KR20200066315A - 결핵 약물과 조합 사용되는 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈 - Google Patents

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크리스티나 레이 스칼링스
그레고리 알렉산더 해리슨
프레드릭 아름비스트
소우빅 사르카르
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큐어테크 바이오 에이비
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Abstract

본 발명은 (i) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물로서, 상기 사이토크롬 b 서브유닛이 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 유전자 qcrB에 의해 코딩된 것인, 결핵 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합을 개시한다.

Description

결핵 약물과 조합 사용되는 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈
본 발명은 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 결핵 감염의 치료 및/또는 예방 용도, 상기 화합물의 치료학적 이용 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 결핵 약물과 상기 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈의 조합, 결핵 감염의 치료 및/또는 예방에서의 이러한 조합의 용도, 이의 치료학적 이용 방법 및 상기 조합을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
전 세계 인구의 30% 이상이 결핵 (TB)에 감염된다. 매년 신규 감염 환자는 약 900만명에 이르며, 약 150만명이 사망한다. 결핵 (TB) 치료에 주된 장애물은 현재 이용가능한 항생제가 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) (Mtb)에 효과적이지 않아, 장기간의 치료 용법이 필요하지만, 이러한 요법이 결핵 박테리아를 항상 박멸하는 것은 아니라는 것이다.
TB의 주요 원인은 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) (Mtb)이다. 그러나, 마이코박테리움 보비스 (M. bovis), 마이코박테리움 아프리카눔 (M. africanum), 마이코박테리움 카네티 (M. canetti) 및 마이코박테리움 마이크로티 (M. microti)와 같은 그외 결핵 유발성 마이코박테리아도 존재한다.
결핵 환자는 활성 결핵 또는 잠복기 결핵을 앓을 수 있다. 활성 결핵은, 결핵 박테리아가 체내에서 증폭 및 전파 중이므로 조직 손상을 유발하는 것을 의미한다. 활성 결핵에 감염된 환자는 병에 걸린 것을 감지하게 된다. 공통 증상은 계속되는 기침, 기침하면서 피를 토하는 증상 및 체중 감소이다. 나아가, 활성 결핵을 앓고 있는 환자는 감염성이며, 즉 결핵을 타인에게 전파할 수 있다. 결핵은 환자가 말하거나, 기침하거나, 재채기하는 등의 경우에 공기를 통해 전파된다.
잠복기 결핵은 또한 휴면, 만성 또는 지속 결핵으로도 지칭될 수 있는데, 결핵 박테리아가 체내에서 검출가능한 수준까지 증폭되지 않은 상태를 의미한다. 흔히, 잠복기 결핵에 감염된 사람은 증상이 없으며, 감염성이 아니다. 휴면 단계는 매우 장기간, 심지어 감염된 사람의 일생 동안 지속될 수 있다. 그러나, 결핵 감염은 활성 결핵으로 재활성화될 수도 있다. 특히, 면역계에 결함이 있거나 또는 면역억제제를 복용 중인 환자들에서 이러한 현상이 발생할 수 있다.
결핵 노출은 투베르쿨린 피부 검사 또는 혈액 검사를 통해 검출할 수 있다. 현재, 노출된 적은 있지만 감염으로부터 회복된 환자를 잠복 감염 상태인 사람과 구분할 수 있는 진단 검사는 없는 실정이다. 활성 폐 결핵은 객담 도말 (sputum smear) 또는 객담 배양을 통해 검출한다.
약물 감수성 결핵에 대한 현행 치료 및 예방은 이소니아지드 (이소니코티닐하이드라지드, INH) 등의 병용 요법을 기반으로 한다. 표준 임상 실무에서, 이소니아지드는 약물-감수성 활성의 Mtb 감염을 치료하기 위해 6개월 용법으로 리팜피신 (RIF), 에탐부톨 (EMB) 및 피라진아미드 (PZA)와 조합하여 사용된다. 항생제 요법의 긴 투여 기간은 심각한 부작용을 동반하지만, 결핵 박테리아의 박멸은 대개 완벽하지 않다. 나아가, 이러한 장기간의 항생제 요법은 다약제 내성 결핵과 같은 약물 내성 결핵의 출현을 야기하는데, 약물 내성 결핵은 결핵 신생 건수의 3.5%를 차지하고 있으며, 이전 치료 사례들 중 20%에 해당한다. 아울러, 잠복기 Mtb에 감염된 사람은 박테리아의 재활성화를 방지하기 위해 9개월간 INH 또는 12주간 INH 및 리파펜틴으로 예방적으로 처치받는다.
환자에 감염되는 Mtb는 소위 비-잔존체 (nonpersister) 및 잔존체 (persister)로 분류할 수 있다. 비-잔존체 박테리아는 통상적으로 사용되는 결핵용 항생제를 사용해 박멸할 수 있는 반면, 잔존체는 이러한 항생제에 관용성을 나타낸다. Mtb 잔존체의 치료 난치성이 약물 내성 증가를 유발한다.
즉, 빈번한 결핵의 완전 퇴치 실패, 약물 내성 및/또는 긴 치료 기간은 현행 결핵 치료에 있어 주요 문제이다.
