernou veľkosťou častíc najmenej 50 gm. Mikrokryštalická celulóza s priemernou veľkosťou častíc 50 gm sa všeobecne označuje číslom 101, zatiaľ čo mikrokryštalická celulóza s priemernou veľkosťou častíc 90 až 100 gm sa všeobecne označuje číslom 102.

V dnešnom stave techniky sa používajú rôzne typy mikrokryštalickej celulózy tak, že sa zmieša mikrokryštalická celulóza s aktívnou zložkou a prípadne s iným pomocným činidlom v práškovej forme a potom sa táto prášková zmes priamo tabletuje lisovaním. Pokiaľ nie sú tokové vlastnosti a/alebo stlačiteľnosť práškovej zmesi vyhovujúce, použije sa mokrý spôsob granulácie, pri ktorom sa prášková zmes granuluje s roztokom spojiva a/alebo sa spojivo použije ako prášok a prášková zmes sa granuluje vhodným rozpúšťadlom, granule sa sušia, preosievajú, zmiešajú s mazadlom a lisujú do tabliet. Pri technológii priameho lisovania sa obvykle používa mikrokryštalická celulóza s priemernou veľkosťou častíc najmenej 90 gm. Pri mokrom spôsobe granulácie sa obvykle používa mikrokryštalická celulóza s priemernou veľkosťou častíc 50 gm. V poslednej dobe sa používa mikrokryštalická celulóza obsahujúca asi 2 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého; táto mikrokryštalická celulóza sa nazýva skremenená mikrokryštalická celulóza a na trhu je pod menom Prosolv.

V skoršej literatúre nebolo opísané a je nové, že mikrokryštalická celulóza s priemernou veľkosťou častíc pod 30 um suspendovaná v granulačnej kvapaline a použitá na granuláciu je vhodná na zlepšenie tabletovacích vlastností deramciklan-fumarátu ako aktívnej zložky, ktorý inak je možné lisovať do tabliet len s najväčšími ťažkosťami.

Granule zahrnujúce deramciklan-fúmarát, pripravené ako je vyššie opísané, sú v ďalšom zmiešané s jedným alebo viacerými činidlami typu dezintegračnej prísady, mazadla, antiadhézneho pomocného činidla alebo plniva a takto získaná homogenizovaná zmes sa lisuje do tabliet.

Ako prísady s funkciou dezintegračnej prísady a na podobné účely používaných vo farmaceutických kompozíciách sa môžu použiť napríklad rôzne typy škrobu, výhodne kukuričný škrob, zemiakový alebo pšeničný škrob, sodná soľ karboxymetylovaného škrobu, sodná soľ karboxymetylcelulózy, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza alebo zosieťovaný polyvinylpyrolidón alebo ich zmesi, zvlášť však sodná soľ karboxymetylcelulózy.

Obsah dezintegračnej prísady v tablete je 1 až 10 % hmotn., výhodne 2 až 8 % hmotn., najmä 3 až 5 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.

Ako lubrikačné činidlo obvykle používané vo farmaceutických kompozíciách sa na tento účel môže výhodne použiť stearát horečnatý, stearát vápenatý, steárová kyselina, stearylíumarát sodný, hydrogenované rastlinné oleje alebo estery cukru, najmä však stearát horečnatý.

Obsah mazadla je 0,5 až 4 % hmotn., výhodne 0,5 až 2 % hmotn., najmä výhodne 1,0 až

1,5 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť tabliet.

Ako antiadhézne činidlo obvykle používané vo farmaceutických kompozíciách je možné na tento účel použiť predovšetkým mastenec, koloidný a/alebo mikronizovaný oxid kremičitý a najmä je vhodný koloidní oxid kremičitý.

Množstvo antiadhézneho činidla je 0,5 až 4 % hmotn., výhodne 0,5 až 2 % hmotn., najmä výhodne 1,1 až 1,5 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť tabliet.

Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu obsahujú ako plnivo výhodne mikrokryštalickú celulózu buď s veľkosťou častíc najmenej 50 μιη alebo skremenenú mikrokryštalickú celulózu.

Množstvo plniva je 0 až 30 % hmotn., výhodne 10 až 30 % hmotn., najmä 20 až 30 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť tabliet.

Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa ponúka spôsob prípravy tabliet obsahujúcich deramciklan-fumarát, ktorý zahrnuje granuláciu viac než 50 % hmotn. deramciklan-fumarátu (vztiahnuté na celkovú hmotnosť tabliet) s 5 až 20 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy s priemernou veľkosťou častíc pod 30 μιη, suspendované v roztoku s obsahom spojiva 5 až 20 % hmotn.; homogenizáciu získaných granúl s 1 až 15 % hmotn. dezintegračnej prísady, 0,5 až 4 % hmotn. mazadla, 0,5 až 4 % hmotn. antiadhézneho činidla a 0 až 30 % hmotn. spojiva a následné lisovanie zmesi do tabliet.

Podľa výhodného spôsobu realizácie tohto vynálezu sa vykonáva granulácia viac než 50 % hmotn. deramciklan-fumarátu (vztiahnuté na celkovú hmotnosť tabliet) s 5 až 10 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm, suspendované vo vodnom roztoku 5 až 10 % hmotn. spojiva. Zloženie granulačnej suspenzie sa určí - podobne ako u bežne používaných granulačných kvapalín - tak, aby v prípade granulácie v miešadle s vysokou šmykovou silou bola suspenzia stále ľahko manipulovateľná, zatiaľ čo v prípade granulácie fluídizačným postrekom musí byť vhodne nastrekovateľná. Určenie koncentrácie spojiva patrí ku znalostiam skúseného pracovníka. Množstvo mikrokryštalickej celulózy je 5 až 20 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť granulačnej kvapaliny.

Pri výhodnom spôsobe realizácie tohto vynálezu sa môže použiť roztok spojiva vo vode, etanole alebo izopropanole.

Granulačný a tabletizačný stupeň sa môže uskutočňovať bežnými spôsobmi farmaceutického priemyslu s použitím granulačnej suspenzie pripravenej podľa vyššie uvedeného opisu.

Pri zvlášť výhodnom spôsobe realizácie spôsobu podľa vynálezu je možné uskutočniť granuláciu deramciklan-fumarátu v množstve viac než 50 % hmotn. (vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety) s 6 až 9 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm, suspendované vo vodnom roztoku 6 až 9 % hmotn. povidónu, homogenizáciou takto získaných granúl s 3 až 5 % hmotn. sodnej soli karboxymetylcelulózy, 1 až 1,5 % hmotn. stearátu horečnatého, 1 až 1,5 hmotn. koloidného oxidu kremičitého a 20 až 30 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy s priemernou veľkosťou častíc nad 50 pm a lisovaním zmesi do tabliet.

Tablety vyrobené podľa tohto vynálezu majú vyhovujúcu pevnosť v tlaku a zvlášť výhodne ich je možné použiť na výrobky vybavené filmovým povlakom vznikajúcim pri veľmi vysokom mechanickom namáham. Toto povliekanie ochranným filmom je možné uskutočňovať spôsobmi známymi vo farmaceutickom priemysle. Na tento účel je napríklad možné použiť kompozície známe na trhu pod názvom Opadry, pričom ako filmotvomý polymér je používaná hydroxypropylmetylcelulóza (Opadry I a Opadry II) alebo polyvinylalkohol (Opadry IIHP).

Ďalšie podrobnosti vzťahujúce sa k tomuto vynálezu je možné nájsť v nasledujúcich príkladoch, pričom rozsah ochrany nieje na tieto príklady obmedzený.

Príklady uskutočnenia vynálezu

PRÍKLAD 1

Granulačný roztok sa pripraví rozpustením 245 g kopovidónu v 1500 ml vody a následným dispergovaním v roztoku 245 g mikrokryštalickej celulózy typu č. 105 s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm.

Granule sa pripravujú vnesením 1470 g deramciklan-fumarátu do nádoby fluidizačného granulačného prístroja Glatt WSG 1, udržovaním aktívnej zložky vo fluidizovanom stave prúdom vzduchu teploty 40 °C a následným nastrekovaním takto získanej granulačnej kvapaliny na prášok po dobu 45 minút. Vytvorené granule sa sušia a preosievajú na site s veľkosťou ôk 1 mm.

