JP7233059B2 - 結核に対する薬剤と組み合わせた環融合型チアゾリノ２－ピリドン - Google Patents

結核に対する薬剤と組み合わせた環融合型チアゾリノ２－ピリドン Download PDF

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Description

本開示は、環縮合チアゾリノ２－ピリドン、かかる化合物を作製する方法、結核感染症の治療及び／又は予防におけるそれらの使用、それらの治療的使用の方法、並びに任意のかかる化合物を含む医薬組成物に関する。特に、本開示は、結核に対する薬剤と組み合わせた上記環縮合チアゾリノ２－ピリドン、結核感染症の治療及び／又は予防におけるかかる組み合わせの使用、その治療的使用の方法、並びにかかる組み合わせを含む医薬組成物に関する。
世界人口の少なくとも３０％が、結核（ＴＢ）に感染している。毎年約９００万人が新たに感染し、約１５０万人が死亡している。結核（ＴＢ）の治療における主な障害は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｂ）の現在入手可能な抗生物質に対する抵抗性であり、常に結核菌を根絶するわけではない長期の治療レジメンを必要とする。
ＴＢの主な原因は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｔｂ）である。しかしながら、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アフリカナム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、Ｍ．カネッティ（Ｍ．ｃａｎｅｔｔｉ）、Ｍ．ミクロティ（Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ）等の結核を引き起こす他のマイコバクテリアも存在する。
結核に苦しむ患者は、活動性結核又は潜在性結核を有し得る。活動性結核とは、結核菌が体内で繁殖して広がり、組織の損傷を引き起こすことを意味する。活動性結核に感染した患者は体調が悪い。一般的な症状は、止まらない咳、喀血、及び体重減少である。さらに、活動性結核に苦しむ患者は感染性であり、すなわち、結核を他の人に広める可能性がある。結核は、患者が話すとき、咳をするとき、くしゃみをするとき等に空気中に広がる。
潜伏性、慢性又は持続性結核とも呼ばれる潜在性結核は、結核菌が体内で検出可能なレベルまで繁殖しないことを意味する。一般的に、潜在性結核に感染した人は症状がなく、感染性ではない。潜伏期は、非常に長い間、感染者の生涯にも亘って続く場合がある。ただし、結核感染症は活動性結核へと再活性化されることがある。特に、これは、免疫系が欠損している患者又は免疫抑制剤を服用している患者で起こり得る。
結核への曝露は、ツベルクリン皮膚検査又は血液検査を通じて検出可能である。現在、感染にさらされて感染した患者と潜在的に感染している人を区別できる診断検査はない。活動性肺結核は、痰の塗抹標本又は痰の培養により検出される。
薬剤感受性結核の現在の治療及び予防は、イソニアジド（イソニコチニルヒドラジド、ＩＮＨ）等の併用療法に基づいている。標準的な臨床診療では、イソニアジドはリファンピシン（ＲＩＦ）、エタンブトール（ＥＭＢ）及びピラジナミド（ＰＺＡ）と共に６カ月の投与計画で併用され、薬剤感受性の活動性Ｍｔｂ感染を治療する。長期に亘る抗生物質療法には深刻な副作用があり、結核菌の根絶はしばしば不完全である。さらに、この長期の抗生物質療法により、多剤耐性結核等の薬剤耐性結核が増加し、これは、新たな結核症例の３．５％、以前に治療された症例の２０％を占めている。さらに、潜在性Ｍｔｂに感染した人々は、細菌の再活性化を防ぐために９ヶ月のＩＮＨ又は１２週間のＩＮＨ及びリファペンチンで予防的に治療される。
患者に感染するＭｔｂは、いわゆる非生存菌及び生存菌分類され得る。一般的に使用されている結核抗生物質で非生存細菌は根絶される可能性があるが、生存菌はかかる抗生物質に耐性である。治療法に対するＭｔｂ生残菌の抵抗性は、薬剤耐性の増加をもたらした。
したがって、完全な結核根絶の頻繁な欠如、薬剤耐性、及び／又は長い治療時間は、現在の結核治療に関連する主な課題である。
特許文献１は、環融合チアゾリノ２－ピリドン、かかる化合物の作製方法、クラミジア等の細菌感染の治療及び／又は予防におけるそれらの使用を開示している。環縮合チアゾリノ２－ピリドンは、抗生物質等の別の治療剤と組み合わせて投与できることが言及されている。バイオフィルム形成の阻害又は結核治療に対して環縮合チアゾリノ２－ピリドンを使用することは言及されていない。
特許文献２は、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）の感染性を低下させることが示されている環縮合２－ピリドンを開示している。結核の治療は言及されていない。
特許文献３は、小分子化合物及び細菌感染症、特に結核におけるそれらの使用を開示している。化合物６－クロロ－２－エチル－Ｎ－［（４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド言及されている。
特許文献４は、小分子化合物及び細菌感染症、特に結核におけるそれらの使用を開示している。
特許文献５は、小分子化合物、及び炎症性疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後の炎症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、疼痛及び皮膚炎の治療におけるそれらの使用を開示している。炎症性疾患又は障害の例としては、喘息、肺の炎症、ＣＯＰＤ、感染後の炎症、アテローム性動脈硬化、疼痛、皮膚炎、結核、ハンセン病、サルコイドーシス、及び珪肺症等の慢性肉芽腫性疾患、腎炎、アミロイドーシス、関節リウマチ、強直性脊椎炎、慢性気管支炎、強皮症、ループス、多発性筋炎、虫垂炎、炎症性腸疾患、潰瘍、シェーグレン症候群、ライター症候群、乾癬、骨盤内炎症性疾患、眼窩炎症性疾患、血栓性疾患、並びにアトピー性皮膚炎及び接触性皮膚炎を含む、ツタウルシ、花粉、虫刺され及び特定の食品等の環境刺激に対する不適切なアレルギー反応が挙げられる。
結核の代替治療及び／又は改善された治療が必要とされている。特に、治療期間を短縮し、薬剤耐性率を低下させ、及び／又は完全若しくはほぼ完全な結核根絶を可能にする結核の治療が必要とされている。
国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７６５７８ 国際公開第２０１４／１８５８５３号 国際公開第２０１１／１１３６０６号 国際公開第２０１５／０１４９９３号 国際公開第２０１２／１４３７９６号
本開示の目的は、結核の治療及び／又は予防に有用な化合物を提供することである。さらに、本開示の目的は、イソニアジド等の現在の治療剤と組み合わせて使用して、結核の
治療及び／又は予防を改善し得る化合物を提供することである。
本開示は：
（ｉ）マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによってコードされるｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害するツベルクローシスに対する薬剤又はその薬学的に許容可能な塩；及び
（ｉｉ）式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩；
を含む、組み合わせを提供する；
Figure 0007233059000001
式中、
Ｒ１は、以下の：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）ＮＨ２、
ｈ）Ｈ、
Figure 0007233059000002
ｌ）イミダゾールカルボキシレート、
からなる群から選択され、

Ｒ２は、以下の：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び
ｅ）ＮＹ１Ｙ２
からなる群から選択され、

Ｒ３は、以下の：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１－ナフチル、２－ナフチル又は１－ナフチルオキシ、
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ）２－（３－メチル）フェニルメチレン、
ｅ）ベンゾチオフェン－２－イル
ｆ）Ｈ、
ｇ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、
ｈ）２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イルオキシ、
ｉ）２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イル、
ｊ）メチル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、ｍ－トリフルオロメチルフェニル、３，５－ジトリフルオロメチルフェニル、３，４－メチレンジオキシフェニル
、チオフェン又はフェニルで任意に置換されたイソオキサゾール－５－イル、
ｋ）ｍ－トリフルオロメチルフェニル又は１－ナフチルで置換されたイソオキサゾール－３－イル、
ｌ）ベンゾオキサゾール－２－イル、及び
Figure 0007233059000003
からなる群から選択され、

Ｒ４は、以下：
ａ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；
ｂ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）フェニル及び１－ナフチルからなる群から選択される０個又は１個の置換基で置換された３員、４員、５員又は６員の複素環、
ｆ）Ｎ－メチル３－インドリル、
ｇ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
ｈ）Ｃ２～Ｃ４アルキニル、
からなる群から選択され、

Ｒ５は、以下：
ａ）Ｈ、
ｂ）０、１、２、又は３個のメチル基で置換されたフェニル、
ｃ）ベンジル、
ｄ）チエニル、
ｅ）Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ）３員、４員、５員、又は６員の複素環、
からなる群から選択され、