PCT/EP2015/076578은 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈, 이 화합물의 제조 방법 및 클라미디아와 같은 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는데 있어 이 화합물의 용도를 개시하였다. 이 특허에는, 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈을 항생제와 같은 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있다고, 기술되어 있다. 그러나, 결핵 치료 또는 생물막 형성 저해에서의 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈의 용도는 언급되어 있지 않다.
WO 2014/185853은 클라미디아의 감염성을 낮추는 것으로 입증된 고리-융합된 2-피리돈을 개시하고 있다. 결핵 치료에 대해서는 언급되어 있지 않다.
WO 2011/113606은 소분자 및 이의 박테리아 감염, 특히 결핵에서의 용도를 개시하고 있다. 화합물 6-클로로-2-에틸-N-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-일}페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드가 언급되어 있다.
WO 2015/014993은 소분자 화합물 및 이의 박테리아 감염, 특히 결핵에서의 용도를 개시하고 있다.
WO 2012/143796은 소분자 화합물 및 이의 염증성 질환, 특히 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 감염 후 염증, 관절염, 죽상동맥경화증, 통증 및 피부염의 치료에 있어서의 용도를 개시하고 있다. 염증성 질환 또는 장애의 예로, 비-제한적으로, 천식, 폐 염증, COPD, 감염 후 염증, 죽상동맥경화증, 통증, 피부염, 만성 육아종성 질환, 예를 들어, 결핵, 한센병, 사르코이드증, 및 규폐증, 신염, 아밀로이드증, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 만성 기관지염, 경피증, 루푸스, 다발성 근염, 충수염, 염증성 장 질환, 궤양, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 건선, 염증성 골반 질환, 염증성 안와 질환, 혈전성 질환, 및 포이즌 아이비 (poison ivy), 꽃가루, 벌레 물림 및 특정 식품과 같은 환경적인 자극에 대한 적절한 알레르기 반응, 예를 들어 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염이 언급되어 있다.
대안적인 및/또는 개선된 결핵 치료제가 요구되고 있다. 특히, 치료 기간을 줄이거나, 약물 내성 비율을 낮추거나 및/또는 완전한 또는 거의 완전한 결핵 박멸을 가능하게 하는 결핵 치료제가 요구되고 있다.
본 발명의 과제는 결핵 치료 및/또는 예방에 사용가능한 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 과제는 이소니아지드와 같은 현행 치료제와 조합 사용하여 결핵의 치료 및/또는 예방을 개선할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 (i) 및 (ii)를 포함하는 조합을 제공한다:
(i) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물 (drug against tuberculosis) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 사이토크롬 b 서브유닛은 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 유전자 qcrB에 의해 코딩됨;
(ii) 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 a) - l)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) C(O)OH,
b) 테트라졸릴,
c) CH2OH,
d) C(O)NR6aR6b,
e) C(O)NHSO2R7,
f) C(O)OR8,
g) NH2,
h) H,
i)
Figure pct00002
,
j)
Figure pct00003
,
k)
Figure pct00004
, 및
l) 이미다졸 카르복실레이트,
R2는 a) - e)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) H,
b) Cl, F, Br 또는 I,
c) CH2OH,
d) C1-C4 알킬, 및
e) NY1Y2,
R3는 a) - m)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 각각 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 1-나프틸옥시,
b) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐,
c) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 아미노페닐,
d) 2-(3-메틸)페닐메틸렌,
e) 벤조티오펜-2-일,
f) H,
g) C1-C4 알킬,
h) 2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일옥시,
i) 2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일,
j) 메틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, m-트리플루오로메틸페닐, 3,5-다이트리플루오로메틸페닐, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 티오펜 또는 페닐로 선택적으로 치환된 이속사졸-5-일,
k) m-트리플루오로메틸페닐 또는 1-나프틸로 치환된 이속사졸-3-일,
l) 벤즈옥사졸-2-일, 및
m)
Figure pct00005
,
R4는 a) - h)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) 플루오로 0, 1, 2, 3 또는 4개로 치환된 C1-C4 알킬,
b) C3-C6 사이클로알킬,
c) 플루오로 0, 1, 2, 3 또는 4개로 치환된 C1-C4 알콕시,
d) C3-C6 사이클로알콕시,
e) 페닐 및 1-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0 또는 1개로 치환된, 3-, 4-, 5- 또는 6-원성 헤테로사이클,
f) N-메틸 3-인돌릴,
g) NR9aR9b, 및
h) C2-C4알키닐,
R5는 a) - f)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) H,
b) 메틸기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐,
c) 벤질,
d) 티에닐,
e) C1-C4 알콕시, 및
f) 3-, 4-, 5- 또는 6-원성 헤테로사이클,
상기한 정의들에서,
R6a는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6b는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 이소니코티노일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-C4 알킬 또는 페닐이고;
R8은 2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸이고;
R9a는 C1-C4 알킬이고;
R9b는 C1-C4 알킬이고;
R10은 H; F 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C4 알킬; 트리플루오로메틸 0 또는 1개로 치환된 벤질; 또는 나프탈렌-1-일-메틸렌이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, CH3S(O)2 또는 C(O)CH3이거나; 또는
Y1 및 Y2는 함께 CH2CH2CH2CH2 또는 CH2CH2CH2CH2CH2를 형성하고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
X는 S, SO 또는 SO2이고; 및
Z는 F 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C4 알킬; F 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C4 알콕시; 또는 Cl, F. Br 또는 I로부터 선택되는 할로겐이다.
