RU2791467C2

RU2791467C2 - Тиазолино-2-пиридоны с конденсированными циклами в комбинации с лекарственным средством против туберкулеза

Info

Publication number: RU2791467C2
Application number: RU2020113346A
Authority: RU
Inventors: Кристина Ли СТОЛЛИНГС; Грегори Александр ХАРРИСОН; Фредрик АЛМКВИСТ; Сувик САРКАР
Original assignee: Кретек Био Аб; Вашингтон Юниверсити Ин Ст.Луис
Priority date: 2017-10-05
Filing date: 2018-10-05
Publication date: 2023-03-09

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтики и включает комбинацию для лечения и/или предупреждения туберкулеза и ее применение для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis. Указанная комбинация включает: (i) антибиотик, представляющий собой 6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) соединение II или его фармацевтически приемлемую соль, где (i) и (ii) содержатся в терапевтически эффективном количестве. В формуле II R₁ выбран из: C(O)OH и C(O)NHSO₂R₇; R₂ выбран из: H, Cl, F, Br, I и CH₂OH; R₃ выбран из группы, включающей: a) 1-нафтил, 2-нафтил или 1-нафтилоксигруппу, каждая независимо замещена 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, фтор, хлор, бром, цианогруппу и метоксигруппу, b) фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей метил, фтор, хлор, цианогруппу и трифторметил, c) 2-(3-метил)фенилметилен, d) бензотиофен-2-ил, e) изоксазол-5-ил, необязательно замещенный метилом, 1-нафтилом, 2-нафтилом, 1-антрилом, м-трифторметилфенилом, 3,5-дитрифторметилфенилом, 3,4-метилендиоксифенилом, тиофеном или фенилом, f) изоксазол-3-ил, замещенный м-трифторметилфенилом или 1-нафтилом, g) бензоксазол-2-ил и h) группу, указанную в формуле изобретения; R₄ выбран из группы, включающей: C₁-C₄-алкил, замещенный 0, 1, 2, 3 или 4 атомами фтора, C₃-циклоалкил, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₃-C₆-циклоалкоксигруппу, 5-членный гетероцикл, замещенный 0 или 1 заместителем, выбранным из группы, включающей фенил и 1-нафтил, N-метил 3-индолил; R₅ выбран из группы, включающей: H, фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 метильными группами, бензил, тиенил, C₁-C₄-алкоксигруппу и 5-членный гетероцикл. Технический результат: комбинация, включающая 6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид и соединение формулы II, для повышения эффективности лекарственного средства против туберкулеза. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 65 пр.

Формула II

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к тиазолино-2-пиридонам с конденсированными циклами, к способам получения таких соединений, к их применению для лечения и/или предупреждения туберкулезных инфекций, к способам их применения в терапии и к фармацевтической композиции, содержащей любые такие соединения. В частности, настоящее изобретение относится к указанным тиазолино-2-пиридонам с конденсированными циклами в комбинации с лекарственным средством против туберкулеза, к применению такой комбинации для лечения и/или предупреждения туберкулезных инфекций, к способам их применения в терапии и к фармацевтической композиции, содержащей любые такие комбинации.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Туберкулезом (TB) инфицировано по меньшей мере 30% населения мира. Ежегодно вновь инфицируются примерно 9 миллионов пациентов и примерно 1,5 миллиона погибают. Основным препятствием для лечения туберкулеза (TB) является устойчивость Mycobacterium tuberculosis (Mtb) к имеющимся в настоящее время антибиотикам, что требует длительных режимов лечения, при которых не всегда уничтожаются туберкулезные бактерии.

Основной причиной TB является Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Однако имеются и другие вызывающие туберкулез микобактерии, такие как M. bovis, M. africanum, M. canetti и M. microti.

У пациентов, страдающих от туберкулеза, может быть активный туберкулез или латентный туберкулез. Активный туберкулез означает, что туберкулезные бактерии размножаются и распространяются по организму, вызывая повреждение тканей. Пациент, инфицированный активным туберкулез, ощущает тошноту. Обычными симптомами являются кашель, который не прекращается, кровохаркание и потеря массы. Кроме того, пациент, страдающий от активного туберкулеза является контагиозным, т. е. может передавать туберкулез другому человеку. Туберкулез распространяется по воздуху, когда пациент разговаривает, кашляет, чихает и т. п.

Латентный туберкулез, который также можно назвать спящим, хроническим или стойким туберкулезом, означает, что туберкулезные бактерии не размножаются в организме до детектируемого уровня. Обычно у лица, инфицированного латентным туберкулезом, отсутствуют симптомы и он не является контагиозным. Спящая фаза может продолжаться в течение очень длительного времени, даже в течение всей жизни инфицированного лица. Однако туберкулезная инфекция может реактивироваться в активный туберкулез. В частности, это может произойти у пациентов, обладающих недостаточностью иммунной системы или принимающих иммунодепрессивные средства.

Наличие туберкулеза можно обнаружить с помощью туберкулиновой кожной пробы или анализа крови. В настоящее время нет диагностической методики, которая могла бы различить пациентов, у которых была и устранена инфекция, и пациентов, которые инфицированы латентно. Активный туберкулез легких обнаруживается с помощью мазков мокроты или выращивания мокроты.

Современное средство лечения и профилактики восприимчивого к лекарственному средству туберкулеза основано на комбинированных терапиях, включающих изониазид (изоникотинилгидразид, INH). В стандартной клинической практике для лечения восприимчивой к лекарственному средству активной инфекции Mtb изониазид используют в комбинации с рифампицином (RIF), этамбутолом (EMB) и пиразинамидом (PZA) в 6-месячном режиме. Антибиотиковая терапия большой длительности характеризуется тяжелыми побочными эффектами и уничтожение туберкулезных бактерий часто является неполным. Кроме того, эта длительная антибиотиковая терапия приводила к усилению распространения резистентного к лекарственному средству туберкулеза, такого как мультирезистентный туберкулез, который встречается в 3,5% новых случаев туберкулеза и в 20% ранее подвергнутых лечению случаев. Кроме того, людей, инфицированных латентным Mtb, профилактически лечили в течение 9 месяцев с помощью INH или 12 недель с помощью INH и рифапентина для предупреждения реактивации бактерий.

Mtb, инфицирующие пациента, можно разделить на так называемые нерезистентные и резистентные. В то время, как нерезистентные бактерии могут быть уничтожены обычно использующимися при туберкулезе антибиотиками, резистентные устойчивы к таким антибиотикам. Устойчивость резистентных Mtb к терапии привела к усилению резистентности к лекарственному средству.

Таким образом, частая невозможность полного устранения туберкулеза, резистентность к лекарственному средству и/или большая длительность лечения являются основными затруднениями при современном лечении туберкулеза.

В PCT/EP2015/076578 раскрыты тиазолино-2-пиридоны с конденсированными циклами, способы получения таких соединений, их применение для лечения и/или предупреждения бактериальных инфекций, таких как Chlamydia. Отмечено, что тиазолино-2-пиридоны с конденсированными циклами можно вводить в комбинации с другим терапевтическим средством, таким как антибиотик. Не отмечено применение тиазолино-2-пиридонов с конденсированными циклами для подавления образования биопленки или лечения туберкулеза.

В WO 2014/185853 раскрыты 2-пиридоны с конденсированными циклами и показано, что они уменьшают инфекционность Chlamydia. Лечение туберкулеза не отмечено.

В WO 2011/113606 раскрыты соединения - малые молекулы и их применение для борьбы с бактериальными инфекциями, в частности, с туберкулезом. Отмечено соединение 6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид.

В WO 2015/014993 раскрыты соединения - малые молекулы и их применение для борьбы с бактериальными инфекциями, в частности, с туберкулезом.

В WO 2012/143796 раскрыты соединения - малые молекулы и их применение для лечения воспалительных заболеваний, в частности, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), воспаление после инфекции, артрит, атеросклероз, боль и дерматит. Указано, что примеры воспалительных заболеваний или нарушений включают, без наложения ограничений, астму, воспаление легких, COPD, воспаление после инфекции, атеросклероз, боль, дерматит, хронические гранулематозные заболевания, такие как туберкулез, проказа, саркоидоз и силикоз, нефрит, амилоидоз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, хронический бронхит, склеродермия, волчанка, полимиозит, аппендицит, воспалительная болезнь кишечника, язвы, синдром Шегрена, синдром Рейтера, псориаз, воспалительное заболевание тазовых органов, воспалительное заболевание глаз, тромботическое заболевание и неадекватные аллергические реакции на стимулы окружающей среды, такие как сумах ядоносный, пыльца, укусы насекомых и некоторые пищевые продукты, включая атопический дерматит и контактный дерматит.

Необходимы альтернативные и/или улучшенные средства лечения туберкулеза. В частности, необходимо средство лечения туберкулеза, которое приводит к уменьшению длительности лечения, к уменьшению степеней резистентности к лекарственному средству и/или обеспечивает полное или почти полное устранение туберкулеза.

Объектом настоящего изобретения являются соединения, применимые для лечения и/или предупреждения туберкулеза. Кроме того, объектом настоящего изобретения являются соединения, которые можно использовать в комбинации с современные терапевтическими средствами, такими как изониазид, для улучшения лечения и/или предупреждения туберкулеза.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к комбинации, включающей:

(i) лекарственное средство против туберкулеза, ингибирующее субъединицу цитохрома b комплекса bc1, указанная субъединица цитохрома b кодируется геном qcrB в Mycobacterium tuberculosis,

или его фармацевтически приемлемую соль; и

(ii) соединение формулы II

II

или его фармацевтически приемлемую соль,

где

R₁ выбран из группы, включающей:

a) C(O)OH,

b) тетразолил,

c) CH₂OH,

d) C(O)NR_6aR_6b,

e) C(O)NHSO₂R₇,

f) C(O)OR₈,

g) NH₂,

h) H,

i)

j)

,

k)

и

l) имидазолкарбоксилат,

R₂ выбран из группы, включающей:

a) H,

b) Cl, F, Br или I,

c) CH₂OH,

d) C₁-C₄-алкил и

e) NY₁Y₂,

R₃ выбран из группы, включающей:

a) 1-нафтил, 2-нафтил или 1-нафтилоксигруппу, каждая независимо замещена 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, фтор, хлор, бром, цианогруппу и метоксигруппу,

b) фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей метил, фтор, хлор, цианогруппу и трифторметил,

c) аминофенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей метил, фтор, хлор и трифторметил

d) 2-(3-метил)фенилметилен,

e) бензотиофен-2-ил

f) H,

g) C₁-C₄-алкил,

h) 2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-5-илоксигруппу,

i) 2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-5-ил,

j) изоксазол-5-ил, необязательно замещенный метилом, 1-нафтилом, 2-нафтилом, 1-антрилом, м-трифторметилфенилом, 3,5-дитрифторметилфенилом, 3,4-метилендиоксифенилом, тиофеном или фенилом,

k) изоксазол-3-ил, замещенный м-трифторметилфенилом или 1-нафтилом,

l) бензоксазол-2-ил и

m)

,

R₄ выбран из группы, включающей:

a) C₁-C₄-алкил, замещенный 0, 1, 2, 3 или 4 атомами фтора;

b) C₃-C₆-циклоалкил,

c) C₁-C₄-алкоксигруппу, замещенную 0, 1, 2, 3 или 4 атомами фтора,

d) C₃-C₆-циклоалкоксигруппу,

e) 3-, 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, замещенный 0 или 1 заместителем, выбранным из группы, включающей фенил и 1-нафтил,

f) N-метил 3-индолил,

g) NR_9aR_9b и

h) C₂-C₄-алкинил,

R₅ выбран из группы, включающей:

a) H,

b) фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 метильными группами,

c) бензил,

d) тиенил,

e) C₁-C₄-алкоксигруппу и

f) 3-, 4-, 5- или 6-членный гетероцикл,

и в приведенных выше определениях:

R_6a выбран из группы, включающей H и C₁-C₄-алкил,

R_6b выбран из группы, включающей H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкоксигруппу и изоникотиноиламиногруппу;

R₇ означает C₁-C₄-алкил или фенил,

R₈ означает 2-{2-[1-(гидроксиметил)пропиламино]этиламино}бутил),

R_9a означает C₁-C₄-алкил,

R_9b означает C₁-C₄-алкил,

R₁₀ означает H; C₁-C₄-алкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 F; бензил, замещенный 0 или 1 трифторметилом; или нафталин-1-илметилен,

Y₁и Y₂ каждый независимо означает водород, метил, CH₃S(O)₂или C(O)CH₃, или

Y₁ и Y₂ вместе образуют CH₂CH₂CH₂CH₂ или CH₂CH₂CH₂CH₂CH_2,

m равно 0 или 1,

n равно 0 или 1,

X означает S, SO или SO₂ и

Z означает C₁-C₄-алкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 F; C₁-C₄-алкоксигруппу, замещенную с помощью 0, 1, 2 или 3 F; или галоген, выбранный из группы, включающей Cl, F, Br или I.