上記の定義では：
Ｒ６ａは、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ１～Ｃ４アルキル又はフェニルであり、
Ｒ８は２－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチルを表し、
Ｒ９ａはＣ１～Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ９ｂはＣ１～Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１０はＨ；０個、１個、２個若しくは３個のＦで置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；０個若しくは１個のトリフルオロメチルで置換されたベンジル；又はナフタレン－１－イル－メチレンを表し、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、又は
Ｙ１及びＹ２は共にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｚは、０個、１個、２個又は３個のＦで置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；０個、１個、
２個、又は３個のＦで置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ；又は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲンを表す。
治療法における薬剤として使用するための、本明細書に記載の組み合わせ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物も提供される。
さらに、結核の治療及び／又は予防に使用するための、本明細書に記載の組み合わせ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物が提供される。
さらに、結核の治療及び／又は予防のための薬剤の製造に対して、本明細書に記載の組み合わせ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物の使用が提供される。
本明細書に記載の組合せ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物の有効量を、それを必要とするヒト又は動物等の哺乳動物に投与することを含む、治療及び／又は予防方法も提供される。
また、以下：
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－７－（３－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（チオフェン－２－イル）イソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム６－ブロモ－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－エチニル－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－（３－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（５－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－３－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－（ナフタレン－２－イル）イソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（３－（アントラセン－９－イル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
７－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（６－クロロ－３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（６－クロロ－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（７－（トリフルオロメチル）－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（７－メトキシ－３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（７－メトキシ－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸の１つ若しくは複数である、式ＩＩの化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩も提供される。
リファンピシン（ＲＩＦ）、ピラジナミド（ＰＺＡ）、及びエタンブトール（ＥＭＢ）の薬剤の化学構造を示す。 ベダキリン、エチオナミド、デラマニド、プレトマノイドの化学構造を示す。 実施例１の化合物；Ｑ２０３；及びＱ２０３と実施例１の化合物の組み合わせを添加して１５日間の処理済み／未処理の結核菌のコロニー形成単位の比率を示す。 実施例１の化合物；Ｑ２０３；及びＱ２０３と実施例１の化合物の組み合わせの添加の際の０日目及び１５日目における処理済み／未処理の結核菌のＯＤ６００を示す。
発明の詳細な説明
本開示は、以下：
（ｉ）マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによってコードされるｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害するツベルクローシスに対する薬剤又はその薬学的に許容可能な塩；及び
（ｉｉ）式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩；
を含む、組み合わせを提供する；
Figure 0007233059000004
式中、
Ｒ１は、以下の：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）ＮＨ２、
ｈ）Ｈ、
Figure 0007233059000005
ｌ）イミダゾールカルボキシレート、
からなる群から選択され、

Ｒ２は、以下の：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び
ｅ）ＮＹ１Ｙ２
からなる群から選択され、

Ｒ３は、以下の：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１－ナフチル、２－ナフチル又は１－ナフチルオキシ、
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ）２－（３－メチル）フェニルメチレン、
ｅ）ベンゾチオフェン－２－イル
ｆ）Ｈ、
ｇ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、
ｈ）２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イルオキシ、
ｉ）２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イル、
ｊ）メチル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、ｍ－トリフルオロメチルフェニル、３，５－ジトリフルオロメチルフェニル、３，４－メチレンジオキシフェニル、チオフェン又はフェニルで任意に置換されたイソオキサゾール－５－イル、
ｋ）ｍ－トリフルオロメチルフェニル又は１－ナフチルで置換されたイソオキサゾール－３－イル、及び
ｌ）ベンゾオキサゾール－２－イル、
Figure 0007233059000006
からなる群から選択され、

Ｒ４は、以下：
ａ）０個、１個、２個、３個又は４個のフルオロで置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；
ｂ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）フェニル及び１－ナフチルからなる群から選択される０個又は１個の置換基で置換された３員、４員、５員又は６員複素環、
ｆ）Ｎ－メチル３－インドリル、
ｇ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
ｈ）Ｃ２～Ｃ４アルキニル、
からなる群から選択され、

Ｒ５は、以下：
ａ）Ｈ、
ｂ）０個、１個、２個、又は３個のメチル基で置換されたフェニル、
ｃ）ベンジル、
ｄ）チエニル、
ｅ）Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ）３員、４員、５員、または６員の複素環、
からなる群から選択される。
以下の定義は、特に明記しない限り、この文書全体に適用される。
Ｒ６ａは、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群から選択される。
Ｒ７はＳＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＳＯ２フェニルです。
Ｒ８は２－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル）を表す。
Ｒ９ａはＣ１～Ｃ４アルキルを表す。
Ｒ９ｂはＣ１～Ｃ４アルキルを表す。
Ｒ１０はＨ；０個、１個、２個又は３個のＦで置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；０個又は１個のトリフルオロメチルで置換されたベンジル；又はナフタレン－１－イル－メチレンを表し、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、
Ｙ１及びＹ２は、共にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成する。
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２である。
ｍは０又は１である。
ｎは０又は１である。
Ｚは、０個、１個、２個又は３個のＦで置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；０個、１個、２個、又は３個のＦで置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ；又は、Ｃｌ、Ｆ．Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲンを表す。
「Ｃ１～Ｃ４アルキル」という用語は、１個～４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和アルキル基を意味する。「Ｃ１～Ｃ４アルキル」の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ビニル、アリル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
Ｃ２～Ｃ４アルケニルという用語は、少なくとも１つのアルキン基を含む直鎖又は分岐鎖アルキン含有鎖を意味する。例えば、「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」はエチニルであり得る
。
「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合している本明細書に記載のＣ１～Ｃ４アルキル基を意味する。「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシが挙げられる。
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３個、４個、５個又は６個の炭素原子で構成される飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を意味する。「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子に結合している３個、４個、５個又は６個の炭素原子から構成される飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を意味する。「Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ」の例としては、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチレン、シクロブチルオキシ、シクロブチルオキシメチレン、シクロペンチルオキシ、シクロペンチルオキシメチレン、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘキシルオキシメチレンが挙げられる。
「３員複素環」という用語は、３員の飽和又は不飽和複素環を意味する。３員飽和複素環の例としては、限定されないが、アジリジン、オキシラン及びチイランが挙げられる。３員不飽和複素環の例としては、限定されないが、アジリン、オキシレン及びチイレンが挙げられる。
「４員複素環」という用語は、４員の飽和又は不飽和複素環を意味する。４員複素環の例としては、限定されないが、アゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。
「５員複素環」という用語は、５員の飽和又は不飽和複素環を意味する。５員複素環の例としては、限定されないが、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピカゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、及びイソチアゾールが挙げられる。
「６員複素環」という用語は、６員の飽和又は不飽和複素環を意味する。６員複素環の例としては、限定されないが、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。
本明細書に記載の結核に対する薬剤は、結核菌に対抗する薬剤として理解されるべきである。本明細書に記載の結核に対する薬剤は、結核菌を減少、実質的に除去又は根絶し得る。本明細書に記載される結核に対する薬剤は、抗結核薬又は結核を治療するための薬剤と呼ばれることもある。より具体的には、本明細書に記載の結核に対する薬剤は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによってコードされるｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害することにより作用する。
本書では、「ｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットであって、該シトクロムｂサブユニットがマイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによってコード化されている」の表現で言及されている複合体は、ｑｃｒＢ、ＱｃｒＡ、ＱｃｒＣで構成されるマルチタンパク質複合体である。
本明細書に記載の式ＩＩの化合物と組み合わせて使用できる結核に対する薬剤の例とし
ては、第一選択抗結核薬、第二選択抗結核薬及び／又は第三選択抗結核薬が挙げられる。
第一選択抗結核薬は、以下：６－クロロ－２－エチル－Ｎ－［（４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｑ２０３）、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、リファンピシン、ストレプトマイシンのうちの１つ又は複数であり得る。例えば、結核に対する薬剤は、以下：６－クロロ－２－エチル－Ｎ－［（４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｑ２０３）、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、リファンピシンのうちの１つ又は複数であり得る。例では、結核に対する薬剤は６－クロロ－２－エチル－Ｎ－［（４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｑ２０３）、イソニアジド、任意にエタンブトール、ピラジナミド、リファンピシンのうちの１つ又は複数との組み合わせであってもよい。
第二選択抗結核薬は、以下の：
アミカシンやカナマイシン等のアミノグリコシド、
カプレオマイシン、ビオマイシン、エンビオマイシン等のポリペプチド、
シプロフロキサシン（ＣＩＰ）、レボフロキサシン、モキシフロキサシン（ＭＸＦ）等のフルオロキノロン；
エチオナミド、プロチオナミド等のチオアミド、
シクロセリン、
テリジドン、
６－クロロ－２－エチル－Ｎ－［（４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｑ２０３）の１つ又は複数であってもよい。
第三選択抗結核薬は、以下：
リファブチン、
クラリトロマイシン（ＣＬＬＲ）等のマクロライド、
リネゾリド（ＬＺＤ）、
チオリダジン；
アルギニン、
ビタミンＤ、
ベダキリン、
プレトマノイド、
デラマニッド、
６－クロロ－２－エチル－Ｎ－［（４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｑ２０３）の１つ又は複数であってもよい。
本明細書に記載の式ＩＩの化合物と組み合わせて使用できる結核に対する薬剤の例としては、６－クロロ－２－エチル－Ｎ－［（４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｑ２０３）、イソニアジド、ピラジナミド、プレトマニド、デラマニド、ベダキリン、ストレプトマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン及びオフロキサシン、シクロセリン、テリジドン、チオナミド、プロチオナミド及び－４－アミノサリチル酸が挙げられる。例えば、結核に対する薬剤は、６－クロロ－２－エチル－Ｎ－［（４－｛、４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｑ２０３）
、イソニアジド及び／又は４－アミノサリチル酸であってもよい。更なる例では、結核に対する薬剤は６－クロロ－２－エチル－Ｎ－［（４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｑ２０３）、イソニアジド及び／又はベダキリン、任意にエタンブトール、ピラジナミド、リファンピシンの１つ又は複数との組み合わせであってもよい。
本明細書に記載の式ＩＩの化合物に加えて、又はその代替として、国際公開第２０１４／１８５８５３号及び／又は国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７６５７８号に記載の化合物が提供され、引用することにより本明細書の一部をなす。これらの化合物は、本明細書に記載の結核に対する薬剤と組み合わせて、及び／又は結核の治療及び／又は予防に使用することができる。
また、本明細書に記載の組み合わせであって：
Ｒ１が、以下：
ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）テトラゾリル、
ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ）ＮＨ２、
ｈ）Ｈ、
Figure 0007233059000007
からなる群から選択され、