또한, 테라피 (therapy)에 약제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 조합 또는 본원에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다.
또한, 결핵의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기술된 조합 또는 본원에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다.
또한, 결핵의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 조합 또는 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본원에 기술된 조합 또는 본원에 기술된 식 II의 화합물을 치료 및/또는 예방이 필요한 인간 또는 동물과 같은 포유류에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 결핵 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 하기 화합물들 중 하나 이상인 식 II의 화합물을 제공한다:
1H-이미다졸-1-ium 7-(벤조[d]옥사졸-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(티오펜-2-일)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 6-브로모-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-에티닐-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
8-사이클로프로필-5-옥소-7-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-3-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(5-(나프탈렌-1-일)이속사졸-3-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-2-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(안트라센-9-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
7-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-메틸이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(6-클로로-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(6-클로로-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-5-옥소-7-(7-(트리플루오로메틸)-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산, 또는
상기한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
도 1은 약물 리팜피신 (RIF), 피라진아미드 (PZA) 및 에탐부톨 (EMB)의 화학 구조를 도시한 것이다.
도 2는 약물 베다퀼린, 에티온아미드, 델라마니드 및 프레토마니드의 화학 구조를 도시한 것이다.
도 3a는 실시예 1의 화합물; Q203; 및 Q203과 실시예 1의 화합물의 조합을 각각 첨가하였을 때, 15일간 처리/비-처리 결핵 박테리아의 콜로니 형성 단위 비율을 나타낸 것이다.
도 3b는 실시예 1의 화합물; Q203; 및 Q203과 실시예 1의 화합물의 조합을 각각 첨가하였을 때, 0일 및 15일에 처리/비-처리 결핵 박테리아의 OD600을 나타낸 것이다.
본 발명은 (i) 및 (ii)를 포함하는 조합을 제공한다:
(i) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 사이토크롬 b 서브유닛은 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 유전자 qcrB에 의해 코딩됨; 및
(ii) 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 a) - l)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) C(O)OH,
b) 테트라졸릴,
c) CH2OH,
d) C(O)NR6aR6b,
e) C(O)NHSO2R7,
f) C(O)OR8,
g) NH2,
h) H,
i)
Figure pct00007
,
j)
Figure pct00008
,
k)
Figure pct00009
, 및
l) 이미다졸 카르복실레이트,
R2는 a) - e)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) H,
b) Cl, F, Br 또는 I,
c) CH2OH,
d) C1-C4 알킬, 및
e) NY1Y2,
R3는 a) - m)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 각각 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 1-나프틸옥시,
b) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐,
c) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 아미노페닐,
d) 2-(3-메틸)페닐메틸렌,
e) 벤조티오펜-2-일,
f) H,
g) C1-C4 알킬,
h) 2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일옥시,
i) 2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일,
j) 메틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, m-트리플루오로메틸페닐, 3,5-다이트리플루오로메틸페닐, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 티오펜 또는 페닐로 선택적으로 치환된 이속사졸-5-일,
k) m-트리플루오로메틸페닐 또는 1-나프틸로 치환된 이속사졸-3-일, 및
l) 벤즈옥사졸-2-일, 및
m)
Figure pct00010
,
R4는 a) - h)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) 플루오로 0, 1, 2, 3 또는 4개로 치환된 C1-C4 알킬,
b) C3-C6 사이클로알킬,
c) 플루오로 0, 1, 2, 3 또는 4개로 치환된 C1-C4 알콕시,
d) C3-C6 사이클로알콕시,
e) 페닐 및 1-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0 또는 1개로 치환된, 3-, 4-, 5- 또는 6-원성 헤테로사이클,
f) N-메틸 3-인돌릴,
g) NR9aR9b, 및
h) C2-C4 알키닐,
R5는 a) - f)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) H,
b) 메틸기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐,
c) 벤질,
d) 티에닐,
e) C1-C4 알콕시, 및
f) 3-, 4-, 5- 또는 6-원성 헤테로사이클.
아래 정의들은 달리 언급되지 않은 한 본원 전체에 적용된다.
R6a는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R6b는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 이소니코티노일아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R7은 SO2C1-C4 알킬 또는 SO2 페닐이다.
R8은 2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸)이다.
R9a는 C1-C4 알킬이다.
R9b는 C1-C4 알킬이다.
R10은 H; F 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C4 알킬; 트리플루오로메틸 0 또는 1개로 치환된 벤질; 또는 나프탈렌-1-일-메틸렌이다.
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, CH3S(O)2 또는 C(O)CH3이거나, 또는
Y1 및 Y2는 함께 CH2CH2CH2CH2 또는 CH2CH2CH2CH2CH2를 형성한다.
X는 S, SO 또는 SO2이다.
m은 0 또는 1이다.
n은 0 또는 1이다.