K takto získaným 224 g granúl sa pridá 24 g sodnej soli karboxymetylcelulózy ako dezintegračnej prísady, 4,0 g stearátu horečnatého ako mazadla a 35 g Prosolv SMMC 90 (mikrokryštalická celulóza s priemernou veľkosťou častíc 100 pm a prísadou 2 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého) ako plniva. Takto získaná homogenizovaná zmes sa lisuje na lisovacom stroji type Fette E XI do tabliet dvoj vypuklého tvaru s hmotnosťou 160 mg a s priemerom 8 mm. Obsah deramciklanovej bázy v tabletách je 60,7 mg; obsah deramciklanfumarátu v tabletách je 52,5 % hmotn.

Počas lisovania sa na povrchu lisovníkov alebo tabliet neprejavilo žiadne nalepovanie. Vnútorný povrch rozlomených (rozdrvených) tabliet bol homogénny a nevykazoval lamináciu.

Pri meraní kritických parametrov tabliet podľa metód Európskeho liekopisu (European Pharmacopoeia) sa získali tieto výsledky:

Sila stlačenia	Drobivosť	Dezintegrácia	Pevnosť v tlaku	Výška	Hmotnosť	Rozpustenie (%)
	(%)	(min)	(N)	(mm)	(mg)	5 min	15 min	30 min
6 KN	0,33	2,3	54	3,93	162,0
10 KN	0,3	3,5	61	3,81	162,4	85,2	96,8	9,6
14 KN	0,43	5,3	66	3,69	159,0
18 KN	0,46	5,7	68	3,66	158,7
20 KN	0,38	6,5	70	3,66	158,2

Keď zvážime požiadavky Európskeho liekopisu, je kvalita tabliet deramciklan-fumarátu pripravených podľa príkladu 1 vysoko priaznivá.

Požiadavky Európskeho liekopisu (Ph. Eur.) sú tieto:

Parameter tabliet

Špecifikácia Ph.Eur.

Odchýlka hmotnosti tabliet: pod 80 mg medzi 80-250 mg nad 250 mg

Aktívna zložka tablety:

nominálna hodnota

Odchýlka od obsahu aktívnej zložky: priemerná hodnota

Doba dezintegrácie

Drobivosť

Pevnosť v tlaku tabliet*

Rozpustnosť aktívnej zložky ±10% ± 7,5 % ±5% ±5% ± 15 % max. 15 min max. 1 % bez špecifikácie žiadna všeobecná špecifikácia* * naj prísnejšia požiadavka: aktívna zložka by sa mala počas 15 minút rozpustiť z viac než 85 % [Návod na zisťovanie biologickej dostupnosti a bioekvivalencie, EMEA (European Agency for the Evaluation of Medical Products), 1999].

Skúšobné spôsoby:

4. Európsky liekopis

2.9.1 Dezintegrácia tabliet a toboliek

2.9.3 Test rozpustnosti pre pevné dávkovacie formy

2.9.7 Drobivosť nepovlečených tabliet

2.9.8 Pevnosť tabliet v tlaku

PRÍKLAD 2

Granule so zložením uvedeným v nasledujúcej tabuľke sa pripravujú spôsobom uvedeným v príklade 1, načo sa homogenizovaná zmes lisuje na lisovacom stroji Fette E XI do tabliet dvojvypuklého tvaru s hmotnosťou 160 mg a s priemerom 8 mm. Obsah deramciklanovej bázy v tabletách je 60,7 mg, obsah deramciklan-fumarátu v tabletách je 52,5 mg.

Číslo experimentu	21.	22.	23.	24.	25.
Granule	224,0 g	224,0 g	224,0 g	224,0 g	224,0 g
Na-karboxyme-	18,0 g	12,0 g	12,0 g	12,0 g	12,0 g
tylcelulóza
Mikrokryštalická	70,0 g	66,0 g	74,0 g	72,0 g	70,0 g
celulóza (102)
Stearát	5,4 g	6,0 g	6,0 g	6,0 g	6,0 g
horečnatý
Koloidný oxid	2,6 g	12,0 g	4,0 g	6,0 g	8,0 g
kremičitý