Ｒ３が、以下：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１－ナフチル、２－ナフチル又は１－ナフチルオキシ、
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル、
ｃ）メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ）２－（３－メチル）フェニルメチレン、
ｅ）ベンゾチオフェン－２－イル
ｆ）Ｈ；
ｇ）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
ｉ）２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イルオキシ、及び
ｊ）２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イル
からなる群から選択され、

Ｒ４が、以下：
ａ）０個、１個、２個、３個又は４個のフルオロで置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；
ｂ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、
ｃ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
ｄ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ）３員、４員、５員、又は６員の複素環、
ｆ）Ｎ－メチル３－インドリル、及び
ｇ）ＮＲ９ａＲ９ｂ
からなる群から選択され、

Ｒ５は、請求項１に定義される通りであり、

上記の定義では：
Ｒ６ａは、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ１～Ｃ４アルキル又はフェニルであり、
Ｒ８は２－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチルを表し、
Ｒ９ａはＣ１～Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ９ｂはＣ１～Ｃ４アルキルを表し、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、又はＹ１及びＹ２は共にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
ｎは０又は１であり、
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２である、組み合わせが提供される。
式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ又は式ＩＩｂとして存在し得て、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＸは本明細書に記載される値を有し得る。
Figure 0007233059000008
さらに、式ＩＩａの化合物は、シス立体異性体又はトランス立体異性体として存在し得る。
Ｒ５が水素である場合、式ＩＩａの化合物は式ＩＩａ５１の鏡像異性体であり得て、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＸは本明細書に記載される値を有し得る。
Figure 0007233059000009
本明細書に記載されるように、本開示の化合物について、ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり得る。したがって、ＸがＳである場合、二環式環構造は硫化物を含む。ＸがＳＯである場合、二環式環構造はスルホキシドを含む。ＸがＳＯ２の場合、二環式環構造はスルホンを含む。
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＨ、テトラゾール又はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７等の酸性基ＡＨである場合、式ＩＩの化合物は、本明細書に記載のＱ２０３又はイソニアジド等の抗結核薬と塩を形成し、それにより式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの塩が得られる。これらの化合物について、Ａ－、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｎ及びＸは、本明細書に記載の値を有し得る。式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂのイソニアジドは、Ｑ２０３又はベダキリン等の結核に対する別の薬剤で置き換えられ得ることが理解されよう。
Figure 0007233059000010
さらに、本開示は、式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＸは、本明細書に記載の値を有し得る。式ＩＶの化合物は、イソニアジドを、本開示の式ＩＩの化合物（式中、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨ）と反応させることにより提供され得る。この反応では、式ＩＶの化合物との反応の前に、Ｒ１をＣ（Ｏ）ＯＨからＣ（Ｏ）Ｃｌに変換し得る。式ＩＶの化合物は、イソニアジドと組み合わせて提供されてもよい。或いは、式ＩＶの化合物をそれ自体で使用してもよく、任意に、薬学的賦形剤、希釈剤及び／又は担体と組み合わせて使用してもよい。
Figure 0007233059000011
式ＩＶの化合物は、式ＩＶａの化合物又は式ＩＶｂの化合物として存在し得る。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＸは、本明細書に記載の値を有し得る。例えば、Ｒ５は水素であり、ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり得る。
Figure 0007233059000012
式ＩＶａの化合物は、シス及びトランスの立体異性体として存在し得る。本開示は、これら全ての立体異性体を包含する。例えば、本開示は式ＩＶａ５の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 0007233059000013
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＸは本明細書に記載の通りである）
式ＩＶａの化合物の例として、本開示は、｛７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝（２－イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒドを提供する。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＸの更なる値は以下に従う。これらの値は、本開示の式ＩＩの任意の化合物に適用され得ることが理解されよう。
ＸはＳ又はＳＯである。例えば、ＸはＳであり得る。更なる例では、ＸはＳＯであり得る。更なる例では、ＸはＳＯ２であり得る。
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨ又はテトラゾリルであってもよい。例えば、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨであってもよい。
Ｒ２はＨであってもよい。
Ｒ３は以下：
ａ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１－ナフチル、２－ナフチル、又は１－ナフチルオキシ、及び
ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され得る。
さらに、Ｒ３は以下：
１－ナフチル、２－ナフチル、４－メチル－１－ナフチル、４－フルオロ－１－ナフチル、４－ブロモ－１－ナフチル、４－メトキシ－１－ナフチル、２－メトキシ－１－ナフ
チル、２－メトキシ－１－ナフチル、１－ナフチルオキシ、３－メチルフェニル、２，３－ジメチルフェニル、２－フルオロ－５－メチルフェニル、２，３－ジクロロフェニル、２－（３－メチル）フェニルメチレン；２，３－キシリルアミン、３－トリフルオロメチルフェニル及びベンゾチオフェン－２－イルからなる群から選択され得る。例えば、Ｒ３は１－ナフチルであってもよい。
Ｒ４はＣ２～Ｃ６シクロアルキルであってもよい。例えば、Ｒ４はシクロプロピルであってもよい。
Ｒ５はＨであってもよい。
ｎは０又は１であってもよい。
本明細書に記載の組み合わせは：
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛（７－チアビシクロ［４．３．０］ノナ－１，３，５，８－テトラエン－８－イル）メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（４－フルオロ－１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（４－メチル－１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｓ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－８－（３－チエニル）－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチルオキシ）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－［（２，３－キシリル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－メチル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（Ｎ－メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－１－チア－３ａ－アザ－４－インダノン、
５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－８－フェニル－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－８－（ｍ－トリル）－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（２－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－３－（ヒドロキシメチル）－６－［（１－ナフチル）
メチル］－１－チア－３ａ－アザ－４－インダノン、
（３Ｒ）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－７－（２－チエニル）－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
８－ベンジル－５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボキサミド、
｛（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）－７－イソプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－メチル－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－６－［（ｐ－クロロフェニル）メチル］－７－シクロプロピル－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
｛（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－［（ｍ－トリル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－イソプロピル－４－オキソ－６－［２－（ｍ－トリル）エチル］－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－６－［（１－ナフチルオキシ）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－６－［（４－ブロモ－１－ナフチル）メチル］－７－シクロプロピル－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－４－インダノン、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチル）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｓ）－３－アミノ－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－４－インダノン、
（２Ｒ、３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－２－フェニル－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（２Ｓ、３Ｒ）－７－シクロプロピル－２－メトキシ－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛［ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
２－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボキシレート、
｛７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝（２－イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド、
７－シクロプロピル－６－［（４－メトキシ－１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－