Z는 F 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C4 알킬; F 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C4 알콕시; 또는 Cl, F. Br 또는 I로부터 선택되는 할로겐이다.
용어 "C1-C4 알킬"은 탄소 원자 1-4개로 된 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 알킬 기를 지칭한다. "C1-C4 알킬"의 예로는, 비-제한적으로, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸 및 tert-부틸 등이 있다.
용어 "C2-C4 알케닐"은 하나 이상의 알킨 기를 포함하는 선형 또는 분지형의 알킨 함유 쇄를 지칭한다. 예를 들어, "C2-C4 알케닐"은 에티닐일 수 있다.
용어 "C1-C4 알콕시"는 본원에 기술된 C1-C4 알킬 기에 산소 원자가 결합된 것을 의미한다. "C1-C4 알콕시"의 예로는, 비-제한적으로. 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시 및 부톡시 등이 있다.
용어 "C3-C6 사이클로알킬"은 탄소 원자 3, 4, 5 또는 6개로 구성된 포화 또는 불포화 비-방향족 단환식 고리를 지칭한다. "C3-C6 사이클로알킬"의 예로는, 비-제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등이 있다.
용어 "C3-C6 사이클로알콕시"는 산소 원자가 결합된 탄소 원자 3, 4, 5 또는 6개로 구성된 포화 또는 불포화 비-방향족 단환식 고리를 지칭한다. "C3-C6 사이클로알콕시"의 예로는, 비-제한적으로, 사이클로프로필옥시, 사이클로프로폭시메틸렌, 사이클로부틸옥시, 사이클로부틸옥시메틸렌, 사이클로펜틸옥시, 사이클로펜틸옥시메틸렌, 사이클로헥실옥시 및 사이클로헥실옥시메틸렌 등이 있다.
용어 "3원성 헤테로사이클"은 3원성의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클을 지칭한다. 3원성 포화 헤테로사이클의 예로는, 비-제한적으로, 아지리딘, 옥시란 및 티이란 등이 있다. 3원성 불포화 헤테로사이클의 예로는, 비-제한적으로, 아지린, 옥시렌 및 티이렌 등이 있다.
용어 "4원성 헤테로사이클"은 4원성의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클을 지칭한다. 4원성 헤테로사이클의 예로는, 비-제한적으로, 아제티틴, 옥세탄 및 티에탄 등이 있다.
용어 "5원성 헤테로사이클"은 5원성의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클을 지칭한다. 5원성 헤테로사이클의 예로는, 비-제한적으로, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 티올란, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘 (pxazolidine), 이속사졸리딘, 티라졸리딘, 이소티라졸리딘, 다이옥솔란, 다이티올란, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 및 이소티아졸 등이 있다.
용어 "6원성 헤테로사이클"은 6원성의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클을 지칭한다. 6원성 헤테로사이클의 예로는, 비-제한적으로, 피페리딘, 피리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 등이 있다.
본원에 기술된 결핵 약물은 결핵 박테리아를 퇴치하는 약물로 이해된다. 본원에 기술된 결핵 약물은 결핵 박테리아를 감소시키거나, 실질적으로 없애거나 또는 박멸할 수 있다. 본원에 기술된 결핵 약물은 또한 항-결핵성 약물 또는 결핵 치료용 약물로서 표시될 수 있다. 보다 구체적으로, 본원에 기술된 결핵 약물은 bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해함으로써 작용하며, 사이토크롬 b 서브유닛은 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 유전자 qcrB에 의해 코딩된다.
본원에서, "사이토크롬 b 서브유닛이 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 유전자 qcrB에 의해 코딩되는, bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛"이라는 표현으로 언급되는 복합체는 QcrB, QcrA, QcrC로 구성된 멀티-단백질 복합체이다.
본원에 기술된 식 II의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 결핵 약물의 예로는 1차 항-결핵제 (first line anti-tuberculous drug), 2차 항-결핵제 및/또는 3차 항-결핵제 등이 있다.
1차 항-결핵제는 하기 중 하나 이상일 수 있다: 6-클로로-2-에틸-N-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-일}페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 (Q203), 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 리팜피신, 스트렙토마이신. 예를 들어, 결핵 약물은 하기 중 하나 이상일 수 있다: 6-클로로-2-에틸-N-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-일}페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 (Q203), 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 리팜피신. 예를 들어, 결핵 약물은, 선택적으로 에탐부톨, 피라진아미드, 리팜피신 중 하나 이상과 조합되는, 6-클로로-2-에틸-N-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-일}페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 (Q203), 이소니아지드일 수 있다.
2차 항-결핵제는 하기 중 하나 이상일 수 있다:
아미노글리코시드, 예로, 아미카신 (amikacin) 또는 카나마이신 (kanamycin),
폴리펩타이드, 예, 카프레오마이신 (capreomycin), 비오마이신 (viomycin), 엔비오마이신 (enviomycin),
플루오로퀴놀론, 예, 시프로플록사신 (ciprofloxacin) (CIP), 레보플록사신 (levofloxacin), 목시플록사신 (moxifloxacin) (MXF);
티오아미드, 예, 에티온아미드, 프로티온아미드,
사이클로세린,
테리지돈 (terizidone).
6-클로로-2-에틸-N-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-일}페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 (Q203).