Настоящее изобретение также относится к комбинации, описанной в настоящем изобретении, или соединению формулы II, описанному в настоящем изобретении, для применения в качестве лекарственного средства в терапии.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, описанной в настоящем изобретении, или соединению формулы II, описанному в настоящем изобретении, для применения для лечения и/или предупреждения туберкулеза.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации, описанной в настоящем изобретении, или соединения формулы II, описанному в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения туберкулеза.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения, включающий введение нуждающемуся в нем млекопитающему, такому как человек или животное, эффективного количества комбинации, описанной в настоящем изобретении, или соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы II, которое представляет собой одно или большее количество из следующих:

1H-имидазол-1-ий-7-(бензо[d]оксазол-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

1H-имидазол-1-ий-8-циклопропил-7-(3-(нафталин-1-ил)изоксазол-5-ил)-5-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

1H-имидазол-1-ий-8-циклопропил-5-оксо-7-(3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-5-ил)-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

1H-имидазол-1-ий-8-циклопропил-5-оксо-7-(3-(тиофен-2-ил)изоксазол-5-ил)-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

1H-имидазол-1-ий-8-циклопропил-5-оксо-7-(3-фенилизоксазол-5-ил)-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

1H-имидазол-1-ий-6-бром-7-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-8-(3-фенилизоксазол-5-ил)-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

1H-имидазол-1-ий-7-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-8-(3-фенил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

1H-имидазол-1-ий-8-этинил-7-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

1H-имидазол-1-ий-7-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-8-(3-фенилизоксазол-5-ил)-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

1H-имидазол-1-ий-8-(3-(нафталин-1-ил)изоксазол-5-ил)-7-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

1H-имидазол-1-ий-8-циклопропил-7-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

8-циклопропил-5-оксо-7-(5-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-3-ил)-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

8-циклопропил-7-(5-(нафталин-1-ил)изоксазол-3-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

8-циклопропил-7-(3-(нафталин-2-ил)изоксазол-5-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

1H-имидазол-1-ий-7-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)изоксазол-5-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

1H-имидазол-1-ий-7-(3-(антрацен-9-ил)изоксазол-5-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат,

7-(3-(3,5-бис(трифторметил)фенил)изоксазол-5-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

8-циклопропил-7-(3-метилизоксазол-5-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту, 7-(3 -(трет-бутиламино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

7-(3-(бензиламино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

8-циклопропил-7-(3-((нафталин-1-илметил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

8-циклопропил-5-оксо-7-(3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

7-(3-(трет-бутиламино)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

7-(6-хлор-3-((нафталин-1-илметил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

7-(3-(бензиламино)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

7-(6-хлор-3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

7-(3-(трет-бутиламино)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

8-циклопропил-7-(3-((нафталин-1-илметил)амино)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

7-(3-(бензиламино)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

8-циклопропил-5-оксо-7-(7-(трифторметил)-3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

7-(3-(трет-бутиламино)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

8-циклопропил-7-(7-метокси-3-((нафталин-1-илметил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

7-(3-(бензиламино)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту,

8-циклопропил-7-(7-метокси-3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту

или фармацевтически приемлемая соль любого из указанных выше соединений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 приведены химические структуры лекарственных средств рифампицина (RIF), пиразинамида (PZA) и этамбутола (EMB).

На фиг. 2 приведены химические структуры лекарственных средств бедаквилина, этионамида, деламанида и претоманида.

На фиг. 3a приведено отношение количеств колониеобразующих единиц подвергнутых/не подвергнутых лечению туберкулезных бактерий в течение 15 дней после добавления соединения примера 1; Q203; и комбинации Q203 и соединения примера 1 соответственно.

На фиг. 3b приведены значения OD₆₀₀ для подвергнутых/не подвергнутых лечению туберкулезных бактерий в день 0 и день 15 после добавления соединения примера 1; Q203; и комбинации Q203 и соединения примера 1 соответственно.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

или его фармацевтически приемлемую соль; и

(ii) соединение формулы II

II

или его фармацевтически приемлемую соль,

где

R₁ выбран из группы, включающей:

a) C(O)OH,

b) тетразолил,

c) CH₂OH,

d) C(O)NR_6aR_6b,

e) C(O)NHSO₂R₇,

f) C(O)OR₈,

g) NH₂,

h) H,

i)

j)

,

k)

и

l) имидазолкарбоксилат,

R₂ выбран из группы, включающей:

a) H,

b) Cl, F, Br или I,

c) CH₂OH,

d) C₁-C₄-алкил и

e) NY₁Y₂,

R₃ выбран из группы, включающей:

d) 2-(3-метил)фенилметилен,

e) бензотиофен-2-ил

f) H,

g) C₁-C₄-алкил,

h) 2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-5-илоксигруппу,

i) 2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-5-ил,

k) изоксазол-3-ил, замещенный м-трифторметилфенилом или 1-нафтилом и

l) бензоксазол-2-ил,

m)

R₄ выбран из группы, включающей:

b) C₃-C₆-циклоалкил,

d) C₃-C₆-циклоалкоксигруппу,

f) N-метил 3-индолил,

g) NR_9aR_9b и

h) C₂-C₄-алкинил,

R₅ выбран из группы, включающей:

a) H,

c) бензил,

d) тиенил,

e) C₁-C₄-алкоксигруппу и

f) 3-, 4-, 5- или 6-членный гетероцикл.

Приведенные ниже определения применимы ко всему этому документу, если не указано иное.

R_6a выбран из группы, включающей H и C₁-C₄-алкил.

R_6b выбран из группы, включающей H, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкоксигруппу и изоникотиноиламиногруппу.

R₇ означает SO₂C₁-C₄-алкил или SO₂-фенил.

R₈ означает 2-{2-[1-(гидроксиметил)пропиламино]этиламино}бутил).

R_9a означает C₁-C₄-алкил.

R_9b означает C₁-C₄-алкил.

Y₁ и Y₂ вместе образуют CH₂CH₂CH₂CH₂ или CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂.

X означает S, SO или SO₂.

m равно 0 или 1.

n равно 0 или 1.

Термин "C₁-C₄-алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры "C₁-C₄-алкила" включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, винил, аллил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.

Термин C₂-C₄-алкенил означает линейный или разветвленный алкин, содержащий цепь, включающую по меньшей мере одну алкиновую группу. Например, "C₂-C₄-алкенил" может представлять собой этинил.

Термин "C₁-C₄-алкоксигруппа" означает C₁-C₄-алкильную группу, описанную в настоящем изобретении, которая связана с атомом кислорода. Примеры "C₁-C₄-алкоксигруппы" включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу и бутоксигруппу.

Термин "C₃-C₆-циклоалкил" означает насыщенное или ненасыщенное неароматическое моноциклическое кольцо, состоящее из 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры "C₃-C₆-циклоалкила" включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "C₃-C₆-циклоалкоксигруппа" означает насыщенное или ненасыщенное неароматическое моноциклическое кольцо, состоящее из 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, которое связана с атомом кислорода. Примеры "C₃-C₆-циклоалкоксигруппы" включают, но не ограничиваются только ими, циклопропилоксигруппу, циклопропоксиметилен, циклобутилоксигруппу, циклобутилоксиметилен, циклопентилоксигруппу, циклопентилоксиметилен, циклогексилоксигруппу и циклогексилоксиметилен.

Термин "3-членный гетероцикл" означает 3-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл. Примеры 3-членного насыщенного гетероцикла включают, но не ограничиваются только ими, азиридин, оксиран и тииран. Примеры 3-членных ненасыщенных гетероциклов включают, но не ограничиваются только ими, азирин, оксирен и тиирен.

Термин "4-членный гетероцикл" означает 4-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл. Примеры 4-членного гетероцикла включают, но не ограничиваются только ими, азетидин, оксетан и тиетан.

Термин "5-членный гетероцикл" означает 5-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл. Примеры 5-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются только ими пирролидин, тетрагидрофуран, тиолан, пиррол, фуран, тиофен, имидазолидин, пиразолидин, pxazolidine, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, диоксолан, дитиолан, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол и изотиазол.

Термин "6-членный гетероцикл" означает 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл. Примеры 6-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются только ими пиперидин, пиридин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин.

Лекарственное средство против туберкулеза, описанное в настоящем изобретении, следует понимать, как лекарственное средство, которое противодействует туберкулезным бактериям. Лекарственное средство против туберкулеза, описанное в настоящем изобретении, может уменьшать количество, в основном уничтожить или уничтожить туберкулезные бактерии. Лекарственное средство против туберкулеза, описанное в настоящем изобретении, также можно назвать противотуберкулезным лекарственным средством или лекарственным средством для лечения туберкулеза. Точнее, лекарственное средство против туберкулеза, описанное в настоящем изобретении, действует путем ингибирования субъединицы цитохрома b комплекса bc1, указанная субъединица цитохрома b кодируется геном qcrB в Mycobacterium tuberculosis.

В настоящем документе комплекс, указанный в выражении "субъединица цитохрома b комплекса bc1, указанная субъединица цитохрома b кодируется геном qcrB в Mycobacterium tuberculosis", представляет собой многобелковый комплекс, содержащий QcrB, QcrA, QcrC.

Примеры лекарственных средств против туберкулеза, которые можно использовать в комбинации с соединениями формулы II, описанными в настоящем изобретении, включают противотуберкулезные лекарственные средства первой линии, противотуберкулезные лекарственные средства второй линии и/или противотуберкулезные лекарственные средства третьей линии.

Противотуберкулезные лекарственные средства первой линии могут представлять собой одно или большее количество из следующих: 6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Q203), изониазид, этамбутол, пиразинамид, рифампицин, стрептомицин. Например, лекарственное средство против туберкулеза может представлять собой одно или большее количество из следующих: 6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Q203), изониазид, этамбутол, пиразинамид, рифампицин. В одном примере лекарственное средство против туберкулеза может представлять собой 6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Q203), изониазид необязательно в комбинации с одним или большим количеством следующих: этамбутол, пиразинамид, рифампицин.

Противотуберкулезные лекарственные средства второй линии могут представлять собой одно или большее количество из следующих:

аминогликозиды, такие как амикацин или канамицин,

полипептиды, такие как капреомицин, виомицин, энвиомицин,

фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин (CIP),левофлоксацин, моксифлоксацин (MXF);

тиоамиды, такие как этионамид, протионамид,

циклосерин,

теризидон,

6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Q203).