１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－（ジメチルアミノ）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－５－ブロモ－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－１，１－ジオキソ－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－［（２，３－キシリジノ）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－１－オキソ－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－エトキシ－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－イソブトキシ－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（２－メトキシ－１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－（シクロプロピルメトキシ）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イルオキシ）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－８－イル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－８－イルオキシ）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－７－（３－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（チオフェン－２－イル）イソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム６－ブロモ－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－エチニル－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－（３－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（５－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－３－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－（ナフタレン－２－イル）イソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（３－（アントラセン－９－イル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボンキシレート、
７－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、又は
８－シクロプロピル－７－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（６－クロロ－３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリ
ジン－３－カルボン酸、
７－（６－クロロ－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（７－（トリフルオロメチル）－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（７－メトキシ－３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（７－メトキシ－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
又は前述の化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数から選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
したがって、本開示は、式ＩＩの化合物が実施例１～実施例８８のいずれか１つで定義される本明細書に記載の組み合わせを提供する。
更なる例では、本明細書に記載の組み合わせは：
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛（７－チアビシクロ［４．３．０］ノナ－１，３，５，８－テトラエン－８－イル）メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（４－フルオロ－１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（４－メチル－１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｓ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－８－（３－チエニル）－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチルオキシ）メチル］－４－オキソ
－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－［（２，３－キシリル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－メチル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（Ｎ－メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－１－チア－３ａ－アザ－４－インダノン、
５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－８－フェニル－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－８－（ｍ－トリル）－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（２－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－３－（ヒドロキシメチル）－６－［（１－ナフチル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－４－インダノン、
（３Ｒ）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－７－（２－チエニル）－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
８－ベンジル－５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボキサミド、
｛（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）－７－イソプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－メチル－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－６－［（ｐ－クロロフェニル）メチル］－７－シクロプロピル－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
｛（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－［（ｍ－トリル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－イソプロピル－４－オキソ－６－［２－（ｍ－トリル）エチル］－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－６－［（１－ナフチルオキシ）メ
チル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－６－［（４－ブロモ－１－ナフチル）メチル］－７－シクロプロピル－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－４－インダノン、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチル）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｓ）－３－アミノ－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－４－インダノン、
（２Ｒ、３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－２－フェニル－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（２Ｓ、３Ｒ）－７－シクロプロピル－２－メトキシ－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛［ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
２－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボキシレート、
｛７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝（２－イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド、
７－シクロプロピル－６－［（４－メトキシ－１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－（ジメチルアミノ）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－５－ブロモ－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－１，１－ジオキソ－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－［（２，３－キシリジノ）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－１－オキソ－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－エトキシ－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－イソブトキシ－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（２－メトキシ－１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－（シクロプロピルメトキシ）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イルオキシ）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－８－イル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－６－［（２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－８－イルオキシ）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数から選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
したがって、本開示は、式ＩＩの化合物が実施例１～実施例５４のいずれか１つで定義される本明細書に記載の組み合わせを提供する。
更なる例では、本明細書に記載の組み合わせは：
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－７－（３－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（チオフェン－２－イル）イソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム６－ブロモ－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－エチニル－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－（３－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（５－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－３－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－（ナフタレン－２－イル）イソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（３－（アントラセン－９－イル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
７－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（６－クロロ－３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（６－クロロ－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（７－（トリフルオロメチル）－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（７－メトキシ－３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（７－メトキシ－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数から選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
したがって、本開示は、式ＩＩの化合物が実施例５６～実施例８８のいずれか１つで定義される本明細書に記載の組み合わせを提供する。
更なる例では、本明細書に記載の組み合わせは：
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛［ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛（７－チアビシクロ［４．３．０］ノナ－１，３，５，８－テトラエン－８－イル）メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許可能な塩の１つ又は複数から選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
本書では、化合物は、ｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害する結核に対する薬剤とみなされ、該シトクロムｂはマイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによってコードされ（ＱｃｒＢ阻害剤）、以下：
（ａ）マイコバクテリアベクターを使用した結核菌株におけるＱｃｒＢの過剰発現により、約５倍高いレベルのＱｃｒＢを発現させる工程、
（ｂ）空のマイコバクテリアベクターにより別の結核菌株を形質転換する工程、
（ｃ）野生型マイコバクテリウム・ツベルクローシスを含む対照培養を調製する工程、
（ｄ）異なる濃度の結核に対する前記薬剤を含有する寒天上の１０４、１０３、１０２、及び１０１のマイコバクテリア等の細菌を用量反応形式で播種して、結核に対する上記薬剤のＭＩＣを評価する工程、を含む試験においてプロファイリングされ、
ここで、ＭＩＣは、細菌増殖の完全な阻害をもたらす化合物の最低濃度として定義され、
ＱｃｒＢの過剰発現がない場合（ｂ）の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、対照（ｃ）と比較して変化せず、
上記ＭＩＣは、過剰発現されたＱｃｒＢの存在下で（ａ）５倍、７倍、１０倍又はそれ以上増加する。
「プロファイルする」又は「プロファイルされた」という用語は、ｑｃｒＢの望ましい阻害剤の評価を説明するため本明細書で使用される。したがって、本書では、ｑｃｒＢをプロファイルする方法により、当業者は、本開示に従って組み合わせる所望の阻害効果を有する化合物を選択することができる。