3차 항-결핵제는 하기 중 하나 이상일 수 있다:
리파부틴 (rifabutin),
마크롤라이드 (macrolide), 예, 클라리트로마이신 (chlaritromycin) (CLLR),
리네졸리드 (linezolid) (LZD),
티오리다진 (thioridazine),
아르기닌,
비타민 D,
베다퀼린 (bedaquiline),
프레토마니드 (pretomanid),
델라마니드 (delamanid).
6-클로로-2-에틸-N-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-일}페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 (Q203).
본원에 기술된 식 II의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 결핵 약물의 예로는 6-클로로-2-에틸-N-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-일}페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 (Q203), 이소니아지드, 피라진아미드, 프레토마니드, 델라마니드, 베다퀼린, 스트렙토마이신, 레보플록사신, 목시플록사신 (moxifloxacin) 및 오플록사신, 사이클로세린, 테리지돈, 티온아미드, 프로티온아미드 및 4-아미노살리실산 등이 있다. 예를 들어, 결핵 약물은 6-클로로-2-에틸-N-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-일}페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 (Q203), 이소니아지드 및/또는 4-아미노살리실산일 수 있다. 다른 예에서, 결핵 약물은, 선택적으로 에탐부톨, 피라진아미드, 리팜피신 중 하나 이상과 조합되는, 6-클로로-2-에틸-N-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-일}페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 (Q203), 이소니아지드 및/또는 베다퀼린일 수 있다.
아울러, 또는 본원에 기술된 식 II의 화합물에 대한 대안으로서, WO 2014/185853 및/또는 PCT/EP2015/076578에 기술된 화합물이 제공되며, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 이들 화합물은 본원에 기술된 결핵 약물과 조합하여 사용될 수 있거나 및/또는 결핵 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
또한, 하기와 같이 정의되는 본원에 기술된 조합이 제공된다:
R1는 a) - k)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) C(O)OH,
b) 테트라졸릴,
c) CH2OH,
d) C(O)NR6aR6b,
e) C(O)NHSO2R7,
f) C(O)OR8,
g) NH2,
h) H,
i)
Figure pct00011
j)
Figure pct00012
, 및
k)
Figure pct00013
,
R3는 a) - j)로 이루어진 군으로부터 선택되고
a) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 각각 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 1-나프틸옥시,
b) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐,
c) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 아미노페닐,
d) 2-(3-메틸)페닐메틸렌,
e) 벤조티오펜-2-일,
f) H,
g) C1-C4-알킬,
i) 2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일옥시, 및
j) 2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일,
R4는 a) - g)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) 플루오로 0, 1, 2, 3 또는 4개로 치환된 C1-C4 알킬,
b) C3-C6 사이클로알킬,
c) 플루오로 0, 1, 2, 3 또는 4개로 치환된 C1-C4 알콕시,
d) C3-C6 사이클로알콕시,
e) 3-, 4-, 5- 또는 6-원성 헤테로사이클,
f) N-메틸 3-인돌릴, 및
g) NR9aR9b,
R5는 청구항 1항에 따라 정의되며,
상기 정의에서:
R6a는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6b는 H, C1-C4 알킬, C1-C4알콕시 및 이소니코티노일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-C4 알킬 또는 페닐이고,
R8은 2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸)이고,
R9a는 C1-C4 알킬이고,
R9b는 C1-C4 알킬이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, CH3S(O)2 또는 C(O)CH3이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 CH2CH2CH2CH2 또는 CH2CH2CH2CH2CH2를 형성하고,
n은 0이고, 및
X는 S, SO 또는 SO2이다.
식 II의 화합물은 식 IIa 또는 식 IIb로서 존재할 수 있으며, 이때 R1, R2, R3, R4, R5, n 및 X는 본원에 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
Figure pct00014
나아가, 식 IIa의 화합물은 시스 입체이성질체 또는 트랜스 입체이성질체로서 존재할 수 있다.
R5가 수소일 경우, 식 IIa의 화합물은, R1, R2, R3, R4, n 및 X가 본원에 기술된 바와 정의될 수 있는, 식 IIa51의 거울상 이성질체일 수 있다.
Figure pct00015
본원에 기술된 바와 같이, 본원의 화합물에서 X는 S, SO 또는 SO2일 수 있다. 따라서, X가 S인 경우, 이환식 고리 구조는 설파이드를 포함한다. X가 SO인 경우, 이환식 고리 구조는 설폭사이드를 포함한다. X가 SO2인 경우, 이환식 고리 구조는 설폰을 포함한다.
R1이 C(O)OH, 테트라졸 또는 C(O)NHSO2R7과 같은 산성 기 AH인 경우, 식 II의 화합물은 본원에 기술된 Q203 또는 이소니아지드와 같은 항-결핵제와 염을 형성하여, 식 IIIa 또는 식 IIIb의 염을 제공할 수 있다. 이들 화합물의 경우, A-, R2, R3, R4, R5, R7, n 및 X는 본원에 기술된 바와 같이 정의될 수 있다. 식 IIIa 또는 식 IIIb의 이소니아지드는 Q203 또는 베다퀼린과 같은 다른 결핵 약물을 대체할 수 있다.