Противотуберкулезные лекарственные средства третьей линии могут представлять собой одно или большее количество из следующих:

рифабутин,

макролиды, такие как кларитромицин (CLLR),

линезолид (LZD),

тиоридазин;

аргинин,

витамин D,

бедаквилин,

претоманид,

деламанид,

Примеры лекарственных средств против туберкулеза, которые можно использовать в комбинации с соединениями формулы II, описанными в настоящем изобретении, включают 6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Q203), изониазид, пиразинамид, претоманид, деламанид, бедаквилин, стрептомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин и офлоксацин, циклосерин, теризидон, тионамид, протионамид и 4-аминосалициловую кислоту. Например, лекарственное средство против туберкулеза может представлять собой 6-хлор-2-этил- N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Q203), изониазид и/или 4-аминосалициловую кислоту. В другом примере лекарственное средство против туберкулеза может представлять собой 6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Q203), изониазид и/или бедаквилин, необязательно в комбинации с одним или большим количеством следующих: этамбутол, пиразинамид, рифампицин.

В дополнение или в качестве альтернативы к соединениям формулы II, описанным в настоящем изобретении, соединения, описанные в WO 2014/185853 и/или PCT/EP2015/076578, получены и включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Эти соединения можно использовать в комбинации с лекарственным средством против туберкулеза, описанным в настоящем изобретении, и/или для лечения и/или предупреждения туберкулеза.

Настоящее изобретение также относится к комбинации, описанной в настоящем изобретении, в которой:

R₁ выбран из группы, включающей:

a) C(O)OH,

b) тетразолил,

c) CH₂OH,

d) C(O)NR_6aR_6b,

e) C(O)NHSO₂R₇,

f) C(O)OR₈,

g) NH₂,

h) H,

i)

j)

и

k)

R₃ выбран из группы, включающей:

d) 2-(3-метил)фенилметилен,

e) бензотиофен-2-ил

f) H,

g) C₁-C₄-алкил,

i) 2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-5-илоксигруппу и

j) 2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-5-ил,

R₄ выбран из группы, включающей:

b) C₃-C₆-циклоалкил,

d) C₃-C₆-циклоалкоксигруппу,

e) 3-, 4-, 5- или 6-членный гетероцикл,

f) N-метил 3-индолил и

g) NR_9aR_9b,

R₅ является таким, как определено в пункте 1 формулы изобретения,

и в приведенных выше определениях:

R₇ означает C₁-C₄-алкил или фенил,

R_9a означает C₁-C₄-алкил,

R_9b означает C₁-C₄-алкил,

Y₁и Y₂ каждый независимо означает водород, метил, CH₃S(O)₂или C(O)CH₃, или Y₁ и Y₂ вместе образуют CH₂CH₂CH₂CH₂ или CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂,

n равно 0 и

X означает S, SO или SO_2.

Соединение формулы II может существовать, как соединение формулы IIa или формулы IIb, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, n и X могут обладать значениями, описанными в настоящем изобретении.

Кроме того, соединение формулы IIa может существовать в виде цис-стереоизомеров или в виде транс-стереоизомеров.

Если R₅ означает водород, соединение формулы IIa может представлять собой энантиомер формулы IIa51, где, R₁, R₂, R₃, R₄, n и X могут обладать значениями, описанными в настоящем изобретении.

В настоящем изобретении X может означать S, SO или SO₂ в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении. Соответственно, если X означает S, то бициклическая кольцевая структура содержит сульфид. Если X означает SO, то бициклическая кольцевая структура содержит сульфоксид. Если X означает SO₂, то бициклическая кольцевая структура содержит сульфон.

Если R₁ означает кислотную группу AH, такую как C(O)OH, тетразол или C(O)NHSO₂R₇, соединение формулы II может образовать соль с противотуберкулезным лекарственным средством, таким как Q203, описанный в настоящем изобретении, или изониазид и таким образом образовать соль формулы IIIa или формулы IIIb. В этих соединениях A^-, R₂, R₃, R₄, R_5, R₇, n и X могут обладать значениями, описанными в настоящем изобретении. Следует понимать, что изониазид формулы IIIa или формулы IIIb можно заменить другим лекарственным средством против туберкулеза, таким как Q203 или бедаквилин.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы IV или его фармацевтически приемлемой соли. R₂, R₃, R₄, R₅, n и X могут обладать значениями, описанными в настоящем изобретении. Соединение формулы IV можно получить по реакции изониазида с соединением формулы II, предлагаемым в настоящем изобретении, где R₁ означает C(O)OH). В этой реакции R₁ можно превратить из C(O)OH в C(O)Cl до реакции с соединением формулы IV. Соединение формулы IV можно предоставить в комбинации с изониазид. Альтернативно, его можно использовать отдельно, необязательно в комбинации с фармацевтическим инертным наполнителем, разбавителем и/или носителем.

Соединение формулы IV может существовать, как соединение формулы IVa или как соединение формулы IVb. R₂, R₃, R₄, R₅, n и X могут обладать значениями, описанными в настоящем изобретении. Например, R₅ может означать водород и X может означать S, SO или SO₂.

Соединение формулы IVa может существовать в виде цис- и транс-стереоизомеров. Настоящее изобретение включает все эти стереоизомеры. Например, настоящее изобретение относится к соединению формулы IVa5:

где R₂, R₃, R₄, R₅, n и X являются такими, как описано в настоящем изобретении,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Примером соединения формулы IVa, предлагаемого в настоящем изобретении, является {7-циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданил}(2-изоникотиноилгидразино)формальдегид.

Другие значения R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, n и X приведены ниже. Следует понимать, что эти значения можно использовать в любом соединении формулы II, предлагаемом в настоящем изобретении.

X может означать S или SO. Например, X может означать S. В другом примере X может означать SO. В еще одном примере X может означать SO₂.

R₁ может означать C(O)OH или тетразолил. Например, R₁ может означать C(O)OH.

R₂ может означать H.

R₃ можно выбрать из группы, включающей:

a) 1-нафтил, 2-нафтил или 1-нафтилоксигруппу, каждая независимо замещена 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, фтор, хлор, цианогруппу и метоксигруппу и

b) фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей метил, фтор, хлор, цианогруппу и трифторметил.

Кроме того, R₃ можно выбрать из группы, включающей:

1-нафтил, 2-нафтил, 4-метил-1-нафтил, 4-фтор-1-нафтил, 4-бром-1-нафтил, 4-метокси-1-нафтил, 2-метокси-1-нафтил, 2-метокси-1-нафтил, 1-нафтилоксигруппу, 3-метилфенил, 2,3-диметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2,3-дихлорфенил, 2-(3-метил)фенилметилен; 2,3-ксилиламиногруппу, 3-трифторметилфенил и бензотиофен-2-ил. Например, R₃ может означать 1-нафтил.

R₄ может означать C₂-C₆-циклоалкил. Например, R₄ может означать циклопропил.

R₅ может означать H.

n может равняться 0 или 1.

Комбинация, описанная в настоящем изобретении, может включать соединение формулы II, выбранное из числа одного или большего количества следующих:

(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-4-оксо-6-{(7-тиабицикло[4.3.0]нона-1,3,5,8-тетраен-8-ил)метил}-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-6-[(4-фтор-1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-6-[(4-метил-1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3S)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

5-Циклопропил-4-[(1-нафтил)метил]-2-оксо-8-(3-тиенил)-7-тиа-1-азабицикло[4.3.0]нона-3,5,8-триен-9-карбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтилокси)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-6-[(2-фтор-5-метилфенил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-4-оксо-6-[(2,3-ксилил)метил]-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Метил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(N-Метилметоксиамино){(3R)-7-циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданил}формальдегид,

(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-1-тиа-3a-аза-4-инданон,

5-Циклопропил-4-[(1-нафтил)метил]-2-оксо-8-фенил-7-тиа-1-азабицикло[4.3.0]нона-3,5,8-триен-9-карбоновая кислота,

5-Циклопропил-4-[(1-нафтил)метил]-2-оксо-8-(м-толил)-7-тиа-1-азабицикло[4.3.0]нона-3,5,8-триен-9-карбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-6-[(2-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-3-(гидроксиметил)-6-[(1-нафтил)метил]-1-тиа-3a-аза-4-инданон,

(3R)-6-[(1-Нафтил)метил]-4-оксо-7-(2-тиенил)-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

5-Циклопропил-4-[(1-нафтил)метил]-2-оксо-8-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-7-тиа-1-азабицикло[4.3.0]нона-3,5,8-триен-9-карбоновая кислота,

8-Бензил-5-циклопропил-4-[(1-нафтил)метил]-2-оксо-7-тиа-1-азабицикло[4.3.0]нона-3,5,8-триен-9-карбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-6-[(2,3-дихлорфенил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоксамид,

{(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданил}(фенилсульфониламино)формальдегид,

(3R)-7-Изопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-6-метил-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-6-[(p-Хлорфенил)метил]-7-циклопропил-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

{(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданил}(метилсульфониламино)формальдегид,

(3R)-7-Циклопропил-4-оксо-6-[(м-толил)метил]-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Изопропил-4-оксо-6-[2-(м-толил)этил]-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

7-(1-Метил-1H-индол-3-ил)-6-[(1-нафтилокси)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-6-[(4-Бром-1-нафтил)метил]-7-циклопропил-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-1-тиа-3a-аза-4-инданон,

(3R)-7-Циклопропил-5-(гидроксиметил)-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3S)-3-Амино-7-циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-1-тиа-3a-аза-4-инданон,

(2R,3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-2-фенил-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(2S,3R)-7-Циклопропил-2-метокси-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

7-Циклопропил-4-оксо-6-{[м-(трифторметил)фенил]метил}-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

2-{2-[1-(Гидроксиметил)пропиламино]этиламино}бутил 7-циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоксилат,

{7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданил}(2-изоникотиноилгидразино)формальдегид,

7-Циклопропил-6-[(4-метокси-1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-(Диметиламино)-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-5-Бром-7-циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-1,1-диоксо-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-4-оксо-6-[(2,3-ксилидино)метил]-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-1-оксо-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Этокси-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-6-[(1-Нафтил)метил]-4-оксо-7-(трифторметил)-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Изобутокси-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-Циклопропил-6-[(2-метокси-1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

(3R)-7-(Циклопропилметокси)-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

7-Циклопропил-6-[(2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-5-ил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

7-Циклопропил-6-[(2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-5-илокси)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

7-Циклопропил-6-[(2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-8-ил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

7-Циклопропил-6-[(2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-8-илокси)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота,

8-циклопропил-5-оксо-7-(5-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-3-ил)-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

8-циклопропил-7-(5-(нафталин-1-ил)изоксазол-3-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

8-циклопропил-7-(3-(нафталин-2-ил)изоксазол-5-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

7-(3-(3,5-бис(трифторметил)фенил)изоксазол-5-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота, или

8-циклопропил-7-(3-метилизоксазол-5-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота;

7-(3 -(трет-бутиламино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

7-(3-(бензиламино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

8-циклопропил-7-(3-((нафталин-1-илметил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

8-циклопропил-5-оксо-7-(3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

7-(3-(трет-бутиламино)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

7-(6-хлор-3-((нафталин-1-илметил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

7-(3-(бензиламино)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

7-(6-хлор-3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

7-(3-(трет-бутиламино)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

8-циклопропил-7-(3-((нафталин-1-илметил)амино)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

7-(3-(бензиламино)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

8-циклопропил-5-оксо-7-(7-(трифторметил)-3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

7-(3-(трет-бутиламино)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

8-циклопропил-7-(7-метокси-3-((нафталин-1-илметил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

7-(3-(бензиламино)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

8-циклопропил-7-(7-метокси-3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, описанной в настоящем изобретении, где соединение формулы II является таким, как определено в любом из примеров 1-88.

В другом примере комбинация, описанная в настоящем изобретении, может включать соединение формулы II, выбранное из числа одного или большего количества следующих:

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, описанной в настоящем изобретении, где соединение формулы II является таким, как определено в любом из примеров 1-54.