更なる例では、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて遺伝子ｑｃｒＢによりコードされるｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害する結核に対する薬剤は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であってもよく：
Figure 0007233059000014
式中：
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２２はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ＹはＣＨ又はＮであり、
Ｒ３３は、以下：
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３、
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
ｄ）ＣＨ２ＯＨ
からなる群から選択される。
驚くべきことに、本明細書に記載の結核に対する薬剤と本明細書に記載の式ＩＩの化合物との組み合わせには、本書の実施例の欄及び／又は図面で証明されているように、結核の治療に有益な効果があることがわかった。
式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であってもよく：
Figure 0007233059000015
式中、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｙ及びＲ３３は本明細書に記載の通りである。
或いは、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であってもよく：
Figure 0007233059000016
式中、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｙ及びＲ３３は本明細書に記載の通りである。
式Ｉａの化合物は、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｙ及びＲ３３について以下の値：
Ｒ１１はＣｌであり、
Ｒ２２はエチルであり、
ＹはＮであり、
Ｒ３３はＯＣＦ３である；
を有することにより、化合物Ｑ２０３
Figure 0007233059000017
を提供し得る。
Ｑ２０３は、式Ｉａ’の化合物とも呼ばれることもある。Ｑ２０３のＩＵＰＡＣ名は６－クロロ－２－エチル－Ｎ－［（４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドである。Ｑ２０３は、薬学的に許容可能な塩として提供され得る。例えば、Ｑ２０３のジトシレート塩が提供される。
マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいて、ｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニットを阻害する結核に対する薬剤であって、該シトクロムｂサブユニットが遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる薬剤の更なる例としては、以下の化合物の１つ若しくは複数、又はその誘導体、又はそのフラグメント、及び／又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる：
Figure 0007233059000018
さらに、式ＩＶのイソニアジド部分に代えて、結核に対する別の薬剤を使用できることが理解されよう。
この文書では、イソニコチニルヒドラジドは化学構造を有する。イソニコチニルヒドラジドはイソニアジド（ＩＮＨ）とも呼ばれる。本書では、イソニコチニルヒドラジド、イソニアジド、及びＩＮＨという用語は区別なく使用される。
Figure 0007233059000019
本書では、リファンピシン（ＲＩＦ）、ピラジンアミド（ＰＺＡ）、及び／又はエタンブトール（ＥＭＢ）の薬剤は、図１に示す化学構造を持つと理解されている。さらに、ベダキリン、エチオナミド、デラマニド、及びプレトマニドは、図２に示す化学構造を持つと理解されている。
驚くべきことに、本開示の発明者らは、本明細書に記載の式ＩＩの化合物が結核の治療及び／又は予防に有用であることを見出した。
本明細書に記載の式ＩＩの化合物は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のシトクロムｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによりコードされる）を阻害する結核に対する薬剤とは別個に又は組み合わせて使用することができる。
一例では、結核に対する薬剤がＱ２０３である本明細書に記載の組み合わせが提供される。
本開示は更に、以下：
（ｉ）Ｑ２０３、イソニコチニルヒドラジド又はベダキリン等の本明細書に記載の結核に対する薬剤、又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物、及び
（ｉｉ）本明細書に記載の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物、
を含む組み合わせを提供する。
さらに、本明細書に記載される組み合わせは、部品キットとして提供され得る。したがって、以下：
（ｉ）Ｑ２０３、イソニコチニルヒドラジド若しくはベダキリン等の結核に対する薬剤、又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物、及び
（ｉｉ）本明細書に記載の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物
を備える部品キットが提供される。
本明細書に記載される組み合わせは：
（ｉ）Ｑ２０３、イソニコチニルヒドラジド若しくはベダキリン等の本明細書に記載の結核に対する薬剤、又はその薬学的に許容可能な塩、及び
（ｉｉ）本明細書に記載の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩
を含む単一の組成物として提供され得る。
例えば、単一の組成物は、錠剤、トローチ剤又はシロップ剤として提供され得る。
本明細書に記載の単一の組成物又は部品キット等の組み合わせは、使用指示書を更に含んでもよい。例えば、使用指示書は、別々に、連続して、又は同時に、（ｉ）Ｑ２０３、
イソニコチニルヒドラジド若しくはベダキリン等の結核に対する薬剤、又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物、及び（ｉｉ）本明細書に記載の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む又はそれからなる組成物を使用するための指示書であってもよい。
本明細書に記載の結核に対する薬剤は、Ｑ２０３、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール、プレトマニド、デラマニド、ベダキリン、ストレプトマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、シクロセリン、テリジドン、チオファナミド、プロチオナミド、及び－４－アミノサリチル酸の１つ又は複数から選択され得る。例えば、本明細書に記載される結核に対する薬剤は、以下の：６－クロロ－２－エチル－Ｎ－［（４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、イソニコチニルヒドラジド、ベダキリン、エチオナミド、プレトマノイド、４－アミノサリサリチル酸の１つ又は複数から選択され得る。例では、結核に対する薬剤は６－クロロ－２－エチル－Ｎ－［（４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル｝フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、イソニコチニルヒドラジド及び／又はベダキリン、任意に１つ又は複数のエタンブトール、ピラジナミド、リファンピシンとの組み合わせであってもよい。更なる例では、結核に対する薬剤は、本書の他の箇所に記載されている通りであり得る。本開示の組み合わせは、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール及び４－アミノサリサリチル酸からなる群から選択される薬剤を更に含み得る。特に、本開示の組み合わせは、リファンピシン、ピラジナミド及びエタンブトールからなる群から選択される薬剤を更に含み得る。
一例では、本明細書に記載の結核に対する薬剤は、Ｑ２０３、イソニコチニルヒドラジド、リファンピシン、ピラジナミド、及びエタンブトールを含み得る、又はそれからなってもよい。
また、医薬として使用するための、本明細書に記載の組み合わせ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物も提供される。
さらに、本明細書に記載の結核の治療及び／又は予防に使用するための、本明細書に記載の組み合わせ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物が提供される。
本明細書に記載の結核の治療及び／又は予防用の薬剤の製造のための、本明細書に記載の組み合わせ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物の使用も提供される。
本明細書に記載の組合せ又は本明細書に記載の式ＩＩの化合物の有効量を、それを必要とするヒト又は動物等の哺乳動物に投与することを含む、結核の治療及び／又は予防方法も提供される。本書では、哺乳動物はヒト及び／又は動物であり得る。
本書に記載される結核には、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｔｂ）が含まれ得る。追加的に又は代替的には、結核は、Ｍ．ボビス、Ｍ．アフリカナム、Ｍ．カネッティ、及び／又はＭ．ミクロティからなる群から選択される１つ又は複数の結核を引き起こす細菌を含み得る。結核は、活動性、潜伏性、薬剤感受性及び／又は薬剤耐性の結核であり得る。さらに、結核は、肺結核、粟粒結核（ｍｉｌｉｔａｒｙ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、喉頭結核、肺外結核、結核腹膜炎、結核心膜炎、骨結核（ｏｓｔｅａｌ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群から選択される１つ又は複数であり得る。
本開示の組み合わせを使用する治療等の本明細書に記載の治療は、結核根絶又は実質的な結核根絶を伴う治癒的治療であり得る。この文書では、根絶という用語は、結核菌を完全に除去すること、又は細菌がもはや検出されず、患者がもはや症状を示さない臨床的治癒を意図している。根絶又は臨床的治癒のこれらの測定値は、痰の採取、並びに痰の塗抹及び培養によって決定され得る。
本明細書に記載の式ＩＩの化合物を使用する予防等の本明細書に記載の予防は、結核菌の繁殖及び／又は増殖の予防を伴う場合がある。予防は、脂質合成を阻害し（特に、限定されないが、環境の変化に応じて）、細菌の酸化還元状態を変えることで起こると考えられている。
本明細書で使用する場合、薬剤耐性結核は、結核の治療における抗生物質等の薬剤の有効性の低下を意味することを意図している。そうなると結核菌は、もはや薬剤による影響を受けず及び／又はそれによって殺傷されず、又は非常に限られた程度の影響を受ける。薬剤耐性結核は、イソニアジド耐性結核、多剤耐性結核、広範囲耐性結核、完全耐性結核のうちの１つ又は複数であり得る。イソニアジド耐性結核には、イソニアジドによる治療に耐性のある結核菌が含まれる。多剤耐性結核には、イソニアジド及びリファンピシン等の少なくとも２つの第一選択抗結核薬による治療に耐性のある結核菌が含まれる。広範囲に耐性のある結核には、少なくともリファンピシン及びイソニアジド、キノロン広域抗生物質の任意のメンバー、及び／又はカナマイシン、カプレオマイシン、アミカシン等の二次抗結核薬に耐性がある結核菌が含まれる。
特定の理論に拘束されることを望まないが、本開示の式ＩＩの化合物は、脂質合成を阻害することにより（特に、限定されないが、環境変化に応じて）、及び細菌の酸化還元状態を変化させることにより、結核菌に影響を及ぼす。これらの直接的な効果は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤等の結核に対する薬剤に耐える能力、低ｐＨに耐える能力、反応性窒素及び酸素種に耐える能力、及びバイオフィルムを形成する細菌の能力の阻害に結び付く。式ＩＩの化合物は、幾つかの標準培地条件での増殖も阻害し、ｋａｔＧ突然変異によるＩＮＨ耐性変異体の選択を阻害するため、ＩＮＨ耐性の割合を減少及び／又は阻害する。さらに、本開示の式ＩＩの化合物は、ＩＮＨ等の本明細書に記載される結核に対する薬剤による治療に対して耐性結核菌を感作するように見える。
したがって、結核菌耐性阻害剤として使用するための、本明細書に記載の式ＩＩの化合物が提供される。結核菌耐性阻害のための医薬の製造に対する式ＩＩの化合物の使用も提供される。本明細書に記載の式ＩＩの化合物の有効量をヒト又は動物等の哺乳動物に投与することを含む、結核菌の耐性阻害方法も提供される。本明細書に記載の式ＩＩの化合物の結核菌耐性阻害剤としての使用も提供される。結核は、本明細書に記載される通りであり得る。
したがって、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤による治療に対して結核菌を感作するのに使用するための、本明細書に記載の式ＩＩの化合物が提供される。また、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤による治療に対して結核菌を感作するのに使用するための医薬の製造に対して、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用が提供される。また、ヒト又は動物等の哺乳動物に、本明細書に記載されている式ＩＩの化合物の有効量を投与することを含む、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユ
ニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤による治療に対して結核菌を感作する方法も提供される。また、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤による治療に対して結核菌を感作するための、本明細書に記載の式ＩＩの化合物の使用も提供される。結核及び／又は結核に対する薬剤は、本明細書に記載されている通りであり得る。
したがって、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤の有効性を改善するための、本明細書に記載の式ＩＩの化合物が提供される。また、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤の有効性を改善するための医薬の製造に対する、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用が提供される。また、ヒト又は動物等の哺乳動物に、本明細書に記載されている式ＩＩの化合物の有効量を投与して、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤の有効性を改善することを含む、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤による治療に対して結核菌を感作する方法も提供される。また、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおいてｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核に対する薬剤の有効性を改善するための、本明細書に記載の式ＩＩの化合物の使用も提供される。マイコバクテリウム・ツベルクローシスにおけるｂｃ１複合体のチトクロームｂサブユニット（遺伝子ｑｃｒＢによってコードされる）を阻害する結核及び／又は結核に対する薬剤は、本明細書に記載の通りであり得る。
本明細書に記載される式ＩＩの化合物は、約２５マイクロモル～約１００マイクロモル、例えば約２５マイクロモル、５０マイクロモルまたは１００マイクロモルの範囲内のモル濃度で使用される場合に、バイオフィルム阻害がバイオフィルムの形成に少なくとも２５％、例えば５０％、７５％又は１００％の程度まで影響する場合、バイオフィルム阻害活性を有すると見なされる。追加的又は代替的に、式ＩＩの化合物は、本明細書の表２に示されるように完全なバイオフィルム阻害を示す場合、バイオフィルム阻害活性を有するとみなされる。
本開示はまた、以下：
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－７－（３－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（チオフェン－２－イル）イソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム６－ブロモ－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－エチニル－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－（３－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（５－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－３－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－（ナフタレン－２－イル）イソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
１Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（３－（アントラセン－９－イル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
７－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（６－クロロ－３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（６－クロロ－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（７－（トリフルオロメチル）－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（７－メトキシ－３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
７－（３－（ベンジルアミノ）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
８－シクロプロピル－７－（７－メトキシ－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数である、式ＩＩの化合物も提供する。
したがって、本開示は、実施例５５～実施例８８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
塩
本開示の化合物は、薬学的に許容可能な塩として提供され得る。本開示の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩は、例えば、十分に酸性である本開示の化合物の塩基付加塩、例えば、金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛又はアルミニウム、アンモニウムの塩、四級アンモニウムヒドロキシドを含む生理学的に許容可能なカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ－ジベンジルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、ヒドロキシエチルジエチルアミン、（ＩＲ，２Ｓ）－２－ヒドロキシインデン－ｌ－アミン、モルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、イミダゾール、ピペラジン、メチルピペラジン、アダマンチルアミン、水酸化コリン、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリス－（ヒドロキシメチル
）メチルアミン、Ｌ－アルギニン、Ｎ－メチルＤ－グルカミン、リジン又はアルギニンであってもよい。一例では、本開示の化合物のイミダゾール塩が提供される。
溶媒和物又は水和物
本開示の特定の化合物は、溶媒和物又は水和物として存在し得る。本開示は、かかる溶媒和物又は水和物を全て包含することを理解されたい。
本開示の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子の１つ又は複数で、非天然の割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、同位体は重水素であってもよい。更なる例では、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識されてもよい。本開示の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。
共結晶
塩では、医薬有効成分と塩の対イオンとの間でプロトン移動が起こる場合がある。ただし、場合によっては、プロトンの移動が全くない、又は部分的にしか行われないため、固体は真の塩ではない。プロトン移動は実際には連続体であり、温度によって変化する可能性があるため、塩が「共結晶」としてより適切に記述されるポイントは主観的である可能性がある。本明細書で使用される場合には、「共結晶」という用語は、１つ又は複数のホスト分子（医薬活性成分）及び１つ又は複数のゲスト（又はコフォーマー）分子が存在する多成分系を指す。ゲスト分子又はコフォーマー分子は、共結晶と溶媒和物を区別するため、室温で固体として存在すると定義されている。しかしながら、共結晶自体が溶媒和物を形成する場合がある。共結晶では、一般に、水素結合等の非イオン力による相互作用が優勢である。
多形体
本開示の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶にわたる連続した固体状態で存在し得る。したがって、異なる多形の混合物等の全ての多形は、特許請求の範囲に記載される化合物の範囲内に含まれることを理解されたい。
プロドラッグ
さらに、本開示の化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、それ自体ほとんど又は全く薬理活性を持たない化合物であるが、かかる化合物が患者の体内又は体に投与されると、式ＩＩの化合物に変換される。
作製方法
式ＩＩの化合物は、国際公開第２０１１／１１３６０６号、国際公開第２０１５／０１４９９３号、又はＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１２５（２０１７）８０７－８１５．Ｓｕｎｄｅ Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．に記載される通り調製することができる。本開示の式ＩＩの化合物は、国際公開第２０１４／１８５８３３号に記載される通りに調製され得る。化合物はまた、構造的に関連する化合物について記載されているように調製されてもよい。反応は、標準的な手順の通り、又は本書の実験欄に記載される通り行われ得る。式ＩＩの化合物の硫化物は、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いて、それぞれスルホキシド及びスルホンに酸化され得る。追加的又は代替的には、化合物は、以下に示されるスキーム１～スキーム１０に示されるように調製され得る。
Figure 0007233059000020
Figure 0007233059000021
Figure 0007233059000022
Figure 0007233059000023
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Figure 0007233059000025
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Figure 0007233059000027
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Figure 0007233059000029
Figure 0007233059000030
Figure 0007233059000031
中間体
本開示は、本明細書に記載の式ＩＩの化合物の合成における中間体として使用され得る化合物を提供する。例えば、中間体は、以下：
ベンジル（４Ｒ）－２－（シクロプロピルメチル）Δ２－１，３－チアゾリン－４－カルボキシレート、
５－｛１－ヒドロキシ－２－［ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン、
ベンジル（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛［ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボキシレート、
メチル（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛［ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボキシレート
の化合物の１又は複数であり得る。これらの中間体は、Ｒ３がメタ－トリフルオロメチルである式ＩＩの化合物、すなわち以下の化学構造を有する化合物の合成に使用され得る：
Figure 0007233059000032
４－アミノサリチル酸の誘導体
一般にＰＡＳとして知られる４－アミノサリチル酸は、結核の治療に使用される抗生物質である。本開示は、以下を：
（ｉ）４－アミノサリチル酸、すなわち
Figure 0007233059000033
又はその薬学的に許容可能な塩、及び
（ｉｉ）本明細書に記載される式ＩＩの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸが本書に記載の値を有し得る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、含む組み合わせを提供する。
４－アミノサリチル酸は、本明細書に開示される式ＩＩの化合物のＲ１基と共有結合を形成し、式Ｖ の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を生じ得る：
Figure 0007233059000034
（式中、
Ｒ１１は以下：
Figure 0007233059000035
から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＸは、本書に記載される値を有し得る。）
式Ｖの化合物は、それぞれ式Ｖａ及び式Ｖｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩として存在し得る：
Figure 0007233059000036
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、及びＸは、本書に記載されている値を有し得る。）
式Ｖａの化合物は、シス及びトランスの立体異性体として存在し得る。本開示は、式Ｖａ１、式Ｖａ２、式Ｖａ３及び式Ｖａ４の名称の化合物であるこれらの化合物全てを包含し、その化学構造は図８に示されている。
さらに、治療における薬剤として使用するための、本明細書に記載の式Ｖの化合物が提供される。
結核の治療及び／又は予防に使用するための、本明細書に記載の式Ｖの化合物も提供される。結核の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、本明細書に記載の式Ｖの化合物の使用も提供される。本明細書に記載の式Ｖの化合物の有効量をヒト又は動物等の哺乳動物に投与することを含む、結核の治療及び／又は予防のための方法も提供される。結核は、本書に記載されている通りであり得る。
参照文献
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１２．ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７６５７８
１３．ＷＯ２０１１／１１３６０６
１４．ＷＯ２０１５／０１４９９３
１５．ＷＯ２０１２／１４３７９６
本開示は、以下の非限定的な実施例により更に説明される。
本書では、特に明記しない限り、化学化合物及びラジカルの命名及び描画を、プログラムＣｈｅｍ Ｄｏｏｄｌｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０．１ ７．０．２若しくは９．０．３若しくは９．０．３、又はプログラムＣｈｅｍｄｒａｗ ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０．３．１２１６若しくは１４．０．０．１１７を使用して行った。名称及び図面に一貫性がない場合、化学構造が正しいと見なされる。
略語
ＡＮＯＶＡ 分散分析
ａｑ 水性
ＢＯＣ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＦＵ コロニー形成ユニット
ＣＰＭＥ シクロペンチルメチルエーテル
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥＭＢ エタンブトール
ＦＡＢ 高速原子衝撃
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ＩＮＨ イソニアジド又はイソニコチニルヒドラジド
ＩＵＰＡＣ 国際純正及び応用化学連合
ＯＡＤＣ Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋオレイン酸－アルブミン－デキストロース－カタラーゼ増殖サプリメント（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ Ｏｌｅｉｃ Ａｌｂｕｍｉｎ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ｃａｔａｌａｓｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）
ＫａｔＧ カタラーゼ－ペルオキシダーゼ
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＩＣ 最小発育阻止濃度
ＭｉｃｒｏＭ マイクロモル
μＭ マイクロモル
Ｍｔｂ マイコバクテリウム・ツベルクローシス
ＭＷ マイクロ波加熱
ＭＳ 質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＤ 検出されない
ｎｍ ナノメートル
ＯＤ 光学密度
λ 波長（Å）
ＯＤλ６００ ６００ｎｍでの光学密度
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水バッファー
ＰＺＡ ピラジナミド
ＲＩＦ リファンピシン又はリファンピン
ＲＴ 室温
ｒｔ 室温
ｓａｔ 飽和した
ＴＢ 結核
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＷＥＥＮ ８０ モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
ＷＴ 野生型
７Ｈ９ ＢＤ Ｄｉｆｃｏ（商標）脱水培養培地：Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃが提供するＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９ Ｂｒｏｔｈ
化学
総合
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２９８Ｋで４００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚの分光計で記録し、内部標準として溶媒の残留ピークを使用して較正した（ＣＤＣｌ３：δＨ＝７．２６ｐｐｍ；δＣ＝７７．１６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ－ｄ６：δＨ＝２．５０ｐｐｍ；δＣ＝３９．５２ｐｐｍ）。最終化合物の純度はいずれも、ＬＣ－ＭＳで９５％以上であった。
実施例１～実施例８８
実施例１～実施例８８の化合物を、本明細書に記載される又は本書に記載される参考文献１～参考文献１１に従って又はそれと同様に作製した。化合物３６～化合物５０の１Ｈ
ＮＭＲデータが提供されている。さらに、実施例１、実施例１５、及び実施例２７のＮＭＲデータを提供する。実施例１～実施例５４のデータを表１に示す。
例として、実施例１の化合物を以下の通り作製した。
実施例１
（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸
シクロプロピルアセトニトリルをエタノール及び塩化アセチルと反応させて、２－シクロプロピル－１－エトキシ－１－エタンイミンを生成し、Ｒ）－システインメチルエステル塩酸塩及びＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎと反応させずにメチル２－（シクロプロピルメチル）Δ２－１，３－チアゾリン－４－カルボキシレートを形成した。ＤＣＣ及びＤＭＡＰ
で活性化された（１－ナフチル）酢酸をＤＣＭ中の２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンと反応させて５－［１－ヒドロキシ－２－（１－ナフチル）エチリデン］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンを得た。
これらの２つのビルディングブロックをＴＦＡと高温で反応させて、ベンジル（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛［ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸を得た。ＴＨＦ中のＬｉＯＨ又はＬｉＢｒ及び湿った（２％）
アセトニトリル中のＥｔ３Ｎによる加水分解により、（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸を得た（スキーム１）。ＮＭＲ及びＭＳのデータを表１に示す。
実施例７３～実施例８８
実施例７３～実施例８８の化合物を以下のように調製した、又は調製され得る。１０ｍＬのガラス圧力マイクロ波管において２－アミノピリジン（０．４ｍｍｏｌ）、アルデヒド（０．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液を室温で２５分間撹拌した。その後、イソシアニド（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に１時間マイクロ波照射（温度：１３０°Ｃ）を行った。反応混合物を室温に冷却させ、真空下で蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及び塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）勾配で溶出した。
Figure 0007233059000037
Figure 0007233059000038
Figure 0007233059000039
Figure 0007233059000040
Figure 0007233059000041
Figure 0007233059000042
Figure 0007233059000043
Figure 0007233059000044
Figure 0007233059000045
Figure 0007233059000046
Figure 0007233059000047
Figure 0007233059000048
Figure 0007233059000049
Figure 0007233059000050
Figure 0007233059000051
実施例７１～実施例７３、実施例７６、実施例７８～実施例８１及び実施例８３の化合物以外の表２の全ての化合物を合成した。実施例７１～実施例７３、実施例７６、実施例７８～実施例８１及び実施例８３～実施例８８は予言的な例である。
中間体
ベンジル（４Ｒ）－２－（シクロプロピルメチル）Δ ２ －１，３－チアゾリン－４－カルボキシレート
Figure 0007233059000052
Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－システインベンジルエステルヒドロクロリド（５０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロピル－１－エトキシ－１－エタニミンヒドロクロリド（３６８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。Ｅｔ３Ｎの添加後数分以内に沈殿が始まった。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、５８７ｍｇの淡黄色油を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇ、ヘプタン中１０％～３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３２４ｍｇ（５８％）の生成物を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），０．２２（ｍ，２Ｈ）
．
５－｛１－ヒドロキシ－２－［ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン
Figure 0007233059000053
３－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１．２２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（９０８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７７０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０°Ｃに冷却した。ＤＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を冷却した溶液に滴下し、０℃で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。ＫＨＳＯ４（６％水溶液、１２ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過した。濾液をＫＨＳＯ４（６％水溶液、５×２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られたピンク色の固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、懸濁液を濾過し、真空で濃縮して２．０３ｇの暗紫色の固体を得た。これは表題の生成物であったが、１００％の純粋ではなかった。しかし、純度は継続するのに十分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：δ１５．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）
ベンジル（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛［ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボキシレート
Figure 0007233059000054
ＴＦＡ（８４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をベンジル（４Ｒ）－２－（シクロプロピルメチル）Δ２－１，３－チアゾリン－４－カルボキシレート（１５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び５－｛１－ヒドロキシ－２－［ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（５４３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液に添加した。ＭＷにより１２０℃で２分３０秒間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、５８６ｍｇの茶色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによる２回の連続精製（最初のＢｉｏｔａｇｅ５０ｇ、ヘプタン中３０％～８５％ＥｔＯＡｃ、その後１０ｇのＢｉｏｔａｇｅ）により、６９ｍｇ（２６％）の生成物を淡黄色アモルファス固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：δ７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，６Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，１２，１９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，９．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
メチル（３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛［ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボキシレート
Figure 0007233059000055
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：δ７．４８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４６（ｍ，３Ｈ），５．９９－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．４２（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．７０（ｍ，２Ｈ）．
生物学
化合物（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、すなわち実施例１の化合物の不在又は存在下でのマイコバクテリウム・ツベルクローシスのＱ２０３による処理
以下の実験では、Ｑ２０３はニュージャージー州Ｅｘａｍｉｎｅ Ｌｔｄのアイテム番号Ｚ２２３５６７９０１０から提供された。
マイコバクテリウム・ツベルクローシスＥｒｄｍａｎを４０ｍＬの７Ｈ９液体培地に接種し、５％ＣＯ２で３７℃にて４日間ＯＤλ６００＝０．４５４（分光計で測定）まで増殖させた。一部の培養物をスピンダウンし、５０ｍＬのＳａｕｔｏｎ培地に再懸濁することにより、Ｓａｕｔｏｎの培地（０．５ｇ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４、０．５ｇ／Ｌ ＭｇＳＯ４、４ｇ／Ｌ Ｌ－アスパラギン、６０ｍｌグリセロール、０．０５ｇ／Ｌクエン酸第二鉄アンモニウム、２．０ｇ／Ｌクエン酸、０．１ｍＬ／Ｌ １％ＺｎＳＯ４、０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ７．０）でＯＤ＝０．１６に逆希釈した。３日後、培養物はＯＤ＝０．５４７に達し、Ｓａｕｔｏｎの培地でＯＤλ６００＝０．１に再希釈し、それぞれ１０ｍＬの液体培養物を含む小さなボトルに分割した。各実験を重複して行った。
培養物を、それぞれＤＭＳＯ、実施例１（２５μＭ）、Ｑ２０３（０．４μＭ）、又はＱ２０３＋実施例１（０．４μＭ＋２５μＭ）で処理した。寒天プレート上に５μｌの１０倍希釈液をスポットすることにより、培養物を３日ごとにサンプリングして、コロニー形成単位（ＣＦＵ）を数えた。ＯＤλ６００を、実験の開始時及び終了時に測定した。ＣＦＵ数を図３ａに示し、０日目と１５日目のＯＤλ６００を図５ｂに示す。
図３ａは、Ｑ２０３＋実施例１で処理すると、ＤＭＳＯ対照、実施例１及びＱ２０３の化合物と比較してマイコバクテリウム・ツベルクローシスのＣＦＵ／ｍＬが減少することを示している。このＣＦＵ／ｍＬの減少は約５日目から見られ、時間の経過とともに増加し、実験の最終日（１５日目）の測定で最も顕著である。
図３ｂは、ＤＭＳＯ対照と比較して、実施例１とＱ２０３の両方がＯＤλ６００値を大幅に減少させることを示している。図３ｂは、Ｑ２０３及び実施例１単独と比較すると、Ｑ２０３＋実施例１で処理した場合に相乗効果が達成可能であることも確認している。
実施例１の化合物は、（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸と命名され得ることが理解されるであろう。
実施例５５～実施例６５の化合物のＩＣ５０値
化合物５５～化合物６５のＩＣ５０値を測定した。測定は、Ｆｒａｎｚｂｌａｕ，Ｓ．Ｇ．ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｅｄｉｎｂ）．９２，４５３－８８（２０１２に記載されるＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ Ａｓｓａｙ（
ＭＡＢＡ）に従って行われ：ＭＡＢＡは、酸化型ではダークブルーで非蛍光性であるが、細胞代謝の結果としてレゾルフィンに還元されるとピンク色及び蛍光性となる色素、レサズリンを利用する。ＭＡＢＡは一般に、Ｍｔｂ増殖の抑制における化合物の有効性を評価するために使用されるが、好気性呼吸のアッセイとしても役立つ。変色の程度を監視及び定量化し、化合物のＩＣ５０値を計算できる範囲の化合物濃度でこのアッセイを行った。ＩＣ５０値は、ＭＡＢＡの変色を５０％阻害する化合物の濃度として定義される。
Figure 0007233059000056
Figure 0007233059000057

Claims (15)

  1. （ｉ）式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩；及び
    （ｉｉ）式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩；
    を含む、結核の治療及び／又は予防のための組み合わせ医薬：
    Figure 0007233059000058
    式中：
    Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、
    Ｒ２２はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    ＹはＣＨ又はＮであり、
    Ｒ３３は、以下：
    ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３、
    ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、
    ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
    ｄ）ＣＨ２ＯＨ
    からなる群から選択される；
    Figure 0007233059000059
    式中、
    Ｒ１は、以下の：
    ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
    ｂ）テトラゾリル、
    ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
    ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
    ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
    ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
    ｇ）ＮＨ２、
    ｈ）Ｈ、
    Figure 0007233059000060
    ｌ）イミダゾールカルボキシレート、
    からなる群から選択され、

    Ｒ２は、以下の：
    ａ）Ｈ、
    ｂ）Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
    ｃ）ＣＨ２ＯＨ、
    ｄ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び
    ｅ）ＮＹ１Ｙ２
    からなる群から選択され、

    Ｒ３は、以下の：
    ａ）メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個、又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１－ナフチル、２－ナフチル、又は１－ナフチルオキシ、
    ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル、
    ｃ）メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたアミノフェニル
    ｄ）２－（３－メチル）フェニルメチレン、
    ｅ）ベンゾチオフェン－２－イル
    ｆ）Ｈ、
    ｇ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、
    ｈ）２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イルオキシ、
    ｉ）２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イル、
    ｊ）メチル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、ｍ－トリフルオロメチルフェニル、３，５－ジトリフルオロメチルフェニル、３，４－メチレンジオキシフェニル、チオフェン、又はフェニルで任意に置換されたイソオキサゾール－５－イル、
    ｋ）ｍ－トリフルオロメチルフェニル又は１－ナフチルで置換されたイソオキサゾール－３－イル、
    ｌ）ベンゾオキサゾール－２－イル、及び
    Figure 0007233059000061
    からなる群から選択され、

    Ｒ４は、以下：
    ａ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、
    ｂ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、
    ｃ）０個、１個、２個、３個、又は４個のフルオロで置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、
    ｄ）Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、
    ｅ）フェニル及び１－ナフチルからなる群から選択される０個又は１個の置換基で置換された３員、４員、５員又は６員の複素環、
    ｆ）Ｎ－メチル３－インドリル、
    ｇ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
    ｈ）Ｃ２～Ｃ４アルキニル、
    からなる群から選択され、

    Ｒ５は、以下：
    ａ）Ｈ、
    ｂ）０、１、２、又は３個のメチル基で置換されたフェニル、
    ｃ）ベンジル、
    ｄ）チエニル、
    ｅ）Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、及び
    ｆ）３員、４員、５員、又は６員の複素環、
    からなる群から選択され、

    上記の定義では：
    Ｒ６ａは、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群から選択され；
    Ｒ７はＣ１～Ｃ４アルキル又はフェニルであり、
    Ｒ８は２－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチルを表し、
    Ｒ９ａはＣ１～Ｃ４アルキルを表し、
    Ｒ９ｂはＣ１～Ｃ４アルキルを表し、
    Ｒ１０はＨ；０個、１個、２個若しくは３個のＦで置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；０個若しくは１個のトリフルオロメチルで置換されたベンジル；又はナフタレン－１－イル－メチレンを表し、
    Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、又は
    Ｙ１及びＹ２は共にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
    ｍは０又は１であり、
    ｎは０又は１であり、
    ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
    Ｚは、０個、１個、２個又は３個のＦで置換されたＣ１～Ｃ４アルキル；０個、１個、２個、又は３個のＦで置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ；又は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲンを表す。
  2. 前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ若しくは式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組み合わせ医薬：
    Figure 0007233059000062
  3. ＸがＳ又はＳＯである、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
  4. Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＨ、テトラゾリル、又はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７である、請求項１又は２に記載の組み合わせ医薬。
  5. Ｒ２がＨである、請求項１～４のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
  6. Ｒ３が以下の：
    ａ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される０個、１個、２個又は３個の置換基でそれぞれ独立して置換された１－ナフチル、２－ナフチル及び１－ナフチルオキシ、並びに
    ｂ）メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で置換されたフェニル
    からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
  7. Ｒ４がシクロプロピルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
  8. Ｒ５がＨである、請求項１～７のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
  9. 式ＩＩの化合物が：
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛（７－チアビシクロ［４．３．０］ノナ－１，３，５，８－テトラエン－８－イル）メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（４－フルオロ－１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（４－メチル－１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｓ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－８－（３－チエニル）－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチルオキシ）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－［（２，３－キシリル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－メチル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （Ｎ－メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝ホルムアルデヒド、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－１－チア－３ａ－アザ－４－インダノン、
    ５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－８－フェニル－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
    ５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－８－（ｍ－トリル）－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（２－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－３－（ヒドロキシメチル）－６－［（１－ナフチル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－４－インダノン、
    （３Ｒ）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－７－（２－チエニル）－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
    ８－ベンジル－５－シクロプロピル－４－［（１－ナフチル）メチル］－２－オキソ－７－チア－１－アザビシクロ［４．３．０］ノナ－３，５，８－トリエン－９－カルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボキサミド、
    ｛（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
    （３Ｒ）－７－イソプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－メチル－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－６－［（ｐ－クロロフェニル）メチル］－７－シクロプロピル－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ｛（３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－［（ｍ－トリル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－イソプロピル－４－オキソ－６－［２－（ｍ－トリル）エチル］－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ７－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－６－［（１－ナフチルオキシ）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－６－［（４－ブロモ－１－ナフチル）メチル］－７－シクロプロピル－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－４－インダノン、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチル）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｓ）－３－アミノ－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－４－インダノン、
    （２Ｒ、３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－２－フェニル－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （２Ｓ、３Ｒ）－７－シクロプロピル－２－メトキシ－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ７－シクロプロピル－４－オキソ－６－｛［ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ２－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボキシレート、
    ｛７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダニル｝（２－イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド、
    ７－シクロプロピル－６－［（４－メトキシ－１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－（ジメチルアミノ）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－５－ブロモ－７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－１，１－ジオキソ－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－４－オキソ－６－［（２，３－キシリジノ）メチル］－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ７－シクロプロピル－６－［（１－ナフチル）メチル］－１－オキソ－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－エトキシ－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－イソブトキシ－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－シクロプロピル－６－［（２－メトキシ－１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    （３Ｒ）－７－（シクロプロピルメトキシ）－６－［（１－ナフチル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ７－シクロプロピル－６－［（２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ７－シクロプロピル－６－［（２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－５－イルオキシ）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ７－シクロプロピル－６－［（２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－８－イル）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    ７－シクロプロピル－６－［（２－メチル－１－アザ－２－ボラ－１Ｈ－ナフト－８－イルオキシ）メチル］－４－オキソ－１－チア－３ａ－アザ－３－インダンカルボン酸、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－７－（３－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（チオフェン－２－イル）イソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム６－ブロモ－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－エチニル－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－８－（３－フェニルイソキサゾール－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－（３－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム８－シクロプロピル－７－（ナフタレン－１－イルメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
    ８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ８－シクロプロピル－７－（５－（ナフタレン－１－イル）イソキサゾール－３－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ８－シクロプロピル－７－（３－（ナフタレン－２－イル）イソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート、
    １Ｈ－イミダゾール－１－イウム７－（３－（アントラセン－９－イル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボンキシレート、
    ７－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ８－シクロプロピル－７－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ７－（３－（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ８－シクロプロピル－７－（３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ７－（６－クロロ－３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ７－（３－（ベンジルアミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ７－（６－クロロ－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ８－シクロプロピル－７－（３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ７－（３－（ベンジルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ８－シクロプロピル－５－オキソ－７－（７－（トリフルオロメチル）－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ８－シクロプロピル－７－（７－メトキシ－３－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、
    ７－（３－（ベンジルアミノ）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－シクロプロピル－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸、又は
    ８－シクロプロピル－７－（７－メトキシ－３－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸である、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
  10. 前記式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物である、請求項１～９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬：
    Figure 0007233059000063
    （式中、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｙ及びＲ３３は、請求項１に定義されている通りである。）
  11. 前記式Ｉａの化合物が式Ｉａの化合物である、請求項９に記載の組み合わせ医薬：
    Figure 0007233059000064
  12. 前記組み合わせ医薬が、
    （ａ）任意に使用に関する指示書を含む部品キット、又は
    （ｂ）任意に使用に関する指示書を含む単一の組成物として
    提供される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
  13. 結核に対する以下の薬剤：イソニコチニルヒドラジド、ベダキリン、エチオナミド、プレトマニド、４－アミノサリサリチル酸、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、又は結核に対する前述の薬剤のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩の１つ又は複数を更に含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
  14. 結核の治療及び／又は予防における医薬品として使用するための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
  15. 結核の治療及び／又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬の使用。
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