25.	Doba dezintegrácie	(min)	ci	(N	6,0	7,3
Pevnosť v tlaku	g	cc ci c-	103,7	119,4	136,8
24.	Doba dezintegrácie	(min)	<N ci	3,6	CM i/i	6,5
Pevnosť v tlaku	δ	80,8	104,2	121,3	142,2
23. ί	Doba dezintegrácie	(min)	ci	5,8	6,2	t; r-l
Pevnosť v tlaku	(N)	70,2	''Φ 0© o	121,9	138,6
22.	Doba dezintegrácie	(min)	OO	CM	\O	e—*
Pevnosť v tlaku	g	63,6	88,4	106,1	112,2
ΓΜ	Doba dezintegrácie	(min)	CC	O uc	5,5	CN o
Pevnosť v tlaku	g	76,3	100,2	107,6	94,1
Číslo pokusu -i	Sila stlačenia		6 KN	10 KN	14 KN	18 KN

Keď uvážime požiadavky Európskeho liekopisu, je kvalita tabliet deramciklanfumarátu pripravených podľa príkladu 2 vysoko priaznivá.

PRÍKLAD 3

Granule sa pripravujú vnesením 1470 g deramciklan-fumarátu do nádoby fluidizačného granulačného prístroja typu Glatt WSG 1 a udržovaním aktívnej zložky vo fluidizovanom stave prúdom vzduchu teploty 40 °C. Granulačná kvapalina v zložení uvedenom v nasledujúcej tabuľke sa nastrekuje na prášok. Vytvorené granule sa sušia a preosievajú na site s veľkosťou ôk 1 mm.

Číslo pokusu	31.	32.	33.	34.	35.
Kopovidón	140,0 g	192,5 g	245,0 g	-	-
Mikrokryštalická celulóza (105)	140,0 g	192,5 g	245.0 g	200,0 g	185,0 g
Povidón K 30	-	-	-	100,0 g	135,0 g
Prečistená voda	1500 g	1500 g	1500 g	1200 g	1000 g

Z vyššie uvedených granúl sa pripravuje homogenizovaný produkt so zložením uvedeným v nasledujúcej tabuľke. Takto získaná homogenizovaná zmes sa lisuje na lisovacom stroji Fette E XI do tabliet dvojvypuklého tvaru hmotnosti 160 mg a s priemerom 8 mm. Obsah deramciklanovej bázy v tabletách je 60,7 mg; obsah deramciklan-fumarátu v tabletách je 52,5 % hmotn.

Číslo experimentu	31.	32.	33.	34.	35.
Granule	200,0 g	212,0 g	224,0 g	228,0 g	238,0 g
Na-karboxymetylcelulóza	12,0 g	12,0 g	12,0 g	14,0 g	14,0 g
Mikrokryštalická celulóza (102)	96,0 mg	84,0 mg	72,0 mg	60,0 mg	50,0 mg
Stearát horečnatý	6,0 g	6,0 g	6,0 g	12,0 g	12,0 g
Koloidný oxid kremičitý	6,0 g	6,0 g	6,0 g	6,0 g	6,0 g

Pri meram kritických parametrov tabliet podľa metód Európskeho liekopisu (European Pharmacopoeia) sa získali tieto výsledky:

un m	Doba dezintegrácie	(min)		so ci	O cn	NO cn
Pevnosť v tlaku	g	rn r- Tt	ΓΏ Os SO	o	τζ oo VO
’Φ cn	Doba dezintegrácie	(min)	cn	VO CN	CN cn	O
Pevnosť v tlaku i	g	OO <N	*r o SO	n m SO	00 vo un
cn Cn	Doba dezintegrácie	(min)	sc	r- m	cn un	un vo
Pevnosť v tlaku	g	Un oo	m Os'	112,4	121,4
(N cn	Doba dezintegrácie	(min)		CN	VO	ογ un
Pevnosť v tlaku	z—s δ	O cn xt	ΤΓ r-·	102,0	112,3
m	Doba dezintegrácie	(min)	cn ©	00 o	OS o	os o
Pevnosť v tlaku	g	σγ cn	O o un	un vo VO	CN cn r-
Číslo pokusu	Sila stlačenia		6 KN	10 KN	14 KN	18 KN

Keď uvážime požiadavky Európskeho liekopisu, je kvalita tabliet deramciklanfumarátu pripravených podľa príkladu 3 vysoko priaznivá.