В еще одном примере комбинация, описанная в настоящем изобретении, может включать соединение формулы II, выбранное из числа одного или большего количества следующих:

7-(3-(3,5-бис(трифторметил)фенил)изоксазол-5-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

8-циклопропил-7-(3-метилизоксазол-5-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, описанной в настоящем изобретении, где соединение формулы II является таким, как определено в любом из примеров 56-88.

В еще одном примере комбинация, описанная в настоящем изобретении, может включать соединение формулы II, выбранное из числа одного или большего количества следующих

В настоящем документе соединение считается лекарственным средством против туберкулеза, ингибирующим субъединицу цитохрома b комплекса bc1, указанная субъединица цитохрома b кодируется геном qcrB в Mycobacterium tuberculosis (ингибитор QcrB), когда оно профилируется в исследовании, включающем следующие стадии:

(a) Сверхэкспрессирование QcrB в штамме Mycobacterium tuberculosis с использованием микобактериального вектора, тем самым экспрессирование примерно 5-кратных содержаний QcrB

(b) Трансформация другого штамма Mycobacterium tuberculosis с помощью нулевого микобактериального вектора

(c) Приготовление контрольной культуры, включающей дикий тип Mycobacterium tuberculosis

(d) Определение MIC указанного лекарственного средства против туберкулеза путем посева на твердые среды 10⁴, 10³, 10² и 10¹ бактерий, таких как микобактерии, на агар, содержащий указанное лекарственное средство против туберкулеза в разных концентрациях, в режиме доза-ответ, где MIC определена, как наименьшая концентрация соединения, приводящая к полному подавлению роста бактерий и

где минимальная ингибирующая концентрация (MIC) при отсутствии сверхэкспрессирования QcrB (b) не изменяется по сравнению с контролем (c) и

где MIC увеличивается в присутствии сверхэкспрессированного QcrB (a) в 5, 7, 10 или больше количество раз.

Термин "профилирование" или "профилированный" используется в настоящем изобретении для описания оценки желательного ингибитора qcrB. Таким образом, в настоящем документе методика профилирования qcrB позволяет специалисту в данной области техники выбрать соединение, обладающее желательным ингибирующим воздействием, предназначенное для объединения в соответствии с настоящим изобретением.

В другом примере лекарственное средство против туберкулеза, ингибирующее субъединицу цитохрома b комплекса bc1, указанная субъединица цитохрома b кодируется геном qcrB в Mycobacterium tuberculosis может представлять собой соединение формулы I:

Формула I;

или его фармацевтически приемлемую соль,

где:

R₁₁ выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, метил, метоксигруппу, CN, CF₃ и OCF₃,

R₂₂ означает C₁-C₄-алкил,

Y означает CH или N,

R₃₃ выбран из группы, включающей:

a) F, Cl, Br, I, метил, метоксигруппу, CN, CF₃ и OCF₃,

b) C(O)OMe,

c) C(O)OH и

d) CH₂OH.

Неожиданно было установлено, что комбинация лекарственного средства против туберкулеза, описанного в настоящем изобретении, и соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении, оказывает благоприятное воздействие при лечении туберкулеза, доказательство чего представлено в разделе, посвященном примерам, в настоящем документе и/или на чертежах.

Соединение формулы I может представлять собой соединение формулы Ia:

Формула Ia,

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R₁₁, R₂₂, Y и R₃₃ являются такими, как описано в настоящем изобретении.

Альтернативно, соединение формулы I может представлять собой соединение формулы Ib:

Формула Ib;

или его фармацевтически приемлемую соль,

Соединение формулы Ia может обладать следующими значениями R₁₁, R₂₂, Y и R₃₃:

R₁₁ означает Cl,

R₂₂ означает этил,

Y означает N и

R₃₃ означает OCF₃;

и таким образом образовать соединение Q203:

Q203.

Q203 также можно назвать соединением формулы Ia´. Название IUPAC для Q203 является следующим 6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид. Q203 может быть предоставлен в виде фармацевтически приемлемой соли. Например, предоставлен дитозилат Q203.

Другие примеры лекарственных средств против туберкулеза, ингибирующих субъединицу цитохрома b комплекса bc1, указанная субъединица цитохрома b кодируется геном qcrB в Mycobacterium tuberculosis включают одно или большее количество из следующих соединений, или его производное, или его фрагмент, и/или его фармацевтически приемлемую соль:

Кроме того, следует понимать, что вместо изониазидного фрагмента формулы IV можно использовать другое лекарственное средство против туберкулеза.

В настоящем документе изоникотинилгидразид обладает химической структурой, приведенной ниже. Изоникотинилгидразид также называют изониазидом (INH). В настоящем документе термины изоникотинилгидразид, изониазид и INH используются взаимозаменяемым образом.

Изоникотинилгидразид

В настоящем документе лекарственные средства рифампицин (RIF), пиразинамид (PZA) и/или этамбутол (EMB) обладают химическими структурами, приведенными на фиг. 1. Кроме того, бедаквилин, этионамид, деламанид и претоманид обладают химическими структурами, приведенными на фиг. 2.

Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что соединения формулы II, описанные в настоящем изобретении, применимы для лечения и/или предупреждения туберкулеза.

Соединения формулы II, описанные в настоящем изобретении, можно использовать по отдельности или в комбинации с лекарственным средством против туберкулеза, ингибирующим субъединицу цитохрома b комплекса bc1 (кодируемого геном qcrB) в Mycobacterium tuberculosis.

В одном примере получена комбинация, описанная в настоящем изобретении, где лекарственное средство против туберкулеза представляет собой Q203.

Настоящее изобретение также относится к комбинации, включающей:

(i) композицию, включающую или состоящую из лекарственного средства против туберкулеза, описанного в настоящем изобретении, такого как Q203, изоникотинилгидразид или бедаквилин, или его фармацевтически приемлемую соль и

(ii) композицию, включающую или состоящую из соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, комбинация, описанная в настоящем изобретении может быть предоставлена в виде набора компонентов. Таким образом, настоящее изобретение относится к набору компонентов, включающему:

(i) композицию, включающую или состоящую из лекарственного средства против туберкулеза, такого как Q203, изоникотинилгидразид или бедаквилин, или его фармацевтически приемлемая соль и

Комбинация, описанная в настоящем изобретении, может быть предоставлена в виде единой композиции, включающей

(i) лекарственное средство против туберкулеза, описанное в настоящем изобретении, такое как Q203, изоникотинилгидразид или бедаквилин, или его фармацевтически приемлемая соль и

(ii) соединение формулы II, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль.

Например, единая композиция может быть предоставлена в виде таблетки, пастилки или сиропа.

Комбинация, описанная в настоящем изобретении, такая как единая композиция или набор компонентов, может дополнительно включать инструкции по применению. Например, инструкции по применению могут представлять собой инструкции для раздельного, последовательного или одновременного применения (i) композиции, включающей или состоящей из лекарственного средства против туберкулеза, такого как Q203, изоникотинилгидразид, или его фармацевтически приемлемой соли и (ii) композиции, включающей или состоящей из соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли.

Лекарственное средство против туберкулеза, описанное в настоящем изобретении, можно выбрать из числа одного или большего количества следующих: Q203, изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, претоманид, деламанид, бедаквилин, стрептомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин и офлоксацин, циклосерин, теризидон, тионамид, протионамид, клофазимин и-4-аминосалициловая кислота. Например, лекарственное средство против туберкулеза, описанное в настоящем изобретении, можно выбрать из числа одного или большего количества следующих: 6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид, изоникотинилгидразид, бедаквилин, этионамид, претоманид, 4-аминосалициловая кислота. В одном примере лекарственное средство против туберкулеза может представлять собой 6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид, изоникотинилгидразид и/или бедаквилин, необязательно в комбинации с одним или большим количеством следующих: этамбутол, пиразинамид, рифампицин. В другом примере лекарственное средство против туберкулеза может быть таким, описано в разных разделах в настоящем документе. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, можно дополнительно включать лекарственное средство, выбранное из группы, включающей рифампицин, пиразинамид, этамбутол и 4-аминосалициловую кислоту. В частности, комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, можно дополнительно включать лекарственное средство, выбранное из группы, включающей рифампицин, пиразинамид и этамбутол.

В одном примере лекарственное средство против туберкулеза, описанное в настоящем изобретении, может включать или состоять из следующих: Q203, изоникотинилгидразид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол.

Настоящее изобретение также относится к комбинации, описанной в настоящем изобретении, или соединению формулы II, описанному в настоящем изобретении, для применения в качестве лекарственного средства.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, описанной в настоящем изобретении, или соединению формулы II, описанному в настоящем изобретении, для применения для лечения и/или предупреждения туберкулеза, описанного в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к применению комбинации, описанной в настоящем изобретении, или соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения туберкулеза, описанного в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения туберкулеза, включающему введение нуждающемуся в нем млекопитающему, такому как человек или животное, эффективного количества комбинации, описанной в настоящем изобретении, или соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении. В настоящем документе млекопитающим может быть человек и/или животное.

Туберкулез, описанный в настоящем документе, может включать Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Дополнительно или альтернативно, туберкулез может включать один или большее количество следующих: вызывающие туберкулез бактерии, выбранные из группы, включающей M. bovis, M. africanum, M. canetti и/или M. microti. Туберкулез может представлять собой активный, латентный, чувствительный к лекарственному средству и/или резистентный к лекарственному средству туберкулез. Кроме того, туберкулез может представлять собой один или большее количество выбранных из группы, включающей туберкулез легких, милиарный туберкулез, ларингеальный туберкулез, внелегочный туберкулез, туберкулезный перитонит, туберкулезный перикардит, костный туберкулез, туберкулез почки, надпочечный туберкулез и туберкулезный менингит.

Лечение, описанное в настоящем изобретении, такое как лечение с использованием комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, может представлять собой излечивающее лечение, включающее устранение туберкулеза или в основном устранение туберкулеза. В настоящем документе термин устранение означает полное удаление туберкулезных бактерий или клиническое излечение, когда бактерии больше не обнаруживаются и у пациента больше нет симптомов. Результаты средств устранения или клинического излечения можно определить с помощью отбора проб мокроты, мазков мокроты и выращивания.

Предупреждение, описанное в настоящем изобретении, такое как предупреждение с использованием соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении, может включать предупреждение размножения и/или роста туберкулезных бактерий. Предупреждение считается происходящим вследствие подавления синтеза липидов (в частности, но не ограничиваясь только им, в ответ на изменения в окружающей среде) и изменения окислительно-восстановительного статуса бактерий.

При использовании в настоящем изобретении резистентный к лекарственному средству туберкулез означает приводящий к уменьшению эффективности лекарственного средства, такого как антибиотик, при лечении туберкулеза. Туберкулезные бактерии больше не подвергаются воздействию и/или уничтожению лекарственным средством или подвергаются воздействию в очень ограниченной степени. Резистентный к лекарственному средству туберкулез может представлять собой один или большее количество из следующих: резистентный к изониазиду туберкулез, мультирезистентный туберкулез, туберкулез с широкой резистентностью, полностью резистентный туберкулез. Резистентный к изониазиду туберкулез включает туберкулезные бактерии, которые резистентны к лечению изониазидом. Мультирезистентный туберкулез включает туберкулезные бактерии, которые резистентны к лечению по меньшей мере двумя противотуберкулезными лекарственными средствами первой линии, такими как изониазид и рифампицин. Туберкулез с широкой резистентностью включает туберкулезные бактерии, которые резистентны по меньшей мере к рифампицину и изониазиду, к любому представителю хинолоновых антибиотиков широкого спектра действия и/или противотуберкулезным лекарственным средствам второй линии, таким как канамицин, капреомицин, амикацин.

