UA80209C2 - Deramciclane-fumarate tablets and process for the preparation thereof - Google Patents
Deramciclane-fumarate tablets and process for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA80209C2 UA80209C2 UAA200512806A UAA200512806A UA80209C2 UA 80209 C2 UA80209 C2 UA 80209C2 UA A200512806 A UAA200512806 A UA A200512806A UA A200512806 A UAA200512806 A UA A200512806A UA 80209 C2 UA80209 C2 UA 80209C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- weight
- tablet according
- tablets
- fumarate
- mass
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N 0.000 title abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 44
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 41
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 19
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 17
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 claims description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241000486634 Bena Species 0.000 description 1
- 101100061188 Drosophila melanogaster dila gene Proteins 0.000 description 1
- 241000238558 Eucarida Species 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- XQVWYOYUZDUNRW-UHFFFAOYSA-N N-Phenyl-1-naphthylamine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 XQVWYOYUZDUNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073261 Ovarian theca cell tumour Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 description 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- -1 on the one hand Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до таблеток дерамциклан-фумарата з високим вмістом активного компонента і до 2 способу їхнього одержання.
Відомо, що Кк, 25, 4к)-(-)-2-диметиламіноетоксі-2-феніл-1,7,7-триметил-біцикло|2.2.1|гептан-2-(Е)-бутендіоат (1:11) формули (1) (далі "дерамциклан-фумарат") є цінним анксіолітичним фармацевтичним активним компонентом (ОВ 2,065,122;
ЕР 1 052 245).
Одержання активного компонента і виготовлення фармацевтичних композицій, що містять його, наприклад, таблеток, описано в ОВ 2,065,122.
Дерамциклан-фумарат являє собою білий кристалічний порошок, що, відповідно до практичного досвіду, має надзвичайно несприятливі для таблетування властивості.
Наступні властивості дерамциклан-фумарата є дуже несприятливими з погляду виробництва таблеток: - слабка когезія; - висока пружність; - сильна адгезія; - низька розчинність у воді.
Через слабку когезію дерамциклан-фумарата при пресуванні часток активного компоненту не може бути отримана прийнятна міцність таблеток. При заповненні З0О0мг порошку дерамциклан-фумарата матриць ексцентрикового таблет-пресу діаметром 10мм і наступному пресуванні із силою стиснення 5-4Окн, міцність на роздавлювання таблеток не перевищує 10ОН. У матеріалів, що добре стискаються, міцність на роздавлювання вище 100Н.
Властивість високої пружності часток активного компоненту означає, що під дією сили стиснення об'єм с часток дерамциклан-фумарата зменшується, після чого, коли дія стискаючої сили припиняється, частки в значній. (3 мірі відновлюють свою первісну форму, і в результаті зазначеного пружного перетворення зв'язки, утворені між частками в ході пресування, руйнуються. Зазначений розрив зв'язків відбувається уздовж площин максимальної сили, що формуються в таблетці, і це викликає розшарування структури таблетки. У випадку ж матеріалів, що легко стискаються і мають низьку пружність, внутрішня структура таблетки гомогенна, і шарувата структура не о утворюється. Га»)
Низька міцність на роздавлювання і розшарування таблетки можуть бути усунуті з використанням великих кількостей зв'язуючої речовини. Однак, велика кількість зв'язуючої речовини збільшує в надзвичайному ступені сч час руйнування таблетки у водяному середовищі і, до того ж, сповільнює розчинення активного компоненту; о таким чином, виходять таблетки непридатної якості. 3о Через сильну адгезію дерамциклан-фумарата, з одного боку, в ході пресування діють високі сили тертя між со поверхнею таблетки і стінкою матриці, які приводять до руйнування таблетки при виході її з матриці. З іншого боку, таблетки прилипають до поверхні пуансонів, і в результаті поверхня таблетки стає шорсткуватою. Цей недолік, у принципі, може бути усунутий додаванням великої кількості змащуючої речовини, однак, ця міра має « серйозні недоліки; вона до небажаного ступеня зменшує міцність таблетки, унаслідок гідрофобної природи З 0 значно сповільнює руйнування таблетки у водяному середовищі, а також сповільнює розчинення активного с компоненту, у результаті, з вищевикладених причин, виходять таблетки непридатної якості.
Із» На додаток до низької розчинності дерамциклан-фумарата у воді, властивості слабкої когезії і сильної адгезії створюють ще більші проблеми, тому що необхідна велика кількість зв'язувальних речовин, з одного боку, і змащувальних речовин з іншого, роблять неможливою швидку розчинність активного компоненту.
Через проблеми, що обговорювались вище, склади таблеток, описані в СВ 2,065,122 є невідповідними для со виробництва таблеток дерамциклан-фумарата в промислових масштабах. ав | Склади таблеток, розкриті в ОВ 2,065,122, особливо не підходять для виготовлення таблеток дерамциклан-фумарата, що містять понад 5095 по масі активного компонента. Однак, як виробники, так і ді пацієнти віддають перевагу таблеткам, що мають такий високий вміст активного компонента. З погляду о 20 виробників, менша маса таблеток вимагає менше допоміжних речовин і менше витрат робочого часу, дозволяє робити великі партії, ії вимагає також менше аналітичних іспитів, тобто знижує виробничі витрати. Пацієнти с можуть проковтувати маленькі таблетки більш легко і це поліпшує дотримання пацієнтом режиму прийому ліків.
У задачу винаходу входить розробка таблеток дерамциклан-фумарата, що містять активного компонента понад 5095 по масі і можуть бути легко отримані пресуванням. 25 У задачу даного винаходу також входить розробка прийнятного способу виготовлення таких таблеток.
ГФ) Даний винахід відноситься до таблеток, що містять дерамциклан-фумарат формули (1): іме) 60 б5 і Як Ще; |4 1 коту чо их '. - Й а й ; шин дея жвое Й зи й Її. то ГО й: ро ще ще МОДИ ЩЕ в з наши
Е А. г. 7- які містять (відносно загальної маси) більше ніж 5095 по масі дерамциклан-фумарата, 5-2095 по масі зв'язуючої речовини, 5-2095 по масі мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір часток менше ЗОмкм, 1-1095 по масі розпушувача, 0,5-495 по масі змащуючої речовини, 0,5-4956 по масі анти-адгезійної речовини і 0-3095 по масі наповнювача.
Даний винахід грунтується на відкритті того факту, що, якщо мікрокристалічна целюлоза, яка має розмір часток менше ЗОмкм, використовується в гранулюючій рідині, частки такої мікрокристалічної целюлози утворюють шар на поверхні часток дерамциклан-фумарата, і, таким чином, зменшують адгезію гранул.