PRÍKLAD 4

Granulačný roztok sa pripraví rozpustením 175 g polyvinylpyrolidónu typu povidón K30 v 1000 ml vody a dispergovaním v tomto roztoku 175 g mikrokryštalickej celulózy typu č. 105 s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm.

Granule sa pripravujú vnesením 1453 g deramciklan-fiimarátu do nádoby fluidizačného granulačného prístroja typu Glatt WSG 1 a udržiavaním aktívnej zložky vo fluidizovanom stave prúdom vzduchu teploty 40 °C. Granulačná kvapalina vo vyššie uvedenom zložení sa potom nastrekuje asi 30 minút na prášok. Vytvorené granule sa sušia a preosievajú na site s veľkosťou ôk 1 mm.

Takto vytvorené granule sa homogenizujú v podobe zmesi, ktorá má zloženie opísané vo vyššie uvedenej tabuľke. Zmesi sa lisujú na lisovacom stroji Fette E XI do tabliet dvoj vypuklého tvaru s priemerom 8 mm. Obsah aktívnej zložky v tabletách je vždy 60 mg deramciklanovej bázy; v závislosti od zloženia granulačnej kvapaliny obsah deramciklanfumarátu v tabletách kolíše medzi 51,8 % hmotn. a 60,3 % hmotn.

Číslo experimentu	41.	42.	43.	44.	45.*
Granule	206,0 g	206,0 g	206,0 g	206,0 g	206,0 g
Na-karboxyme- tylcelulóza	12, g	6,0 g	-	12,0 g	12,0 g
Mikrokryštalická celulóza (102)	90,0 g	90,0 g	90,0 g	45,0 g	-
Stearát horečnatý	6,0 g	6,0 g	6,0 g	6,0 g	6,0 g
Koloidný oxid kremičitý	6,0 g	6,0 g	6,0 g	6,0 g	6,0 g

Kritické parametre tabliet boli stanovené v súlade so zodpovedajúcou špecifikáciou Európskeho liekopisu. Získané výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

	Doba	dezintegrácie	(min)	CN	cf	2,6 1	cf
45.		Pevnosť	v tlaku	(N)	23,8	24,1	29,0	I 23,1
		Doba	dezintegrácie	(min)	1,6	2,4	00 cf	rc
44.		Pevnosť	v tlaku	(N)	t; ď CN	46,9	CC	48,5
		Doba	dezintegrácie	(min)	4,3	CC	00	9,7
43.		Pevnosť	v tlaku	(N)	53,7 1	55,9	58,1	60,2
		Doba	dezintegrácie	(min)	cc	2,5	cc cc
42.		Pevnosť	v tlaku	g	! 48,4 1_	64,8	69,3	72,4
		Doba	dezintegrácie	(min)		CC ci	uc cf	Ο_Λ CC
Ct		Pevnosť	v tlaku	(N)	51,8 1	70,3	75,3	78,2
Číslo	pokusu	Sila	stlačenia		6KN	10 KN		18 KN

Pokusy 43 a 45 majú porovnávací charakter. Kompozícia č. 43 neobsahuje žiadnu dezintegračnú prísadu, a preto je doba dezintegrácie tabliet výrazne dlhšia. Na rozdiel od tohto vynálezu kompozícia č. 45 neobsahuje žiadnu mikrokryštalickú celulózu s priemernou veľkosťou častíc najmenej 50 pm a pevnosť tabliet nedosahuje požadované pevnosti v tlaku najmenej 40 N.

PRÍKLAD 5

Granulačný roztok sa pripravil rozpustením 245 g polyvinylpyrolidónu typu povidón K30 v 1500 ml vody a dispergovaním v tomto roztoku 245 g mikrokryštalickej celulózy typu č. 105 s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm.

Granule sa pripravujú vnesením 1470 g deramciklan-fumarátu do nádoby fluidizačného granulačného prístroja typu Glatt WSG 1 a udržiavaním aktívnej zložky vo fluidizovanom stave prúdom vzduchu teploty 40 °C. Granulačná kvapalina vo vyššie uvedenom zložení sa potom nastrekuje asi 30 minút na prášok. Vytvorené granule sa sušia a preosievajú na site s veľkosťou ôk 1 mm.