Если не ограничиваться какой-либо конкретной теорией, то можно полагать, что соединения формулы II, предлагаемые в настоящем изобретении, воздействует на туберкулезные бактерии путем подавления синтеза липидов(в частности, но не ограничиваясь только им, в ответ на изменения в окружающей среде) и изменения окислительно-восстановительного статуса бактерий. Эти прямые воздействия приводят к подавлению способности бактерий переносить воздействие лекарственных средств против туберкулеза, таких как лекарственные средства против туберкулеза, ингибирующие субъединицу цитохрома b комплекса bc1 (кодируемого геном qcrB) в Mycobacterium tuberculosis, способность переносить низкое значение pH, способность переносить воздействие реакционноспособных азот- и кислородсодержащих частиц, и способность образовывать биопленки. Соединения формулы II также подавляют рост в некоторых стандартных средах, подавляют выбор резистентных к INH мутантов, образовавшихся вследствие мутации katG, и поэтому уменьшают степень резистентности к INH и/или подавляют эту резистентность. Кроме того, соединения формулы II, предлагаемые в настоящем изобретении, видимо, сенсибилизируют резистентные туберкулезные бактерии к лечению лекарственным средством против туберкулеза, описанным в настоящем изобретении, таким как INH.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы II, описанному в настоящем изобретении, для применения в качестве ингибитора толерантности туберкулезных бактерий. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы II для приготовления лекарственного средства для ингибирования толерантности туберкулезных бактерий. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования толерантности туберкулезных бактерий, включающему введение млекопитающему, такому как человек или животное, эффективного количества соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении, в качестве ингибитора толерантности туберкулезных бактерий. Туберкулез может быть таким, как описано в настоящем изобретении.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы II, описанному в настоящем изобретении, для применения для сенсибилизации туберкулезных бактерий к лечению лекарственным средством против туберкулеза, ингибирующим субъединицу цитохрома b комплекса bc1 (кодируемого геном qcrB) в Mycobacterium tuberculosis. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении для приготовления лекарственного средства для применения для сенсибилизации туберкулезных бактерий к лечению лекарственным средством против туберкулеза, ингибирующим субъединицу цитохрома b комплекса bc1 (кодируемого геном qcrB) в Mycobacterium tuberculosis. Настоящее изобретение также относится к способу сенсибилизации туберкулезных бактерий к лечению лекарственным средством против туберкулеза, ингибирующим субъединицу цитохрома b комплекса bc1 (кодируемого геном qcrB) в Mycobacterium tuberculosis, включающему введение млекопитающему, такому как человек или животное, эффективного количества соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении, для сенсибилизации туберкулезных бактерий к лечению лекарственным средством против туберкулеза, ингибирующим субъединицу цитохрома b комплекса bc1 (кодируемого геном qcrB) в Mycobacterium tuberculosis. Туберкулез и/или лекарственное средство против туберкулеза может быть таким, как описано в настоящем изобретении.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы II, описанному в настоящем изобретении, для повышения эффективности лекарственного средства против туберкулеза, ингибирующего субъединицу цитохрома b комплекса bc1 (кодируемого геном qcrB) в Mycobacterium tuberculosis. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства для повышения эффективности лекарственного средства против туберкулеза, ингибирующего субъединицу цитохрома b комплекса bc1 (кодируемого геном qcrB) в Mycobacterium tuberculosis. Настоящее изобретение также относится к способу сенсибилизации туберкулезных бактерий к лечению лекарственным средством против туберкулеза, ингибирующим субъединицу цитохрома b комплекса bc1 (кодируемого геном qcrB) в Mycobacterium tuberculosis, включающему введение млекопитающему, такому как человек или животное, эффективного количества соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении, для повышения эффективности лекарственного средства против туберкулеза, ингибирующего субъединицу цитохрома b комплекса bc1 (кодируемого геном qcrB) в Mycobacterium tuberculosis. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы II, описанного в настоящем изобретении, для повышения эффективности лекарственного средства против туберкулеза, ингибирующего субъединицу цитохрома b комплекса bc1 (кодируемого геном qcrB) в Mycobacterium tuberculosis. Туберкулез и/или лекарственное средство против туберкулеза, ингибирующее субъединицу цитохрома b комплекса bc1 (кодируемого геном qcrB) в Mycobacterium tuberculosis может быть таким, как описано в настоящем изобретении.

Соединение формулы II, описанное в настоящем изобретении, считается обладающим способностью подавлять образование биопленки, если подавление образования биопленки уменьшает образование биопленки не менее, чем на 25%, например, на 50%, 75% или 100% при использовании в молярной концентрации в диапазоне от примерно 25 мкМ до примерно 100 мкМ, например, примерно 25 мкМ, 50 мкМ или 100 мкМ. Дополнительно или альтернативно, соединения формулы II считаются обладающими способностью подавлять образование биопленки, если они характеризуются полным подавлением образования биопленки, приведенным в таблице 2 в настоящем изобретении.

8-циклопропил-7-(3-метилизоксазол-5-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота, 7-(3 -(трет-бутиламино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению, описанному в любом из примеров 55-88, или его фармацевтически приемлемой соли.

Соли

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить в виде фармацевтически приемлемой соли. Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может быть, например, соль присоединения с основанием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое является достаточно кислым, например, соль металла, например, лития, натрия, калия, кальция, магния, цинка или алюминия, соль аммония, соль с органическим основанием, которое образует физиологически приемлемый катион, которое включает гидроксиды четвертичного аммония, например, метиламин, этиламин, диэтиламин, триметиламин, трет-бутиламин, триэтиламин, дибензиламин, N, N-дибензилэтиламин, циклогексилэтиламин, трис-(2-гидроксиэтил)амин, гидроксиэтилдиэтиламин, (IR, 2S)-2-гидроксиинден-1-амин, морфолин, N-метилпиперидин, N-этилпиперидин, имидазол, пиперазин, метилпиперазин, адамантиламин, гидроксид холина, гидроксид тетрабутиламмония, гидроксид трис-(гидроксиметил)метиламина, L-аргинин, N-метил D-глюкамин, лизин или аргинин. В одном примере получена соль с имидазолом соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Сольваты или гидраты

Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать, как сольваты или гидраты. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие сольваты или гидраты.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут обладать не существующими в природе содержаниями изотопов одного или большего количества атомов, которые образуют такие соединения. Например, изотопом может быть дейтерий. В другом примере соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как например, тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Все изотопозамещенные варианты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, радиоактивные или не радиоактивные, предполагаются входящими в объем настоящего изобретения.

Совместные кристаллы

В соли может происходить перенос протона между активным фармацевтическим ингредиентом и противоионом соли. Однако в некоторых случаях перенос протона не происходит или происходит только частично и поэтому твердое вещество не является истинной солью. Предполагается, что перенос протона в действительности является континуальным и может изменяться при изменении температуры и поэтому ситуация, в которой соль, описанная, как "совместный кристалл", является лучшей, может быть субъективной. Термин "совместный кристалл" при использовании в настоящем изобретении означает многокомпонентную систему, в которой имеется молекула-хозяин или молекулы-хозяева (активный фармацевтический ингредиент) и молекула-гость или молекулы-гости (или коформер). Молекула-гость или молекула-коформер определена, как существующая в виде твердого вещества при комнатной температуре, чтобы отличить совместный кристалл от сольватов. Однако совместный кристалл сам может образовывать сольваты. В совместном кристалле обычно преобладают взаимодействия с помощью неионных сил, таких как водородная связь.

Полиморфы

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в виде континуума твердых состояний в диапазоне от полностью аморфного до полностью кристаллического. Таким образом, следует понимать, что все полиморфы, такие как смеси разных полиморфов, включены в объем заявленных соединений.

Пролекарства

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде пролекарства. Пролекарство представляет собой соединение, которое само может обладать небольшой фармакологической активностью или не обладать фармакологической активностью, но, если такие соединение вводят в организм или наносят на организм пациента, оно превращается в соединение формулы II.

Методики получения

Соединения формулы II можно получить, как описано в WO 2011/113606, WO 2015/014993 или European Journal of Medicinal Chemistry 125 (2017) 807-815. Sunde Kang et al. Соединения формулы II, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, как описано в WO 2014/185833. Соединения также можно получить, как описано для структурно родственных соединений. Реакции можно провести по стандартным методикам или как описано в экспериментальном разделе настоящего документа. Сульфиды соединений формулы II можно окислить мета-хлорпероксибензойной кислотой (mCPBA) в сульфоксид и сульфон соответственно. Дополнительно или альтернативно, соединения можно получить, как представлено на схемах 1-10, приведенных ниже.

Промежуточные продукты

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов при синтезе соединений формулы II, описанных в настоящем изобретении. Например, промежуточные продукты могут представлять собой одно или большее количество из следующих соединений:

Бензил-(4R)-2-(циклопропилметил)Δ²-1,3-тиазолин-4-карбоксилат,

5-{1-Гидрокси-2-[м-(трифторметил)фенил]этилиден}-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион,

Бензил-(3R)-7-циклопропил-4-оксо-6-{[м-(трифторметил)фенил]метил}-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоксилат,

Метил-(3R)-7-циклопропил-4-оксо-6-{[м-(трифторметил)фенил]метил}-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоксилат. Эти промежуточные продукты можно использовать для синтеза соединений формулы II, где R₃ означает мета-трифторметил, т. е. соединений, обладающих следующей химической структурой:

Производные 4-аминосалициловой кислоты

4-Аминосалициловая кислота, обычно обозначаемая, как PAS, является антибиотиком, применяющимся для лечения туберкулеза. Настоящее изобретение относится к комбинации, включающей:

(i) 4-аминосалициловую кислоту, т. е.

или ее фармацевтически приемлемую соль и

(ii) соединение формулы II, описанное в настоящем изобретении, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и X могут обладать значениями, описанными в настоящем документе или его фармацевтически приемлемую соль.

4-Аминосалициловая кислота может образовать ковалентную связь с группой R₁ соединений формулы II, раскрытых в настоящем изобретении, что дает соединение формулы V:

Формула V

где

R₁₁выбран из группы, включающей:

a)

b)

c)

и

R₂, R₃, R₄, R₅ и X могут обладать значениями, описанными в настоящем документе

или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединение формулы V может существовать, как соединение формулы Va и формулы Vb соответственно:

где R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₁ и X могут обладать значениями, описанными в настоящем документе

или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединение формулы Va может существовать в виде цис- и транс-стереоизомеров. Настоящее изобретение включает все эти соединения, которые называют соединениями формулы Va1, Va2, Va3 и Va4, химические структуры которых приведены на фиг. 8.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы V, описанному в настоящем изобретении, для применения в качестве лекарственного средства в терапии.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы V, описанному в настоящем изобретении, для применения для лечения и/или предупреждения туберкулеза. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы V, описанного в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения туберкулеза. Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения туберкулеза, включающему введение млекопитающему, такому как человек или животное, эффективного количества соединения формулы V, описанного в настоящем изобретении. Туберкулез может быть таким, как описано в настоящем документе.

Литература

1. Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 3886-3892, Åberg, Veronica et al.

2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(12), 3536-3540, Åberg, Veronica et al.

3. Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(15), 5690-5695, Chorell, Erik et al

4. Tetrahedron Letters (2007), 48(26), 4543-4546, Pemberton, Nils et al

5. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2012), 20(9), 3128-3142, Chorell, Erik et al.

6. Organic & Biomolecular Chemistry (2005), 3(15), 2817-2823, Aaberg, Veronica et al

7. WO2014/185853 A1.

8. Journal of Organic Chemistry (2007), 72(13), 4917-4924, Chorell, Erik et al.

9. Comb. Chem. 2002, 4, 630-639, Emtenäs, Hans et al.

10. J. Med. Chem. 2016, 59, 2094−2108, James A. D. Good et al.

11. Cell Chemical Biology 23, 404-414, James A.D. Good et al.

12. PCT/EP2015/076578

13. WO 2011/113606

14. WO 2015/014993

15. WO 2012/143796

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.

ПРИМЕРЫ

В настоящем документе если не указано иное, названия и изображения химических соединений и радикалов образованы с помощью программы Chem Doodle версия 7.0.1, 7.0.2 или 9.0.3, или программы Chemdraw версия 12.0.3.1216 или 14.0.0.117. Если название и изображение не согласуются друг с другом, следует считать правильной химическую структуру.