Відповідно, кількості змащуючих і анти-адгезійних речовин, необхідних у таблетці, можуть бути зменшені, і, таким чином, можуть бути зроблені таблетки, що не прилипають і мають задовільну міцність. Таблетки за даним сч винаходом мають гарну механічну міцність, легсо і швидко руйнуються у водяному середовищі, і активний Го) компонент, що міститься в них, швидко розчиняється.
Вміст дерамциклан-фумарата в таблетках за даним винаходом складає 50-8895 по масі, переважно 50-7890 по масі.
Відповідно до кращого втілення даного винаходу, запропоновані таблетки, що містять активний компонент Ф 3о (1кК,25,4К)-(-)-2-диметиламіноетоксі-2-феніл-1,7,7-триметил-біцикло|2.2.1|Ігептан-2-(Е)-бутендіоат (1:1) (ав) формули І, що містить не більше 0,290 по масі (1кК,35,4К)-(-)-3-(2-М,М-диметиламіноетил)-1,7,7-триметил-біцикло|2.2.1|)гептан-2-он-(Е)-бутендіоат (1:1) см формули (І): (ав)
Ж Ак й зві -о - ін я щі сід ЩЕ ОН ю (ее) Такий дерамциклан-фумарат високої чистоти описаний в ЕР 1 052 245. о Таблетки дерамциклан-фумарата за даним винаходом можуть містити будь-яку зв'язувальну речовину, що підходить для виробництва таблеток. Такі зв'язувальні речовини розкриті, наприклад, у главі Державний Звіт ко Правил Фармакопеї Сполучених Штатів (0О5Р2З/МЕ18 стор.2206 (Опійей 5іаіїез РНагтасореїа! Сопмепіфоп, Іпс., о 50 1995). Таким чином, переважно можуть бути використані в якості зв'язуючої речовини полівінілпіролідон, гуміарабік, альгінова кислота, натрій-карбоксиметилцелюлоза, декстрин, етилцелюлоза, желатин, рідкий цукор, іЧе) гуарова смола, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, поліетиленоксид, попередньо желатинізований крохмаль чи цукровий сироп, особливо полівінілпіролідон (повідон) або співполімер вінілпіролідону і вінілацетату (коповідон). 5Б Таблетки по даному винаходу, містять 5-2095 по масі, переважно 5-1295 по масі, особливо 6-995 по масі зв'язуючої речовини (щодо загальної маси таблетки). о Переважно гранулюючою рідиною, що використовується для розчинення зв'язуючої речовини, може бути іме) вода, етанол, ізопропанол чи їхня суміш, що містить зазначені розчинники в будь-якому співвідношенні.
Мікрокристалічну целюлозу, що має середній розмір часток не більш ЗОмкм, суспендують у гранулюючій рідині, 60 після чого порошок активного компонента гранулюють із зазначеною гранулюючою суспензією безпосередньо, без додавання додаткових допоміжних речовин. Грануляцію можна робити методом вологої грануляції, відповідно до якого вищеописана гранульована суспензія додається до порошку активного компонента в змішувачі великої напруги зрушення. Відповідно до іншої методики, грануляцію виконують методом розпилення, коли вищеописана гранульована суспензія розприскується на порошок активного компонента в апараті для 65 розпилюючого сушіння з псевдозрідженим шаром.
Мікрокристалічну целюлозу, що має середній розмір часток ЗОмкм чи менше, звичайно, позначають Мо105.
Найчастіше використовуваними наявними у продажу продуктами є Амісе! 105, Мімариг 105 і ЕІсета 105, Брошури виробників рекомендують використання мікрокристалічної целюлози цього типу як інертного носія, чи ж як допоміжну речовину корисних у виробництві суспензії і суппозиторіїв для запобігання осадження.
В даний час у виробництві таблеток використовують мікрокристалічну целюлозу, що має середній розмір часток щонайменше 5Омкм. Мікрокристалічну целюлозу, що має середній розмір часток 5Омкм, як правило, позначають Ме101, у той час як мікрокристалічну целюлозу, що має середній розмір часток 90-100мкм, звичайно, позначають Мо102.
Відповідно до попереднього рівня техніки, різні типи мікрокристалічної целюлози використовують, змішуючи 7/0 Мікрокристалічну целюлозу з активним компонентом і, на вибір, з іншою допоміжною речовиною у формі порошку, після чого піддають цю суміш порошків безпосередньому таблетуванню шляхом пресування. Якщо плинність і/чи здатність до пресування порошкоподібної суміші є невідповідними, використовується метод вологої грануляції, відповідно до якого порошкоподібну суміш гранулюють з розчином зв'язуючої речовини і/чи зв'язуючу речовину використовують у порошкоподібному вигляді, і суміш порошків гранулюють з використанням 7/5 Відповідного розчинника, гранули сушать, просівають, змішують зі змащуючою речовиною і пресують у таблетки.
При застосуванні технології безпосереднього пресування звичайно використовують мікрокристалічну целюлозу, що має середній розмір часток щонайменше З9Омкм. У процесі вологої грануляції звичайно застосовують мікрокристалічну целюлозу, що має розмір часток 5ХОмкм. Останнім часом використовується мікрокристалічна целюлоза, що містить близько 295 по масі колоїдного діоксида кремнію; ця мікрокристалічна целюлоза називається окремненою мікрокристалічною целюлозою і продається під найменуванням Ргозо/м.
Той факт, що мікрокристалічна целюлоза, що має середній розмір часток менше ЗОмкм, суспендована в гранулюючій рідині і використовується для грануляції, підходить для поліпшення властивостей, що впливають на таблетування, активного компонента дерамциклан-фумарата, що звичайно, можна пресувати в таблетки тільки з великими труднощами, не описаний у попередньому рівні техніки і є новим. с
Гранули, що містять дерамциклан-фумарат, приготовлені як описано вище, потім змішують з розпушувачем(ами), змащуючою речовиною(ами), анти-адгезійною допоміжною речовиною(ами) (і/чи і) наповнювачем(ами), і отриману в такий спосіб гомогенізовану суміш пресують у таблетки.
Як розпушуючі агенти, можуть бути використані звичайно ексципієнти, які застосовують у фармацевтичних композиціях, наприклад, різні типи крохмалю, переважно кукурудзяний крохмаль, картопляний чи пшеничний б зо крохмаль, натрій-карбоксиметилкрохмаль, натрій-карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення чи поперечно-зшитий полівінілліролідон чи їхня суміш, особливо о натрій-карбоксиметилцелюлоза. с
Вміст розпушувача в таблетках складає 1-1095 по масі, переважно 2-895 по масі, особливо 3-595 по масі, щодо загальної маси складу. о
Як змащуючі речовини, можуть бути використані звичайно ексципієнти, які застосовуються у фармацевтичних со композиціях, переважно, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринова кислота, стеарил-фумарат натрію, гідрогенізовані рослинні олії чи ефіри цукрів, особливо стеарат магнію.
Вміст змащуючої речовини складає 0,5-495 по масі, переважно 0,5-295 по масі, особливо переважно 0,1-1,595 по масі, щодо загальної маси таблеток. «
У якості анти-адгезійних речовин, можуть бути використані звичайно, застосовувані у фармацевтичних з с композиціях ексципієнти, переважно, тальк, колоїдний і/чи тонкоподрібнений діоксид кремнію, особливо колоїдний діоксид кремнію. з Кількість анти-адгезійної речовини складає 0,5-495 по масі, переважно 0,5-295 по масі, особливо 1,1-1,595 по масі, щодо загальної маси таблетки.
Фармацевтичні композиції даного винаходу містять у якості наповнювача переважно мікрокристалічну о целюлозу, що має розмір часток щонайменше 5Омкм, чи окремнену мікрокристалічну целюлозу.
Кількість наповнювача складає 0-3095 по масі, переважно 10-3095 по масі, особливо 20-3095 по масі, щодо о загальної кількості таблеток.
ГІ Згідно ще одного аспекту даного винаходу, пропонується спосіб для виготовлення таблеток, що містять 5р дерамциклан-фумарат, що включає грануляцію більш ніж 5095 по масі дерамциклан-фумарата (щодо загальної о маси таблетки) з 5-2095 по масі мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір часток менше ЗОмкм,
Ге) суспендованих у розчині 5-2095 по масі зв'язуючої речовини; гомогенізацію отриманих гранул з 1-1595 по масі розпушувача, 0,5-496 по масі змащуючої речовини, 0,5-496 по масі анти-адгезіної речовини і 0-3095 по масі зв'язуючої речовини, і, після цього, пресування суміші в таблетки.
Відповідно до кращої форми здійснення способу по даному винаходу, грануляцію більш ніж 5095 по масі дерамциклан-фумарата (щодо загальної маси таблетки) проводять з 5-1095 по масі мікрокристалічної целюлози,
Ф) що має середній розмір часток менше ЗОмкм, суспендованої у водному розчині 5-1095 по масі зв'язуючої ка речовини. Склад гранулюючої суспензії визначають таким же чином, як і для гранулюючих рідин, які звичайно використовуються: він повинен бути таким, щоб у випадку грануляції з великим зрушенням із суспензіями можна во було б усе-таки легко поводитися, тоді як при грануляції в розпилювальній сушарці з псевдозрідженним шаром вони повинні бути відповідно розпилені. Визначення концентрації зв'язуючої речовини входить у компетенцію фахівця в даній області. Кількість мікрокристалічної целюлози складає 5-2095 щодо загальної маси гранульованої рідини.
Відповідно до кращої форми здіснення способу даного дослідження, може бути використаний розчин 65 Зв'язуючої речовини, утворений з водою, етанолом чи ізопропанолом.
Стадії гранулювання й таблетування можуть бути здійснені традиційними методами фармацевтичної промисловості з використанням гранулюючої суспензії, приготовленої як описано вище.
Згідно кращої форми здійснення способу даного винаходу, можна здійснювати грануляцію більш ніж 5095 по масі дерамциклан-фумарата (щодо загальної маси таблетки) з 6-995 по масі мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір часток менше ЗОмкм, суспендованої у водяному розчині 6-995 по масі повідона; проводити гомогенізацію отриманих у такий спосіб гранул з 3-5956 по масі натрій-карбоксиметилцелюлози, 1-1,590 по масі стеарата магнію, 1-1,595 по масі колоїдного діоксиду кремнію і 20-3095 по масі мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір часток більш 5Омкм; і пресувати суміш у таблетки.
Таблетки за даним винаходом мають задовільну щодо стандартів міцність на роздавлювання і можуть бути 7/0 покриті плівкою, причому в процесі нанесення плівки механічна напруга дуже висока. Покриття таблеток плівкою може бути зроблено відомими у фармацевтичній промисловості способами. Таким чином, з цією метою, наприклад, можуть бути використані композиції покривних плівок, що продаються під найменуванням Ораайгу, У яких гідроксипропілметилцелюлоза (Орайгу ! і Орайгу і) чи ополівініловий спирт (Орайгу !/ НР) використовуються як плівкоутворювальний полімер.
Подальші деталі даного винаходу можна буде знайти в наступних прикладах, що не обмежують об'єм захисту.
Приклад 1.
Гранулюючий розчин готували, розчиняючи 245г коповідона в 1500мл води і потім диспергуючи в цьому розчині 245г мікрокристалічної целюлози сорту Мо105, що має середній розмір часток менше ЗОмкм.
Гранули готували, поміщаючи 1470г дерамциклан-фумарата в контейнер апарату для грануляції з псевдозрідженим шаром типу Сіай МУБО 1, що підтримує активний компонент у псевдозрідженому стані за допомогою повітряного потоку, що має температуру 402С, і потім здійснюючи розпилення гранулюючої рідини, отриманої таким чином, на порошок протягом приблизно 45 хвилин. Отримані гранули сушили й просівали через сито, що має діаметр отвору мм. с
До 224г отриманих у такий спосіб гранул додавали 24г розпушувача натрій-карбоксиметилиелюлози, 4г змащуючої речовини стеарата магнію і Зб5г Ргозоїм ЗМОС 90 (мікрокристалічна целюлоза, що має середній о розмір часток 1О00мкм і утримуюча 295 по масі колоїдного діоксиду кремнію) у якості наповнювача.
Гомогенізовану суміш, отриману таким чином, пресували на таблет-пресі типу Ребе Е Хі у таблетки двоопуклої форми масою 16бОмг і діаметром Змм. Вміст основи дерамциклану в таблетках складав б6О0,7мг; вміст ду дерамциклан-фумарата в таблетках складав 52,59о5 по масі.
У процесі пресування не спостерігалося прилипання таблеток до поверхні пуансонів. Внутрішня поверхня - зруйнованих (розламаних) таблеток була гомогенною і без розшарування. с
Вимірюючи основні параметри таблеток способами, викладеними в Європейській Фармакопеї, одержали наступні результати ПИШИ Ше о бив чина шк РРО ШЕ т я тр те те 7 прррюитьря Е сожлт юлюижиюитно д повин шихотніякя Е с ! . І І роздаккканння. | Я | ї
І в ПОДИКННЧНАНН ПИМАААННВН ПАНА ОККАКНННХ ЗАКИД КОП ОО Ми є ро у ру» не в с Я не шк в ся й - в і і Янв вич ян сь сел де ! | : | , ї нн. о Згідно вимогам Європейської Фармакопеї, якість таблеток дерамциклан-фумарату, що виготовлені за ко прикладом 1, була високою.
Вимоги Європейської Фармакопеї (РА. ЄЕиг.) наступні: 60 б5
Мане Каропейня зовні В ят ЕН 8О-ВБО ме тва більдієювони Нв;
Кіста ков лети.
Й
-«немівальне начення: в;
М середнє значення З резаапнйвоть Мав, м пе но і змве: с нання т "вих й о
Розцинення ктивног о КОМ пОКеВТу В ОСНОВНИМ жекеве вбік о ї
Щ тики ниж ки кикинсь нс виникло т кн ти жфнвєвйетнНьовенвинванвнвннннннниннинтінннн о
І с я: бідьш зоуворя: лимовах протягом: 15; хвнжнн: ловннНо: розчини киси Бена: 85: Як о з5 ВЕТЕНОГО КОВО НеВТУ со
Примітка для керівництва з дослідження біодоступності і біологічної еквівалентності, ЕМЕА (Європейське агентство за оцінкою медичних продуктів), 1999).
Методи тестування: « 42 Європейська Фармакопея З 70 2.9.1 Руйнування таблеток і капсул с 2.9.3 Аналіз розчинення твердих лікарських форм з» 2.9.7 Розсипчастість таблеток непокритих плівкою 2.9.8 Опір подрібненню таблеток.
Приклад 2
Гранули, що мають склад, показаний в нижченаведеній таблиці, готували таким же чином, як гранули в со прикладі 1, після чого гомогенізуючу суміш пресували на таблет-пресі Ребе Е ХІ в таблетки двоопуклої форми з ав! масою 1б0мг і діаметром 8мм. Вміст основи дерамциклану в таблетках складав 60,7мг, вміст з дерамциклан-фумарату в таблетках складав 52,5мг. : Напций керскст ет: я, 1 ат | чт Ї зд . ще 7 шви МОТО З Аби З бе | Лебе | бОР з же елюдзя ! т о | Мббнавиюнновиняя | тк | бик тбк | йбк ток 60 й етнння паст вк ста сети НИ НЕ зак ШЕ с ст ШЕНИ ЕІ с ВЕ т-х
В процесі пресування не спостерігалося прилипання таблеток до поверхні пуансонів. Внутрішня поверхня зруйнованих (розламаних) таблеток була гомогенною і без розшарування. 65 Вимірюючи основні параметри таблеток способами, що викладені в Європейській Фармакопеї, отримали наступні результати:
Заикра | 5 жк г в ко | жених | І п: Міщ. Мо У Бид Мід. 70 о. | ністьшк | Бмкнуви | нітвше | Буйнува: | лсткня Руккува | нідтв'юй | Руйку | місльжй | РИН : ОО бі 1) ав їжу 1 (Ну їхві зіва юні ін рве зи! в кує | же тю) че) в ша| | пі я с ектів юні в
Згідно відповідним стандартам Європейської Фармакопеї, якість таблеток дерамциклан-фумарату, б» зо виготовлених за прикладом 2, була високою.
Приклад З (ав)
Гранули готували, поміщаючи 1470г дерамциклан-фумарату в контейнер апарату для грануляції з сч псевдозрідженим шаром типу Сіай МУБО 1, що підтримує активний компонент в псевдозрідженому стані за допомогою повітряного потоку, що має температуру 402. Гранулюючу рідину, що має склад, показаний в сз нижчеприведеній таблиці, розпилювали на порошок. Гранули, отримані таким чином, сушили і просівали через со сито з діаметром отвору Тмм. р слу і: р Н . І: Щ с банні аю ядеят яко | боби | пек! й "а ову ЛАД бот і АБ | 00 | 185фе ,» 005) ' : 1 она ПИВНИЙ МОВ ПЛЕДИ МВА ій По
Н п о пі пп: и : шо з» Дбешннняк 00 тяж | тяюк рову зви ав) "- клини шли спалили нини они
Гомогенізований продукт, що має склад, розкритий в наступній Таблиці, готували з вищеописаних гранул. ко Гомогенізовану суміш пресували на таблет-пресі Рейе Е ХІ в таблетки двоопуклої форми з масою 16Омг і о 50 діаметром мм. Вміст основи дерамциклану в таблетках складав 60,7мг, вміст дерамциклан-фумарату в таблетках складав 52,595 по масі. 3е)
Ф) іме) 60 б5 ення НЕТ пеннн дили. -х га Звертіатнея ке стантв я сирі кучтенни ай я срикя ік у ї: Ех тя ОПН СЯКЯИ сплююютттюсттогі точ | - й ч- г ч- т | - т р - ж 7 пистних т й Ш ї
І баож р бог З ЯОбЖж і бог | Ток ; пеЕпКУЛОЗа: Я т й І | З
КО кроклнстя пра ЗЕтяк ках, Й Е І Ж , | і й шо Е | : | ж евтих: І бій ГО ВЯМКнт З ово з БО ї ВХ : Бін панни ВВ НВ МДЕ со НИЕ МКС Пбосній Мислій сб т Пт зни: зи тд ЗИ плккс зр сввєвсх ЛЕВКА хокей ПРУЧИННИХ ШЕ З
Кенонянй сени | бр Біт 1 ЩйЕ | Як | Як.
В процесі пресування не спостерігалося прилипання таблеток до поверхні пуансонів. Внутрішня поверхня зруйнованих (розламаних) таблеток була гомогенною і без розшарування.
Вимірюючи основні параметри таблеток способами, що викладені в Європейській Фармакопеї, отримали 7 наступні результати! н.д ші іш. ши 000, бери: Зо Зх : Зк зв. сч
Енея . . ненх | о 1. ЇЇ ваш. шо і Міцність | І що | Ма: зо містюни | Буйнува ніртвони, | Буйнува | вне | Руйщува | ніствлня: | Буйнува» у згстрау Рубі Ф як і . 4 говання |: кокжняя; званню | ов. повен. сч : : ! . й | ; . о я Ї я ! : "и яко она со кі со й | (1 хе | | б ч В ' Я . - , й є» -- тт сист ги стві шко інн Щ. пня пня т со гоп й й - сині пржтою т й ц хо ве| а аа | ово во яю) || зв о 20 Згідно відповідним стандартам Європейської Фармакопеї, якість таблеток дерамциклан-фумарату, що були виготовлені за прикладом 3, була високою. с Приклад 4
Гранулюючий розчин готували, розчиняючи 175г полівінілпіролідону сорту "повідон КЗО" в 1000Омл води і диспергуючи в цьому розчині 175г мікрокристалічної целюлози сорту Мо105, що має середній розмір частинок менше ЗОмкм.
ГФ) Гранули готували, поміщаючи 1453г дерамциклан-фумарату в контейнер апарату для грануляції з псевдозрідженим шаром типу Сіай МУБО 1, що підтримує активний компонент в псевдозрідженому стані за де допомогою повітряного потоку, що має температуру 4020. Потім вищеописану гранульовану рідину розпилювали на порошок протягом приблизно ЗО хвилин. Гранули, одержані таким чином, сушили і просівали через сито з бо діаметром отвору мм.
Гранули, одержані таким чином, використовували для отримання суміші, що має склад, розкритий у вищенаведеній таблиці. Суміші пресували на таблет-пресі Рейе Е ХІ в таблетки двоопуклої форми, що мають діаметр мм; вміст активного компоненту в таблетках завжди складав бОмг основ дерамциклану. Залежно від складу гранулюючої рідини вміст дерамциклан-фумарату в таблетках варіював між 51,8 і 60,395 по масі. б5 знаннях р рве, 7 Гатрійскарбоноив и 1 тей іс ок Її др 0 Її мою 00 ро, уж | б | Бк) І
В процесі пресування не спостерігалося прилипання таблеток до поверхні пуансонів. Внутрішня поверхня зруйнованих (розламаних) таблеток була гомогенною і без розшарування.
Основні параметри таблеток були визначені згідно відповідних стандартів Європейської Фармакопеї.
Отримані результати викладені в наступній таблиці: і т р -я про тритт пеня : : і , : . ТЛ Що : "екикр: В. Ях. т ав. | і. 48: ;
Ще Ї : | см - : . . і сія поннннннінінй ЦД: пінні кт . - - Н зісвьх | ИЕИх | ВУлуві | ЗАйжн | РУКИ | ян | Режвувь | нійтияй | БУйНУйа. Жіьня | Руки! зо 1 щі оррадина і ния | резйан) спше | роздав | вас | робонаи | ниж о |сроздавя ГО ня о
Я - : Т Ї с ек | Б | у | 9 | бр о | бю | ої б, 35. ше - : ; со « 406 Г Й Щі Що 6, г ри в; сп. в. 1 І І : г, й - с бно ба: | Яе З ОО Яи: ВЕ Ше і р ж. з» - ши пиши «нан с и : и НИК Т . - - віщо. МДЕ - очко | зба вд! вх 1 ав | Ж | аб Її 25 1 ЇЇ в |. І М І | с. щ ІЙ 4... о кн оо | 8 | аж | ж | ва | я з | ві о х Експерименти 43 Ї 45 носять порівняльний характер. Композиція Мо43 не містила розпушувача, і, отже, час (ав) 50 руйнування таблеток був значно більшим. На відміну від справжнього винаходу, композиція Мо45 не містила с мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір частинок принаймні 5Омкм, і міцність таблеток не досягала необхідної міцності на роздавлювання принаймні 40ОН.
Приклад 5
Гранулюючий розчин готували, розчиняючи 245г полівінілпіролідону сорту "Повідон КЗО" в 1500мл води і диспергуючи в цьому розчині 245г мікрокристалічної целюлози сорту Мо105, що має середній розмір частинок
ГФ) менше Зомкм. 7 Гранули готували, поміщаючи 1470г дерамциклан-фумарату в контейнер апарату для грануляції з псевдозрідженим шаром типу Сіай МУБО 1, що підтримує активний компонент в псевдозрідженому стані за во допомогою повітряного потоку, що має температуру 40 С. Гранулюючу рідину, одержану таким чином, розпилювали на порошок протягом приблизного 30 хвилин. Гранули, сформовані таким чином, сушили і просівали через сито з діаметром отвору мм.
Гранули, одержані таким чином, змішували з 105г натрій-карбоксиметилцелюлози, 52,5г стеарата магнію, 52,5г колоїдного діоксиду кремнію і 630г мікрокристалічної целюлози (Мо102, середній розмір частинок 9Омкм). в5 Суміш пресували в таблетки двоопуклої форми з масою 16Омг і діаметром вмм на ексцентриковому таблет-пресі
Ееце Е Хі або на роторному таблет-пресі Мапезіу Вейаргезз, використовуючи тиск 55мм рт.ст. Вміст основи дерамциклану в таблетках складав 60,7мг, вміст дерамциклан-фумарату в таблетках складав 52,595 по масі.
В процесі пресування не спостерігалося прилипання таблеток до поверхні пуансонів. Внутрішня поверхня зруйнованих (розламаних) таблеток була гомогенною і без розшарупання. Вимірюючи основні параметри таблеток способами, що викладені в Європейській Фармакопеї, отримали наступні результати: тости и З Ба. Ї шо жк «Баторинн яеблет прес вав - : Й | г Мяїете на. й щі Че / МеЕщя и: "Я. І т т-- птн нінннннии т т - :
ШВИ З З 5 рр г
Іон | й | я
Коефіцієнт стиснення гранул був відповідним і не залежав від типу таблет-преса, що використовувався. сч 25 Приклад 6
Гранулюючий розчин готували, розчиняючи бО0г полівінілпіролідона сорту "Повідон КЗО" в 3,бкг води і о диспергуючи в цьому розчині б00г мікрокристалічної целюлози сорту Мо105, що має середній розмір частинок менше ЗОмкм.
Гранули готували, поміщаючи 4,98г дерамциклан-фумарату в контейнер апарату для грануляції з б» зо псевдозрідженим шаром типу Сіай МУБО 5, що підтримує активний компонент в псевдозрідженому стані за допомогою повітряного потоку, що має температуру 602С. Гранульований розчин розпилювали на порошок «3 протягом приблизно 60 хвилин. Сформовані гранули сушили і просівали через сито з діаметром отвору мм. сч
Гранули одержані таким чином, змішували з ЗбОг натрій-карбоксиметилцелюлози, 180г стеарата магнію, 180г колоїдного діоксиду кремнію і 2,7Окг мікрокристалічної целюлози (Мо102, що має середній розмір частинок (2 з 9Омкм). Суміш стискали на роторному таблет-пресі Мапезіу Вейаргезз в таблетки двоопуклої форми з масою со 8Омг і діаметром бмм, або масою 16Омг і діаметром 8мм, відповідно. Зміст основи дерамциклана в таблетках складав ЗОмг/гтаблетка і бОомг/таблетка, відповідно, вміст дерамциклан-фумарату в таблетках складав 51,895 по масі.
В процесі пресування не спостерігалося прилипання таблеток до поверхні пуансонів. Внутрішня поверхня « зруйнованих (розламаних) таблеток була гомогенною і без розшарування. Вимірюючи основні параметри з с таблеток способами, викладеними в Європейській Фармакопеї, отримали наступні результати: а ! не . І ! вкотре», ві. шк вх ! ше 4 . о Маса нг; діаметрі вх Фо Маса Ібиг; дінметров мі тю З мтхоснови дераватиктаня» | ббімгосновиперянтенинея: ех | : Т Мідністя Т
Фо ообнжйо о ожблніфрьеє | не | Веййенняє нео 3 Ма | розшинею. 5 | | 1 вання в г го Ге 09 І
Згідно відповідним стандартам Європейської Фармакопеї, якість таблеток дерамциклан-фумарату, що були бо одержані таким чином, була високою. На основі механічних характеристик таблетки були застосовні для покриття плівкою.
Приклад 7
Гранулюючий розчин готували, розчиняючи 2,0кг полівінілпіролідону сорту "Повідон КЗО" в 12кг води і диспергуючи в цьому розчині 2,0кг мікрокристалічної целюлози Мо105, що має середній розмір частинок менше
ЗОмкм.
Гранули готували, поміщаючи 16,6їкг дерамциклан-фумарату в контейнер апарату для -грануляції з псевдозрідженим шаром типу Сіай СРСО 15, що підтримує активний компонент в псевдозрідженому стані за допомогою повітряного потоку, що має температуру 602. Одержаний таким чином гранульований розчин 70 розпилювали на порошок протягом приблизно 80 хвилин. Одержані таким чином гранули сушили і просівали через сито з діаметром отвору мм.
Гранули, одержані таким чином, змішували з 1,2кг натрійкарбоксиметилцелюлози, 0,40кг стеарата магнію,
О,4Окг колоїдного діоксиду кремнію і 8.099кг мікрокристалічної целюлози (Мо102, середній розмір частинок 9Омкм). Суміш тискали на роторному таблет-пресі Мапезіу Веїаргезз, використовуючи тиск бОмм рт.ст., у 75 таблетки двоопуклої форми з масою 8Омг та діаметром бмм, і масою 16б0Омм та діаметром 8мм, відповідно. Вміст основи дерамциклану в таблетках складав ЗОмг/таблетка і бОмг/таблетка, відповідно, вміст дерамциклан-фумарату в таблетках складав 51,895 по масі.
В процесі пресування не спостерігалося прилипання таблеток до поверхні пуансонів внутрішня поверхня зруйнованих (розламаних) таблеток була гомогенною і без розпилювання. Вимірюючи основні параметри 2о таблеток способами, що викладені в Європейській Фармакопеї, отримали наступні результати: ши ще Т 1
Ї гекоцерихни ! с3й ще. сч : Е і 251 | 2
І же ; і о : - п т т -иь кл пу тилу кчля пере - - т сло пря р пдв сія т й
Міра жом дійНенвОМи | МмКІбОМК ДИМОМ ікс бен ту вракати лику : й нене - ві і прикляну г ; Ф
Л- плині: пін нн риніт» сте наше НИ ше-п - ще ния о . Міцне. ІН ЩНІСТЬ. Щи 1 , | о, і р, я Лозчи: ' сч
Сила «Буйнувано| роз :| сна 1 Вубнуване
Вила; «НА Уйвуван: чияено| се буйна о зв яжненені. фбздавше | я З ня бе | родавл І! був : со що - ток. Р и - . -.- 1. І . 1. сш. в в - с- ЩО ю пн и я Доп о вве вв ев пон ан З7З сн - тижні пихи : НЕ. пк г: бух " пер г. вищі - Н я спе т - " "м г Ве Еш со 45 Згідно відповідним стандартам Європейської Фармакопеї, якість таблеток дерамциклан-фумарату, одержаних таким чином, була високою. На основі механічних характеристик таблетки були застосовні для ав) покриття плівкою. юю Приклад 8 (порівняльний приклад)
Для порівняння були приготовані таблетки дерамциклану без включення в гранулюючу рідину згідно ав) 20 прикладу 5 мікрокристалічної целюлози сорту Мо105 (розмір частинок менше ЗОмкм), де натомість було с збільшено кількість мікрокристалічної целюлози сорту Мо102 (розмір частинок ЗОмкм) у гранулах.
Гранули готували, поміщаючи 1470г дерамциклан-фумарату в контейнер апарату для грануляції з псевдозрідженим шаром типу Сіай МУБО 1, що підтримує активний компонент в псевдозрідженому стані за допомогою повітряного потоку, що має температуру 40 2С. Розчин полівінілпіролідону сорту "Повідон КЗО" 59 масою 245г, утворений з 1500мл води, розпилювали на порошок протягом приблизно 30 хвилин. Сформовані
ГФ) таким чином гранули сушили і просівали через сито з діаметром отвору 1мм. 7 Гранули, одержані таким чином, змішували з 105г натрій-карбоксиметилцелюлози, 52,5г стеарата магнію, 52,5г колоїдного діоксиду кремнію і 875г мікрокристалічної целюлози (Мо102, середній розмір частинок 9Омкм).
Суміш пресували на ексцентриковому таблет-пресі Ребе Е ХІ або на роторному таблет-пресі Мапезіу Веїаргеззв, бо використовуючи тиск 55мм рт.ст., у таблетки двоопуклої форми з масою 16бОмм і діаметром 8мм. Вміст основи дерамциклану в таблетках складав 60,7мг, вміст дерамциклан-фумарату в таблетках складав 52,595 за масою.
В процесі пресування таблеток на прес-інструменті залишався шар, поверхня таблеток була шорсткою; якість таблеток була незадовільною, і таблетки були невідповідними для масштабів промислового виробництва. б5
Claims (26)
1. Таблетка, що містить дерамциклан-фумарат формули Ї, о ра М - о: нал 5 о яка включає (щодо загальної маси) більше ніж 50 96 за масою дерамциклан-фумарату, 5-20 96 за масою зв'язуючої речовини, 5-20 956 за масою мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір частинок менше 30 мкм, 1-10 95 за масою розпушувача, 0,5-4 956 за масою змащуючої речовини, 0,5-4 95 за масою антиадгезійної речовини і 0 - 30 95 за масою наповнювача. сч
2. Таблетка за п. 1, що містить 50-88 95 за масою, переважно 50-78 95 за масою, дерамциклан-фумарату.
З. Таблетка за п. 1, що містить як зв'язуючу речовину полівінілпіролідон, гуміарабік, альгінову кислоту, о) натрійкарбоксиметилцелюлозу, декстрин, етилцелюлозу, желатин, рідкий цукор, гуарову смолу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, поліетиленоксид, попередньо желатинізований крохмаль чи цукровий сироп. о зо
4. Таблетка за п. 3, що містить як зв'язуючу речовину полівінілпіролідон.
5. Таблетка за п. З чи 4, що містить 5-12 95 за масою зв'язуючої речовини. о
6. Таблетка за п. 5, що містить 6-9 95 за масою зв'язуючої речовини. сч
7. Таблетка за п. 1, що містить 5-15 95 за масою мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір частинок менше 30 мкм. о
8. Таблетка за п. 7, що містить 6-9 95 за масою мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір со частинок менше 30 мкм.
9. Таблетка за п. 1, що містить як розпушувач крохмаль, переважно кукурудзяний, картопляний чи пшеничний крохмаль, натрійкарбоксиметилкрохмаль, натрій-карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілделюлозу з низьким ступенем заміщення чи поперечнозшитий полівінілпіролідон чи їхню суміш. « 20
10. Таблетка за п. 9, що містить як розпушувач натрійкарбоксиметилцелюлозу. -
11. Таблетка за п. 9 чи 10, що містить 2-8 95 за масою розпушувача. с
12. Таблетка за п. 11 і 3-56 . «11, що містить о за масою зазначеного розпушувача. :з»
13. Таблетка за п. 1, що містить як змащуючу речовину стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринову кислоту, стеариновий фумарат натрію, гідрогенізовані рослинні олії чи ефіри цукрів.
14. Таблетка за п. 13, що містить як змащуючу речовину стеарат магнію. со
15. Таблетка за п. 13 чи 14, що містить вказану змащуючу речовину у кількості 0,5-2 95 за масою.
16. Таблетка за п. 15, що містить вказану змащуючу речовину у кількості 1,0-1,5 9Уо за масою. о
17. Таблетка за п. 1, що містить як антиадгезійну речовину колоїдний діоксид кремнію. Ге
18. Таблетка за п. 17, що містить колоїдний діоксид кремнію в кількості 0,5-2 95 за масою. 20
19. Таблетка за п. 18, що містить колоїдний діоксид кремнію в кількості 1,0-1,5 95 за масою. о
20. Таблетка за п. 1, що містить як наповнювач мікрокристалічну целюлозу, що має розмір частинок Ге) щонайменше 50 мкм, чи мікрокристалічну целюлозу, що містить колоїдний діоксид кремнію.
21. Таблетка за п. 20, що містить зазначений наповнювач у кількості 10-30 95 за масою.
22. Таблетка за п. 21, що містить зазначений наповнювач у кількості 20-30 95 за масою.
23. Таблетка за п. 1, що містить як активний компонент (1кК,25,4К)-(-)-2-диметиламіноетокси-2-феніл-1,7,7-триметил-біцикло|2.2.1|гептан-2-(Е)-бутендіоат (1:1) (Ф) формули (), що містить не більш ніж 0,2 до за масою ко (1кК,35,4К)-(-)-3-(2-М,М-диметиламіноетил)-1,7,7-триметил-біцикло|2.2.1|)гептан-2-он-(Е)-бутендіоат (1:11) формули 60 б5
І. с : й ню чу
24. Спосіб приготування таблетки, що містить дерамциклан-фумарат за п. 1, що включає грануляцію більше ніж 50 95 за масою дерамциклан-фумарату (щодо загальної маси таблетки) з 5-20 95 за масою мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір частинок менше 30 мкм, суспендованої у розчині 5-20 95 за масою зв'язуючої речовини; гомогенізацію одержаних гранул з 1-15 96 за масою розпушувача, 0,5-4 956 за масою змащуючої речовини, 0,5-4 95 за масою антиадгезійної речовини і 0-30 95 за масою зв'язуючої речовини, і після цього ор пресування одержаної суміші в таблетки.
25. Спосіб за п. 24, що включає використання розчину зв'язуючої речовини у воді, етанолі чи ізопропанолі.
26. Спосіб за п. 24 чи 25, що включає грануляцію більш ніж 50 96 за масою дерамциклан-фумарату (щодо загальної маси таблетки) з 6-9 95 за масою мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір частинок менше ЗО мкм, суспендованої у водному розчині 6-9 96 за масою повідону; гомогенізацію одержаних у такий спосіб сч ов ГВанул з 3-5 96 за масою натрійкарбоксиметилцелюлози, 1-1,5 95 за масою стеарату магнію, 1-1,5 95 за масою колоїдного діоксиду кремнію і 20-30 956 за масою мікрокристалічної целюлози, що має середній розмір частинок (о) більш 50 мкм; і пресування одержаної суміші в таблетки. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Фо мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. («в») с «в) г) -
с . и? (ее) («в) іме) г ШИ 3е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0301537A HUP0301537A3 (en) | 2003-06-03 | 2003-06-03 | Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them |
| PCT/HU2004/000058 WO2004105743A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-06-03 | Deramciclane-fumarate tablets |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80209C2 true UA80209C2 (en) | 2007-08-27 |
Family
ID=90001686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200512806A UA80209C2 (en) | 2003-06-03 | 2004-03-06 | Deramciclane-fumarate tablets and process for the preparation thereof |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060258745A1 (uk) |
| EP (1) | EP1628648B1 (uk) |
| JP (1) | JP2006526603A (uk) |
| KR (1) | KR20060015746A (uk) |
| CN (1) | CN1832733A (uk) |
| AT (1) | ATE381325T1 (uk) |
| AU (1) | AU2004243240A1 (uk) |
| BG (1) | BG109404A (uk) |
| BR (1) | BRPI0410909A (uk) |
| CA (1) | CA2527431A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2005817A3 (uk) |
| DE (1) | DE602004010803D1 (uk) |
| EA (1) | EA009681B1 (uk) |
| HR (1) | HRP20050979A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0301537A3 (uk) |
| IL (1) | IL172133A0 (uk) |
| IS (1) | IS8202A (uk) |
| MX (1) | MXPA05013020A (uk) |
| NO (1) | NO20056220L (uk) |
| PL (1) | PL378540A1 (uk) |
| RS (1) | RS20050898A (uk) |
| SK (1) | SK51112005A3 (uk) |
| UA (1) | UA80209C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004105743A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200510139B (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
| CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
| US11478467B2 (en) | 2017-05-04 | 2022-10-25 | Sreenivasarao Vepachedu | Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof |
| CN110973635B (zh) * | 2019-12-26 | 2022-07-29 | 汤臣倍健股份有限公司 | 一种辅料组合物及益生菌片剂 |
