KR102442586B1

KR102442586B1 - 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈, 이의 제조 방법 및 결핵의 치료 및/또는 예방에 있어서의 그 용도

Info

Publication number: KR102442586B1
Application number: KR1020227006865A
Authority: KR
Inventors: 크리스티나 엘. 스탈링스; 프레드릭 아름비스트; 켈리 플렌티; 제임스 아서 더들리 굿; 프리티오프 폰텐
Original assignee: 큐어테크 바이오 에이비; 워싱턴 유니버시티 인 세인트 루이스
Priority date: 2016-04-08
Filing date: 2017-04-07
Publication date: 2022-09-08
Also published as: JP2019519471A; CN109069492A; CN113975274B; US10945999B2; EP3439655A1; KR20220029788A; ZA201806768B; CN109069492B; RU2018135698A; CA3019741A1; KR20180126511A; PL3439655T3; US20230115208A1; DK3439655T3; US20200352919A1; EP3439655B1; PH12018502111A1; AU2017245653A1; LT3439655T; WO2017175182A1

Abstract

본 발명은 (i) 결핵용 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합물을 제공한다. 상기 조합물은 결핵의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

식 II

Description

고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈, 이의 제조 방법 및 결핵의 치료 및/또는 예방에 있어서의 그 용도{RING-FUSED THIAZOLINO 2-PYRIDONES, METHODS FOR PREPARATION THEREOF AND THEIR USE IN THE TREATMENT AND/OR PREVENTION OF TUBERCULOSIS}

본 발명은 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 결핵 감염의 치료 및/또는 예방 용도, 상기 화합물의 치료학적 이용 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 결핵용 약물과 상기 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈의 조합물, 결핵 감염의 치료 및/또는 예방에서의 이러한 조합물의 용도, 이의 치료학적 이용 방법 및 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

전 세계 인구의 30% 이상이 결핵 (TB)에 감염된다. 매년 신규 감염 환자는 약 900만명에 이르며, 약 150만명이 사망한다. 결핵 (TB) 치료에 주된 장애물은 현재 이용가능한 항생제가 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) (Mtb)에 효과적이지 않아, 장기간의 치료 용법이 필요하지만, 이러한 요법이 항상 결핵 세균을 근절시키는 것은 아니라는 점이다.

TB의 주요 원인은 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) (Mtb)이다. 그러나, 마이코박테리움 보비스 (M. bovis), 마이코박테리움 아프리카눔 (M. africanum), 마이코박테리움 카네티 (M. canetti) 및 마이코박테리움 마이크로티 (M. microti)와 같은 그외 결핵 유발성 마이코박테리아도 존재한다.

결핵을 앓고 있는 환자는 활성 결핵 또는 잠복기 결핵을 가질 수 있다. 활성 결핵은, 결핵 세균이 체내에서 증폭 및 전파 중이어서 조직 손상을 유발하는 것을 의미한다. 활성 결핵에 감염된 환자는 병에 걸린 것을 감지하게 된다. 공통적인 증상은 기침이 계속되고, 기침하여 피를 토하고, 체중의 감소이다. 나아가, 활성 결핵을 앓고 있는 환자는 감염성이며, 즉 결핵을 타인에게 전파할 수 있다. 결핵은 환자가 말하거나, 기침하거나, 재채기하는 등의 경우에 공기를 통해 전파된다.

잠복기 결핵은 또한 휴면, 만성 또는 지속 결핵으로도 지칭될 수 있는데, 결핵 세균이 체내에서 검출가능한 수준까지 증폭되지 않는 것을 의미한다. 흔히, 잠복기 결핵에 감염된 개체는 증상이 없으며, 감염성이 아니다. 휴면 단계는 매우 장기간, 심지어 감염된 사람의 전 생애 동안 지속될 수 있다. 그러나, 결핵 감염은 활성 결핵으로 재활성화될 수 있다. 특히, 면역계에 결함이 있거나 또는 면역억제제를 복용 중인 환자에서 이러한 현상이 발생할 수 있다.

결핵에의 노출은 투베르쿨린 피부 검사 또는 혈액 검사를 통해 검출할 수 있다. 현재, 노출된 적은 있지만 감염으로부터 회복된 환자를 잠복 감염 상태인 사람과 구분할 수 있는 진단 검사는 없는 실정이다. 활성 폐 결핵은 객담 도말 (sputum smear) 또는 객담 배양을 통해 검출한다.

현재 약물 감수성 결핵에 대한 치료 및 예방은 이소니아지드 (이소니코티닐하이드라지드, INH) 등의 병용 요법에 기초한다. 표준 임상 실무에서, 이소니아지드는 약물-감수성 활성 Mtb 감염을 치료하기 위해 6개월 용법으로 리팜피신 (RIF), 에탐부톨 (EMB) 및 피라진아미드 (PZA)과 조합하여 사용된다. 항생제 요법의 긴 투여 기간은 심각한 부작용을 동반하지만, 결핵 세균의 박멸은 대개 불완전하다. 나아가, 이러한 장기간의 항생제 요법은 다약제 내성 결핵과 같은 약물 내성 결핵의 출현을 야기하는데, 약물 내성 결핵은 새로운 결핵 사례의 3.5%를 차지하고 있으며, 이전 치료 사례들 중 20%에 해당한다. 아울러, 잠복기 Mtb에 감염된 사람은 세균의 재활성화를 방지하기 위해 9개월간 INH 또는 12주간 INH 및 리파펜틴으로 예방적으로 처치받는다.

환자를 감염시키는 Mtb는 소위 비-잔존체 (nonpersister) 및 잔존체 (persister)로 분류할 수 있다. 비-잔존체 세균은 통상적으로 사용되는 결핵 항생제를 사용해 박멸할 수 있는 반면, 잔존체는 이러한 항생제에 관용적이다. Mtb 잔존체의 치료 난치성이 약물 내성 증가를 유발한다.

즉, 빈번한 결핵의 완전 퇴치 실패, 약물 내성 및/또는 긴 치료 기간은 현행 결핵 치료에 있어 주된 문제점이다.

PCT/EP2015/076578은 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈, 상기 화합물의 제조 방법 및 클라미디아와 같은 세균 감염을 치료 및/또는 예방하는데 있어 상기 화합물의 용도를 개시하였다. 이 특허에는, 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈을 항생제와 같은 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있다고, 기술되어 있다. 그러나, 결핵 치료 또는 생물막 형성 저해에 있어 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈의 용도는 언급되어 있지 않다.

WO 2014/185853은 클라미디아의 감염성을 낮추는 것으로 입증된 고리-융합된 2-피리돈을 개시하고 있다. 결핵의 치료에 대해서는 언급되어 있지 않다.

대안적인 및/또는 개선된 결핵 치료제가 요구되고 있다. 특히, 치료 기간을 단축시키거나, 약물 내성 비율을 낮추거나 및/또는 완전한 또는 거의 완전한 결핵 박멸을 가능하게 하는 결핵 치료제가 요구되고 있다.

본 발명의 과제는 결핵 치료 및/또는 예방에 사용가능한 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 과제는 이소니아지드와 같은 현 치료제와 조합 사용하여 결핵의 치료 및/또는 예방을 개선할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명은 (i) 및 (ii)를 포함하는 조합물을 제공한다:

(i) 결핵용 약물 (drug against tuberculosis) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;

(ii) 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,

R₁은 a) - k)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

a) C(O)OH,

b) 테트라졸릴,

c) CH₂OH,

d) C(O)NR_6aR_6b,

e) C(O)NHSO₂R₇,

f) C(O)OR₈,

g) NH₂,

h) H,

i)

,

j)

, 및

k)

,

R₂는 a) - e)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

a) H,

b) Cl, F, Br 또는 I,

c) CH₂OH,

d) C₁-C₄알킬, 및

e) NY₁Y₂,

R₃는 a) - j)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

a) 각각 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 1-나프틸옥시,

b) 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된, 페닐,

c) 메틸, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된, 아미노페닐,

d) 2-(3-메틸)페닐메틸렌,

e) 벤조티오펜-2-일,

f) H 또는 C₁-C₄-알킬,

g) 2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-5-일옥시,

h) 2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-5-일,

i) 2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일옥시, 및

j) 2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일,

R₄는 a) - f) 및 h)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

a) 플루오로 0개, 1개. 2개. 3개 또는 4개로 치환된, C₁-C₄알킬,

b) C₃-C₆사이클로알킬,

c) 플루오로 0개, 1개. 2개. 3개 또는 4개로 치환된, C₁-C₄알콕시,

d) C₃-C₆사이클로알콕시,

e) 3원성, 4원성, 5원성 또는 6원성 헤테로사이클,

f) N-메틸 3-인돌릴, 및

h) NR₉R₁₀,

R₅는 a) - f)로 이루어진 군으로부터 선택된다:

a) H,

b) 메틸기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된 페닐,

c) 벤질,

d) 티에닐,

e) C₁-C₄알콕시, 및

f) 3원성, 4원성, 5원성 또는 6원성 헤테로사이클.

또한, 테라피 (therapy)에 약제로 사용하기 위한 본원에 기술된 조합물을 제공한다.

또한, 결핵의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기술된 조합물을 제공한다.

또한, 결핵의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 조합물의 용도를 제공한다.

또한, 본원에 기술된 조합물을 치료 및/또는 예방이 필요한 인간 또는 동물과 같은 포유류에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 결핵 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 결핵을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다.

또한, 본 발명은 결핵을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 본원에 기술된 식 II의 화합물을 치료 및/또는 예방이 필요한 인간 또는 동물과 같은 포유류에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 결핵의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

또한, 식 IIIa 및/또는 IIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

식 IIIa 식 IIIb

상기 식에서,

A-는 COO^-,

또는 C(O)N^-SO₂R₇으로부터 선택되고,

R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₇은 식 II에 대해 정의된 바와 같이 정의될 수 있다.

또한, 테라피에서 약제로서 사용하기 위한 식 IIIa 및/또는 식 IIIb의 화합물을 제공한다.

또한, 본 발명은 식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

식 IV

상기 식에서, R₂, R₃, R₄, 및 R₅는 식 II에 대해 정의된 바와 같이 정의될 수 있다.

또한, 테라피에 약제로서 식 IV의 화합물을 제공한다.