Аббревиатуры

ANOVA	Дисперсионный анализ
BOC	трет-Бутилоксикарбонил
BSA	Бычий сывороточный альбумин
CFU	Колониеобразующая единица
CPME	Циклопентилметиловый эфир
DCC	Дициклогексилкарбодиимид
DMAP	Диметиламинопиридин
DMF	Диметилформамид
DCM	Дихлорметан
EMB	Этамбутол
FAB	Бомбардировка ускоренными атомами
HRMS	Масс-спектрскопия высокого разрешения
INH	Изониазид или изоникотинилгидразид
IUPAC	Международный союз теоретической и прикладной химии
OADC	Добавка для роста Middlebrook: олеиновая кислота-альбумин-декстроза-каталаза
KatG	Каталаза-пероксидаза
MeCN	Ацетонитрил
MIC	Минимальная ингибирующая концентрация
MicroM	мкМ
µM	мкМ
Mtb	Mycobacterium tuberculosis
MW	Нагревание микроволновым излучением
MS	Масс-спектроскопия
NMR	Ядерный магнитный резонанс
ND	не обнаружено
нм	нанометр
OD	оптическая плотность
λ	длина волны
ODλ₆₀₀	оптическая плотность при 600 нм
PBS	Буфер - забуференный фосфатом физиологический раствор
PZA	Пиразинамид
RIF	Рифампицин или рифампин
RT	Комнатная температура
rt	Комнатная температура
TB	Туберкулез
TEA	Триэтиламин
TFA	Трифторуксусная кислота
THF	Тетрагидрофуран
TWEEN 80	Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат
WT	Дикий тип
7H9	Дегидратированные культуральные среды BD Difco™: бульон Middlebrook 7H9, поставляемый фирмой Fisher Scientific

Химический раздел

Общие положения

Спектры ¹H NMR снимали на спектрометре 400 или 600 MHz при 298 K и калибровали с использованием пика остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта (CDCl₃: δ_H=7,26 част./млн; δ_C=77,16 част./млн; DMSO-d ₆: δ_H=2,50 част./млн; δ_C=39,52 част./млн). По данным LC-MS чистота всех конечных соединений составляла ≥95%.

Примеры 1-88

Соединения примеров 1-88 получали в соответствии или по аналогии с литературой 1-11, как описано в ней, или как описано в настоящем документе. Данные ¹H NMR приведены для соединений 36-50. Кроме того, данные NMR приведены для примеров 1, 15 и 27. В таблице 1 приведены данные для примеров 1-54.

Например, соединение примера 1 получали следующим образом.

Пример 1

(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота

Циклопропилацетонитрил вводили в реакцию с этанолом и ацетилхлоридом и получали 2-циклопропил-1-этокси-1-этанимин, который вводили в реакцию с гидрохлоридом метилового эфира (R)-цистеина и Et₃N в CH₂Cl₂ без какой-либо обработки и получали метил-2-(циклопропилметил)Δ²-1,3-тиазолин-4-карбоксилат. (1-Нафтил)уксусную кислоту, активированную с помощью DCC, и DMAP вводили в реакцию с 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом в DCM и получали 5-[1-гидрокси-2-(1-нафтил)этилиден]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион.

Эти два структурных блока вводили в реакцию с TFA при повышенной температуре и получали бензил-(3R)-7-циклопропил-4-оксо-6-{[м-(трифторметил)фенил]метил}-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоксилат. Гидролиз с помощью LiOH в THF или LiBr и Et3N во влажном (2%) ацетонитриле давал (3R)-7-циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновую кислоту (схема 1). Данные NMR и MS приведены в таблице 1.

Примеры 73-88

Соединения примеров 73-88 получали или можно получить следующим образом. Раствор 2-аминопиридина (0,4 ммоля), альдегида (0,4 ммоля) и AcOH (0,8 ммоля) в метаноле (1,5 мл) перемешивали в течение 25 мин при комнатной температуре в стеклянной пробирке высокого давления объемом10 мл для микроволнового реактора. Затем добавляли изоцианид (0,4 ммоля) и смесь обрабатывали микроволновым излучением (температуре: 130°C) в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до rt и выпаривали в вакууме. Реакционную смесь растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (водным) и рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью CH₂Cl₂/MeOH (95:5) в градиентном режиме.