Takto získané granule sa zmiešajú so 105 g sodnej soli karboxymetylcelulózy, 52,5 g stearátu horečnatého, 52,5 g koloidného oxidu kremičitého a 630 g mikrokryštalickej celulózy (č. 102, priemerná veľkosť častíc 90 pm). Zmes sa lisuje do dvojvypuklých tabliet hmotnosti 160 mg s priemerom 8 mm na výstredníkovom lisovacom stroji Fette E XI alebo na rotačnom lise Manesty Betapress pri 55 otáčkach za minútu. Obsah deramciklanovej bázy v tabletách je

60,7 mg, obsah deramciklan-fumarátu v tabletách je 52,5 % hmotn.

Meraním kritických parametrov tabliet podľa metód Európskeho liekopisu sa získali tieto výsledky:

V Číslo pokusu	51.	52.
	Výstredníkový lis Fette E XI	Rotačný lisovací stroj Betapress
Sila stlačenia	Pevnosť v tlaku	Doba dezintegrácie	Pevnosť v tlaku	Doba dezintegrácie
	(N)	(min)	(N)	(min)
6KN	50,3	2,0	-	-
10 KN	81,6	4,1	84,5	4,6
14 KN	99,4	5,4	104,5	5,5
18 KN	112,2	6,5	-	-

Stlačiteľnosť granúl je vyhovujúca a nezávisí od použitého typu lisovacieho stroja.

PRÍKLAD 6

Granulačný roztok sa pripravil rozpustením 600 g polyvinylpyrolidónu typu povidón K30 v 3,6 kg vody a dispergovaním v tomto roztoku 600 g mikrokryštalickej celulózy typu č. 105 s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm.

Granule sa pripravujú vnesením 4,98 g deramciklan-fumarátu do nádoby fluidizačného granulačného prístroja typu Glatt WSG 1 a udržiavaním aktívnej zložky vo fluidizovanom stave prúdom vzduchu teploty 60 °C. Granulačná kvapalina sa nastrekuje asi 60 minút na prášok. Vytvorené granule sa sušia a preosievajú na site s veľkosťou ôk 1 mm.

Takto získané granule sa zmiešajú s 360 g sodnej soli karboxymetylcelulózy, 180 g stearátu horečnatého, 180 g koloidného oxidu kremičitého a 2,70 g mikrokryštalickej celulózy (č. 102, priemerná veľkosť častíc 90 pm). Zmes sa lisuje do dvojvypuklých tabliet hmotnosti 80 mg s priemerom 6 mm alebo hmotnosti 160 mg s priemerom 8 mm na rotačnom lise Manesty Betapress. Obsah deramciklanovej bázy v tabletách je 30 mg na tabletu alebo 60 mg na tabletu, obsah deramciklan-fumarátu v tabletách je 51,8 % hmotn.

Číslo pokusu	61.	62.
	Hmotnosť 80 mg, priemer 6 mm, 30 mg deramciklanovej bázy	Hmotnosť 160 mg, priemer 8 mm, 60 mg deramciklanovej bázy
Sila stlačenia	Pevnosť v tlaku	Doba dezintegrácie	Rozpúšťanie 15 min	Pevnosť v tlaku	Doba dezintegrácie	Rozpúšťanie 15 min
	(N)	(min)	(%)	(N)	(min)	(%)
4KN	44,7	1,3
7 KN	53,1	3,0	96,4	56,1	1,1
10 KN	61,7	3,3	94,0	83,4	2,8	92,9

Z hľadiska príslušných špecifikácií Európskeho liekopisu je kvalita takto získaných tabliet deramciklan-fumarátu vysoko priaznivá. Z hľadiska mechanických vlastností je možné tieto tablety považovať za vhodné na poťahovanie filmom.

PRÍKLAD 7

Granulačný roztok sa pripravil rozpustením 2,0 kg polyvinylpyrolidónu typu povidón K30 v 12 kg vody a dispergovaním v tomto roztoku 2,0 kg mikrokryštalickej celulózy č. 105 s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm.

Granule sa pripravujú vnesením 16,61 g deramciklan-fumarátu do nádoby fluidizačného granulačného prístroja typu Glatt GPCG 15 a udržiavaním aktívnej zložky vo fluidizovanom stave prúdom vzduchu teploty 60 °C. Granulačná kvapalina takto získaná sa nastrekuje asi 80 minút na prášok. Vytvorené granule sa sušia a preosievajú na site s veľkosťou ôk 1 mm.