Figure pct00016
나아가, 본원은 식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. R2, R3, R4, R5, n 및 X는 본원에 기술된 바와 같이 정의될 수 있다. 식 IV의 화합물은, 이소니아지드를 본원의 R1이 C(O)OH)인 식 II의 화합물과 반응시켜 제공될 수 있다. 이 반응에서, R1은, 식 IV의 화합물과의 반응 전에 C(O)OH에서 C(O)Cl로 변환될 수 있다. 식 IV의 화합물은 이소니아지드와 조합하여 제공될 수 있다. 다른 예로, 이는 선택적으로 약제학적 부형제, 희석제 및/또는 담체와 조합하여, 그대로 사용될 수 있다.
Figure pct00017
식 IV의 화합물은 식 IVa의 화합물 또는 식 IVb의 화합물로서 존재할 수 있다. R2, R3, R4, R5, n 및 X는 본원에 기술된 바와 같이 정의될 수 있다. 예를 들어, R5는 수소일 수 있으며, X는 S, SO 또는 SO2일 수 있다.
Figure pct00018
식 IVa의 화합물은 시스 및 트랜스 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원은 이러한 모든 입체이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 식 IVa5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00019
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, n 및 X는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.
식 IVa의 화합물의 예로서, 본 발명은 {7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(2-이소니코티노일하이드라지노)포름알데하이드를 제공한다.
R1, R2, R3, R4, R5, n 및 X에 대한 추가적인 정의는 다음과 같다. 이들 정의는 본 발명의 식 II의 화합물에 적용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
X는 S 또는 SO일 수 있다. 예를 들어, X는 S일 수 있다. 다른 예로, X는 SO일 수 있다. 또 다른 예로, X는 SO2일 수 있다.
R1은 C(O)OH 또는 테트라졸릴일 수 있다. 예를 들어, R1은 C(O)OH일 수 있다.
R2는 H일 수 있다.
R3는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
a) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 각각 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 1-나프틸옥시, 및
b) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐.
나아가, R3는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
1-나프틸, 2-나프틸, 4-메틸-1-나프틸, 4-플루오로-1-나프틸, 4-브로모-1-나프틸, 4-메톡시-1-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 1-나프틸옥시, 3-메틸페닐, 2,3-다이메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2-(3-메틸)페닐메틸렌; 2,3-크실릴아민, 3-트리플루오로메틸페닐 및 벤조티오펜-2-일. 예를 들어, R3는 1-나프틸일 수 있다.
R4는 C2-C6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, R4는 사이클로프로필일 수 있다.
R5는 H일 수 있다.
n은 0 또는 1일 수 있다.
본원에 기술된 조합은 하기 화합물들 중 하나 이상으로부터 선택되는 식 II의 화합물을 포함할 수 있다:
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{(7-티아바이사이클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-8-일)메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-플루오로-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3S)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(3-티에닐)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-메틸-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(N-메틸메톡시아미노){(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}포름알데하이드,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1-티아-3a-아자-4-인다논,
5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-페닐-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(m-톨릴)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-3-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,
(3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(2-티에닐)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
8-벤질-5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복사미드,
{(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(페닐설포닐아미노)포름알데하이드,
(3R)-7-이소프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-6-[(p-클로로페닐)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
{(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(메틸설포닐아미노)포름알데하이드,
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(m-톨릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-이소프로필-4-옥소-6-[2-(m-톨릴)에틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-6-[(4-브로모-1-나프틸)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,
(3R)-7-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3S)-3-아미노-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,
(2R,3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-2-페닐-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(2S,3R)-7-사이클로프로필-2-메톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸 7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트,
{7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(2-이소니코티노일하이드라지노)포름알데하이드,
7-사이클로프로필-6-[(4-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-(다이메틸아미노)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-5-브로모-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1,1-다이옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실리디노)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-에톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-이소부톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-(사이클로프로필메톡시)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-8-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-8-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
1H-이미다졸-1-ium 7-(벤조[d]옥사졸-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(티오펜-2-일)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 6-브로모-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-에티닐-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
8-사이클로프로필-5-옥소-7-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-3-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(5-(나프탈렌-1-일)이속사졸-3-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-2-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(안트라센-9-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
7-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산, 또는
8-사이클로프로필-7-(3-메틸이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(6-클로로-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(6-클로로-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-5-옥소-7-(7-(트리플루오로메틸)-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
또는 전술한 화합물들 중 임의의 하나의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
이에, 본 발명은 식 II의 화합물이 실시예 1-88 중 어느 하나에 따라 정의되는 본원에 기술된 조합을 제공한다.
추가적인 예에서, 본원에 기술된 조합은 하기 화합물들 중 하나 이상으로부터 선택되는 식 II의 화합물을 포함할 수 있다:
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{(7-티아바이사이클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-8-일)메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-플루오로-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3S)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(3-티에닐)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-메틸-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(N-메틸메톡시아미노){(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}포름알데하이드,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1-티아-3a-아자-4-인다논,
5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-페닐-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(m-톨릴)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-3-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,
(3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(2-티에닐)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
8-벤질-5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복사미드,
{(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(페닐설포닐아미노)포름알데하이드,
(3R)-7-이소프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-6-[(p-클로로페닐)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
{(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(메틸설포닐아미노)포름알데하이드,
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(m-톨릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-이소프로필-4-옥소-6-[2-(m-톨릴)에틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-6-[(4-브로모-1-나프틸)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,
(3R)-7-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3S)-3-아미노-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,
(2R,3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-2-페닐-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(2S,3R)-7-사이클로프로필-2-메톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸 7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트,
{7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(2-이소니코티노일하이드라지노)포름알데하이드,
7-사이클로프로필-6-[(4-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-(다이메틸아미노)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-5-브로모-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1,1-다이옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실리디노)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-에톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-이소부톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-(사이클로프로필메톡시)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-8-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-8-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
또는 전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
또는 전술한 임의의 하나의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
따라서, 본 발명은 식 II의 화합물이 실시예 1-54 중 어느 하나로 정의되는 본원에 기술된 조합을 제공한다.
또 다른 예에서, 본원에 기술된 조합은 하기 화합물들 중 하나로부터 선택되는 식 II의 화합물을 포함할 수 있다:
1H-이미다졸-1-ium 7-(벤조[d]옥사졸-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(티오펜-2-일)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 6-브로모-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-에티닐-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
8-사이클로프로필-5-옥소-7-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-3-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(5-(나프탈렌-1-일)이속사졸-3-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-2-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(안트라센-9-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
7-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-메틸이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(6-클로로-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(6-클로로-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-5-옥소-7-(7-(트리플루오로메틸)-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
또는 전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
이에, 본 발명은 식 II의 화합물이 실시예 56-88 중 어느 하나에 따라 정의되는 본원에 기술된 조합을 제공한다.
또 다른 예에서, 본원에 기술된 조합은 하기 화합물들 중 하나 이상으로부터 선택되는 식 II의 화합물을 포함할 수 있다:
(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
(3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{(7-티아바이사이클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-8-일)메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
또는 전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원에서, 화합물은 하기 단계를 포함하는 검사에서 프로파일링되는 경우, bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물로서 간주되며 (QcrB 저해제), 사이토크롬 b 서브유닛은 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 유전자 qcrB에 의해 코딩된다.
(a) 마이코박테리움 투베르쿨로시스 균주에서 마이코박테리움 벡터를 이용한 QcrB의 과다발현, 이로써 QcrB가 약 5배 높은 수준으로 발현됨
(b) 다른 마이코박테리움 투베르쿨로시스 균주에 빈 마이코박테리움 벡터의 형질전환
(c) 야생형 마이코박테리움 투베르쿨로시스를 포함하는 대조군 배양물 준비
(d) 용량 반응 포맷으로, 결핵 약물을 여러가지 농도로 함유한 아가에 마이코박테리아와 같은 박테리아를 104, 103, 102 및 101로 접종하여, 고체 배지에서 결핵 약물의 MIC 측정, MIC는 박테리아 증식을 완전히 저해하는 화합물의 최소 농도로서 정의됨, 및
여기서, QcrB 과다발현의 부재시 (b) 최소 저해 농도 (MIC)는 대조군 (c)와 비교해 차이가 없으며,
MIC는 과다발현된 QcrB (a)의 존재시 5배, 7배, 10배 또는 그 이상으로 높아진다.
용어 '프로파일링' 또는 '프로파일링한다'는 본원에 언급된 qcrB 저해제를 평가하는 것을 의미한다. 즉, 본원에서, qcrB의 프로파일링 방법은 당업자가 본 발명에 따라 조합할 바람직한 저해 효과를 가진 화합물을 선정할 수 있도록 해준다.
추가적인 예에서, 서브유닛이 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 유전자 qcrB에 의해 코딩되는, bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
Figure pct00020
상기 식에서,
R11은 F, Cl, Br, I, 메틸, 메톡시, CN, CF3 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R22는 C1-C4 알킬이고,
Y는 CH 또는 N이고,
R33는 a) - d)로 이루어진 군으로부터 선택된다:
a) F, Cl, Br, I, 메틸, 메톡시, CN, CF3 및 OCF3,
b) C(O)OMe,
c) C(O)OH, 및
d) CH2OH.
놀랍게도, 본원에 기술된 결핵 약물 및 본원에 기술된 식 II의 화합물의 조합이 본 명세서의 실시예 부분 및/또는 도면에서 확인되는 바와 같이 결핵을 치료하는데 유익한 효과를 가지는 것으로, 확인되었다.
식 I의 화합물은 식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
Figure pct00021
상기 식에서, R11, R22, Y 및 R33는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.
다른 예로, 식 I의 화합물은 식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
Figure pct00022
상기 식에서, R11, R22, Y 및 R33는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.
식 Ia의 화합물은 R11, R22, Y 및 R33에 대해 하기 정의를 가질 수 있으며, 따라서 화합물 Q203을 제공할 수 있다:
R11는 Cl이고,
R22는 에틸이고,
Y는 N이고, 및
R33는 OCF3임.
Figure pct00023
또한, Q203은 식 Ia'의 화합물로 표시될 수 있다. Q203의 IUPAC 명칭은 6-클로로-2-에틸-N-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-일}페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드이다. Q203은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, Q203의 다이토실레이트 염이 제공된다.