Таблица 1

Пример №	Химическая структура	Название соединения
Пример №	Данные ¹H-NMR и HRMS
1		(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
1	¹H NMR: δ 7,93-7,99 (m, 1H), 7,83-7,92 (m, 2H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,36 (d, J 6,95 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,92-4,97 (m, 1H), 4,45 (d, J 17,29 Hz, 1H), 4,34 (d, J 17,29 Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 2H), 1,62- 1,69 (m, 1H), 0,78-0,96 (m, 2H), 0,56-0,73 (m, 2H). HRMS (FAB+) рассчитано для (M+1) C22H20NO3S: 378,1164. Найдено: 378,1163.
2		(3R)-7-Циклопропил-4-оксо-6-{(7-тиабицикло[4.3.0]нона-1,3,5,8-тетраен-8-ил)метил}-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
2	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=d 0,53-0,73 (m, 2H), 0,81-0,97 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 1H), 3,50 (dd J1=1,81 Hz, J2=11,93 Hz, 1H), 3,78 (dd J1=9,12 Hz, J2=11,91 Hz, 1H), 4,15- 4,30 (m, 2H), 5,37 (dd J1=1,78 Hz, J2=9,10 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,71-7,77 (m, 1H), 7,97-8,04 (m, 1H). HRMS (ионизация электрораспылением) рассчитано для [M+Li] C20H16NO3S2 382,0572. Найдено: 382,0578
3		(3R)-7-Циклопропил-6-[(4-фтор-1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
4		(3R)-7-Циклопропил-6-[(4-метил-1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
5		(3S)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
6		5-Циклопропил-4-[(1-нафтил)метил]-2-оксо-8-(3-тиенил)-7-тиа-1-азабицикло[4.3.0]нона-3,5,8-триен-9-карбоновая кислота
7		(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтилокси)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
8		(3R)-7-Циклопропил-6-[(2-фтор-5-метилфенил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
9		(3R)-7-Циклопропил-4-оксо-6-[(2,3-ксилил)метил]-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
10		(3R)-7-Метил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
11		(N-Метилметоксиамино){(3R)-7-циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданил}формальдегид
12		(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-1-тиа-3a-аза-4-инданон
13		5-Циклопропил-4-[(1-нафтил)метил]-2-оксо-8-фенил-7-тиа-1-азабицикло[4.3.0]нона-3,5,8-триен-9-карбоновая кислота
14		5-Циклопропил-4-[(1-нафтил)метил]-2-оксо-8-(м-толил)-7-тиа-1-азабицикло[4.3.0]нона-3,5,8-триен-9-карбоновая кислота
15		(3R)-7-Циклопропил-6-[(2-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
15	¹H NMR (DMSO, 400 MHz) d=8,13-8,10 (m, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 5,25 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,23 (s, 1H), 4,46 (d, 1H, J=17,6 Hz), 4,37 (d, 1H, J=17,6 Hz), 3,72 (dd, 1H, J=9,2, 11,6 Hz), 3,51 (d, 1H, J=11,6 Hz), 1,74 -1,67 (m, 1H), 0,93-0,86 (m, 2H), 0,66-0,60 (m, 2H) част./млн.
16		(3R)-7-Циклопропил-3-(гидроксиметил)-6-[(1-нафтил)метил]-1-тиа-3a-аза-4-инданон
17		(3R)-6-[(1-Нафтил)метил]-4-оксо-7-(2-тиенил)-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
18		5-Циклопропил-4-[(1-нафтил)метил]-2-оксо-8-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-7-тиа-1-азабицикло[4.3.0]нона-3,5,8-триен-9-карбоновая кислота
19		8-Бензил-5-циклопропил-4-[(1-нафтил)метил]-2-оксо-7-тиа-1-азабицикло[4.3.0]нона-3,5,8-триен-9-карбоновая кислота
20		(3R)-7-Циклопропил-6-[(2,3-дихлорфенил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
21		(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоксамид
22		{(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданил}(фенилсульфониламино)формальдегид
23		(3R)-7-Изопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
24		(3R)-7-Циклопропил-6-метил-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
25		(3R)-6-[(p-Хлорфенил)метил]-7-циклопропил-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
26		{(3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданил}(метилсульфониламино)формальдегид
27		(3R)-7-Циклопропил-4-оксо-6-[(м-толил)метил]-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
27	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=7,23-7,19 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 5,36 (dd, 1H, J=1,6, 9,2 Hz), 3,93 (ABq, 2H, J=18,2 Hz), 3,77 (dd, 1H, J=9,2 Hz, 12 Hz), 3,50 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 11,6 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,46-1,39 (m, 1H), 0,95-0,82 (m, 2H), 0,65-0,60 (m, 1H), 0,59-0,49 (m, 1H) част./млн.
28		(3R)-7-Изопропил-4-оксо-6-[2-(м-толил)этил]-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
29		7-(1-Метил-1H-индол-3-ил)-6-[(1-нафтилокси)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
30		(3R)-6-[(4-Бром-1-нафтил)метил]-7-циклопропил-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
31		7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-1-тиа-3a-аза-4-инданон
32		(3R)-7-Циклопропил-5-(гидроксиметил)-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
33		(3S)-3-Амино-7-циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-1-тиа-3a-аза-4-инданон
34		(2R,3R)-7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-2-фенил-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
35		(2S,3R)-7-Циклопропил-2-метокси-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
36		7-Циклопропил-4-оксо-6-{[м-(трифторметил)фенил]метил}-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
36	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,37 (br s, 1H), 7,65-7,52 (m, 4H), 5,71 (s, 1H), 5,39 (dd, J=1,8, 9,1 Hz, 1H), 4,16-4,04 (m, 2H), 3,78 (dd, J=9,2, 11,9 Hz, 1H), 3,50 (dd, J=1,8, 11,9 Hz, 1H), 1,45-1,36 (m, 1H), 0,95-0,83 (m, 2H), 0,68-0,59 (m, 1H), 0,57-0,48 (m, 1H) част./млн. HRMS (ESI+) (m/z): [M+H]+ рассчитано для C19H17F3NO3S, 396,0876; найдено: 396,0869
37		2-{2-[1-(Гидроксиметил)пропиламино]этиламино}бутил 7-циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоксилат
37	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=7,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,52 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,35-4,11 (m, 4H), 3,62 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,48 (dd, J=8,4 Hz, 1H), 3,39-3,13 (m, 3H), 2,95-2,70 (m, 5H), 1,66-1,50 (m, 4H), 1,37-1,06 (m, 7H), 0,77-0,56 (m, 4H) част./млн.
38		{7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданил}(2-изоникотиноилгидразино)формальдегид
38	¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=8,48 (br s, 2H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,81-7,71 (m, 4H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 4H), 6,14 (s, 1H), 5,60 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,13 (dd, J=15,6, 49,2 Hz, 2H), 3,69 (d, J=11,6 Hz, 1H), 3,55 (dd, J=8,8, 11,6 Hz, 1H), 1,44-1,35 (m, 1H), 0,94-0,85 (m, 2H), 0,70-0,63 (m, 2H) част./млн.
39		7-Циклопропил-6-[(4-метокси-1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
39	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,35 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J=2 Hz), 7,79 (d, 1H, J=1,2 Hz), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J=8,0 Hz),6,97 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,32 (dd, 1H, J=1,6, 9,2 Hz), 5,23 (s, 1H), 4,34,39 (d, 1H, J=17,2 Hz), 4,30 (d, 1H, J=17,6 Hz), 3,98 (s, 3H), 3,79 (dd, 1H, J=2,8, 9,0 Hz), 3,50 (dd, 1H), J=1,6, 12 Hz), 1,76-1,70 (m, 1H), 0,98-0,86 (m, 2), 0,78-0,74 (m, 1H), 0,66-0,60 (m, 1H) част./млн. HRMS (ESI+) (m/z): [M+ Na]+ рассчитано для C23H21NNaO4S, 430,1089; найдено: 430,1071
40		(3R)-7-(Диметиламино)-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
40	¹H NMR (400 MHz, Метанол-d4) δ 7,96-7,87 (m, 2H), 7,84 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,57-7,46 (m, 3H), 7,40 (d, J=6,9 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,60 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,92 (dd, J=12,0, 8,8 Hz, 1H), 3,69 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,70 (s, 6H).
41		(3R)-5-Бром-7-циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
41	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=13,65 (br s, 1H), 8,28 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,99-7,95 (m, 1 H), 7,81 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,68-7,56 (m, 2H), 7,39 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,58 (dd, J=1,4, 9,2 Hz, 1H), 4,74 (dd, J=16,1, 51,0 Hz, 2H), 3,89 (dd, J=9,2, 12,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J=1,7, 12,0 Hz, 1H), 1,46-1,37 (m, 1H), 0,69-0,58 (m, 2H), 0,53-0,38 (m, 2H) част./млн.
42		7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-1,1-диоксо-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
42	¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=13,82 (br s, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 3H), 7,41 (d, J=6,4 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,33 (dd, J=1,6, 8,8 Hz, 1H), 4,59 (ABq, 2H, J=35 Hz), 4,16-4,04 (m, 2H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,24-1,19 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,82-0,73 (m, 1H) част./млн. HRMS рассчитано: [M+H+]: 410,1056; найдено: 410,1079
43		(3R)-7-Циклопропил-4-оксо-6-[(2,3-ксилидино)метил]-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
43	¹H NMR (600 MHz, MeOH-d4): δ =6,82 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6,47 (d, 1H, J=7,2 Hz), 6,23 (s, 1H), 6,7 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,54 (d, 1H, J=7,8), 4,48 (ABq, 2H, J=13,1 Hz), 3,81 (dd, 1H, J=9, 12 Hz), 3,59 (dd, 1H, J=1,2, 12 Hz), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,75-1,71 (m, 1H), 1,04-1,00 (m, 1H), 0,97-0,93 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 2H) част./млн. HRMS рассчитано M+H+:371,1424; найдено: 317,1390
44		7-Циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-1-оксо-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
44	¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ=7,93-7,83 (m, 3H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,39 (d, 1H, J=6,4 Hz), 5,95 (s, 1H), 5,49 (bs, 1H), 4,69 (d, 1H, J=18 Hz), 4,60 (d, 1H, J=18 Hz), 3,91 (dd, 1H, J=5,2, 13,6 Hz), 3,79 (dd, 1H, J=7,6, 13,6 H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,22-1,17 (m, 2H), 1,12-1,08 (m, 1H), 0,96-0,95 (m, 1H) част./млн. MS рассчитано: [M+H+]: 394,1, найдено: 394,2
45		(3R)-7-Этокси-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
45	¹H NMR, 400 MHz, (DMSO) δ 1,27 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,58 (dd, J=1,8, 11,9 Hz, 1H), 3,82-4,0 (m, 3H), 4,29 (dd, J=16,8, 25,7 Hz, 2H), 5,34 (dd, J=1,7, 8,9 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 7,43 (dd, J=1,1, 7,0 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,85-7,99 (m, 3H).
46		(3R)-7-Циклопропил-2,2-диметил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
46	¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=13,50 (br s, 1H), 7,98-7,96 (m, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,38 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,49-4,40 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,96-0,82 (m, 2H), 0,73-0,60 (m, 2H) част./млн. HRMS рассчитано: [M+H+]: 406,1470; найдено: 406,1510
47		(3R)-6-[(1-Нафтил)метил]-4-оксо-7-(трифторметил)-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
47	¹H NMR, 400 MHz, (DMSO) δ 3,62 (dd, J=1,2, 11,9 Hz, 1H), 3,88 (dd, J=9,2, 11,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,46 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,74-7,80 (m, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H), 7,96-8,01 (m, 1H).
48		(3R)-7-Изобутокси-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
48	¹H NMR, 400 MHz, (DMSO) δ 0,92-0,96 (m, 6H), 1,88-1,99 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,68 (dd, J=6,4, 8,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=8,9, 11,9 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=16,9, 23,5 Hz, 2H), 5,33 (dd, J=1,5, 8,9 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,86-7,98 (m, 3H).
49		(3R)-7-Циклопропил-6-[(2-метокси-1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
49	¹H NMR, 400 MHz, (DMSO-d6, 400 MHz): δ=13,33 (bs, 1H), 7,97 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=1,2, 8,4 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J=9,2 Hz), 7,47 (ddd, 1H, J=1,2, 6,8, 8,5 Hz), 7,39-7,34 (m, 1H), 5,29 (dd, 1H, J=1,6, 9,2 Hz), 4,94 (s, 1H), 4,42 (d, 1H, J=18 Hz), 4,33 (d, 1H, J=18 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,79 (dd, 1H, J=2,8, 9,2 Hz), 3,49 (dd, 1H, J=1,6, 11,6 Hz), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,09-0,97 (m, 2H), 0,83-0,78 (m, 1H), 0,73-0,67 (m, 1H) част./млн.
50		(3R)-7-(Циклопропилметокси)-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
50	¹H NMR, 400 MHz, (DMSO) δ 0,24-0,30 (m, 2H), 0,51-0,57 (m, 2H), 1,11-1,24 (m, 1H), 3,57 (dd, J=1,7, 11,9 Hz, 1H), 3,71 (dABq, J=7,2, 14,5 Hz, 2H), 3,87 (dd, J=8,9, 11,9 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=16,6, 28,4 Hz, 2H), 5,31-5,35 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,85-7,99 (m, 3H).
51		7-Циклопропил-6-[(2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-5-ил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
52		7-Циклопропил-6-[(2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-5-илокси)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
53		7-Циклопропил-6-[(2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-8-ил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
54		7-Циклопропил-6-[(2-метил-1-аза-2-бора-1H-нафт-8-илокси)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновая кислота
55		1H-имидазол-1-ий-7-(бензо[d]оксазол-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
56		1H-имидазол-1-ий-8-циклопропил-7-(3-(нафталин-1-ил)изоксазол-5-ил)-5-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
57		1H-имидазол-1-ий-8-циклопропил-5-оксо-7-(3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-5-ил)-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
58		1H-имидазол-1-ий-8-циклопропил-5-оксо-7-(3-(тиофен-2-ил)изоксазол-5-ил)-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
59		1H-имидазол-1-ий-8-циклопропил-5-оксо-7-(3-фенилизоксазол-5-ил)-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
60		1H-имидазол-1-ий-6-бром-7-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-8-(3-фенилизоксазол-5-ил)-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
61		1H-имидазол-1-ий-7-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-8-(3-фенил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
62		1H-имидазол-1-ий-8-этинил-7-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
63		1H-имидазол-1-ий-7-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-8-(3-фенилизоксазол-5-ил)-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
64		1H-имидазол-1-ий-8-(3-(нафталин-1-ил)изоксазол-5-ил)-7-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
65		1H-имидазол-1-ий-8-циклопропил-7-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
66		8-циклопропил-5-оксо-7-(5-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-3-ил)-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
67		8-циклопропил-7-(5-(нафталин-1-ил)изоксазол-3-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
68		8-циклопропил-7-(3-(нафталин-2-ил)изоксазол-5-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
69		1H-имидазол-1-ий-7-(3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)изоксазол-5-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
70		1H-имидазол-1-ий-7-(3-(антрацен-9-ил)изоксазол-5-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоксилат
71		7-(3-(3,5-бис(трифторметил)фенил)изоксазол-5-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
72		8-циклопропил-7-(3-метилизоксазол-5-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
73		7-(3-(трет-бутиламино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
74		7-(3-(бензиламино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,45 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,19-7,11 (m, 6H), 6,22 (s, 1H), 5,61 (dd, J=4,2, 1,6 Hz, 1H), 4,20 (q, J=18 Hz, 2H), 3,86 (dd, J=11,8, 8,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=11,8, 1,6 Hz, 1H), 1,77-1,70 (m, 1H), 0,50-0,34 (m, 2H), 0,03-0,02 (m, 1H), -0,23-0,30 (m, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 170,70, 163,67, 161,38, 151,94, 145,70, 138,97, 138,84, 128,64, 128,44, 128,09 (2C), 127,68 (2C), 127,11, 125,91, 123,68, 115,10, 114,10, 113,85, 64,96, 50,11, 31,96, 11,00, 6,97, 6,62.
75		8-циклопропил-7-(3-((нафталин-1-илметил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота ¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8,66 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,73 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,14 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,59 (dd, J=9,0, 1,2 Hz, 1H), 4,93 (d, J=12 Hz, 1H), 4,67 (d, J=12 Hz, 1H), 3,92 (dd, J=11,4, 9 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=11,4, 1,2 Hz, 1H), 1,84-1,82 (m, 1H), 0,59-0,51 (m, 2H), 0,02-0,015 (m, 1H), -0,10-0,14 (m, 1H). ¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD) δ 170,76, 163,69, 160,84, 151,57, 144,66, 139,07, 133,93, 133,79, 131,56, 128,88, 128,49, 128,11, 127,84, 126,72, 125,78, 125,31, 124,84, 123,81, 123,11, 114,98, 114,36, 114,15, 113,14, 64,83, 48,19, 31,89, 10,81, 6,66, 6,51.
76		8-циклопропил-5-оксо-7-(3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
77		7-(3-(трет-бутиламино)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,28 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=4,6, 0,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=4,0, 2,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,48 (dd, J=4,4, 1,6 Hz, 1H), 3,71 (dd, J=12, 8,8 Hz, 1H), 3,47 (dd, J=12, 1,6 Hz, 1H), 1,83-1,75 (m, 1H), 0,85 (2, 9H), 0,44-0,39 (m, 2H), 0,04-0,03 (m, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 169,68, 161,75, 151,65, 149,73, 139,85, 136,79, 126,85, 126,58, 121,70, 120,76, 116,68, 114,9, 114,2, 64,07, 55,59, 31,44, 29,16 (3H), 11,43, 7,07, 6,95.
78		7-(6-хлор-3-((нафталин-1-илметил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
79		7-(3-(бензиламино)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
80		7-(6-хлор-3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
81		7-(3-(трет-бутиламино)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
82		8-циклопропил-7-(3-((нафталин-1-илметил)амино)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота ¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8,58 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,91-7,90 (m, 2H), 7,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,29 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,90 (d, J=12,6 Hz, 1H), 4,61 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,92 (dd, J=11,8, 9,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J=12 Hz, 1H), 1,84-1,79 (m, 1H), 0,57-0,52 (m, 1H), 0,47-0,43 (m, 1H), 0,02-0,01 (m, 1H), -0,17-0,21 (m, 1H). ¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD) δ 169,51, 161,06, 150,82, 148,05, 138,81, 134,81, 134,17, 133,82, 131,59, 128,93, 128,42, 128,13, 126,63, 126,11, 125,89, 125,77, 125,25, 124,84, 124,44, 124,18, 123,05, 122,64, 114,80, 114,19, 114,16, 113,83, 107,71, 107,69, 63,70, 48,29, 31,35, 11,04, 6,65 (2C).
83		7-(3-(бензиламино)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
84		8-циклопропил-5-оксо-7-(7-(трифторметил)-3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
85		7-(3-(трет-бутиламино)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
86		8-циклопропил-7-(7-метокси-3-((нафталин-1-илметил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
87		7-(3-(бензиламино)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота
88		8-циклопропил-7-(7-метокси-3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота

Все соединения, приведенные в таблице 2, синтезировали, кроме соединений примеров 71-73, 76, 78-81 и 83. Соединения примеров 71-73, 76, 78-81 и 83-88 являются возможными примерами.