Takto získané granule sa zmiešajú s 1,2 kg sodnej soli karboxymetylcelulózy, 0,40 kg stearátu horečnatého, 0,40 kg koloidného oxidu kremičitého a 8,99 kg mikrokryštalickej celulózy (č. 102, priemerná veľkosť častíc 90 pm). Zmes sa lisuje do dvojvypuklých tabliet jednak hmotnosti 80 mg s priemerom 6 mm, jednak hmotnosti 160 mg s priemerom 8 mm na rotačnom lise Manesty Betapress pri 60 otáčkach za minútu. Obsah deramciklanovej bázy v tabletách je 30 mg, resp. 60 mg na tabletu, obsah deramciklan-fumarátu v tabletách je

51,8 % hmotn.

Číslo pokusu	71.	72.
	Hmotnosť 80 mg, priemer 6 mm, 30 mg deramciklanovej bázy	Hmotnosť 160 mg, priemer 8 mm, 60 mg deramciklanovej bázy
Sila stlačení	Pevnosť v tlaku	Doba dezintegrácie	Rozpúšťanie 15 min	Pevnosť v tlaku	Doba dezintegrácie	Rozpúšťanie 15 min
	(N)	(min.)	(%)	(N)	(min.)	(%)
8KN	58	4,5	94,6
12KN				94	4,2	91,4

PRÍKLAD 8 (Porovnávací príklad)

Na porovnanie sa deramciklanové tablety pripravili vynechaním mikrokryštalickej celulózy č. 105 (veľkosť častíc pod 30 pm) v granulačnej kvapaline opísanej v príklade 5 a jej nahradením zvýšením obsahu mikrokryštalickej celulózy prídavkom mikrokryštalickej celulózy' typu č. 102 (veľkosť častíc 90 pm) do granúl.

Granule sa pripravujú vnesením 1470 g deramciklan-fumarátu do nádoby fluidizačného granulačného prístroja typu Glatt WSG 1 a udržiavaním aktívnej zložky vo fluidizovanom stave prúdom vzduchu teploty 40 °C. Roztok 245 g polyvinylpyrolidónu typu povidón K.30 v 1500 ml vody sa asi 30 minút nastrekuje na prášok. Vytvorené granule sa sušia a preosievajú na site s veľkosťou ôk 1 mm.

Takto získané granule sa zmiešajú s 105 g sodnej soli karboxymetylcelulózy, 52,5 g stearátu horečnatého, 52,5 g koloidného oxidu kremičitého a 875 g mikrokryštalickej celulózy (č. 102, priemerná veľkosť častíc 90 gm). Zmes sa lisuje do dvojvypuklých tabliet hmotnosti 160 mg s priemerom 8 mm na výstredníkovom lisovacom stroji Fette E XI alebo na rotačnom lise Manesty Betapress pri 55 otáčkach za minútu. Obsah deramciklanovej bázy v tabletách je

60,7 mg, obsah deramciklan-fumarátu v tabletách je 52,5 % hmotn.

Pri lisovaní tabliet vzniká na kontaktných plochách lisu vrstva a povrch tabliet nie je hladký; kvalita tabliet nie je uspokojivá a tablety sú nevhodné na výrobu v priemyselnom meradle.