도 1은 약물 리팜피신 (RIF), 피라진아미드 (PZA) 및 에탐부톨 (EMB)의 화학 구조를 도시한 것이다.
도 2는 약물 베다퀼린, 에티온아미드, 델라마니드 및 프레토마니드의 화학 구조를 도시한 것이다.
도 3은 식 IIIa의 화합물과 식 IIIb의 화합물을 도시한 것이다.
도 4는 식 IVa1, IVa2, IVa3 및 IVa4의 화합물들을 도시한 것이다.
도 5a는 마이코박테리움 투베르쿨로시스 1.959 x 10⁸ CFU가 접종된 0.05% DMSO 함유 아가 플레이트와, 접종시 플레이트 위에 배치된 물 5 ㎕가 점적된 디스크를 나타낸 것이다. 사진은 37℃ 및 5% CO₂에서 4주간 인큐베이션한 후 촬영하였다.
도 5b는 마이코박테리움 투베르쿨로시스 1.959 x 10⁸ CFU가 접종된 0.05% DMSO 함유 아가 플레이트와, 접종시 플레이트 위에 배치된 0.5 mg/ml INH 5 ㎕가 점적된 디스크를 나타낸 것이다. 사진은 37℃ 및 5% CO₂에서 4주간 인큐베이션한 후 촬영하였다.
도 5c는 마이코박테리움 투베르쿨로시스 1.959 x 10⁸ CFU가 접종된 25 μM (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산/DMSO 함유 아가 플레이트와, 접종시 플레이트 위에 배치된 물 5 ㎕가 점적된 디스크를 나타낸 것이다. 사진은 37℃ 및 5% CO₂에서 4주간 인큐베이션한 후 촬영하였다.
도 5d는 마이코박테리움 투베르쿨로시스 1.959 x 10⁸ CFU가 접종된 25 μM (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산/DMSO 함유 아가 플레이트와, 접종시 플레이트 위에 배치된 0.5 mg/ml INH 5 ㎕가 점적된 디스크를 나타낸 것이다. 사진은 37℃ 및 5% CO₂에서 4주간 인큐베이션한 후 촬영하였다.
도 6은 이소니아지드, 이소니아지드와 본원에 기술된 실시예 1의 화합물의 조합물, 및 이소니아지드와 본원에 기술된 실시예 19의 화합물의 조합물의 첨가시, 처리/무처리된 결핵 세균의 콜로니 형성 단위 비율을 각각 도시한 것이다.
도 7은 식 Va1, 식 Va2, 식 Va3 및 식 Va4의 화합물을 도시한 것이다.
도 8a는 호기성 부유 배양 (planktonic, aerated culture)시 WT Mtb 증식을 나타낸 것이다.
도 8b는 Mtb 생균을 측정하기 위해 CFU로 접종한 WT Mtb를 나타낸 것이다.
도 8c는 INH 및 실시예 1의 화합물의 부재 하에 아가 플레이트 상에 접종된 WT Mtb의 증식 사진이다.
도 8d는 INH의 존재 하에 아가 플레이트 상에 접종된 WT Mtb의 증식 사진이다.
도 8e는 실시예 1의 화합물의 존재 하에 아가 플레이트 상에 접종된 WT Mtb의 증식 사진이다.
도 8f는 INH와 실시예 1의 화합물의 조합물의 존재 하에 아가 플레이트 상에 접종된 WT Mtb의 증식 사진이다.
도 9a는 호기성 부유 배양시 katGFASAA6 Mtb 증식을 나타낸 것이다.
도 9b는 Mtb 생균을 측정하기 위해 CFU로 접종한 katGFASAA6 Mtb를 나타낸 것이다.
도 9c는 INH 및 실시예 1의 화합물의 부재 하에 아가 플레이트 상에 접종된 katGFASAA6 Mtb의 증식 사진이다.
도 9d는 INH의 존재 하에 아가 플레이트 상에 접종된 katGFASAA6 Mtb의 증식 사진이다.
도 9e는 실시예 1의 화합물의 존재 하에 아가 플레이트 상에 접종된 katGFASAA6 Mtb의 증식 사진이다.
도 9f는 INH와 실시예 1의 화합물의 조합물의 존재 하에 아가 플레이트 상에 접종된 katGFASAA6 Mtb의 증식 사진이다.

본 발명은 (i) 및 (ii)를 포함하는 조합물을 제공한다:

(i) 결핵용 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및

(ii) 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

식 II

상기 식에서,

R₁은 a) - k)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

a) C(O)OH,

b) 테트라졸릴,

c) CH₂OH,

d) C(O)NR_6aR_6b,

e) C(O)NHSO₂R₇,

f) C(O)OR₈,

g) NH₂,

h) H,

i)

,

j)

, 및

k)

R₂는 a) - e)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

a) H,

b) Cl, F, Br 또는 I,

c) CH₂OH,

d) C₁-C₄알킬, 및

e) NY₁Y₂,

R₃는 a) - f), i) 및 j)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

d) 2-(3-메틸)페닐메틸렌,

e) 벤조티오펜-2-일,

f) H 또는 C₁-C₄-알킬,

i) 2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일옥시, 및

j) 2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일,

R₄는 a) - f) 및 h)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

b) C₃-C₆사이클로알킬,

d) C₃-C₆사이클로알콕시,

e) 3원성, 4원성, 5원성 또는 6원성 헤테로사이클,

f) N-메틸 3-인돌릴, 및

h) NR₉R₁₀,

R₅는 a) - f)로 이루어진 군으로부터 선택된다:

a) H,

b) 메틸기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된 페닐,

c) 벤질,

d) 티에닐,

e) C₁-C₄알콕시, 및

f) 3원성, 4원성, 5원성 또는 6원성 헤테로사이클.

아래 정의는 달리 언급되지 않은 한 본 명세서 전체에 적용된다.

R_6a는 H 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_6b는 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 이소니코티노일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₇은 SO₂C₁-C₄알킬 또는 SO₂페닐이고,

R₈은 2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸)이고,

R_9a는 C₁-C₄알킬이고,

R_9b는 C₁-C₄알킬이고,

R₁₀은 C₁-C₄알킬이거나, 또는

R₉ 및 R₁₀은 함께 CH₂(CH₂)_mCH₂를 형성하고,

Y₁및 Y₂는 각각 독립적으로 수소, 메틸, CH₃S(O)₂ 또는 C(O)CH₃이거나, 또는 Y₁ 및 Y₂는 함께 CH₂CH₂CH₂CH₂ 또는 CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂를 형성하고,

X는 S, SO 또는 SO₂이고, 및

m은 1, 2 또는 3이다.

용어 "C₁-C₄알킬"은 탄소 원자 1-4개로 된 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 알킬 기를 지칭한다. "C₁-C₄알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸 및 tert-부틸 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "C₁-C₄알콕시"는 본원에 기술된 C₁-C₄알킬 기에 산소 원자가 결합된 것을 의미한다. "C₁-C₄알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시 및 부톡시 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "C₃-C₆사이클로알킬"은 탄소 원자 3, 4, 5 또는 6개로 구성된 포화 또는 불포화 비-방향족 단환식 고리를 지칭한다. "C₃-C₆사이클로알킬"의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "C₃-C₆사이클로알콕시"는 산소 원자가 결합된 탄소 원자 3, 4, 5 또는 6개로 구성된 포화 또는 불포화 비-방향족 단환식 고리를 지칭한다. "C₃-C₆사이클로알콕시"의 예로는 사이클로프로필옥시, 사이클로프로폭시메틸렌, 사이클로부틸옥시, 사이클로부틸옥시메틸렌, 사이클로펜틸옥시, 사이클로펜틸옥시메틸렌, 사이클로헥실옥시 및 사이클로헥실옥시메틸렌 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "3원성 헤테로사이클"은 3원성의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클을 지칭한다. 3원성 포화 헤테로사이클의 예로는 아지리딘, 옥시란 및 티이란 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 3원성 불포화 헤테로사이클의 예로는 아지린, 옥시렌 및 티이렌 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "4원성 헤테로사이클"은 4원성의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클을 지칭한다. 4원성 헤테로사이클의 예로는 아제틴, 옥세탄 및 티에탄 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "5원성 헤테로사이클"은 5원성의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클을 지칭한다. 5원성 헤테로사이클의 예로는 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 티올란, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘 (pxazolidine), 이속사졸리딘, 티라졸리딘, 이소티라졸리딘, 다이옥솔란, 다이티올란, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 및 이소티아졸 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "6원성 헤테로사이클"은 6원성의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클을 지칭한다. 6원성 헤테로사이클의 예로는 피페리딘, 피리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

결핵용 약물은 결핵 세균과 싸우는 약물로서 이해된다. 결핵용 약물은 결핵 세균을 저하, 실질적으로 소거 또는 박멸시킬 수 있다. 또한, 결핵용 약물은 항-결핵제 또는 결핵을 치료하기 위한 약물로 표시될 수 있다.

본원에 기술된 식 II의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 결핵용 약물의 예로는 1차 항-결핵제 (first line anti-tuberculous drug), 2차 항-결핵제 및/또는 3차 항-결핵제를 포함한다.

1차 항-결핵제는 하기 중 하나 이상일 수 있다: 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 리팜피신, 스트렙토마이신. 예를 들어, 결핵용 약물은 하기 중 하나 이상일 수 있다: 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 리팜피신. 일 예로, 결핵용 약물은 선택적으로 에탐부톨, 피라진아미드, 리팜피신 중 하나 이상과 조합되는 이소니아지드일 수 있다.

2차 항-결핵제는 하기 중 하나 이상일 수 있다:

아미노글리코시드, 예, 아미카신 (amikacin) 또는 카나마이신,

폴리펩타이드, 예, 카프레오마이신 (capreomycin), 비오마이신 (viomycin), 엔비오마이신 (enviomycin),

플루오로퀴놀론, 예, 시프로플록사신 (ciprofloxacin) (CIP), 레보플록사신 (levofloxacin), 목시플록사신 (moxifloxacin) (MXF);

티오아미드, 예, 에티온아미드, 프로티온아미드,

사이클로세린,

테리지돈 (terizidone).

3차 항-결핵제는 하기 중 하나 이상일 수 있다:

리파부틴 (rifabutin),

마크롤라이드 (macrolide), 예, 클라리트로마이신 (chlaritromycin) (CLLR),

리네졸리드 (linezolid) (LZD),

티오리다진 (thioridazine),

아르기닌,

비타민 D,

베다퀼린 (bedaquiline),

프레토마니드 (pretomanid),

델라마니드 (delamanid).

본원에 기술된 식 II의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 결핵용 약물의 예로는 이소니아지드, 피라진아미드, 프레토마니드, 델라마니드, 베다퀼린, 스트렙토마이신, 레보플록사신, 목시플록사신 (moxifloxacin) 및 오플록사신, 사이클로세린, 테리지돈, 티온아미드, 프로티온아미드 및 4-아미노살리실산 등이 있다. 예를 들어, 결핵용 약물은 이소니아지드 및/또는 4-아미노살리실산일 수 있다. 다른 예에서, 결핵용 약물은 선택적으로 에탐부톨, 피라진아미드, 리팜피신 중 하나 이상과 조합되는 이소니아지드 및/또는 베다퀼린일 수 있다.

아울러, 또는 본원에 기술된 식 II의 화합물에 대한 대안으로서, WO 2014/185853 및/또는 PCT/EP2015/076578에 기술된 화합물이 제공되며, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 이들 화합물은 본원에 기술된 결핵용 약물과 조합하여 사용될 수 있거나 및/또는 결핵 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

본원에서, 이소니코티닐하이드라지드는 하기 화학 구조를 가진다. 또한, 이소니코티닐하이드라지드는 이소니아지드 (INH)로 표시된다. 본원에서, 용어 이소니코티닐하이드라지드, 이소니아지드 및 INH는 상호 호환적으로 사용된다.

이소니코티닐하이드라지드

본원에서, 약물 리팜피신 (RIF), 피라진아미드 (PZA) 및/또는 에탐부톨 (EMB)은 도 1에 도시된 화학 구조를 가지는 것으로 이해된다. 또한, 베다퀼린, 에티온아미드, 델라마니드 및 프레토마니드는 도 2에 도시된 화학 구조를 가지는 것으로 이해된다.

놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 본원에 기술된 식 II의 화합물이 결핵 치료 및/또는 예방에 사용가능하다는 것을 발견하게 되었다.

식 II의 화합물은 개별적으로 또는 INH와 같은 결핵용 약물과 조합하여 사용될 수 있다.