Промежуточные продукты

Бензил-(4R)-2-(циклопропилметил)Δ²-1,3-тиазолин-4-карбоксилат

Et₃N (0,28 мл, 206 мг, 2,0 ммоля) при КТ добавляли к раствору гидрохлорида бензилового эфира (R)-цистеина (506 мг, 2,0 ммоля) и гидрохлорида 2-циклопропил-1-этокси-1-этанимина (368 мг, 2,2 ммоля) в сухом CH₂Cl₂ (20 мл). В течение нескольких минут после добавления Et₃N начиналось осаждение. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч и разбавляли с помощью CH₂Cl₂. Добавляли NaHCO₃ (насыщенный водный раствор, 10 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ и объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 587 мг бледно-желтого масла. Очистка с помощью колоночной хроматографии (Biotage 50 г, 10-30% EtOAc в гептане) давала 324 мг (58%) продукта в виде бледно-желтого масла. ¹H NMR (600 MHz, CHCl₃): δ 7,35 (m, 5H), 5,24 (dd, J=12,6, 22,8 Hz, 2H), 5,10 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 0,98 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,22 (m, 2H).

5-{1-Гидрокси-2-[м-(трифторметил)фенил]этилиден}-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион

3-(Трифторметил)фенилуксусную кислоту (1,22 г, 6,0 ммоля), кислоту Мельдрума (908 мг, 6,3 ммоля) и DMAP (770 мг, 6,3 ммоля) растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл) и охлаждали до 0°C. DCC (1 M в CH₂Cl₂, 7,8 мл, 7,8 ммоля) по каплям добавляли к охлажденному раствору, который перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем в течение ночи при КТ. Добавляли KHSO₄ (6% водный раствор, 12 мл) и полученный осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали с помощью KHSO₄ (6% водный раствор, 5×20 мл), H₂O (20 мл), рассолом (20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Полученное розовое твердое вещество суспендировали в CH₂Cl₂, суспензию фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 2,03 г темно-фиолетового твердого вещества. Оно являлось искомым продуктом, хотя и не на 100% чистым. Однако чистота была достаточно высокой для последующего использования.

¹H NMR (400 MHz, CHCl₃): δ 15,37 (br s, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 1,73 (s, 6H)

Бензил-(3R)-7-циклопропил-4-оксо-6-{[м-(трифторметил)фенил]метил}-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоксилат

TFA (84 мкл, 0,11 ммоля) добавляли к раствору бензил-(4R)-2-(циклопропилметил)Δ²-1,3-тиазолин-4-карбоксилата (151 мг, 0,55 ммоля) и 5-{1-гидрокси-2-[м-(трифторметил)фенил]этилиден}-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (543 мг, 1,65 ммоля) в DCE (15 мл). Нагревали посредством MW при 120°C в течение 2 мин 30 с. Реакционную смесь охлаждали до RT, разбавляли с помощью CH₂Cl₂ (40 мл) и добавляли NaHCO₃ (насыщенный водный раствор, 5 мл) и H₂O (5 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме и получали 586 мг коричневого масла. Две последовательные очисти с помощью колоночной хроматографии (сначала Biotage 50 г, 30-85% EtOAc в гептане и затем 10 г Biotage) давали 69 мг (26%) продукта в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества. ¹H NMR (600 MHz, CHCl₃): δ 7,49 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 6H), 5,99 (s, 1H), 5,64 (dd, 1,8, 8,4 Hz, 1H), 5,22 (dd, 12, 19 Hz, 2H), 4,07 (d, 15,6Hz, 1H), 3,98 (d, 16Hz, 1H), 3,63 (dd, 9,0, 12,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, 2, 12 Hz, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,92 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,62 (m, 2H) част./млн.

Метил-(3R)-7-циклопропил-4-оксо-6-{[м-(трифторметил)фенил]метил}-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоксилат

¹H NMR (400 MHz, CHCl₃): δ 7,48-7,52 (m, 1H), 7,35-7,46 (m, 3H), 5,99-6,01 (m,1H), 5,61 (dd, J=2,3, 8,6 Hz, 1H), 4,09 (d, J=16,0 Hz, 1H), 3,99 (d, J=16,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (dd, J=8,6, 11,6 Hz, 1H), 3,50 (dd, J=2,3, 11,6 Hz, 1H), 1,33-1,42 (m, 1H), 0,83-0,97 (m, 2H), 0,60-0,70 (m, 2H).

Биологический раздел

Обработка бактерий Mycobacterium tuberculosis посредством Q203 при отсутствии или в присутствии соединения (3R)-7-циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновой кислоты, т. е. соединения примера 1

Для описанных ниже экспериментов Q203 получали у фирмы Examine Ltd, New Jersey, item number Z2235679010.

Mycobacterium tuberculosis Erdman инокулировали в 40 мл жидких сред 7H9 и выращивали в течение 4 дней при 37°C в 5% CO₂ до ODλ₆₀₀ =0,454 (определяли спектрометром). Повторно разбавляли до OD=0,16 в средах Сатона (0,5 г/л KH₂PO₄, 0,5 г/л MgSO₄, 4 г/л L-аспарагина, 60 мл глицерина, 0,05 г/л цитрата железа(III)-аммония, 2,0 г/л лимонной кислоты, 0,1 мл/л 1% ZnSO₄, 0,05% Tween 80, pH 7,0) с замедлением вращения для отдельных культур и повторно суспендировали в 50 мл сред Сатона. Через 3 дня в культуре устанавливалась OD=0,547 и ее повторно разбавляли до ODλ₆₀₀ =0,1 в средах Сатона и разливали в небольшие флаконы, каждый из которых содержал 10 мл жидкой культуры. Каждый эксперимент повторяли дважды.

Культуры обрабатывали с помощью DMSO, соединением примера 1 (25 мкМ), Q203 (0,4 мкМ) или Q203+соединение примера 1 (0,4 мкМ+25 мкМ) соответственно. Образцы культур отбирали каждые 3 дня путем нанесения 5 мкл 10-кратных разведений на агаровые чашки для подсчета количества колониеобразующих единиц (CFU). ODλ₆₀₀ определяли в начале и в конце эксперимента. Количества CFU приведены на фиг. 3a и ODλ₆₀₀ в день 0 и день 15 приведены на фиг. 5b.

На фиг. 3a показано, что обработка посредством Q203+ соединение примера 1 приводит к уменьшению количества CFU/мл бактерий Mycobacterium tuberculosis по сравнению с количеством для контроля в DMSO, соединения примера 1 и Q203. Это уменьшение количества CFU/мл наблюдается примерно от дня 5 и увеличивается во времени, оно в наибольшей степени выражено при определении в последний день эксперимента (день 15).

На фиг. 3b показано, что соединение примера 1 и Q203 оба приводят к значительному уменьшению значение ODλ₆₀₀по сравнению со значением для контроля в DMSO. Фиг. 3b также подтверждает, что синергетический эффект может проявиться при обработке с помощью Q203+ соединение примера 1, но не при обработке с помощью только Q203 или соединения примера 1.

Следует понимать, что соединение примера 1 можно назвать (3R)-7-циклопропил-6-[(1-нафтил)метил]-4-оксо-1-тиа-3a-аза-3-инданкарбоновой кислотой.

Значения IC₅₀ для соединений примеров 55-65

Значения IC₅₀ определяли для соединений 55-65. Определение проводили в соответствии с анализом на микропланшете Microplate Alamar Blue Assay (MABA), как описали Franzblau, S. G. et al в Tuberculosis (Edinb). 92, 453-88 (2012: В MABA используется краситель резазурин, который является темно-синим и не флуоресцирует а своей окисленной форме, но становится розовым и флуоресцирует при восстановлении в резоруфин вследствие клеточного метаболизма. MABA обычно используют для определения эффективности соединений для ограничения роста Mtb, но его также используют для исследования аэробного дыхания. Регистрируют и количественно оценивают степень изменения цвета, и проведение этого исследования в диапазоне концентраций соединения позволяет рассчитать значения IC₅₀ для соединений. Значение IC₅₀ определено, как концентрация соединения, которая подавляет определяемое посредством MABA изменение цвета на 50%.

Таблица 2

Пример №	Структура соединения	IC₅₀
55		39,07
56		2,53
57		2,53
58		28,86
59		15,6
60		4,51
61		82,7
62		53,5
63		12,7
64		14,42
65		8,47

Claims

1. Комбинация для лечения и/или предупреждения туберкулеза, включающая:

(i) антибиотик, представляющий собой 6-хлор-2-этил-N-[(4-{4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Q203):

или его фармацевтически приемлемую соль,

и

(ii) соединение формулы II

или его фармацевтически приемлемую соль,

где

R₁ выбран из группы, включающей:

a) C(O)OH, и

b) C(O)NHSO₂R₇,

R₂ выбран из группы, включающей:

a) H,

b) Cl, F, Br или I, и

c) CH₂OH,

R₃ выбран из группы, включающей:

c) 2-(3-метил)фенилметилен,

d) бензотиофен-2-ил,

e) изоксазол-5-ил, необязательно замещенный метилом, 1-нафтилом, 2-нафтилом, 1-антрилом, м-трифторметилфенилом, 3,5-дитрифторметилфенилом, 3,4-метилендиоксифенилом, тиофеном или фенилом,

f) изоксазол-3-ил, замещенный м-трифторметилфенилом или 1-нафтилом,

g) бензоксазол-2-ил и

h)

,

R₄ выбран из группы, включающей:

a) C₁-C₄-алкил, замещенный 0, 1, 2, 3 или 4 атомами фтора,

b) C₃-циклоалкил,

c) C₁-C₄-алкоксигруппу,

d) C₃-C₆-циклоалкоксигруппу,

e) 5-членный гетероцикл, замещенный 0 или 1 заместителем, выбранным из группы, включающей фенил и 1-нафтил,

f) N-метил 3-индолил,

R₅ выбран из группы, включающей:

a) H,

c) бензил,

d) тиенил,

e) C₁-C₄-алкоксигруппу и

f) 5-членный гетероцикл,

и в приведенных выше определениях:

R₇ означает C₁-C₄-алкил или фенил,

m равно 0 или 1,

n равно 0 или 1,

X означает S, SO или SO₂ и

Z означает C₁-C₄-алкил, замещенный с помощью 0, 1, 2 или 3 F; C₁-C₄-алкоксигруппу, замещенную с помощью 0, 1, 2 или 3 F; или галоген, выбранный из группы, включающей Cl, F, Br или I;

где (i) и (ii) содержатся в терапевтически эффективном количестве.

2. Комбинация по п. 1, где соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIa или формулы IIb:

или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Комбинация по п. 1, где X означает S или SO.

4. Комбинация по любому из предыдущих пунктов, где R₂ означает H.

5. Комбинация по любому из предыдущих пунктов, где R₃ выбран из группы, включающей:

a) 1-нафтил, 2-нафтил и 1-нафтилоксигруппу, каждая независимо замещена 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, фтор, хлор, цианогруппу и метоксигруппу, и

6. Комбинация по любому из предыдущих пунктов, где R₄ означает циклопропил.

7. Комбинация по любому из предыдущих пунктов, где R₅ означает H.

8. Комбинация по п. 1, где соединением формулы II является:

7-(3-(трет-бутиламино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота,

7-(3-(бензиламино)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-8-циклопропил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота, или

8-циклопропил-7-(7-метокси-3-((3-(трифторметил)бензил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота.

9. Комбинация по любому из предыдущих пунктов, где указанная комбинация представлена в виде:

(a) набора компонентов, необязательно включающего инструкции по применению, или

(b) единой композиции, необязательно включающей инструкции по применению.

10. Применение комбинации по любому из предыдущих пунктов для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis.