RU2672879C2 - Противотуберкулезная композиция, содержащая рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид, и способ ее получения - Google Patents

Противотуберкулезная композиция, содержащая рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид, и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2672879C2
RU2672879C2 RU2016106336A RU2016106336A RU2672879C2 RU 2672879 C2 RU2672879 C2 RU 2672879C2 RU 2016106336 A RU2016106336 A RU 2016106336A RU 2016106336 A RU2016106336 A RU 2016106336A RU 2672879 C2 RU2672879 C2 RU 2672879C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
weight
tablet
rifampicin
granules
isoniazid
Prior art date
Application number
RU2016106336A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016106336A3 (ru
RU2016106336A (ru
Inventor
Кумар АМИТХ
Мадаван БИНДУ
Прасад КУМ
Кхуллар ПРАВИН
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51212860&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2672879(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of RU2016106336A publication Critical patent/RU2016106336A/ru
Publication of RU2016106336A3 publication Critical patent/RU2016106336A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2672879C2 publication Critical patent/RU2672879C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к однослойной таблетке для применения при лечении туберкулеза. Таблетка содержит смесь гранул, содержащих изониазид, пиразинамид, этамбутол или их фармацевтически приемлемую соль и связующее средство для грануляции, рифампицина в порошкообразной форме, экстрагранулярных вспомогательных средств в количестве от 10 до 17 вес.%. Связующее средство для грануляции выбрано из повидона, поливинилового спирта, маисового крахмала, прежелатинизированного крахмала или их смесей. Экстрагранулярные вспомогательные средства содержат разрыхлитель, выбранный из кроскармеллозы натрия, кросповидона, маисового крахмала, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, альгиновой кислоты или их смесей. Все гранулы имеют размер частиц, который составляет менее 0,422 мм. Также описан способ получения однослойной таблетки. Однослойная таблетка по изобретению обеспечивает биодоступность рифампицина и является стабильной. Количество примеси – аддукта 3-формил-рифампицин-изониазида незначительно. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 9 табл., 1 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к стабильной противотуберкулезной лекарственной композиции в форме однослойной таблетки, содержащей четыре активных средства, а именно, рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутол, или их фармацевтически приемлемую соль.
Туберкулез является инфекционным заболеванием, которое вызвано бациллой Mycobacterium tuberculosis. Он обычно поражает легкие, но также может поражать другие места. Согласно WHO, приблизительно треть населения мира инфицирована этим заболеванием. Развивающиеся страны в Азии и Африке составляют большинство случаев инфекций. В 2011 г. в мире было предположительно 8,7 миллионов случаев возникновения туберкулеза.
Появление лекарственно-устойчивого туберкулеза является основной проблемой здравоохранения, поскольку это ставит под угрозу дальнейший успех контроля туберкулеза. Устойчивость к лекарственным препаратам у пациентов с туберкулезом в основном связана с недостаточной подверженностью пациентов лечению. При использовании композиций с одним лекарственным препаратом пациенту необходимо принимать от 6 до 8 таблеток за один раз на пустой желудок ежедневно. Невыполнение лечения в его полноте приводит к возникновению множественно-лекарственно-устойчивых штаммов туберкулеза.
Чтобы контролировать появление лекарственно-устойчивого туберкулеза, WHO рекомендует использовать комбинации с фиксированной дозой (FDC) в форме таблеток, которые содержат, в одном и том же составе, четыре различных активных средства, а именно, рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол, в фиксированных пропорциях.
Однако, получение и применение таких FDC представляет следующие недостатки:
- размер таблетки является очень крупным и создает сложность для проглатывания для пациентов;
- биодоступность рифампицина может быть неудовлетворительной вследствие его незначительной растворимости в воде, изменения его кристаллографической формы во время таблетирования и его несовместимости с тремя другими активными средствами, особенно с изониазидом.
Одним путем предотвращения нежелательных взаимодействий между активными средствами является физическое разделение активных средств с помощью введения каждого несовместимого действующего средства в различном слое или с помощью раздельного гранулирования несовместимых активных средств.
В US 2012/0027853 от имени TAIWAN BIOTECH CO., LTD раскрывают способ получения композиции, содержащей рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол, в форме двухслойной таблетки, где изониазид и рифампицин находятся в отдельных слоях.
В WO 02/087547 от имени LUPIN LABORATORIES LIMITED раскрывают способ получения противотуберкулезной композиции, содержащей рифампицин, этамбутол, изониазид и пиразинамид, в форме однослойной таблетки, где четыре активных средства гранулируют отдельно или где рифампицин и пиразинамид гранулируют отдельно, а изониазид и этамбутол гранулируют вместе.
Композиции и способы, раскрытые в этих заявках, не являются удовлетворительными, поскольку они требуют сложных способов получения со многими различными стадиями, которые требуют времени и энергии.
В WO 02/11728 от имени PANACEA BIOTECH LIMITED раскрывают противотуберкулезную композицию, содержащую рифампицин, этамбутол, изониазид и пиразинамид, в форме шипучей однослойной таблетки, где изониазид, пиразинамид и этамбутол находятся в порошкообразной форме, в то время как рифампицин находится в форме гранулы, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. Однако, наличие кишечнорастворимой оболочки добавляет дополнительные расходы и биодоступность активного средства, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, отличается от биодоступности при высвобождении активного средства в желудке.
В WO 2012/013756 от имени LABORATOIRES PHARMA раскрывают способ получения противотуберкулезной композиции, содержащей рифампицин, этамбутол, изониазид и пиразинамид, в форме однослойной таблетки, где изониазид, пиразинамид и этамбутол гранулируют вместе, а рифампицин находится в порошкообразной форме. Однако, эта заявка не может раскрыть важные параметры, такие как количества вспомогательных средств и размер полученной таблетки.
В связи с этим остается необходимость в получении противотуберкулезной композиции в форме однослойной таблетки, содержащей рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутол или их фармацевтически приемлемую соль, которая соответствует следующим критериям:
- размер таблетки является как можно меньшим для того, чтобы облегчить ее заглатывание пациентом;
- композиция является стабильной с течением времени;
- биодоступность каждого активного ингредиента является приемлемой с точки зрения стандартов WHO;
- способ получения является простым и экономически эффективным;
- количество примеси вследствие нежелательного взаимодействия между рифампицином и изониазидом (аддукт 3-формил-рифампицин-изониазида) в таблетке, покрытой оболочкой, составляет менее 1% через 2 месяца хранения при 40°C и 75% относительной влажности.
Заявитель обнаружил, что получение такой таблетки возможно совместным гранулированием изониазида, пиразинамида и этамбутола и добавлением рифампицина в его порошкообразной форме экстрагранулярно, уменьшением размера гранул и уменьшением количества вспомогательных средств, используемых в гранулах, а также экстрагранулярного матрикса.
Изобретение
Первой целью настоящего изобретения является однослойная таблетка для применения при лечении туберкулеза, при этом указанная таблетка содержит смесь
- гранул, содержащих изониазид, пиразинамид, этамбутол или их фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно связующее средство для грануляции,
- рифампицина в порошкообразной форме,
- экстрагранулярных вспомогательных средств,
где все гранулы имеют размер частиц, который составляет менее 0,599 мм, предпочтительно менее 0,5 мм, более предпочтительно менее 0,422 мм.
Другой целью настоящего изобретения является способ получения таблетки по настоящему изобретению, при этом указанный способ включает стадию a) влажной грануляции изониазида, пиразинамида и этамбутола с помощью водного раствора связующего средства для грануляции с получением гранул.
Композиция по настоящему изобретению находится в форме однослойной таблетки, пригодной для перорального введения для лечения туберкулеза.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления таблетка характеризуется массой, которая составляет менее 1100 мг, предпочтительно от 850 до 1075 мг и более предпочтительно от 1000 до 1055 мг.
Однослойная таблетка содержит четыре активных средства, а именно, рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол или их фармацевтически приемлемую соль.
В конкретном варианте осуществления рифампицин, который вводят в композицию по настоящему изобретению, характеризуется плотностью от 0,3 до 1, предпочтительно от 0,4 до 0,8 и более предпочтительно 0,5.
В конкретном варианте осуществления этамбутол вводят в композицию в форме его фармацевтически приемлемой соли, такой как этамбутола гидрохлорид или этамбутола гидробромид, предпочтительно этамбутола гидрохлорид. Везде далее выражение этамбутол может означать этамбутол или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительно, таблетка содержит 75 мг изониазида, 400 мг пиразинамида, 275 мг этамбутола гидрохлорида и 150 мг рифампицина.
Композиция по настоящему изобретению содержит гранулы, которые диспергированы в экстрагранулярном матриксе. Гранулы содержат три активные средства, а именно, изониазид, пиразинамид и этамбутол, а также связующее средство для грануляции.
Все гранулы композиции по настоящему изобретению характеризуются размером частиц, который составляет менее 0,599 мм, предпочтительно менее 0,5 мм, более предпочтительно менее 0,422 мм.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления все гранулы характеризуются размером частиц, который составляет более 0,075 мм, предпочтительно более 0,08 мм, более предпочтительно более 0,085 мм.
В соответствии с настоящим изобретением размером частиц, который меньше конкретного значения, является размер сита, через которое гранулы могут проходить и могут быть измерены в соответствии с методом определения, описанным в данном документе.
В соответствии с настоящим изобретением размером частиц, который больше конкретного значения, является размер сита, через которое гранулы задерживаются и могут быть измерены в соответствии с методом определения, описанным в данном документе.
В соответствии с настоящим изобретением предполагается, что выражение "все гранулы" означает 95% ± 5% вес/вес гранул в композиции.
Связующее средство для грануляции растворяют в воде перед смешиванием с тремя активными средствами в порошкообразной форме с образованием гранул посредством влажной грануляции. Использование связующего средства способствует образованию устойчивых гранул, которые не будут распадаться при высушивании вследствие образования связей между связующим средством и активными средствами. Связующие средства для грануляции выбраны из группы, состоящей из повидона (поливинилпирролидона), поливинилового спирта, маисового крахмала, прежелатинизированного крахмала. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления связующим средством для грануляции является повидон. Композиция по настоящему изобретению может содержать от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,5 до 1,5%, более предпочтительно от 0,9 до 1% вес/вес связующего средства для грануляции.
Если не упомянуто иное, в предшествующем абзаце и в последующих абзацах проценты выражены в весе по отношению к общему весу таблетки.
Экстрагранулярный матрикс содержит четвертое активное средство, а именно, рифампицин, а также экстрагранулярные вспомогательные средства. Экстрагранулярные вспомогательные средства включают по меньшей мере разрыхлитель. Также экстрагранулярные вспомогательные средства можно выбирать из разбавителя, смазывающего средства, средства для придания вкуса, красителя или их смесей. В конкретном варианте осуществления экстрагранулярные вспомогательные средства включают разрыхлитель, разбавитель, смазывающее средство и антиоксидант. В соответствии с конкретным вариантом осуществления композиция по настоящему изобретению содержит от 10 до 17%, предпочтительно от 11 до 15%, еще более предпочтительно от 12,8 до 13,3% вес/вес экстрагранулярных вспомогательных средств.
Примерами подходящих разбавителей являются микрокристаллическая целлюлоза, прежелатинизированный крахмал, фосфат дикальция. Предпочтительно, разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза. В соответствии с конкретным вариантом осуществления композиция по настоящему изобретению содержит от 6 до 12%, предпочтительно от 7 до 10%, еще более предпочтительно от 8,1 до 8,6% вес/вес разбавителя.
Примерами подходящих разрыхлителей являются кроскармеллоза натрия, кросповидон, прежелатинизированный крахмал, маисовый крахмал, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, альгиновая кислота. Предпочтительно, разрыхлителем является кроскармеллоза натрия. В соответствии с конкретным вариантом осуществления композиция по настоящему изобретению содержит от 2 до 6%, предпочтительно от 3 до 5%, еще более предпочтительно от 3,6 до 3,9% вес/вес разрыхлителя.
Смазывающее средство находится в твердой форме и выбрано из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеариновой кислоты, стеарата цинка, глицерилбеганата. Предпочтительно, смазывающим средством является стеарат магния. В соответствии с конкретным вариантом осуществления композиция по настоящему изобретению содержит от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,2 до 1%, еще более предпочтительно от 0,4 до 0,5% вес/вес смазывающего средства.
Антиоксидант находится в твердой форме и выбран из аскорбата натрия, 2,6-ди-трет-бутил-4-гидрокситолуола (BHT), лимонной кислоты, токоферола, метабисульфита натрия. Предпочтительно антиоксидантом является аскорбат натрия. В соответствии с конкретным вариантом осуществления композиция по настоящему изобретению содержит от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,2 до 1%, еще более предпочтительно от 0,5 до 0,6% вес/вес антиоксиданта.
В соответствии с вариантом осуществления экстрагранулярные вспомогательные средства таблетки включают:
- от 6 до 12%, предпочтительно от 7 до 10%, еще более предпочтительно от 8,1 до 8,6% вес/вес разбавителя;
- от 2 до 6%, предпочтительно от 3 до 5%, еще более предпочтительно от 3,6 до 3,9% вес/вес разрыхлителя;
- от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,2 до 1%, еще более предпочтительно от 0,4 до 0,5% вес/вес смазывающего средства; и
- от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,2 до 1%, еще более предпочтительно от 0,5 до 0,6% вес/вес антиоксиданта.
В соответствии с другим вариантом осуществления экстрагранулярные вспомогательные средства таблетки включают:
- от 6 до 12%, предпочтительно от 7 до 10%, еще более предпочтительно от 8,1 до 8,6% вес/вес микрокристаллической целлюлозы;
- от 2 до 6%, предпочтительно от 3 до 5%, еще более предпочтительно от 3,6 до 3,9% вес/вес кроскармеллозы натрия;
- от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,2 до 1%, еще более предпочтительно от 0,4 до 0,5% вес/вес стеарата магния; и
- от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,2 до 1%, еще более предпочтительно от 0,5 до 0,6% вес/вес аскорбата натрия.
В соответствии с вариантом осуществления таблетка содержит:
- 75 мг изониазида,
- 400 мг пиразинамида,
- 275 мг этамбутола гидрохлорида,
- от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,5 до 1,5%, более предпочтительно от 0,9 до 1% вес/вес связующего средства для грануляции, где изониазид, пиразинамид, этамбутола гидрохлорид и связующее средство для грануляции находятся в форме гранул;
- 150 мг рифампицина;
- от 6 до 12%, предпочтительно от 7 до 10%, еще более предпочтительно от 8,1 до 8,6% вес/вес разбавителя;
- от 2 до 6%, предпочтительно от 3 до 5%, еще более предпочтительно от 3,6 до 3,9% вес/вес разрыхлителя;
- от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,2 до 1%, еще более предпочтительно от 0,4 до 0,5% вес/вес смазывающего средства; и
- от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,2 до 1%, еще более предпочтительно от 0,5 до 0,6% вес/вес антиоксиданта.
В соответствии с другим вариантом осуществления таблетка содержит:
- 75 мг изониазида,
- 400 мг пиразинамида,
- 275 мг этамбутола гидрохлорида,
- от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,5 до 1,5%, более предпочтительно от 0,9 до 1% вес/вес повидона, где изониазид, пиразинамид, этамбутола гидрохлорид и повидон находятся в форме гранул;
- 150 мг рифампицина;
- от 6 до 12%, предпочтительно от 7 до 10%, еще более предпочтительно от 8,1 до 8,6% вес/вес микрокристаллической целлюлозы;
- от 2 до 6%, предпочтительно от 3 до 5%, еще более предпочтительно от 3,6 до 3,9% вес/вес кроскармеллозы натрия;
- от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,2 до 1%, еще более предпочтительно от 0,4 до 0,5% вес/вес стеарата магния; и
- от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,2 до 1%, еще более предпочтительно от 0,5 до 0,6% вес/вес аскорбата натрия.
Диаметр таблетки без оболочки может составлять от 14,1 до 14,9 мм, предпочтительно от 14,2 до 14,8 мм, более предпочтительно от 14,3 до 14,7 мм.
Максимальная толщина таблетки без оболочки может составлять от 6,2 до 7 мм, предпочтительно от 6,3 до 6,9 мм, более предпочтительно от 6,4 до 6,8 мм.
Истираемость таблетки без оболочки, как измерено в соответствии с методом определения, описанным в данном документе, может составлять менее 2,5%, предпочтительно менее 2%, более предпочтительно менее 1,6%.
Твердость таблетки без оболочки, как измерено в соответствии с методом определения, описанным в данном документе, может составлять от 20 до 100 Н, более предпочтительно от 40 до 70 Н, еще более предпочтительно от 50 до 60 Н.
Время распада таблетки без оболочки в воде при 37°C, как измерено в соответствии с методом определения, описанным в данном документе, может составлять менее 6 минут, предпочтительно менее 5 минут 30 сек, более предпочтительно менее 5 минут.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления таблетка по настоящему изобретению не содержит поверхностно-активное средство. Примерами поверхностно-активных средств, которые традиционно используются в таблетках, и которые не присутствуют в композиции по настоящему изобретению, являются лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, сорбитан моноолеат.Фактически, в противоположность тому, что можно встретить в предыдущем уровне техники, заявитель заметил, что поверхностно-активные средства являются вредными, поскольку они оказывают нежелательное влияние на растворение и биодоступность рифампицина.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления таблетка по настоящему изобретению не содержит этанол. Фактически, в противоположность тому, что можно встретить в предыдущем уровне техники, заявитель обнаружил, что таблетки по настоящему изобретению можно получать в соответствии со способом, в котором используется вода в качестве единственного растворителя, например, на стадии влажной грануляции и на стадии покрытия пленкой, при этом проблемы разрушения и высыхания не наблюдаются.
Таблетка по настоящему изобретению может необязательно содержать пленочное покрытие, которое дополнительно усиливает стабильность таблетки со временем и облегчает проглатывание таблетки для пациента. Пленочное покрытие не обеспечивает контролированное высвобождение активных средств. Пленочное покрытие представляет собой традиционное пленочное покрытие, например, оно может содержать тальк, желтый оксид железа, соевый лецитин, FD&C Blue #2/алюминиевый лак индигокармина, поливиниловый спирт, диоксид титана и кармин. Такие смеси коммерчески доступны от COLORCON, например, под названием Opadry® II пурпурный.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления масса таблетки с пленочным покрытием составляет менее 1150 мг, предпочтительно менее 1125 мг и более предпочтительно менее 1100 мг.
Диаметр таблетки, покрытой оболочкой, может составлять от 14,2 до 15 мм, предпочтительно от 14,3 до 14,9 мм, более предпочтительно от 14,4 до 14,8 мм.
Максимальная толщина таблетки, покрытой оболочкой, может составлять от 6,4 до 7,2 мм, предпочтительно от 6,5 до 7,1 мм, более предпочтительно от 6,6 до 7 мм.
Твердость таблетки, покрытой оболочкой, как измерено в соответствии с методом определения, описанным в данном документе, может составлять от 100 до 150 Н, более предпочтительно от 110 до 140 Н, еще более предпочтительно от 125 до 130 Н.
Время распада таблетки, покрытой оболочкой, в воде при 37°C, как измерено в соответствии с методом определения, описанным в данном документе, может составлять менее 7 мин., предпочтительно менее 6 минут 30 сек., более предпочтительно менее 6 минут.
Время растворения таблетки, покрытой оболочкой, которое соответствует времени, необходимому для растворения 100% четырех активных средств, а именно, рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола, в водной среде, как измерено в соответствии с методом определения, описанным в данном документе, может составлять менее 7 мин., предпочтительно менее 6 минут 30 сек., более предпочтительно менее 6 минут.
Время растворения таблетки, покрытой оболочкой, которое соответствует времени, необходимому для растворения 100% четырех активных средств, а именно, рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола, в водной среде, как измерено в соответствии с методом определения, описанным в данном документе, может составлять менее 45 минут, предпочтительно менее 40 минут, более предпочтительно менее 35 минут.
Таблетка, покрытая оболочкой, является стабильной. Под стабильной подразумевается, что количество каждого активного ингредиента и каждой примеси в таблетке является фактически идентичным после получения таблетки и после выдерживания таблетки в течение 2 месяцев при 40°С и 75% относительной влажности. Под фактически идентичным подразумевается, что вариация количества составляет менее 2%, предпочтительно менее 1% по весу.
Кроме того, таблетка, покрытая оболочкой, содержит менее 5%, предпочтительно менее 4%, более предпочтительно менее 3,5% по весу всех примесей по отношению к весу таблетки, покрытой оболочкой, после ее выдерживания в течение 2 месяцев при 40°С и 75% относительной влажности. В частности, таблетка содержит менее 1%, предпочтительно менее 0,9%, более предпочтительно менее 0,81% по весу аддукта 3-формил-рифампицин-изониазида, соответствующего общей формуле (I), по отношению к весу таблетки, покрытой оболочкой, после ее выдерживания в течение 2 месяцев при 40°С и 75% относительной влажности.
Figure 00000001
изониазид
(I)
Таблетки можно упаковывать в любую подходящую упаковку, например, в двойную алюминиевую блистерную упаковку, для получения оптимальных условий стабильности избеганием воздействия на таблетку прямого солнечного света.
Таблетки по настоящему изобретению можно получать с помощью способа, включающего стадию a) влажной грануляции изониазида, пиразинамида и этамбутола с водным раствором связующего средства для грануляции с получением гранул.
Способ по настоящему изобретению может дополнительно включать следующие стадии:
b) перемалывание влажных гранул;
c) сушка гранул;
d) уменьшение размера частиц высушенных гранул до менее 0,599 мм, предпочтительно менее 0,5 мм, более предпочтительно менее 0,422 мм;
e) смешивание гранул стадии d) с рифампицином и экстрагранулярными вспомогательными средствами;
f) прессование смеси стадии e) с получением таблеток;
g) необязательно покрытие таблеток пленкой.
Режимы работы в соответствии со способом можно осуществлять при температуре от 21 до 25°C и при относительной влажности, которая составляет менее 60%.
В соответствии с вариантом осуществления активные средства, которые гранулируют влажным способом на стадии a), предварительно просеивают через сита с размером отверстий 0,599 мм, и затем смешивают в сухом виде с получением гомогенной смеси. Например, просеянные активные средства можно смешивать в сухом виде в течение периода времени 10-30 минут, предпочтительно 20 минут.
Стадию влажной грануляции осуществляют путем приведения в контакт изониазида, пиразинамида и этамбутола в порошкообразной форме с водным раствором связующего средства для грануляции и путем смешивания. В соответствии с конкретным вариантом осуществления количество водного раствора связующего средства представляет 8%, предпочтительно 8,5% по весу, исходя из общего веса сухих компонентов гранулы, а именно, изониазида, пиразинамида и этамбутола.
Влажные гранулы затем перемалывают с уменьшением их размера и однородного распределения воды во всей влажной массе, например, путем прохождения их через сита. Предпочтительно, сита, используемые на стадии помола, представляют собой сита с размером отверстий 4,0 мм.
Гранулы затем сушат для удаления избыточной воды. Гранулы можно сушить в подходящей сушилке, такой как сушилка с псевдоожиженным слоем. Температура на входе сушилки может составлять от 40 до 80°C, предпочтительно от 50 до 70°C. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления гранулы сушат до достижения потери при высушивании (LOD) менее 2%, предпочтительно менее 1%, более предпочтительно менее 0,5% вес/вес, как измерено в соответствии с методом определения, описанным в данном документе. Низкое значение LOD предпочтительно получают благодаря малому содержанию воды, которое используется для получения гранул.
Сразу после высушивания гранул, они подлежат уменьшению размера для достижения размера частиц, который составляет менее 0,599 мм, предпочтительно менее 0,5 мм, более предпочтительно менее 0,422 мм. Например, гранулы можно просеивать через сито с размером отверстий 0,599 мм, предпочтительно 0,5 мм, более предпочтительно 0,422 мм. Для того чтобы избежать потери слишком большого количества гранул, гранулы, которые задерживаются ситом, можно перемалывать, например, через сито с размером отверстий 1 мм, и затем пропускать через сита с размером отверстий 0,599 мм, предпочтительно 0,5 мм, более предпочтительно 0,422 мм.
Полученные гранулы затем смешивают с ингредиентами экстрагранулярного матрикса, а именно, рифампицином и экстрагранулярными вспомогательными средствами. В соответствии с конкретным вариантом осуществления, где экстрагранулярные вспомогательные средства включают разрыхлитель, разбавитель, смазывающее средство и антиоксидант, гранулы сначала смешивают с рифампицином, разбавителем, разрыхлителем и антиоксидантом, а смазывающее средство добавляют позже. Рифампицин, разбавитель, разрыхлитель и антиоксидант можно просеивать, например, через сита с размером отверстий 0,599 мм, до их добавления к гранулам. Смесь, содержащую гранулы, рифампицин, разбавитель, разрыхлитель и антиоксидант, можно смешивать в течение периода времени от 10 до 30 мин., предпочтительно 20 минут.Сразу после того, как смесь становится гомогенной, можно добавлять смазывающее средство. Смазывающее средство можно просеивать, например, через сита с размером отверстий 0,251 мм, перед его добавлением к смеси гранул, рифампицина, разбавителя, разрыхлителя и антиоксиданта. Полученную смесь смешивают в течение периода времени от 1 до 10 мин., предпочтительно 5 минут.
Затем смесь прессуют в таблетки, например, с помощью таблеточного пресса. В соответствии с конкретным вариантом осуществления смесь прессуют с помощью пуансонов для круглых стандартных двояковыпуклых таблеток с фасками (SCBE), которые являются гладкими на обеих сторонах. Таблетки, которые получают после прессования, таким образом, характеризуются круглой двояковыпуклой формой с фасками.
В соответствии с другим вариантом осуществления прессованную таблетку можно затем покрывать пленкой. Стадию покрытия пленкой можно осуществлять на любом подходящем для покрытия оборудовании, таком как автоматический аппарат для нанесения покрытия с помощью водной дисперсии покрывающего средства. Предпочтительно, покрытие осуществляют при температуре от 30 до 60°C, предпочтительно от 40 до 50°C. Стадию покрытия осуществляют до тех пор, пока не достигается прибавка в весе 4%, предпочтительно 3,9%, еще более предпочтительно 3,81%.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления способ по настоящему изобретению включает следующие стадии:
а) просеивание изониазида, пиразинамида, этамбутола или их фармацевтически приемлемой соли и смешивание смеси в сухом виде;
b) растворение связующего средства для грануляции в воде с получением раствора для грануляции;
c) влажная грануляция смеси стадии a) посредством смачивания с помощью раствора для грануляции стадии b) с получением гранул;
d) влажный помол гранул;
e) сушка гранул;
f) просеивание гранул через сито с размером отверстий 0,599 мм, предпочтительно 0,5 мм, еще более предпочтительно 0,422 мм;
g) просеивание рифампицина, разбавителя, разрыхлителя и антиоксиданта;
h) смешивание гранул стадии f) со смесью стадии g);
i) просеивание смазывающего средства и добавление к смеси стадии h);
j) смешивание смеси;
k) прессование смеси с получением таблеток;
l) покрытие таблеток пленкой.
Настоящее изобретение будет описано более подробно в следующих примерах, которые представлены только для иллюстративных целей.
Методы определения
Размер частиц
Размер частиц можно измерить с помощью встряхивателя с виброситом, имеющего различные размеры сит, упорядоченных друг над другом в порядке убывания. На верхнее сито добавляли определенное количество гранул, и устройство вибрировало в течение фиксированного промежутка времени. Гранулы будут распределяться в ситах на основе их размера и процент гранул, задержанных на каждом сите, можно рассчитать посредством взвешивания сита, содержащего задержанные гранулы.
Истираемость
Истираемость можно измерить на стандартном оборудовании, известном как фриабилятор. Отвешивали 20 таблеток или 6 грамм таблеток и загружали в устройство. Устройство совершало 100 оборотов при 25 об./мин. Таблетки выгружали из устройства, обеспыливали и взвешивали. Процент истираемости можно определить по формуле:
(Вес перед вращениями - вес таблеток после вращений)/исходный вес X 100
Твердость
Твердость можно измерить на стандартном оборудовании, известном как прибор для определения твердости. Таблетку помещали между двумя консолями, при этом одна консоль является статической, а вторая консоль подталкивает таблетку к статической консоли для раздавливания таблетки. Давление, применяемое для раздавливания таблетки, фиксировалось устройством. Значение фиксировалось в ньютонах или килопаскалях.
Время распада
Время распада можно измерить на стандартном оборудовании, включающем 6 пробирок, оснащенных ситом с размером отверстий 2 мм на дне каждой пробирки и заполненных 900 мл воды, имеющей pH 6-7 и температуру 37°C. Таблетку помещали в каждую пробирку и сита поднимали и опускали с частотой 30 погружений в минуту до тех пор, пока вся масса таблеток не распадется и не пройдет через сито с размером отверстий 2 мм.
Потерю при высушивании можно измерить в галогенном анализаторе влажности. 2 г гранул загружали в устройство, которое поддерживали при 80°C. Потерю при высушивании определяли и отображали с помощью анализатора.
Время растворения
Время растворения активных средств можно измерить путем введения одной таблетки (вес 1090 мг) в 900 мл воды при 37°C, забуференной до pH 6,8 фосфатным буфером, где среду смешивали с помощью прибора с лопастью-мешалкой при 100 об./мин. Фосфатный буфер получали растворением 7 г натрия фосфата двухосновного безводного в 5 л воды и доведением фосфорной кислотой до pH 6,8. Процент активных средств, растворенных за определенное время, можно измерить с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).
Примеры
Пример 1. Композиция по настоящему изобретению
В таблице 1 ниже представлено количество (в мг) каждого ингредиента в таблетке по настоящему изобретению.
Таблица 1
Ингредиенты Количество (мг на таблетку)
Интрагранулярные
Изониазид 75,00
Пиразинамид 400,00
Этамбутола гидрохлорид 275,00
Раствор связующего средства
Поливинилпирролидон 10,00
Очищенная вода * в достаточном количестве
Экстрагранулярные
Рифампицин 150,00
Микрокристаллическая целлюлоза 89,30
Аскорбат натрия 5,70
Кроскармеллоза натрия 40,00
Стеарат магния 5,00
Общий вес сердцевины таблеток 1050,00
Пленочное покрытие
Opadry II пурпурный 85G20180 40,00
Очищенная вода * в достаточном количестве
Общий вес таблеток, покрытых пленочной оболочкой 1090,00
*Удаляется во время сушки, не появляется в готовом продукте за исключением следовым количеств.
Процедура
A. Получение смеси для таблеток
Стадия 1. Просеять изониазид, пиразинамид и этамбутол HCl через сито с размером отверстий 0,599 мм.
Стадия 2. Перенести материалы стадии 1 в гранулятор-смеситель и смешивать в сухом виде в течение 20 минут на малой скорости мешалки и на малой скорости измельчителя.
Стадия 3. Растворить поливинилпирролидон в очищенной воде при непрерывном перемешивании.
Стадия 4. Гранулировать материал стадии 2 с помощью раствора стадии 3 до получения подходящей конечной точки грануляции.
Стадия 5. Перемолоть во влажном состоянии гранулы через сито с размером отверстий 4,0 мм и перенести гранулы в сушилку с псевдоожиженным слоем, и сушить влажные гранулы при температуре на входе 60±10°C до достижения LOD при 80°C ниже 1,0% вес/вес.
Стадия 6. Просеять высушенные гранулы через сито с размером отверстий 0,422 мм, перемолоть задержанные гранулы через сито с размером отверстий 1,0 мм и пропустить через сито с размером отверстий 0,422 мм с получением гранул, где все гранулы имеют размер частиц, который составляет менее 0,422 мм. Зафиксировать выход гранул и восполнить экстрагранулярные материалы как на выход.
Стадия 7. Просеять рифампиицин, аскорбат натрия, кроскармеллозу натрия и микрокристаллическую целлюлозу через сито с размером отверстий 0,599 мм.
Стадия 8. Смешать вещества стадии 6 и стадии 7 с помощью бункерного смесителя в течение 20 мин. при 18 об./мин. ± 1 об./мин.
Стадия 9. Просеять стеарат магния через сито с размером отверстий 0,251 мм и добавить к материалам стадии 8, присутствующем в бункерном смесителе, и производить смазку смеси в течение 5 мин. при 18 об./мин. ± 1 об./мин.
B. Прессование таблеток
Стадия 10. Прессовать смазанную смесь стадии 9 с помощью таблеточного пресса Cadmach® Legacy со следующими параметрами: 45 пресс-инструментов, одностадийный, пресс-инструмент B (диаметр 14,5 мм, круглые, SCBE, гладкие на обеих сторонах).
C. Пленочное покрытие сердцевины таблеток
Стадия 11. Диспергировать Opadry® II пурпурный 85G20180 в очищенной воде при непрерывном перемешивании в течение 45 минут.
Стадия 12. Загрузить таблетки в автоматический аппарат для нанесения покрытия и нагреть таблетки при подходящем значении об./мин. котла при поддержании достаточной температуры на входе и выходе для достижения температуры слоя 40-50°C.
Стадия 13. Покрывать таблетки стадии 2 с помощью дисперсии стадии 1 при подходящем значении об./мин. котла, подходящем распылителе для достижения расстояния до слоя, подходящей температуре на входе и выходе и подходящей скорости распыления, с поддержанием температуры слоя таблеток 40-50°C.
Стадия 14. Продолжать покрытие до тех пор, пока прибавка веса не достигнет 3,81%.
Распределение размера частиц гранул
Размеры частиц, представленные в таблице 2, получены в соответствии с методами определения, описанными в настоящем документе.
Таблица 2
Размер отверстия сита % задержанных гранул Суммарный % задержанных гранул
710 мкм 0,40 0,40
500 мкм 4,37 4,77
355 мкм 10,74 15,51
250 мкм 11,93 27,44
180 мкм 14,31 41,75
150 мкм 9,54 51,29
125 мкм 12,13 63,42
90 мкм 17,50 80,91
менее 90 мкм 19,09 100,00
Физические параметры
Параметры, представленные в таблице 3, получены для таблеток без оболочки и таблеток, покрытых оболочкой, в соответствии с методами определения, описанными в данном документе.
Таблица 3
Диаметр таблетки без оболочки 14,5 мм ± 0,2 мм
Диаметр таблетки, покрытой оболочкой 14,6 мм ± 0,2 мм
Средний вес таблетки без оболочки 1050 мг ± 3%
Средний вес таблетки, покрытой оболочкой 1090 мг ± 3%
Твердость таблетки без оболочки 50-60 Н
Твердость таблетки, покрытой оболочкой 125-130 Н
Истираемость таблетки без оболочки 0,15% вес/вес
Толщина таблетки без оболочки 6,6 мм ± 0,2 мм
Толщина таблетки, покрытой оболочкой 6,8 мм ± 0,2 мм
Время распада таблетки без оболочки 4 мин. 30 сек. - 5 мин.
Время распада таблетки, покрытой оболочкой 5 мин. 30 сек. - 6 мин.
Стабильность
В таблице 4 представлен процент активного ингредиента, который эффективно измеряли по отношению к целевому количеству активных ингредиентов, которые присутствуют в таблетках, покрытых оболочкой, непосредственно после получения таблеток, а также после хранения таблеток в течение 1 месяца и 2 месяцев при 40°C и 75% относительной влажности.
Таблица 4
Предельные значения, (%) Исходное значение, (%) Хранение при 40°C и 75% относительной влажности, (%)
1 месяц 2 месяца
Активные ингредиенты Рифампицин 90-105 101,3 101,4 102,0
Изониазид 90-105 100,0 97,8 98,20
Пиразинамид 90-105 101,3 101,2 100,5
Этамбутол HCl 90-105 100,6 100,3 101,4
В таблице 5 представлен весовой процент примесей, исходя из веса таблетки, покрытой оболочкой, которые присутствуют в таблетках, покрытых оболочкой, непосредственно после получения таблеток, а также после хранения таблеток в течение 1 месяца и 2 месяцев при 40°C и 75% относительной влажности.
Таблица 5
Предельные значения
(%)		 Исходное значение
(%)		 Хранение при 40°C и 75% относительной влажности
(%)
1 месяц 2 месяца
Сопутствующие примеси Рифампицин хинон <1,5 0,784 0,962 0,967
N-оксид рифампицина <0,5 0,393 0,457 0,477
3-Формил-рифампицин <0,5 0,068 0,060 0,082
Аддукт 3-формил-рифампицин-изониазида <4,0 0,615 0,631 0,802
25-Дезацетил-рифампицин <0,5 0,117 0,148 0,149
Другие сопутствующие примеси Одиночная определяемая (время удерживания 0,35) <0,5 0,294 0,323 0,322
Одиночная определяемая (время удерживания 0,80) <0,5 0,206 0,235 0,238
Одиночная неопределяемая <0,2 0,126 0,146 0,145
Всего примесей <8,0 2,803 3,291 3,506
В связи с этим, таблетка, полученная в соответствии с настоящим изобретением, является стабильной и общий уровень примесей намного меньше требуемого стандарта. Например, процент аддукта 3-формил-рифампицин-изониазида в таблетке является очень низким, что подтверждает крайне малую вероятность какого-либо нежелательного взаимодействия между рифампицином и изониазидом.
В таблице 6 представлена потеря при высушивании и время растворения таблеток, покрытых оболочкой, непосредственно после получения таблеток, а также после хранения таблеток в течение 1 месяца и 2 месяцев при 40°C и 75% относительной влажности.
Таблица 6
Предельные значения
(%)		 Исходное значение
(%)		 Хранение при 40°C и 75% относительной влажности
(%)
1 месяц 2 месяца
Потеря при высушивании <3,0% 1,12 0,87 0,81
% растворенных активных средств через 45 мин. после начала исследования времени растворения, pH 6,8, фосфатный буфер, 900 мл, прибор с лопастью-мешалкой 100 об./мин. Рифампицин >75% 101 101 100
Изониазид >75% 98 98 100
Пиразинамид >75% 102 102 102
Этамбутол HCl >75% 100 100 99
В таблице 7 представлен суммарный процент каждого активного средства, высвобожденного согласно исследованию времени растворения, раскрытому в данном документе.
Таблица 7
5 мин. 10 мин. 15 мин. 20 мин. 30 мин. 45 мин. 60 мин.
Рифампицин 47 74 86 93 98 100 100
Изониазид 86 99 100 100 100 100 100
Пиразинамид 90 101 102 102 102 102 102
Этамбутол 84 99 99 99 99 99 99
В связи с этим, таблетка, полученная в соответствии с настоящим изобретением, является стабильной и потеря при высушивании и время растворения находятся в пределах требуемых стандартов.
Сравнительный пример - замена разрыхлителя
Таблетку без оболочки получали, как раскрыто в примере 1, за исключением того, что 40 мг кроскармеллозы натрия заменяли 40 мг кросповидона.
Параметры, представленные в таблице 8, получены для таблетки в соответствии с методами определения, описанными в данном документе
Таблица 8
Твердость таблетки 60 Н
Истираемость таблетки 0,3% вес/вес
Время распада таблетки 6-7 мин.
В связи с этим, замена кроскармеллозы натрия кросповидоном приводит к большей истираемости и времени растворения таблетки по сравнению с таблеткой согласно примеру 1.
Сравнительный пример - различный размер гранул
Таблетку без оболочки получали, как раскрыто в примере 1, за исключением того, что на стадии 6 способа получения гранулы просеивали через сито с размером отверстий 0,853 мм вместо сита с размером отверстий 0,422 мм. В связи с этим, размер частиц всех полученных гранул для сравнения составляет менее 0,853 мм.
Параметры, представленные в таблице 9, получены для таблетки в соответствии с методами определения, описанными в данном документе
Таблица 9
Твердость таблетки 50 Н
Истираемость таблетки не удалось определить: таблетки разрушаются после 100 вращений
Время распада таблетки 7 мин.
В связи с этим, изменение размера гранул приводит к снижению твердости таблетки и к большему времени растворения таблетки по сравнению с таблеткой согласно примеру 1. Кроме того, полученная таблетка для сравнения является слишком истираемой для того, чтобы быть покрытой.

Claims (23)

1. Однослойная таблетка для применения при лечении туберкулеза, содержащая смесь:
- гранул, содержащих изониазид, пиразинамид, этамбутол или их фармацевтически приемлемую соль и связующее средство для грануляции, которое выбрано из повидона, поливинилового спирта, маисового крахмала, прежелатинизированного крахмала или их смесей;
- рифампицина в порошкообразной форме,
- экстрагранулярных вспомогательных средств, содержащих разрыхлитель, выбранный из кроскармеллозы натрия, кросповидона, маисового крахмала, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, альгиновой кислоты или их смесей,
где все гранулы имеют размер частиц, который составляет менее 0,422 мм, и таблетка содержит от 10 до 17% вес/вес экстрагранулярных вспомогательных средств.
2. Таблетка по п. 1, которая характеризуется массой, составляющей менее 1100 мг.
3. Таблетка по любому из пп. 1-2, содержащая 75 мг изониазида, 400 мг пиразинамида, 275 мг этамбутола гидрохлорида и 150 мг рифампицина.
4. Таблетка по любому из пп. 1-2, содержащая от 0,1 до 2% вес/вес связующего средства для грануляции.
5. Таблетка по любому из пп. 1-2, где экстрагранулярные вспомогательные средства дополнительно содержат разбавитель, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, прежелатинизированного крахмала, фосфата дикальция или их смесей; антиоксидант, выбранный из аскорбата натрия, 2,6-ди-трет-бутил-4-гидрокситолуола (BHT), лимонной кислоты, токоферола, метабисульфита натрия или их смесей; смазывающее средство, выбранное из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеариновой кислоты, стеарата цинка, глицерилбеганата или их смесей; средство для придания вкуса; краситель или их смеси.
6. Таблетка по любому из пп. 1-2, отличающаяся тем, что она содержит от 11 до 15% вес/вес экстрагранулярных вспомогательных средств.
7. Таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что она содержит от 0,1 до 2% вес/вес смазывающего средства.
8. Таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что она содержит от 0,1 до 2% вес/вес антиоксиданта.
9. Таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что она содержит от 6 до 12% вес/вес разбавителя.
10. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит от 2 до 6% вес/вес разрыхлителя.
11. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что таблетка не содержит поверхностно-активное средство.
12. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что таблетка дополнительно содержит пленочное покрытие.
13. Таблетка по п. 1, которая дополнительно содержит пленочное покрытие и характеризуется массой, составляющей менее 1150 мг.
14. Таблетка по п. 12, отличающаяся тем, что таблетка содержит менее 5% по весу всех примесей по отношению к весу таблетки, покрытой оболочкой, после ее выдерживания в течение 2 месяцев при 40°C и 75% относительной влажности.
15. Таблетка по п. 12, отличающаяся тем, что таблетка содержит менее 1% по весу аддукта 3-формил-рифампицин-изониазида, соответствующего общей формуле (I), по отношению к весу таблетки, покрытой оболочкой, после ее выдерживания в течение 2 месяцев при 40°C и 75% относительной влажности.
16. Способ получения таблетки по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что он включает стадию:
a) влажной грануляции изониазида, пиразинамида и этамбутола с водным раствором связующего средства для грануляции, выбранного из повидона, поливинилового спирта, маисового крахмала, прежелатинизированного крахмала или их смесей, с получением гранул;
b) смешивание гранул со стадии а) с рифампицином в порошкообразной форме и экстрагранулярными вспомогательными средствами, содержащими разрыхлитель, выбранный из кроскармеллозы натрия, кросповидона, маисового крахмала, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, альгиновой кислоты или их смесей;
с) прессование смеси со стадии b) с получением таблетки, охарактеризованной в пп. 1, 2.
RU2016106336A 2013-07-26 2014-07-22 Противотуберкулезная композиция, содержащая рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид, и способ ее получения RU2672879C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3343CH2013 2013-07-26
IN3343/CHE/2013 2013-07-26
PCT/EP2014/065763 WO2015011163A1 (en) 2013-07-26 2014-07-22 Antitubercular composition comprising rifampicin, isoniazid, ethambutol and pyrazinamide and its process of preparation.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016106336A RU2016106336A (ru) 2017-08-31
RU2016106336A3 RU2016106336A3 (ru) 2018-05-17
RU2672879C2 true RU2672879C2 (ru) 2018-11-20

Family

ID=51212860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016106336A RU2672879C2 (ru) 2013-07-26 2014-07-22 Противотуберкулезная композиция, содержащая рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид, и способ ее получения

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9814711B2 (ru)
EP (1) EP3024445B1 (ru)
JP (1) JP2017501117A (ru)
CN (1) CN105407874A (ru)
AU (1) AU2014295100B2 (ru)
CA (1) CA2918828A1 (ru)
CL (1) CL2016000180A1 (ru)
HK (1) HK1218721A1 (ru)
IL (1) IL243370A0 (ru)
MX (1) MX2016001156A (ru)
MY (1) MY174007A (ru)
PE (1) PE20160238A1 (ru)
PH (1) PH12016500118A1 (ru)
RU (1) RU2672879C2 (ru)
SG (1) SG11201510699WA (ru)
TW (1) TW201601716A (ru)
WO (1) WO2015011163A1 (ru)
ZA (1) ZA201600108B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2694056C2 (ru) 2013-07-26 2019-07-09 Санофи Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления
KR102442586B1 (ko) * 2016-04-08 2022-09-08 큐어테크 바이오 에이비 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈, 이의 제조 방법 및 결핵의 치료 및/또는 예방에 있어서의 그 용도
US11129816B2 (en) * 2017-10-05 2021-09-28 Quretech Bio Ab Ring-fused thiazolino 2-pyridones in combination with a drug against tuberculosis
WO2019162964A1 (en) * 2018-02-23 2019-08-29 Indian Institute Of Science Anti-tubercular composition, and combinatorial implementations thereof
CN108186638A (zh) * 2018-03-08 2018-06-22 重庆华邦制药有限公司 异烟肼的药物组合物
AU2022405079A1 (en) * 2021-12-07 2024-06-27 An2 Therapeutics, Inc. Combinations

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002087547A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Lupin Limited An improved process for preparation of four-drug anti-tubercular fixed dose combination
RU2195937C1 (ru) * 2002-02-06 2003-01-10 НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М.Сеченова Комбинированный противотуберкулезный препарат (ризобутол)
RU2240795C2 (ru) * 2000-08-09 2004-11-27 Панацея Биотек Лимитед Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления
WO2012013756A2 (fr) * 2010-07-28 2012-02-02 Laboratoires Pharma 5 Procédé de préparation de comprimés contenant en association la rifampicine, l'isoniazide, la pyrazinamide, et éventuellement l'ethambutol

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1217912A (zh) 1997-11-26 1999-06-02 岑冠新 复方利福喷丁制剂及制备方法
US20050059719A1 (en) 2003-09-16 2005-03-17 Badawy Sherif Ibrahim Farag Solid dosage formulation containing a Factor Xa inhibitor and method
EP1711182A1 (en) * 2004-02-04 2006-10-18 Vinay Ramakant Sapte Oral cyclodextrin complexes of antituberculosis drugs
TW201434467A (zh) 2005-10-05 2014-09-16 Otsuka Pharma Co Ltd 抗結核治療藥物及含彼之套組
CN1989966B (zh) 2005-12-30 2011-06-08 重庆华邦制药股份有限公司 含利福平和异烟肼的药物组合物
CN1857280A (zh) 2006-04-11 2006-11-08 济南帅华医药科技有限公司 一种复方抗结核药物缓释制剂
KR101197277B1 (ko) 2009-02-05 2012-11-05 (주) 벡스코아 경구용 결핵의 치료용 또는 예방용 고형 제형
WO2011012987A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Cadila Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of isoniazid
US8470365B2 (en) * 2010-07-29 2013-06-25 Taiwan Biotech Co., Ltd. Process for preparation of anti-tubercular combination and pharmaceutical composition prepared therefrom
WO2015011161A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Sanofi Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation
RU2694056C2 (ru) 2013-07-26 2019-07-09 Санофи Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2240795C2 (ru) * 2000-08-09 2004-11-27 Панацея Биотек Лимитед Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления
WO2002087547A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Lupin Limited An improved process for preparation of four-drug anti-tubercular fixed dose combination
RU2195937C1 (ru) * 2002-02-06 2003-01-10 НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М.Сеченова Комбинированный противотуберкулезный препарат (ризобутол)
WO2012013756A2 (fr) * 2010-07-28 2012-02-02 Laboratoires Pharma 5 Procédé de préparation de comprimés contenant en association la rifampicine, l'isoniazide, la pyrazinamide, et éventuellement l'ethambutol

Also Published As

Publication number Publication date
CN105407874A (zh) 2016-03-16
CL2016000180A1 (es) 2016-06-24
EP3024445B1 (en) 2019-01-09
SG11201510699WA (en) 2016-01-28
AU2014295100A1 (en) 2016-02-11
IL243370A0 (en) 2016-02-29
WO2015011163A1 (en) 2015-01-29
MX2016001156A (es) 2016-04-29
MY174007A (en) 2020-03-03
US9814711B2 (en) 2017-11-14
AU2014295100B2 (en) 2019-01-03
RU2016106336A3 (ru) 2018-05-17
HK1218721A1 (zh) 2017-03-10
US20160158226A1 (en) 2016-06-09
RU2016106336A (ru) 2017-08-31
ZA201600108B (en) 2017-04-26
TW201601716A (zh) 2016-01-16
EP3024445A1 (en) 2016-06-01
CA2918828A1 (en) 2015-01-29
PH12016500118A1 (en) 2016-04-25
PE20160238A1 (es) 2016-05-05
JP2017501117A (ja) 2017-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2672879C2 (ru) Противотуберкулезная композиция, содержащая рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид, и способ ее получения
JP6041919B2 (ja) ８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの塩を含む錠剤処方物およびそれから作製される錠剤
AU760006B2 (en) Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle
JP2556623B2 (ja) 高いイブプロフェン含有量を示す顆粒状物
JP2007308480A (ja) 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤
US20140044780A1 (en) Extended-Release Levetiracetam and Method of Preparation
CA2563690A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions
JP2010536798A (ja) 難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物
JP6461142B2 (ja) イソニアジドの顆粒およびリファペンチンの顆粒を含むコーティング錠の形態の抗結核性の安定な医薬組成物ならびにその製造方法
JP6326114B2 (ja) レベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤
JP5576922B2 (ja) 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤
WO2010046418A1 (en) Pharmaceutical composition comprising levetiracetam
JP5718937B2 (ja) パーキンソン病を治療するための医薬組成物及びその調製方法
JP2017520619A (ja) セリチニブ製剤
KR20100041780A (ko) 옥스카르바제핀을 포함하는 방출 제어형 고체 제제의 제조 방법 및 그에 의해 얻어질 수 있는 제제
CN113616621A (zh) 一种左旋多巴和卡比多巴控释制剂及其制备方法
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
EA015349B1 (ru) Твёрдая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма саквинавирмезилата и способ её изготовления
EP1948137A2 (en) Pharmaceutical formulations containing 5-cyclopropyl-2(4-fluorophenyl)-6-(2-hydroxyethyl)(methylsulfonyl) amino-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide and method of making same
KR20170113463A (ko) 안정성 및 용출율이 개선된 타다라필 및 탐수로신 함유 캡슐 복합제제
KR20160034351A (ko) 리팜피신, 이소니아지드, 에탐부톨 및 피라진아미드를 포함하는 항결핵 조성물 및 그의 제조 방법
KR20240055103A (ko) 벰페도산의 약학 조성물
WO2010062996A2 (en) Ribavirin composition
CN108066347A (zh) 包含坦索罗辛和度他雄胺的口腔崩解片药物组合物
UA81335C2 (ru) Оральная дозированная форма саквинавира мезилата

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200723