일 예로, 결핵용 약물이 이소니아지드인 본원에 기술된 조합물을 제공한다.

다른 예로, (i) 및 (ii)를 포함하는 조합물을 제공한다:

(i) 식 I의 화합물, 즉 이소니코티닐하이드라지드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

식 I

(ii) 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

식 II

상기 식에서,

R₁은 a) - k)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

a) C(O)OH,

b) 테트라졸릴,

c) CH₂OH,

d) C(O)NR_6aR_6b,

e) C(O)NHSO₂R₇,

f) C(O)OR₈,

g) NH₂,

h) H,

i)

j)

, 및

k)

R₂는 a) - c)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

a) H,

b) Cl, F, Br 또는 I, 및

c) CH₂OH,

R₃는 a) - f), i) 및 j)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

d) 2-(3-메틸)페닐메틸렌,

e) 벤조티오펜-2-일,

f) H 또는 C₁-C₄-알킬,

i) 2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일옥시, 및

j) 2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일,

R₄는 a) - f) 및 h)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

b) C₃-C₆사이클로알킬,

d) C₃-C₆사이클로알콕시,

e) 2-티에닐,

f) N-메틸 3-인돌릴, 및

h) NR₉R₁₀,

R₅는 a) - f)로 이루어진 군으로부터 선택된다:

a) H,

b) 메틸기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된 페닐,

c) 벤질,

d) 티에닐,

e) C₁-C₄알콕시, 및

f) 1-트리아졸릴.

상기 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, m 및 X에 대한 다른 기들을 이하 후술한다. 이들 값들은 본원의 식 II의 임의 화합물에 적용될 수 있다.

R₁은 C(O)OH 또는 테트라졸릴일 수 있다. 예를 들어, R₁은 C(O)OH일 수 있다.

R₂는 H일 수 있다.

R₃는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:

a) 각각 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 1-나프틸옥시, 및

b) 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된, 페닐.

나아가, R₃는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:

1-나프틸, 2-나프틸, 4-메틸-1-나프틸, 4-플루오로-1-나프틸, 4-브로모-1-나프틸, 4-메톡시-1-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 1-나프틸옥시, 3-메틸페닐, 2,3-다이메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2-(3-메틸)페닐메틸렌; 2,3-크실릴아민, 3-트리플루오로메틸페닐 및 벤조티오펜-2-일.

또 다른 예에서, R₃는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:

a) 각각 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 1-나프틸옥시. 예를 들어, R₃는 1-나프틸일 수 있다.

R₄는 C₂-C₆사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, R₄는 사이클로프로필일 수 있다.

R₅는 H일 수 있다.

X는 S 또는 SO일 수 있다. 예를 들어, X는 S일 수 있다. 다른 예로, X는 SO일 수 있다. 또 다른 예로, X는 SO₂일 수 있다.

식 II의 화합물은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 X가 본원에 정의된 기를 가질 수 있는 식 IIa 또는 식 IIb로 존재할 수 있다.

식 IIa 식 IIb

나아가, 식 IIa의 화합물은 cis 입체이성질체 식 IIa1 및 식 IIa2로서 또는 trans 입체이성질체 식 IIa3 또는 식 IIa4로서 존재할 수도 있다. R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 X는 본원에 정의된 기로 정의될 수 있다.

식 IIa1 식 IIa2

식 IIa3 식 IIa4

R₅가 수소인 경우, 식 IIa의 화합물은 식 IIa5, 식 IIa51 또는 식 IIa52의 화합물로서 언급될 수 있다. 식 IIa5의 화합물은 식 IIa51 또는 식 IIa52의 화합물을 포함하는 라세메이트일 수 있다. 이들 화합물에서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 X는 본원에 정의된 기로 정의될 수 있다.

식 IIa5 식 IIa51 식 IIa52

본원에 기술된 바와 같이, 본원의 화합물에서 X는 S, SO 또는 SO₂일 수 있다. 이에, X가 S일 경우, 이환식 고리 구조는 설파이드를 포함한다. X가 SO일 경우, 이환식 고리 구조는 설폭사이드를 포함한다. X가 SO₂일 경우, 이환식 고리 구조는 설폰을 포함한다.

예를 들어, 식 IIa51의 화합물은 식 IIa511, 식 IIa512 또는 식 IIa513의 화합물로서 존재할 수 있다. R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 본원에 정의된 기로 정의될 수 있다. 식 IIa511의 화합물에서 X는 S이고, 식 IIa512의 화합물에서 X가 SO이고, 식 IIa513의 화합물에서 X가 SO₂인 것으로 이해될 것이다. 나아가, 비록 설폭사이드가 일반적으로 식 IIa512의 화합물에서와 같이 황 원자와 산소 원자 간의 이중 결합을 가진 것으로 표시되더라도, 설폭사이드의 황 원자는 키랄 센터로 이해되며, 따라서 설폭사이드 키랄 센터에 대해 R 또는 S 입체화학이 나타날 수 있다.

식 IIa511 식 IIa512 식 IIa513

R₁이 C(O)OH, 테트라졸 또는 C(O)NHSO₂R₇과 같이 산성 기 AH인 경우, 식 II의 화합물은 이소니아지드와 같은 항-결핵제와 염을 형성하여, 식 IIIa 또는 식 IIIb의 염을 제공할 수 있다. 이들 화합물에서, A^-, R₂, R₃, R₄, R_5, R₇ 및 X는 본원에 정의된 기로 정의될 수 있다. 식 IIIa 또는 식 IIIb의 이소니아지드는 베다퀼린과 같은 다른 결핵용 약물로 대체될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

식 IIIa 식 IIIb

본 발명은 식 IIIa 및/또는 식 IIIb의 염을 제공한다. 나아가, 식 IIIb의 염이 입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 본원이 이러한 입체이성질체들을 모두 제공하는 것으로 이해될 것이다. 식 IIIa 및/또는 식 IIIb의 염은 이소니아지드 또는 베다퀼린과 같은 결핵용 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 다른 예로, 이와 같이, 선택적으로 약제학적 부형제, 희석제 및/또는 담체와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 식 IIIa 및/또는 식 IIIb의 염은 결핵 예방에 사용될 수 있다. 본원에서, 식 IIIa 및/또는 식 IIIb의 염은 또한 식 IIIa 및/또는 식 IIIb의 화합물로 표시될 수 있다.

나아가, 본 발명은 식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. R₂, R₃, R₄, R₅ 및 X는 본원에 정의된 기로 정의될 수 있다. 식 IV의 화합물은 이소니아지드를, R₁이 C(O)OH)인 본원의 식 II의 화합물과 반응시킴으로써 제공할 수 있다. 이 반응에서, 식 IV의 화합물과 반응하기 전에 R₁을 C(O)OH에서 C(O)Cl로 변환할 수 있다. 식 IV의 화합물은 이소니아지드와 조합하여 제공될 수 있다. 다른 예로, 이와 같이, 선택적으로 약제학적 부형제, 희석제 및/또는 담체와 조합하여 사용될 수 있다.

식 IV

식 IV의 화합물은 식 IVa의 화합물 또는 식 IVb의 화합물로서 존재할 수 있다. R₂, R₃, R₄, R₅ 및 X는 본원에 정의된 기로 정의될 수 있다. 예를 들어, R₅는 수소일 수 있으며, X는 S, SO 또는 SO₂일 수 있다.

식 IVa 식 IVb

식 IVa의 화합물은 cis 및 trans 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 도 5에 화학 구조가 도시된 식 IVa1, IVa2, IVa3 및 IVa4의 화합물로 표시되는 모든 화합물들을 포괄한다.

식 IVa의 화합물에 대한 예로, 본 발명은 {7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(2-이소니코티노일하이드라지노)포름알데하이드를 제공한다.

나아가, 식 IV의 이소니아지드 모이어티 대신 다른 결핵용 약물이 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

본 발명은 (i) 및 (ii)를 포함하는 조합물을 제공한다:

(i) 이소니코티닐하이드라지드 또는 베다퀼린과 같은 결핵용 약물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 구성되는 조성물, 및

(ii) 본원에 기술된 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 구성되는 조성물.

나아가, 본원의 조합물은 부품 키트 (kit of parts)로서 제공될 수 있다. 이에, (i) 및 (ii)를 포함하는 부품 키트를 제공한다:

본원의 조합물은 (i) 및 (ii)를 포함하는 단일 조성물로서 제공될 수 있다:

(i) 이소니코티닐하이드라지드 또는 베다퀼린과 같은 결핵용 약물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및

(ii) 본원에 기술된 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

예를 들어, 단일 조성물은 정제, 로젠제 또는 시럽제로서 제공될 수 있다.

부품 키트와 같은 본원에 기술된 조합물은 사용 설명서를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 사용 설명서는 (i) 이소니코티닐하이드라지드와 같은 결핵용 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 구성되는 조성물, 및 (ii) 본원에 기술된 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 구성되는 조성물의, 별개의, 연속적인 또는 동시적인 사용을 위한 설명서일 수 있다.

본원에 기술된 결핵용 약물은 하기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다: 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨, 프레토마니드, 델라마니드, 베다퀼린, 스트렙토마이신, 레보플록사신, 목시플록사신 및 오플록사신, 사이클로세린, 테리지돈, 티온아미드, 프로티온아미드, 클로파지민 및 4-아미노살리실산. 예를 들어, 본원에 기술된 결핵용 약물은 이소니코티닐하이드라지드, 베다퀼린, 에티온아미드, 프레토마니드, 4-아미노살리살리실산 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 일 예로, 결핵용 약물은 이소니코티닐하이드라지드 및/또는 베다퀼린일 수 있으며, 선택적으로 에탐부톨, 피라진아미드, 리팜피신 중 하나 이상과의 조합일 수 있다. 다른 예로, 결핵용 약물은 본원에 도처에 언급된 것일 수 있다. 본 발명의 조합물은 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨 및 4-아미노살리살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 더 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 조합물은 리팜피신, 피라진아미드 및 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 더 포함할 수 있다.

일 예로, 본원에 기술된 결핵용 약물은 이소니코티닐하이드라지드, 리팜피신, 피라진아미드 및 에탐부톨을 포함하거나 또는 이들로 구성될 수 있다.

나아가, 일 예로, 본원에 기술된 결핵용 약물은 리팜피신, 피라진아미드 또는 에탐부톨로만 구성되지 않는다. 즉, 리팜피신, 피라진아미드 또는 에탐부톨이 사용되는 경우, 이들은 다른 결핵용 약물과 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 사용되어야 한다.

본원의 조합물은 하기 중 하나 이상으로부터 선택되는 식 II의 화합물을 포함할 수 있다:

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(벤조티오펜-2-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-플루오로-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3S)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(3-티에닐)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-메틸-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(N-메틸메톡시아미노){(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}포름알데하이드,

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1-티아-3a-아자-4-인다논,

5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-페닐-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,

5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(m-톨릴)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-3-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,

(3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(2-티에닐)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,

8-벤질-5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복사미드,

{(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(페닐설포닐아미노)포름알데하이드,

(3R)-7-이소프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-6-[(p-클로로페닐)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

{(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(메틸설포닐아미노)포름알데하이드,

(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(m-톨릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-이소프로필-4-옥소-6-[2-(m-톨릴)에틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

7-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-6-[(4-브로모-1-나프틸)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,

(3R)-7-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3S)-3-아미노-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,

(2R,3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-2-페닐-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(2S,3R)-7-사이클로프로필-2-메톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸 7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트,

{7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(2-이소니코티노일하이드라지노)포름알데하이드,

7-사이클로프로필-6-[(4-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-(다이메틸아미노)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-5-브로모-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1,1-다이옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실리디노)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-에톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-이소부톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

(3R)-7-(사이클로프로필메톡시)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-5-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-5-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,

7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산, 또는

전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.