Claims

PATENTOVÉNÁROKY

1. Tablety zahrnujúce deramciklan-fumarát vzorca I (I), vyznačujúce sa tým, že uvedené tablety obsahujú, vztiahnuté na celkovú hmotnosť, viac než 50 % hmotn. deramciklan-fumarátu, 5 až 20 % hmotn. spojiva, 5 až 20 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm, 1 až 10% hmotn. dezintegračnej prísady, 0,5 až 4 % hmotn. mazadla, 0,5 až 4 hmotn. antiadhézneho činidla a 0 až 30 % hmotn. plniva.
2. Tablety podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú 50 až 88 % hmotn., výhodne 50 až 78 % hmotn. deramciklan-fumarátu.
3. Tablety podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú ako spojivo polyvinylpyrolidón, arabskú gumu, kyselinu alginovú, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, dextrín, etylcelulózu, želatínu, kvapalný cukor, guárovú gumu, hydroxypropylmetylceluiózu, metylcelulózu, polyetylénoxid, predželatínovaný škrob alebo cukrový sirup.
4. Tablety podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú ako spojivo polyvinylpyrolidón.
5. Tablety' podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú 5 až 12 % hmotn. spojiva.
6. Tablety podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú 6 až 9 % hmotn. spojiva.
7. Tablety podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú 5 až 15 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm.
8. Tablety podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú 6 až 9 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm.
9. Tablety podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú ako dezintegračnú prísadu škrob, výhodne kukuričný, zemiakový alebo pšeničný škrob, sodnú soľ karboxymetylovaného škrobu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, hydroxypropylcelulózu s nižšou substitúciou alebo sieťovaný polyvinylpyrolidón alebo ich zmesi.
10. Tablety podľa nároku 9, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú ako dezintegračnú prísadu sodnú soľ karboxymetylcelulózy.
11. Tablety podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú 2 až 8 % hmotn. dezintegračnej prísady.
12. Tablety podľa nároku 11, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú 3 až 5 % hmotn. uvedenej dezintegračnej prísady.
13. Tablety podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú ako mazadlo stearát horečnatý, stearát vápenatý, steárovú kyselinu, stearyl-fumarát sodný, hydrogenované rastlinné oleje alebo estery cukru.
14. Tablety podľa nároku 13, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú ako mazadlo stearát horečnatý.
15. Tablety podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú uvedené mazadlo v množstve 0,5 až 2 % hmotn.
16. Tablety podľa nároku 15, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú uvedené mazadlo v množstve 1,0 až 1,5 % hmotn.

opravené podklady 03.01.2006
17. Tablety podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú ako antiadhézne činidlo koloidný oxid kremičitý.
18. Tablety podľa nároku 17, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú koloidný Oxid kremičitý v množstve 0,5 až 2 % hmotn.
19. Tablety podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú koloidný oxid kremičitý v množstve 1,0 až 1,5 % hmotn.
20. Tablety podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú ako plnivo mikrokryštalickú celulózu s veľkosťou častíc najmenej 50 pm alebo mikrokryštalickú celulózu obsahujúcu koloidný oxid kremičitý.
21. Tablety podľa nároku 20, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú uvedené plnivo v množstve 10 až 30 % hmotn.
22. Tablety podľa nároku 21, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú uvedené plnivo v množstve 20 až 30 % hmotn.
23. Tablety podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú ako aktívnu zložku (l/?,2S,4Ä)-(-)-2-dimetylaminoetoxy-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2,2,l]heptán-2-(£)-buténdioát (1:1) vzorca I, obsahujúci nie viac než 0,2 % hmotn. (l/?,35,4/?)-(-)-3-(2-/V,A-dimetylaminoetyl)-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2,2,l]heptán-2-ón-(£)-buténdioátu (1:1) vzorca II

O

HO

OH (II)
24. Spôsob prípravy tabliet zahrnujúcich deramciklan-fumarát podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje granuláciu viac než 50 % hmotn. deramciklanfumarátu, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety, s 5 až 20 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm, suspendované v roztoku 5 až 20 % hmotn. spojiva; homogenizáciu získaných granúl s 1 až 15 % hmotn. dezintegračnej prísady, 0,5 až 4 % hmotn, mazadla, 0,5 až 4 % hmotn. antiadhézneho činidla a 0,30 % hmotn. spojiva a následné lisovanie zmesi do tabliet.
25. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie roztoku spojiva vo vode, etanole alebo izopropanole.
26. Spôsob podľa nároku 22 alebo 23, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje granuláciu deramciklan-fumarátu v množstve viac než 50 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety, s 6 až 9 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy s priemernou veľkosťou častíc pod 30 pm, suspendované vo vodnom roztoku 6 až 9 % hmotn. povidónu; homogenizáciu takto získaných granúl s 3 až 5 % hmotn. sodnej soli karboxymetylcelulózy, 1 až 1,5 % hmotn. stearátu horečnatého, 1 až 1,5 hmotn. koloidného oxidu kremičitého a 20 až 30 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy s priemernou veľkosťou častice nad 50 pm; a lisovanie zmesi do tabliet.