| CN114643014B (zh) * | 2022-05-07 | 2024-02-13 | 佛山市锦厨食品科技有限公司 | 一种可提高颗粒状鸡精的成型速度的食品用造粒机 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| SI20624A (sl) * | 1998-12-18 | 2002-02-28 | Abbott Laboratories | Formulacija divalproeks natrija za kontrolirano sproščanje |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| UA75831C2 (en) * | 2002-04-29 | 2006-05-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparation of tablets from pharmaceutically active ingredients having unfavourable tabletting properties with the use of granulating liquid containing microcrystalline cellulose |
-
2003
- 2003-06-03 HU HU0301537A patent/HUP0301537A3/hu unknown
-
2004
- 2004-03-06 UA UAA200512806A patent/UA80209C2/uk unknown
- 2004-06-03 CA CA002527431A patent/CA2527431A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-03 PL PL378540A patent/PL378540A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-06-03 RS YUP-2005/0898A patent/RS20050898A/sr unknown
- 2004-06-03 SK SK5111-2005A patent/SK51112005A3/sk unknown
- 2004-06-03 WO PCT/HU2004/000058 patent/WO2004105743A1/en active IP Right Grant
- 2004-06-03 KR KR1020057023143A patent/KR20060015746A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-03 CN CNA2004800170948A patent/CN1832733A/zh active Pending
- 2004-06-03 BR BRPI0410909-0A patent/BRPI0410909A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 JP JP2006508403A patent/JP2006526603A/ja active Pending
- 2004-06-03 EP EP04735926A patent/EP1628648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 EA EA200501883A patent/EA009681B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 MX MXPA05013020A patent/MXPA05013020A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-03 DE DE602004010803T patent/DE602004010803D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 ZA ZA200510139A patent/ZA200510139B/xx unknown
- 2004-06-03 AU AU2004243240A patent/AU2004243240A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-03 CZ CZ20050817A patent/CZ2005817A3/cs unknown
- 2004-06-03 AT AT04735926T patent/ATE381325T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 US US10/559,286 patent/US20060258745A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-11-23 IL IL172133A patent/IL172133A0/en unknown
- 2005-12-02 HR HR20050979A patent/HRP20050979A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-12-28 IS IS8202A patent/IS8202A/is unknown
- 2005-12-28 NO NO20056220A patent/NO20056220L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-03 BG BG109404A patent/BG109404A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL172133A0 (en) | 2006-04-10 |
| ATE381325T1 (de) | 2008-01-15 |
| BRPI0410909A (pt) | 2006-06-27 |
| HUP0301537D0 (en) | 2003-08-28 |
| EP1628648B1 (en) | 2007-12-19 |
| CA2527431A1 (en) | 2004-12-09 |
| DE602004010803D1 (de) | 2008-01-31 |
| RS20050898A (en) | 2008-04-04 |
| AU2004243240A1 (en) | 2004-12-09 |
| CN1832733A (zh) | 2006-09-13 |
| MXPA05013020A (es) | 2006-03-17 |
| CZ2005817A3 (cs) | 2006-04-12 |
| US20060258745A1 (en) | 2006-11-16 |
| SK51112005A3 (sk) | 2006-06-01 |
| BG109404A (en) | 2006-11-30 |
| HUP0301537A2 (hu) | 2005-03-29 |
| NO20056220L (no) | 2006-03-02 |
| PL378540A1 (pl) | 2006-05-02 |
| EA009681B1 (ru) | 2008-02-28 |
| HRP20050979A2 (en) | 2006-03-31 |
| HUP0301537A3 (en) | 2005-07-28 |
| ZA200510139B (en) | 2007-03-28 |
| EP1628648A1 (en) | 2006-03-01 |
| EA200501883A1 (ru) | 2006-06-30 |
| WO2004105743A1 (en) | 2004-12-09 |
| KR20060015746A (ko) | 2006-02-20 |
| JP2006526603A (ja) | 2006-11-24 |
| IS8202A (is) | 2005-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2170579C2 (ru) | Композиции, содержащие тетрагидролипстатин | |
| US3965256A (en) | Slow release pharmaceutical compositions | |
| EP1810676B1 (en) | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture | |
| EP0552227B1 (de) | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit verzögerter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung | |
| RU2221553C2 (ru) | Способ изготовления округлых гранул | |
| SK284655B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly alebo lisovanej tablety obsahujúci efavirenz a spôsob jeho výroby | |
| EA023972B1 (ru) | Стабильный твёрдый препарат карипразина для перорального введения и способ его получения | |
| US3344030A (en) | Reinforced directly compressed nongranulated pharmaceutical crystalline lactose tables | |
| WO2011160798A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for the manufacture thereof | |
| JPS6191118A (ja) | チアミン塩の顆粒，その製造法および錠剤 | |
| RU2672879C2 (ru) | Противотуберкулезная композиция, содержащая рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид, и способ ее получения | |
| UA60364C2 (uk) | Тверда лікарська форма гатофлоксацину мультифазної структури для орального застосування і спосіб її одержання | |
| US20190117647A1 (en) | Granule Formulation for Oral Administration | |
| UA80209C2 (en) | Deramciclane-fumarate tablets and process for the preparation thereof | |
| RU2326660C1 (ru) | Пероральный лекарственный препарат мемантин (варианты) и способ его получения (варианты) | |
| Garala et al. | Influence of excipients and processing conditions on the development of agglomerates of racecadotril by crystallo-co-agglomeration | |
| GB2124078A (en) | Processes for preparing tablets by a modified wet-granulation technique | |
| EP3539536A1 (en) | A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i | |
| RU2682178C2 (ru) | Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме таблетки с покрытием, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления | |
| JP4756153B2 (ja) | 低成分含量の錠剤の製造方法 | |
| RU2303980C2 (ru) | Лекарственная форма с антиагрегационным действием и способ ее изготовления | |
| CN113768889B (zh) | 一种含西洛他唑的药物组合物及其制备方法 | |
| RU2599020C1 (ru) | Таблетированное лекарственное средство на основе экстракта манжетки обыкновенной | |
| Builders et al. | FORMULATING ROBUST TABLETS OF AQUEOUS EXTRACT OF VERNONIA AMYGDALINA: EFFECT OF EXCIPIENTS ON TABLET PROPERTIES. | |
| RU2789521C2 (ru) | Твердая лекарственная форма из семян лимонника китайского и способ ее получения |