다른 예로, 본원의 조합물은 하기 중 하나 이상으로부터 선택되는 식 II의 화합물을 포함할 수 있다:

7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,

전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.

또 다른 예로, 본원의 조합물은 하기 중 하나 이상으로부터 선택되는 식 II의 화합물을 포함할 수 있다:

8-벤질-5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산, 또는

전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.

(N-메틸메톡시아미노){(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}포름알데하이드

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1-티아-3a-아자-4-인다논

(3R)-7-사이클로프로필-3-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복사미드

{(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(페닐설포닐아미노)포름알데하이드

7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,

(2S,3R)-7-사이클로프로필-2-메톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산, 또는

전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.

7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,

(2S,3R)-7-사이클로프로필-2-메톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산 또는

전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.

다른 예로, 본원은 본원에 기술된 조합물의 일부일 수 있거나 및/또는 조합물에 사용될 수 있는 식 II의 화합물을 제공하며, 이 화합물은 하기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다:

전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.

또한, 본 단락에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다.

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산, 또는

전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.

7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산, 또는

전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(벤조티오펜-2-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산, 또는

전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.

일 예로, 본원의 조합물은 화합물 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 다른 예로, 본원의 조합물은 화합물 7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 또 다른 예로, 본원의 조합물은 화합물 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(벤조티오펜-2-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

또한, 약제로 사용하기 위한 본원에 기술된 조합물을 제공한다.

또한, 본원에 기술된 조합물을 치료 및/또는 예방이 필요한 인간 또는 동물과 같은 포유류에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 결핵 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 본원에서 포유류는 인간 및/또는 동물일 수 있다.

본원에 기술된 결핵은 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mtb)이 관련될 수 있다. 아울러 또는 다른 예로, 결핵은 마이코박테리움 보비스 (M. bovis), 마이코박테리움 아프리카눔 (M. africanum), 마이코박테리움 카네티 (M. canetti) 및/또는 마이코박테리움 마이크로티 (M. microti)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결핵 유발 세균이 관련될 수 있다. 결핵은 활성 결핵, 잠복기 결핵, 약물-감수성 결핵 및/또는 약물-내성 결핵일 수 있다. 또한, 결핵은 폐 결핵, 속립 결핵 (military tuberculosis), 후두 결핵, 폐외 결핵, 결핵성 복막염, 결핵성 심낭염, 골 결핵 (osteal tuberculosis), 신장 결핵, 부신 결핵 및 결핵성 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.

본원의 조합물을 이용한 치료와 같이, 본원에 언급된 치료는, 결핵 박멸 또는 실질적인 결핵 박멸을 수반하는 근치적 치료 (curative treatment)일 수 있다. 본원에서, 용어 박멸은 세균이 더 이상 검출되지 않고 환자가 더 이상 증상을 나타내지 않는 결핵 세균의 완전한 제거 또는 임상적 치유를 의미한다. 이러한 박멸 또는 임상적 치유의 측정은 객담 샘플링 및 객담 도말 및 배양에 의해 결정될 수 있다.

본원에 언급된 식 II의 화합물을 이용한 예방과 같이, 본원에 언급된 예방은, 결핵 세균의 증폭 및/또는 증식을 예방하는 것을 포함할 수 있다. 예방은 지질 합성 저해 (특히, 비-배타적인 예로, 환경 변화에 따른) 및 세균의 레독스 상태 변형에 의해 발생하는 것으로 여겨진다.

본원에서, 약물-내성 결핵은 결핵의 치료에 항생제와 같은 약물의 효능 감소를 의미하는 것으로 의도된다. 그래서 결핵 세균은 약물로부터 더 이상 영향을 받지 않거나 및/또는 약물에 의해 사멸되지 않거나, 또는 매우 제한된 수준으로만 영향을 받게 될 것이다. 약물-내성 결핵은 하기 중 하나 이상일 수 있다: 이소니아지드 내성 결핵, 다약제 내성 결핵, 광범위 내성 결핵 (extensively resistant tuberculosis), 완전 내성 결핵 (totally resistant tuberculosis). 이소니아지드 내성 결핵은 이소니아지드를 이용한 치료에 내성인 결핵 세균이 관여한다. 다약제 내성 결핵은 적어도 2종의 1차 항-결핵제, 예를 들어, 이소니아지드 및 리팜피신을 이용한 치료에 내성인 결핵 세균이 관여한다. 광범위 내성 결핵은 적어도 리팜피신 및 이소니아지드, 퀴놀론 광범위 항생제의 임의 멤버 및/또는 카나마이신, 카프레오마이신 (capreomycin), 아미카신과 같은 2차 항-결핵제에 내성인 결핵 세균이 관여한다.

임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본원의 식 II의 화합물은 (특히, 비-배타적인 예로, 환경 변화에 대해 반응하여) 지질 합성을 저해하고 세균의 레독스 상태를 변형시킴으로써 결핵 세균에 작용하는 것으로 생각된다. 이러한 직접적인 작용은 INH와 같은 결핵용 약물에 대한 세균의 관용성, 낮은 pH 관용성, 반응성 질소 및 산소 종에 대한 관용성, 및 생물막 형성력의 저해를 유발한다. 또한, 식 II의 화합물은 일부 표준 배지 환경에서 증식을 저해하고, katG 돌연변이로 인한 INH 내성 돌연변이 선택을 저해하며, 따라서 INH 내성 비율을 감소 및/또는 저해한다. 나아가, 본 발명의 식 II의 화합물은 INH와 같이 본원에 기술된 결핵용 약물을 이용한 치료에 내성 결핵 세균을 민감하게 만드는 것으로 보인다.

따라서, 결핵 세균 관용 저해제 (tuberculosis bacteria tolerance inhibitor)로서 사용하기 위한 본원에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다. 또한, 결핵 세균 관용 저해용 약제의 제조에 있어 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 인간 또는 동물과 같은 포유류에 본원에 기술된 식 II의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 결핵 세균 관용성을 저해 방법을 제공한다. 또한, 결핵 세균 관용 저해제로서 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 결핵은 본원에 언급된 것일 수 있다.

따라서, 결핵용 약물을 이용한 치료에 결핵 세균을 민감하게 만드는데 사용하기 위한 본원에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다. 또한, 결핵용 약물을 이용한 치료에 결핵 세균을 민감하게 만드는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 인간 또는 동물과 같은 포유류에 본원에 기술된 식 II의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 결핵용 약물을 이용한 치료에 결핵 세균을 민감하게 만드는 방법을 제공한다. 또한, 결핵용 약물을 이용한 치료에 결핵 세균을 민감하게 만들기 위한 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 결핵 및/또는 결핵용 약물은 본원에 언급된 것일 수 있다.

이에, 결핵용 약물의 효능을 개선하기 위한 본원에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다. 결핵용 약물의 효능을 개선하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 인간 또는 동물과 같은 포유류에 본원에 기술된 식 II의 화합물을 유효량으로 투여하여 결핵용 약물의 효능을 개선하는 단계를 포함하는 결핵용 약물을 이용한 치료에 결핵 세균을 민감하게 만드는 방법을 제공한다. 또한, 결핵용 약물의 효능을 개선하기 위한 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 결핵 및/또는 결핵용 약물은 본원에 언급된 것일 수 있다.

본원에 기술된 식 II의 화합물은, 생물막 저해가 약 25 마이크로몰 내지 약 100 마이크로몰, 예를 들어, 약 25 마이크로몰, 50 마이크로몰 또는 100 마이크로몰의 범위의 몰 농도로 사용하였을 때, 생물막의 형성을 적어도 25%, 예를 들어, 50%, 75% 또는 100% 수준까지 영향을 미친다면, 생물막 저해 활성을 가진 것으로 간주된다. 아울러 또는 다른 예로, 식 II의 화합물은, 이들이 본원의 표 2에 나타낸 전체 생물막 저해 (full biofilm inhibition)를 나타낸다면, 생물막 저해 활성을 가진 것으로 간주된다.

본 발명은 결핵의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다. 또한, 결핵의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 나아가, 인간 또는 동물과 같은 포유류에 본원에 기술된 식 II의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 결핵의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

또한, 테라피에서 약제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 식 IIIa 및/또는 식 IIIb의 화합물을 제공한다.

또한, 테라피에서 약제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 식 IV의 화합물을 제공한다. 식 IV의 화합물은 본원에 기술된 식 IVa, IVb, IVa1, IVa2, IVa3 또는 IVa4의 화합물일 수 있다.

본 발명은 결핵의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기술된 식 IIIa 및/또는 식 IIIb의 화합물을 제공한다. 또한, 결핵의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 식 IIIa 및/또는 식 IIIb의 화합물의 용도를 제공한다. 나아가, 인간 또는 동물과 같은 포유류에 본원에 기술된 식 IIIa 및/또는 식 IIIb의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 결핵의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 결핵의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기술된 식 IV의 화합물을 제공한다. 또한, 결핵의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 식 IV의 화합물의 용도를 제공한다. 나아가, 인간 또는 동물과 같은 포유류에 본원에 기술된 식 IV의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 결핵의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

염

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 적합한 염은, 예를 들어, 충분히 산성인 본원의 화합물의 염기-부가 염, 예를 들어 금속 염, 예를 들어, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 아연 또는 알루미늄, 암모늄 염, 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기, 예를 들어, 4급 암모늄 하이드록사이드, 예로, 메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 트리메틸아민, tert-부틸아민, 트리에틸아민, 다이벤질아민, N,N-다이벤질에틸아민, 사이클로헥실에틸아민, 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 하이드록시에틸 다이에틸아민, (IR, 2S)-2-하이드록시인덴-1-아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 이미다졸, 피페라진, 메틸피페라진, 아다만틸아민, 콜린 하이드록사이드, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드, 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민 하이드록사이드, L-아르기닌, N-메틸 D-글루카민, 라이신 또는 아르기닌과의 염일 수 있다. 일 예로, 본원의 화합물의 이미다졸 염이 제공된다.

용매화물 또는 수화물

본 발명의 특정 화합물은 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 용매화물 또는 수화물을 모두 포괄하는 것으로 이해된다.

또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비-천연적인 비율로 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예로 삼중수소 (³H), 요오드-125 (¹²⁵I) 또는 탄소-14 (¹⁴C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 모든 동위원소 변형체는, 방사성 여부에 상관없이, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

공-결정

염에서, 활성 약제 성분과 염의 반대 이온 간에 프로톤 이동이 이루어질 수 있다. 그러나, 일부 경우 프로톤 이동이 없거나 또는 단지 일부 존재하며, 즉 고체는 트루 염 (true salt)이 아니다. 프로톤 이동은 실제 연속적이며, 온도에 따라 달리질 수 있어, 염이 "공-결정"으로서 더 잘 기술되는 포인트는 주관적일 수 있는 것으로 용인된다. 본원에서, 용어 "공-결정"은 호스트 분자 또는 분자들 (활성 약제 성분) 및 게스트 (또는 코-포머 (co-former)) 분자 또는 분자들이 존재하는 다성분 시스템을 지칭한다. 공-결정을 용매화물과 구분하기 위해 게스트 또는 코-포머 분자는 실온에서 고체로서 존재하는 것으로 정의된다. 그러나, 공-결정은 그 자체적으로 용매화물을 형성할 수 있다. 공-결정에서, 일반적으로 수소 결합과 같은 비-이온성 힘을 통한 상호작용이 우세적으로 존재한다.

다형체

본 발명의 화합물은 완전한 비정질에서부터 완전한 결정질에 이르는 연속적인 고체 상태로서 존재할 수 있다. 따라서, 여러가지 다형체들의 혼합물과 같은 모든 다형체들이 청구된 화합물 범위에 포함되는 것으로 이해된다.

프로드럭

아울러, 본 발명의 화합물은 프로드럭의 형태로 투여될 수 있다. 프로드럭은 자체 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 화합물이지만, 이러한 화합물이 환자의 체내 또는 신체에 투여되었을 때 식 II의 화합물로 변환된다.

제조 방법

본 발명의 화합물은 WO 2014/185833에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 또한, 화합물은 구조적으로 비슷한 화합물에 대해 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응은 표준 공정으로 또는 본원의 실험 섹션에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. 식 II의 화합물의 설파이드는 meta-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)의 보조 하에 설폭사이드 및 설폰으로 각각 산화될 수 있다. 부가적으로 또는 다른 예로, 화합물은 후술한 바와 같이 반응식 1-10에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 1a

반응식 1b

반응식 2

반응식 3

반응식 4

반응식 5

반응식 6

반응식 7

반응식 8

반응식 9

반응식 10

반응식 11

중간산물

본 발명은 본원에 기술된 식 II의 화합물의 합성에 중간산물로서 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 예를 들어, 중간산물은 하기 화합물들 중 하나 이상일 수 있다:

벤질 (4R)-2-(사이클로프로필메틸)Δ²-1,3-티아졸린-4-카르복실레이트,

5-{1-하이드록시-2-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸리덴}-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온,

벤질 (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트,

메틸 (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트. 이들 중간산물은 R₃가 meta-트리플루오로메틸인 식 II의 화합물, 즉, 하기 화학 구조를 가진 화합물의 합성에 이용될 수 있다:

4-아미노살리실산의 유도체

일반적으로 PAS로 알려져 있는 4-아미노살리실산은 결핵을 치료하기 위해 사용되는 항생제이다. 본 발명은 (i) 및 (ii)를 포함하는 조합물을 제공한다:

(i) 4-아미노살리실산, 즉

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및

(ii) R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 X가 본원에 정의된 기로 정의될 수 있는 본원에 기술된 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

4-아미노살리실산은 본원에 기술된 식 II의 화합물의 R₁ 기와 공유 결합을 형성하여, 식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다:

식 V

상기 식에서,

R₁₁은 a) - c)로부터 선택되며:

a)

b)

c)

, 및

R₂, R₃, R₄, R₅ 및 X는 본원에 정의된 기로 정의될 수 있다.

식 V의 화합물 V은 각각 식 Va 및 식 Vb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다:

식 Va 식 Vb

상기 식에서, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₁ 및 X는 본원에 정의된 기로 정의될 수 있다.

식 Va의 화합물은 cis 및 trans 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 도 8에 도시된 화학 구조의 식 Va1, Va2, Va3 및 Va4의 화합물로 표시되는 모든 화합물을 포괄한다.

나아가, 테라피에서 약제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 식 V의 화합물을 제공한다.

또한, 결핵의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기술된 식 V의 화합물을 제공한다. 또한, 결핵의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 식 V의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 인간 또는 동물과 같은 포유류에 본원에 기술된 식 V의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 결핵의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 결핵은 본원에 기술된 것일 수 있다.

참조문헌

1. Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 3886-3892, Aberg, Veronica et al.

2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters　(2008),　18(12),　3536-3540, Aberg, Veronica et al.

3. Journal of Medicinal Chemistry (2010),　53(15),　5690-5695, Chorell, Erik et al

4. Tetrahedron Letters (2007),　48(26),　4543-4546, Pemberton, Nils et al

5. Bioorganic & Medicinal Chemistry　(2012),　20(9),　3128-3142, Chorell, Erik et al.

6. Organic & Biomolecular Chemistry　(2005),　3(15),　2817-2823, Aaberg, Veronica et al

7. WO2014/185853 A1.

8. Journal of Organic Chemistry (2007), 72(13), 4917-4924, Chorell, Erik et al.

9. Comb. Chem. 2002, 4, 630-639, Emtenas, Hans et al.

10. J. Med. Chem. 2016, 59, 2094-2108, James A. D. Good et al.

11. Cell Chemical Biology 23, 404-414, James A.D. Good et al.

12. PCT/EP2015/076578

본원은 하기 비-제한적인 실시예를 들어 추가로 설명된다.

실시예

본원에서, 달리 언급되지 않은 한, 화학적 화합물 및 라디칼의 명칭 및 도면은 프로그램 Chem Doodle version 7.0.1 또는 version 7.0.2를 사용해 수득하였다. 명칭 및 도면이 일치하지 않는다면 화학 구조가 올바른 것으로 간주하여야 한다.

약어

ANOVA 분산 분석

aq 수성

BOC tert-부틸옥시카르보닐

BSA 소 혈청 알부민

CFU 콜로니 형성 단위

CPME 사이클로펜틸 메틸 에테르

DCC 다이사이클로헥실 카르보디이미드

DMAP 다이메틸 아미노피리딘

DMF 다이메틸 포름아미드

DCM 다이클로로메탄

EMB 에탐부톨

FAB 고속 원자 충격

HRMS 고 해상 질량 분광측정

INH 이소니아지드 또는 이소니코티닐하이드라지드

IUPAC 국제 순수 및 응용 화학 연합

OADC 미들브록 올레익 알부민 덱스트로스 카탈라제 성장 보충제

KatG 카탈라제-퍼옥시다제

MeCN 아세토니트릴

MIC 최소 저해 농도

MicroM 마이크로몰

μM 마이크로몰

Mtb 마이코박테리움 투베르쿨로시스

MW 마이크로파 가열

MS 질량 분광측정

NMR 핵 자기 공명

ND 검출 안됨

nm 나노미터

OD 광학 밀도

λ 파장

OD_λ600 600 nm에서의 광학 밀도

PBS 포스페이트-완충화된 염수 완충제

PZA 피라진아미드

RIF 리팜피신 또는 리팜핀

RT 실온

rt 실온

sat 포화됨

TB 결핵

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TWEEN 80 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올리에이트

WT 야생형

화학

일반적인 사항

¹H NMR 스펙트럼을 400 또는 600 MHz 분광측정기에서 298 K에서 기록하고, 내부 표준물질로서 용매의 잔류 피크를 이용해 캘리브레이션하였다 (CDCl₃: δ_H = 7.26 ppm; δ_C = 77.16 ppm; DMSO-d ₆: δ_H = 2.50 ppm; δ_C = 39.52 ppm). 모든 최종 화합물의 순도는 LC-MS에 따라 ≥95%이었다.

실시예 1-54

실시예 1-54의 화합물을 본원에 언급된 참조문헌 1-11에 따라 또는 이와 유사한 방식으로 또는 본원에 기술된 바와 같이 제조하였다. ¹H NMR 데이타는 새로운 화합물 36-50에 대해 제공된다. 또한, NMR 데이타는 실시예 1, 15 및 27에 대해 제공된다. 표 1은 실시예 1-54의 데이타를 나타낸다.

예를 들어, 실시예 1의 화합물은 다음과 같이 제조하였다.

실시예 1

(3 R )-7- 사이클로프로필 -6-[(1- 나프틸 ) 메틸 ]-4-옥소-1- 티아 -3a-아자-3- 인단카르복시산

사이클로프로필아세토니트릴을 에탄올 및 아세틸 클로라이드와 반응시켜 2-사이클로프로필-1-에톡시-1-에탄이민을 제조하고, 이를 (R)-시스테인 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 및 Et₃N과 CH₂Cl₂ 중에 임의의 워크업없이 반응시켜 메틸 2-(사이클로프로필메틸)Δ²-1,3-티아졸린-4-카르복실레이트를 제조하였다. DCC 및 DMAP로 활성화된 (1-나프틸)아세트산을 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온과 DCM 중에 반응시켜, 5-[1-하이드록시-2-(1-나프틸)에틸리덴]-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온을 제조하였다.

이들 2가지 빌딩 블럭을 승온된 온도에서 TFA와 반응시켜 벤질 (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트를 제조하였다. THF 중의 LiOH, 또는 젖은 (2%) 아세토니트릴 중의 LiBr 및 Et3N을 사용해 가수분해하여, (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산을 제조하였다 (반응식 1). NMR 및 MS 데이타는 표 1에 나타낸다.

실시예 번호	화학 구조	IUPAC 명칭
실시예 번호	¹H-NMR 및 HRMS 데이타
1		3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1	¹H NMR: δ 7.93-7.99 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.36 (d, J 6.95 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.92-4.97 (m, 1H), 4.45 (d, J 17.29 Hz, 1H), 4.34 (d, J 17.29 Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 2H), 1.62- 1.69 (m, 1H), 0.78-0.96 (m, 2H), 0.56-0.73 (m, 2H). HRMS (FAB+) 계산치 (M + 1) C₂₂H₂₀NO₃S: 378.1164. 실측치: 378.1163 .
2		(3R)-7-사이클로프로필-6-[(벤조티오펜-2-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
2	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = d 0.53-0.73 (m, 2H), 0.81-0.97 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 1H), 3.50 (dd J1 = 1.81 Hz, J2 = 11.93 Hz, 1H), 3.78 (dd J1 = 9.12 Hz, J2 = 11.91 Hz, 1H), 4.15- 4.30 (m, 2H), 5.37 (dd J1 = 1.78 Hz, J2 = 9.10 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.97-8.04 (m, 1H). HRMS (전자분무 이온화) 계산치 [M+Li] C₂₀H₁₆NO₃S₂382.0572. 실측치: 382.0578
3		(3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-플루오로-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
4		(3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
5		(3S)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
6		5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(3-티에닐)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산
7		(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
8		(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
9		(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
10		(3R)-7-메틸-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
11		(N-메틸메톡시아미노){(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}포름알데하이드
12		(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1-티아-3a-아자-4-인다논
13		5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-페닐-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산
14		5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(m-톨릴)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산
15		(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
15	¹H NMR (DMSO, 400 MHz) δ = 8.13-8.10 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.25 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.23 (s, 1H), 4.46 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.72 (dd, 1H, J = 9.2, 11.6 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 1.74 -1.67 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.66-0.60 (m, 2H) ppm.
16		(3R)-7-사이클로프로필-3-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논
17		(3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(2-티에닐)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
18		5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산
19		8-벤질-5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산
20		(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
21		(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복사미드
22		{(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(페닐설포닐아미노)포름알데하이드
23		(3R)-7-이소프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
24		(3R)-7-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
25		(3R)-6-[(p-클로로페닐)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
26		{(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(메틸설포닐아미노)포름알데하이드
27		(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(m-톨릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
27	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23-7.19 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 5.73 (s, 1H), 5.36 (dd, 1H, J = 1.6, 9.2 Hz), 3.93 (ABq, 2H, J = 18.2 Hz), 3.77 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 12 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 11.6 Hz), 2.28 (s, 3H), 1.46-1.39 (m, 1H), 0.95-0.82 (m, 2H), 0.65-0.60 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 1H) ppm.
28		(3R)-7-이소프로필-4-옥소-6-[2-(m-톨릴)에틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
29		7-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
30		(3R)-6-[(4-브로모-1-나프틸)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
31		7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논
32		(3R)-7-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
33		(3S)-3-아미노-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논
34		(2R,3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-2-페닐-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
35		(2S,3R)-7-사이클로프로필-2-메톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
36		7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
36	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.37 (br s, 1H), 7.65-7.52 (m, 4H), 5.71 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 1.8, 9.1 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.2, 11.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 1.8, 11.9 Hz, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 0.95-0.83 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 1H), 0.57-0.48 (m, 1H) ppm. HRMS (ESI+) (m/z): [M+H]+ C19H17F3NO3S, 계산치: 396.0876; 실측치: 396.0869
37		2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸 7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트
37	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.11 (m, 4H), 3.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 3.39-3.13 (m, 3H), 2.95-2.70 (m, 5H), 1.66-1.50 (m, 4H), 1.37-1.06 (m, 7H), 0.77-0.56 (m, 4H) ppm.
38		{7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(2-이소니코티노일하이드라지노)포름알데하이드
38	¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.48 (br s, 2H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 4H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 15.6, 49.2 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 8.8, 11.6 Hz, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H), 0.94-0.85 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H) ppm.
39		7-사이클로프로필-6-[(4-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
39	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.35 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz),6.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.32 (dd, 1H, J = 1.6, 9.2 Hz), 5.23 (s, 1H), 4.34.39 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.79 (dd, 1H, J = 2.8, 9.0 Hz), 3.50 (dd, 1H), J = 1.6, 12 Hz), 1.76-1.70 (m, 1H), 0.98-0.86 (m, 2), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 1H) ppm. HRMS (ESI+) (m/z): [M+ Na]+ C23H21NNaO4S, 계산치: 430.1089; 실측치: 430.1071
40		(3R)-7-(다이메틸아미노)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
40	¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H).
41		(3R)-5-브로모-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
41	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.65 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 1.4, 9.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 16.1, 51.0 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 9.2, 12.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 1.7, 12.0 Hz, 1H), 1.46-1.37 (m, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.53-0.38 (m, 2H) ppm.
42		7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1,1-다이옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
42	¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 13.82 (br s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.59 (ABq, 2H, J = 35 Hz), 4.16-4.04 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 1H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.82-0.73 (m, 1H) ppm. HRMS [M+H+]: 계산치: 410.1056; 실측치: 410.1079
43		(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실리디노)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
43	¹H NMR (600 MHz, MeOH-d4): δ =6.82 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.23 (s, 1H), 6.7 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.54 (d, 1H, J = 7.8), 4.48 (ABq, 2H, J = 13.1 Hz), 3.81 (dd, 1H, J = 9, 12 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 1.2, 12 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.04-1.00 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 2H) ppm. HRMS M+H+ 계산치: 371.1424; 실측치; 317.1390
44		7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
44	¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = 7.93-7.83 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.39 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.95 (s, 1H), 5.49 (bs, 1H), 4.69 (d, 1H, J = 18 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 18 Hz), 3.91 (dd, 1H, J = 5.2, 13.6 Hz), 3.79 (dd, 1H, J = 7.6, 13.6 H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.96-0.95 (m, 1H) ppm. MS 계산치: [M+H+]: 394.1, 실측치: 394.2
45		(3R)-7-에톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
45	¹H NMR, 400 MHz, (DMSO) δ 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.58 (dd, J = 1.8, 11.9 Hz, 1H), 3.82-4.0 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 16.8, 25.7 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 1.7, 8.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 1.1, 7.0 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.85-7.99 (m, 3H).
46		(3R)-7-사이클로프로필-2,2-다이메틸-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
46	¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 13.50 (br s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.49-4.40 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.96-0.82 (m, 2H), 0.73-0.60 (m, 2H) ppm. HRMS [M+H+]: 계산치: 406.1470; 　실측치: 406.1510
47		(3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
47	¹H NMR, 400 MHz, (DMSO) δ 3.62 (dd, J = 1.2, 11.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9.2, 11.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H) .
48		(3R)-7-이소부톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
48	¹H NMR, 400 MHz, (DMSO) δ 0.92-0.96 (m, 6H), 1.88-1.99 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 6.4, 8.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.9, 11.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 16.9, 23.5 Hz, 2H), 5.33 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.86-7.98 (m, 3H).
49		(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
49	¹H NMR, 400 MHz, (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13.33 (bs, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.47 (ddd, 1H, J = 1.2, 6.8, 8.5 Hz), 7.39-7.34 (m, 1H), 5.29 (dd, 1H, J = 1.6, 9.2 Hz), 4.94 (s, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 18 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 18 Hz) , 3.91 (s, 3H), 3.79 (dd, 1H, J = 2.8, 9.2 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 1.6, 11.6 Hz), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H) ppm.
50		(3R)-7-(사이클로프로필메톡시)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
50	¹H NMR, 400 MHz, (DMSO) δ 0.24-0.30 (m, 2H), 0.51-0.57 (m, 2H), 1.11-1.24 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 1.7, 11.9 Hz, 1H), 3.71 (dABq, J = 7.2, 14.5 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 8.9, 11.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 16.6, 28.4 Hz, 2H), 5.31-5.35 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.85-7.99 (m, 3H).
51		7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-5-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
52		7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-5-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
53		7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
54		7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산

중간산물 벤질 (4 R )-2-( 사이클로프로필메틸 ) Δ ² -1,3- 티아졸린 -4- 카르복실레이트

드라이 CH₂Cl₂ (20 mL) 중의 (R)-시스테인 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (506 mg, 2.0 mmol) 및 2-사이클로프로필-1-에톡시-1-에탄이민 하이드로클로라이드 (368 mg, 2,2 mmol) 용액에, Et₃N (0.28 mL, 206 mg, 2.0 mmol)을 RT에서 첨가하였다. Et₃N 첨가 후 수분 이내에 석출이 발생하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 교반한 다음 CH₂Cl₂로 희석하였다. NaHCO₃ (포화 수용액, 10 mL)를 첨가하였으며, 상이 분리되었다. 수 상을 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기상을 조합하여 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 진공 농축하여, 옅은 노란색 오일 587 mg을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (Biotage 50 g, 10-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 산물 324 mg (58%)을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CHCl₃): 7.35 (m, 5H), 5.24 (dd, J=12.6, 22.8 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.22 (m, 2H).

5-{1- 하이드록시 -2-[ m -( 트리플루오로메틸 )페닐] 에틸리덴 }-2,2- 다이메틸 -1,3-다이옥산-4,6-다이온

3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 (1.22 g, 6.0 mmol), Meldrum의 산 (908 mg, 6.3 mmol) 및 DMAP (770 mg, 6.3 mmol)를 CH₂Cl₂ (20 mL)에 용해하여, 0℃까지 냉각시켰다. DCC (1 M/CH₂Cl₂, 7.8 mL, 7.8 mmol)를 2시간 0℃에서 그리고 RT에서 밤새 교반한 냉각시킨 용액에 점적 첨가하였다. KHSO₄ (6% aq. 12 mL)를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과하였다. 여과물을 KHSO₄ (6% aq. 5x20 mL), H₂O (20 mL), 브린 (20 mL)으로 헹군 다음 건조 (Na₂SO₄) 및 진공 농축하였다. 수득한 분홍색 고체를 CH₂Cl₂ 중에 현탁하고, 현탁물을 여과 및 진공 농축하여, 진한 분홍색 고체 2.03 g을 수득하였다. 이는 100% 순도는 아니었지만, 표제 산물이다. 그러나, 이 순도는 계속 진행하기에 양호하였다.

¹H NMR (400 MHz, CHCl₃): 15.37 (br s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.73 (s, 6H).

벤질 (3 R )-7- 사이클로프로필 -4-옥소-6-{[ m -( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 }-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트

TFA (84 ㎕, 0.11 mmol)를, DCE (15 mL) 중의 벤질 (4R)-2-(사이클로프로필메틸)Δ²-1,3-티아졸린-4-카르복실레이트 (151 mg, 0.55 mmol) 및 5-{1-하이드록시-2-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸리덴}-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (543 mg, 1.65 mmol) 용액에 첨가하였다. 2분 30초간 120℃에서 MW에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, CH₂Cl₂ (40 mL) 및 NaHCO₃ (포화 수용액, 5 mL)로 희석한 다음 H₂O (5 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수 상을 CH₂Cl₂ (3x15 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 건조 (Na₂SO₄) 및 진공 농축하여 갈색 오일 586 mg을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피로 2회 연속 정제하여 (1차 Biotage 50 g, 30-85% EtOAc/헵탄 -> 10 g Biotage), 산물 69 mg (26%)을 옅은 노란색 비정질 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CHCl₃): δ 7.49 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 6H), 5.99 (s, 1H), 5.64 (dd, 1.8, 8.4 Hz, 1H), 5.22 (dd, 12, 19 Hz, 2H), 4.07 (d, 15.6Hz, 1H), 3.98 (d, 16Hz, 1H), 3.63 (dd, 9.0, 12.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, 2, 12 Hz, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.85 (m, 1H), 0.62 (m, 2H) ppm.

메틸 (3 R )-7- 사이클로프로필 -4-옥소-6-{[ m -( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 }-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트

¹H NMR (400 MHz, CHCl₃): δ 7.48-7.52 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 5.99-6.01 (m ,1H), 5.61 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 8.6, 11.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 2.3, 11.6 Hz, 1H), 1.33-1.42 (m, 1H), 0.83-0.97 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H).

생물학

마이코박테리움 투베르쿨로시스의 생물막 저해

실시예 1-50의 화합물을 DMSO에 용해하고, 10 μM, 25 μM, 50 μM 및/또는 100 μM 농도에서 후술한 바와 같이 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 생물막 저해를 검사하였다. 생물막 저해 측정은 시험 결핵 세균을 육안으로 검사하여 수행하였다. 각 농도에 대해 3번 이상 측정하였으며, 평균을 계산하였다. 각 측정에서 생물막 저해는 완전, 일부 또는 비-발생으로 간주하였다. 생물막 완전 또는 최대 저해는, 검사 결핵 세균이 생물막을 형성하지 않는다는, 즉 저해가 100%라는 것을 의미한다. 생물막 일부 저해는 결핵 세균이 불연속적인 및/또는 한정된 생물막을 형성하는 것을 의미한다. 계산을 간단하게 하기 위해, 생물막 일부 저해가 관찰되는 경우 저해율 50%로 설정하였다. 검사한 결핵 세균이 생물막을 형성하는 경우에는 생물막 저해가 발생하지 않은 것으로, 즉 생물막 저해가 0%인 것으로 간주하였다.

실시예 1-54의 화합물들 중 일부는 최대 생물막 저해가 발생한 농도를 찾고자 실험하였다. 그 결과는 아래 표 2에 나타내며, 이런 방식으로 검사한 화합물들 모두 만족할만한 생물막 저해를 나타내는 것으로 확인되었으며, 즉, 표 2에서 "최대 생물막 저해, μM" 세로줄에 나타낸 바와 같이 확인되었다.

마이코박테리움 투베르쿨로시스의 생물막 저해 측정을 다음과 같이 수행하였다. 소톤 배지 (HiMedia laboratories)내로 마이코박테리움 투베르쿨로시스 Erdman의 정지상 부유 배양물을 1:100 희석비로 세균 생물막을 접종하고, 37℃ 및 5% CO₂에서 배양하였다. 배양 바셀을 기밀하게 밀폐하여 3주간 산소를 제한한 다음 통기시켰다. 실시예 1-50의 화합물이 포함되는 경우, 접종시 생물막 배양물에 첨가하였다. 실시예 1-50의 화합물로 수행한 전체 분석에서, 대조군 샘플은 DMSO 비히클을 처리하였다. 사용 농도에서, 생물막 형성 또는 Mtb 생리학에 DMSO 자체 효과가 없음을 체크하였다.

크리스탈 바이올렛 염색. 생물막을 실시예 1-50의 존재 및 부재 하에 96웰 플레이트에 전술한 바와 같이 배양하고, 배지를 흡입 제거한 다음, 플레이트를 물로 3번 조심스럽게 헹구었다. 플레이트를 15분간 0.5% 크리스탈 바이올렛으로 염색하고, 수중에 3번 헹군 다음 공기 중에 건조하였다. 염색을 정량하기 위해, 45% 아세트산을 사용해 각 웰을 탈염 처리한 다음 포르말린에 1:10으로 희석하고, OD₆₀₀에서 흡광도를 측정하였다.

생물막 환경에서 스트레스 및 관용성 분석. Mtb를 실시예 1-50의 화합물의 존재 및 부재 하에 소톤 배지 중에 생물막 형성 조건에서 배양하였다. 3주 후, 바셀의 봉인을 개봉하고, 항생제 농축 용액 또는 H₂O₂를 배양물의 표면 아래로 파이펫으로 첨가하였다. 지정된 스트레스에 2주간 노출시킨 후, 각 웰에서 세균을 회수하고, 원심분리하여 펠릿을 수득한 다음 포스페이트-완충화된 염수 (PBS) 중의 1% Tween 80에 재현탁하였다. 유리 비드를 각 시험관에 첨가하여, 시험관을 실온에서 밤새 교반하여 세균을 분리시켰다. 연속 희석물을 도말하여 CFU를 측정하였다.

호기 부유 조건에서의 스트레스 및 관용성 분석.

호기 배양 곡선을 위해, Mtb를 0.05% Tween 20이 함유된 소톤 배지에 광학 밀도 0.08로 접종하였다. DMSO (대조군), 25 μM 실시예 1의 화합물 또는 0.25 ㎍/ml INH을 지정된 바와 같이 첨가하였다. OD_λ600 변화를 모니터링하였다. 10일간 부유 증식 후, 배양물을 7H11 아가 플레이트 상에 접종하여, 세균의 CFU를 계수하였다. 7H11 아가 플레이트 (SigmaAldrich). pH 및 질산화적 (nitrosative) 스트레스 분석을 위해, Mtb를 0.05% Tween 20이 함유된 소톤 배지에서 MTI의 존재 및 부재 하에, 지정된 pH 및 NaNO 농도에서 37℃에서 배양하였다. 지정된 시간에, 배양물을 파이펫으로 혼합하고, 샘플 소량을 취하여 CFU 측정을 위해 도말하였다.

생물막 저해 측정 결과는 표 2에 나타낸다.

실시예 번호	하기 농도에서 평균 저해 %				μM에서 최대 생물막 저해
실시예 번호	10 μM	25 μM	50 μM	100 μM	μM에서 최대 생물막 저해
1	100	100			2.5 μM, 7.5 μM, 2.5 μM, 10 μM
2	63	100	75		25 μM, 25 μM
3	100	100	100		50 μM
4	100	100	100		25 μM, 25 μM, 25 μM
5	100	100	100		5 μM, 5 μM
6	50	88	100	100	30 μM, 30 μM, 30 μM
7	50	100	100		25 μM, 25 μM, 25 μM
8	75	63	75		25 μM, 25 μM
9	50	87	87		25 μM, 25 μM
10	69	100	100
11	75	38	88
12	12	50	87
13	62	75	100		50 μM, 50 μM
14	0	88	100
15	87	100	100		50 μM
16	25	62	100
17	25	38	100		50 μM, 50 μM
18	12	12	38
19	0	0	88	100
20	75	100	100		25 μM, 25 μM,
21	12	100	100
22		38	25
23		12	50
24		12	62
25		12	50
26					50 μM
27	75	88	100		25 uM, 25 μM, 25 μM
28					50 μM, 50 μM
29					50 μM, 50 μM
30					50 uM
31			100
32					50 μM, 50 μM
33					25 μM, 25 μM, 25 μM
34			25		30 μM, 30 μM, 30 μM
35		25		75	50 μM, 50 μM
36	100	100	100
37	100	100	100
38	100	100	100		25 μM, 25 μM, 25 μM
39	50	100	100
40	50	100	50
41	25	62	88	100
42	50	12	12
43		50	100
44	25	75	100
45		50	25
46		62	38
47			100		>50 μM
48			50
49					25 μM, 25 μM, 25 μM
50			25

화합물 (3R)-7- 사이클로프로필 -6-[(1- 나프틸 ) 메틸 ]-4-옥소-1- 티아 -3a-아자-3-인단카르복시산, 즉 실시예 1의 화합물의 존재 또는 부재 하의, 마이코박테리움 투베르쿨로시스 세균에 이소니아지드 처리도 5a는 마이코박테리움 투베르쿨로시스 1.959 x 10⁸ CFU가 접종된 0.05% DMSO 함유 아가 플레이트와, 접종시 플레이트 위에 배치된 물 5 ㎕가 점적된 디스크를 나타낸 것이다. 사진은 37℃ 및 5% CO₂에서 4주간 인큐베이션한 후 촬영하였다.

도 5b는 마이코박테리움 투베르쿨로시스 1.959 x 10⁸ CFU가 접종된 0.05% DMSO 함유 아가 플레이트와, 접종시 플레이트 위에 배치된 0.5 mg/ml INH 5 ㎕가 점적된 디스크를 나타낸 것이다. 사진은 37℃ 및 5% CO₂에서 4주간 인큐베이션한 후 촬영하였다.

도 5c는 마이코박테리움 투베르쿨로시스 1.959 x 10⁸ CFU가 접종된 25 μM (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산/DMSO 함유 아가 플레이트와, 접종시 플레이트 위에 배치된 물 5 ㎕가 점적된 디스크를 나타낸 것이다. 사진은 37℃ 및 5% CO₂에서 4주간 인큐베이션한 후 촬영하였다.

도 5d는 마이코박테리움 투베르쿨로시스 1.959 x 10⁸ CFU가 접종된 25 μM (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산/DMSO 함유 아가 플레이트와, 접종시 플레이트 위에 배치된 0.5 mg/ml INH 5 ㎕가 점적된 디스크를 나타낸 것이다. 사진은 37℃ 및 5% CO₂에서 4주간 인큐베이션한 후 촬영하였다.

도 6에서, 실시예 1의 화합물 및 실시예 19의 화합물이 각각 25 μM 존재 및 부재 조건 하에 Mtb를 소톤 배지에 접종하고, 밀봉하여 산소를 차단하였다. 3주 후, 바셀의 밀봉을 개봉하고, INH를 지정된 농도로 배양물의 표면 아래에 파이펫으로 첨가하였다. INH에 2주간 노출시킨 후, 각 웰에서 세균을 회수하고, 원심분리하여 펠릿을 수득한 다음 포스페이트-완충화된 염수 (PBS) 중의 1% Tween 80에 재현탁하였다. 유리 비드를 각 시험관에 첨가하여, 시험관을 실온에서 밤새 교반하여 세균을 분리시켰다. 연속 희석물을 도말하여 CFU를 측정하였다.

도 6은 첨가되는 이소니아지드, 이소니아지드와 실시예 1의 화합물의 조합물 및 이소니아지드와 실시예 19의 화합물의 조합물의 농도에 따른 처리 및 무처리 결핵 세균의 콜로니 형성 단위의 비율을 보여준다. 그래프에서, "대조군"은 이소니아지드와 DMSO만 첨가된 것을 의미하고, "실시예 1"은 이소니아지드와 실시예 1의 화합물의 조합물이 첨가된 것이고, "실시예 19"는 이소니아지드와 실시예 19의 화합물의 조합물이 첨가된 것을 의미한다. 그래프에서, 농도는 이소니아지드의 농도이다. 실시예 1의 화합물 및 실시예 19의 화합물의 농도는 각각 50 μM 및 25 μM이었다. 처리가 이소니아지드 단독 (대조군)으로 수행된 경우에는 결핵 세균이 남아있는 것을 볼 수 있다. 그러나, 이소니아지드를 실시예 1의 화합물과 조합으로, 그리고 실시예 19의 화합물과 조합하여 사용한 경우에는, 결핵 세균을 검출할 수 없었다. 본원에서, ND는 검출 안됨을 의미하며, 즉, 결핵을 검출할 수 없었다.

하기 결론을 전술한 실험들로부터 도출할 수 있다.

이소니아지드 단독으로는, 즉 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산 및 실시예 19의 화합물의 부재시, 마이코박테리움 투베르쿨로시스가 퇴치되지 않았다.

(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산 단독으로는, 즉 이소니아지드의 부재시, 마이코박테리움 투베르쿨로시스가 퇴치되지 않았다.

이소니아지드와 실시예 1의 화합물 (즉, (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산)의 조합물은 마이코박테리움 투베르쿨로시스를 퇴치하였다.

이소니아지드와 실시예 19의 화합물 (즉, 8-벤질-5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산)의 조합물은 마이코박테리움 투베르쿨로시스를 퇴치하였다.

야생형 마이코박테리움 투베르쿨로시스 세균과 카탈라제 katG 돌연변이 특징을 가진 마이코박테리움 투베르쿨로시스 세균에 대한 처리 비교

Erdman 야생형 마이코박테리움 투베르쿨로시스 세균에 대한 처리

INH 민감성에 대한 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산 (실시예 1)의 효과를, 25 μM 실시예 1 및/또는 INH의 MIC (0.02-0.06 ㎍/ml)의 약 10배 수준인 0.25 ㎍/ml INH가 함유된 부유성 호기 Mtb 배양물을 배양하고, 시간 경과에 따른 OD₆₀₀ 변화로 증식을 모니터링하므로써, 입증하였다. 실시예 1의 화합물과 INH가 함유되지 않은 대조군과 비교하였다.

도 8a는, 이들 조건 하에, 실시예 1 단독으로 Mtb의 증식을 지연시켜, 배가 시간이 29시간에서 52시간으로 증가하였으며, 이는 실시예 1이 Mtb 증식에 상대적으로 약하지만 유의한 영향을 미친다는 것을 보여준다. INH 또는 INH + 실시예 1 조합물의 처리시 OD₆₀₀로 측정된 바와 같이 Mtb의 증식이 완전히 저해되었다.

도 8b는 Mtb 생존성에 대한 효과 측정 결과를 보여준다. 접종 후 240시간의 증식 곡선 배양 각각에서 샘플을 회수 및 접종하여 콜로니 형성 단위 (CFU)를 측정하였다. 실시예 1 처리시 대조군과 비교해 배양물내 Mtb가 7.6배 감소하였으며, 이는 이 화합물이 일부 증식 저해 특성이 있음을 뒷받침해준다. INH 단독 또는 INH + 실시예 1 조합물의 처리시 OD₆₀₀로 측정된 바와 같이 증식이 저해되었지만, INH + 실시예 1 조합물만 증식가능한 세균을 모두 제거하였다. 이와는 대조적으로, 10일간 INH 단독 처리시 배양물에서 수천 CFU/ml이 생존하였으며, 이는 이 항생제의 정균 특성을 보여준다.

도 8c-8f는 WT 균주가 도말된 아가 플레이트를 도시한다. 도 8c는 대조군, 즉 실시예 1의 화합물도 INH도 존재하지 않는 대조군으로서 수행한 실험 결과를 도시한 것이다. 도 8d는 INH의 존재 하에 수행된 실험 결과이다. 도 8e는 실시예 1의 존재 하에 수행한 실험 결과이다. 도 8f는 실시예 1 및 INH의 조합물의 존재 하에 수행한 실험 결과이다. 실시예 1의 화합물과 INH의 조합물만 WT Mtb를 퇴치하는 것으로 관찰되었다.

도 8a 및 8b에 도시된 결과는, INH + 실시예 1이 서로 상승작용하여 정균 성과를 달성한다는 것을 보여준다. 결론적으로, 이 조합물은 처리 시간을 단축할 수 있다.

카탈라제 katG 에 돌연변이를 가진 마이코박테리움 투베르쿨로시스 INH -내성 세균에 대한 처리

본 실험은 WT Mtb를 사용한 상기 실험과 비슷한 방식으로, 카탈라제 katG에 돌연변이가 존재하는 Mtb를 WT Mtb 대신 사용하여 수행하였다. INH-내성 균주는 Erdman WT 균주를 이소니아지드가 함유된 플레이트에 도말하고 내성 세균 콜로니를 선별함으로써, 수득하였다. katG 유전자를 사용하기 전에 서열분석하여 돌연변이를 검증하였다.

INH 내성 Mtb는 일반적으로 카탈라제 katG에서의 돌연변이에 의해 발생한다. katG (katGFSAA6)에 아미노산 6번의 프래임쉬프트를 가진 Mtb 분리주를 25 μM 실시예 1의 화합물, 0.25 ㎍/ml INH 또는 INH와 실시예 1의 화합물의 조합물의 존재 또는 부재 하에 부유 배양으로 배양하였다. 실시예 1의 화합물도 INH도 함유되지 않은 대조군과 비교하였다.

도 9a는, 실시예 1의 화합물이 단독으로 katGFSAA6 균주의 배가 시간을 23시간에서 48시간으로 연장한다는 것을, 보여준다. 이는, WT Mtb (도 8a)에서 관찰된 결과와 비슷하다. katGFSAA6 균주는 INH 단독에 현저하게 높은 내성을 나타내었으며, INH의 존재 하에 증식할 수 있었으며, 이의 배가 시간은 55시간인 반면, WT Mtb는 INH의 존재 시 부유 배양에서 검출할 수 없었다 (도 8a).

그러나, 도 9b에 나타낸 바와 같이, INH + 실시예 1의 존재 시, katGFSAA6 균주는 OD₆₀₀에 따르면 복제할 수 없었으며, 10일 후 부유 배양물로부터 취한 세균을 도말하였을 때, 증식가능한 CFU는 없었다.

도 9c-9f는 katGFSAA6 균주가 도말된 아가 플레이트를 도시한다. 도 9c는 대조군, 즉 실시예 1의 화합물도 INH도 존재하지 않는 대조군으로서 수행한 실험 결과를 도시한 것이다. 도 9d는 INH의 존재 하에 수행된 실험 결과이다. 도 9e는 실시예 1의 존재 하에 수행한 실험 결과이다. 도 9f는 실시예 1의 화합물과 INH의 조합물의 존재 하에 수행한 실험 결과이다. 실시예 1의 화합물 또는 INH를 단독으로 포함한 실험들에서, 돌연변이 균주는 증식가능한 것으로 관찰되었다 (도 9d 및 9e). 이와는 대조적으로, 도 9f에 나타낸 바와 같이, katGFSAA6 균주는 INH + 실시예 1의 화합물의 존재 하에서는 아가에서 증식되지 않았으며, 이는 이 균주가 상기 조합물에 민감성이라는 것을 입증해준다. INH + 실시예 1의 화합물이 함유된 플레이트에서 콜로니를 분리할 수 없다는 것은, 이 조합물이 INH의 존재 시 정상적으로 증식하는 모든 katG 돌연변이에 유해하다는 것을 의미한다.

요컨대, 이들 데이타에 따르면, INH + 실시예 1의 조합물이 INH-내성 katG 돌연변이의 증식 및 생존성을 차단하므로, INH 처리에 대한 katG 돌연변이의 민감성을 회복시킨다.

도 8 및 도 9에 나타낸 결과에 대한 추가적인 내용

도 8a - 8b 및 도 9a -9b는, 0.25 ㎍/ml INH, 25 μM 실시예 1의 화합물 또는 조합물의 존재 하에 부유 배양으로 배양한 WT Mtb 및 katGFSAA6 Mtb 각각의 결과를 보여준다. 배양물 흡광도를 시간 경과에 따라 측정하였으며, 접종 후 10일에 CFU를 도말하였다. 에러 막대는 샘플 2개의 범위를 표시한다. 차이 유의성은 ANOVA에 의해 P 값을 계산하여 결정하였다. * P <0.05. ** P <0.01. *** P <0.001. **** P <0.0001. (B, E) ND = 검출 안됨; 검출 한계 = 1 CFU/ml. (c) WT 또는 (f) katGFSAA6 Mtb 균주를 INH, 실시예 1의 화합물 또는 INH + 실시예 1의 화합물의 조합물이 함유된 소톤 아가 플레이트에 접종하였다. 결론적으로, INH와 실시예 1의 화합물의 조합물은 WT Mtb 뿐만 아니라 katGFSAA6에 돌연변이가 존재하는 Mtb를 사멸시킨다.

Claims

하기 식 IIa 또는 식 IIb의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염
을 포함하는, 결핵 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 약학 조성물:

IIa

IIb
(상기 식에서,
R₁은 a) - k)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) C(O)OH,
b) 테트라졸릴,
c) CH₂OH,
d) C(O)NR_6aR_6b,
e) C(O)NHSO₂R₇,
f) C(O)OR₈,
g) NH₂,
h) H,
i)

j)
, 및
k)
,
R₂는 a) - e)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) H,
b) Cl, F, Br 또는 I,
c) CH₂OH,
d) C₁-C₄알킬, 및
e) NY₁Y₂,
R₃는 a) - f), i) 및 j)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 각각 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 1-나프틸옥시,
b) 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된, 페닐,
c) 메틸, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된, 아미노페닐.
d) 2-(3-메틸)페닐메틸렌,
e) 벤조티오펜-2-일,
f) H 또는 C₁-C₄-알킬,
i) 2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-5-일옥시, 및
j) 2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-5-일,
R₄는 a) - f) 및 h)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) 플루오로 0개, 1개. 2개. 3개 또는 4개로 치환된, C₁-C₄알킬,
b) C₃-C₆사이클로알킬,
c) 플루오로 0개, 1개. 2개. 3개 또는 4개로 치환된, C₁-C₄알콕시,
d) C₃-C₆사이클로알콕시,
e) 3원성, 4원성, 5원성 또는 6원성 헤테로사이클,
f) N-메틸 3-인돌릴, 및
h) NR₉R₁₀,
R₅는 a) - f)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) H,
b) 메틸기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된 페닐,
c) 벤질,
d) 티에닐,
e) C₁-C₄알콕시, 및
f) 3원성, 4원성, 5원성 또는 6원성 헤테로사이클,
상기 정의에서:
R_6a는 H 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R_6b는 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 이소니코티노일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₇은 C₁-C₄알킬 또는 페닐이고,
R₈은 2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸)이고,
R₉는 C₁-C₄알킬이고,
R₁₀은 C₁-C₄알킬이거나, 또는
R₉ 및 R₁₀은 함께 CH₂(CH₂)_mCH₂를 형성하고.
Y₁및 Y₂는 각각 독립적으로 수소, 메틸, CH₃S(O)₂ 또는 C(O)CH₃이거나, 또는 Y₁ 및 Y₂는 함께 CH₂CH₂CH₂CH₂ 또는 CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂를 형성하고,
m은 1, 2 또는 3이고, 및
X는 화합물이 식 IIa의 화합물일 때 S, SO 또는 SO₂이고, 식 IIb의 화합물일 때 S임).
제1항에 있어서,
상기 식 IIa의 화합물이 식 IIa51의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학 조성물:

식 IIa51
(상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 X는 제1항에 정의된 바와 같이 정의됨).
제1항에 있어서,
상기 R₁이 C(O)OH, 테트라졸릴 또는 C(O)NHSO₂R₇인, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
R₂가 H인, 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R₃가 a) - b)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물:
a) 각각 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 및 1-나프틸옥시, 및
b) 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 0개, 1개, 2개 또는 3개로 치환된, 페닐.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R₄가 사이클로프로필인, 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R₅가 H인, 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R₅가 메틸기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐인, 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 식 IIa 또는 식 IIb의 화합물이 하기 화합물들로부터 선택되는, 약학 조성물:
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(벤조티오펜-2-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-플루오로-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3S)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-메틸-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(N-메틸메톡시아미노){(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}포름알데하이드;
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1-티아-3a-아자-4-인다논;
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-3-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논;
(3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(2-티에닐)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복사미드;
{(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(페닐설포닐아미노)포름알데하이드;
(3R)-7-이소프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-6-[(p-클로로페닐)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
{(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(메틸설포닐아미노)포름알데하이드;
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(m-톨릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-이소프로필-4-옥소-6-[2-(m-톨릴)에틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-6-[(4-브로모-1-나프틸)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논;
(3R)-7-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3S)-3-아미노-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논;
(2R,3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-2-페닐-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(2S,3R)-7-사이클로프로필-2-메톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸 7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트;
{7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(2-이소니코티노일하이드라지노)포름알데하이드;
7-사이클로프로필-6-[(4-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-(다이메틸아미노)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-5-브로모-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1,1-다이옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실리디노)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-에톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-이소부톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-(사이클로프로필메톡시)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-5-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-5-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산; 및
이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 식 IIa의 화합물이
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산; 및
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(벤조티오펜-2-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물이 추가의 결핵용 약물과 함께 투여되는, 약학 조성물.
제11항에 있어서,
상기 추가의 결핵용 약물이 이소니코티닐하이드라지드 (isonicotinylhydrazide), 베다퀼린 (bedaquiline), 에티온아미드 (ethionamide), 프레토마니드 (pretomanid), 4-아미노살리살리실산 (4-aminosalisalicylic acid) 중 하나 이상이며, 선택적으로 결핵용 약물 리팜핀 (rifampin), 피라진아미드 (pyrazinamide), 에탐부톨 (ethambutol) 중 하나 이상인, 약학 조성물.
하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸 7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트;
{7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(2-이소니코티노일하이드라지노)포름알데하이드;
7-사이클로프로필-6-[(4-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-(다이메틸아미노)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-5-브로모-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실리디노)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-에톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-이소부톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
(3R)-7-(사이클로프로필메톡시)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-5-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-5-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산; 및
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-보라-1H-나프트-8-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산.
제13항에 있어서, 테라피(therapy)에 약제로서 사용하기 위한 것인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 이소니아지드(INH)를 더 포함하는, 약학 조성물.