사이토크롬 b 서브유닛이 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 유전자 qcrB에 의해 코딩되는, bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물에 대한 추가적인 예는, 하기 하나 이상의 화합물, 또는 이의 유도체 또는 이의 단편, 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
나아가, 식 IV의 이소니아지드 모이어티 대신 다른 결핵 약물이 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본원에서, 이소니코티닐하이드라지드는 후술한 화학 구조를 가진다. 또한, 이소니코티닐하이드라지드는 이소니아지드 (INH)로 표시될 수 있다. 본원에서, 용어 이소니코티닐하이드라지드, 이소니아지드 및 INH는 상호 호환적으로 사용된다.
Figure pct00027
본원에서, 약물 리팜피신 (RIF), 피라진아미드 (PZA) 및/또는 에탐부톨 (EMB)은 도 1에 도시된 화학 구조를 가지는 것으로 이해된다. 또한, 베다퀼린, 에티온아미드, 델라마니드 및 프레토마니드는 도 2에 도시된 화학 구조를 가지는 것으로 이해된다.
놀랍게도, 본 발명의 발명자들은, 본원에 기술된 식 II의 화합물이 결핵의 치료 및/또는 예방에 사용가능하다는 것을, 알게 되었다.
본원에 기술된 식 II의 화합물은 별개로, 또는 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 (유전자 qcrB에 의해 코딩된) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
예를 들어, 결핵 약물이 Q203인 본원에 기술된 조합을 제공한다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 조합을 제공한다:
(i) Q203, 이소니코티닐하이드라지드 또는 베다퀼린과 같은 본원에 기술된 결핵 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 조성물, 및
(ii) 본원에 기술된 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 조성물.
또한, 본원에 기술된 조합은 부품 키트 (kit of parts)로서 제공된다. 따라서, 하기를 포함하는 부품 키트가 제공된다:
(i) Q203, 이소니코티닐하이드라지드 또는 베다퀼린과 같은 결핵 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 조성물, 및
(ii) 본원에 기술된 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 조성물.
본원에 기술된 조합은 하기를 포함하는 단일 조성물로서 제공될 수 있다:
(i) Q203, 이소니코티닐하이드라지드 또는 베다퀼린과 같은 본원에 기술된 결핵 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
(ii) 본원에 기술된 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
예를 들어, 단일 조성물은 정제, 로젠지 (lozenge) 또는 시럽으로 제공될 수 있다.
단일 조성물 또는 부품 키트와 같은 본원에 기술된 조합은 사용 설명서를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 사용 설명서는 (i) Q203, 이소니코티닐하이드라지드 또는 베다퀼린과 같은 결핵 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 조성물, 및 (ii) 본원에 기술된 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 조성물의, 별개 사용, 순차적 사용 또는 동시 사용 설명서일 수 있다.
본원에 기술된 결핵 약물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다: Q203, 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨, 프레토마니드, 델라마니드, 베다퀼린, 스트렙토마이신, 레보플록사신, 목시플록사신 및 오플록사신, 사이클로세린, 테리지돈, 티온아미드, 프로티온아미드, 클로파지민 및 4-아미노살리실산. 예를 들어, 본원에 기술된 결핵 약물은 다음 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다: 6-클로로-2-에틸-N-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-일}페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 이소니코티닐하이드라지드, 베다퀼린, 에티온아미드, 프레토마니드, 4-아미노살리살리실산. 예를 들어, 결핵 약물은, 선택적으로 에탐부톨, 피라진아미드, 리팜피신 중 하나 이상과 조합되는, 6-클로로-2-에틸-N-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-1-일}페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 이소니코티닐하이드라지드 및/또는 베다퀼린일 수 있다. 추가적인 예에서, 결핵 약물은 본원의 도처에 언급된 것일 수 있다. 본 발명의 조합은 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨 및 4-아미노살리살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 더 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 조합은 리팜피신, 피라진아미드 및 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 본원에 기술된 결핵 약물은 Q203, 이소니코티닐하이드라지드, 리팜피신, 피라진아미드 및 에탐부톨을 포함하거나 또는 이들로 구성될 수 있다.
또한, 약제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 조합 또는 본원에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다.
또한, 본원에 기술된 바와 같이 결핵을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 본원에 기술된 조합 또는 본원에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다.
또한, 본원에 기술된 바와 같이 결핵을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 조합 또는 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본원에 기술된 조합 또는 본원에 기술된 식 II의 화합물을 치료 및/또는 예방이 필요한 인간 또는 동물과 같은 포유류에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 결핵 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 본원에서 포유류는 인간 및/또는 동물일 수 있다.
본원에 기술된 결핵은 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mtb)가 관여할 수 있다. 아울러 또는 다른 예로, 결핵은 마이코박테리움 보비스 (M. bovis), 마이코박테리움 아프리카눔 (M. africanum), 마이코박테리움 카네티 (M. canetti) 및/또는 마이코박테리움 마이크로티 (M. microti)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결핵 유발 박테리아가 관여할 수 있다. 결핵은 활성 결핵, 잠복기 결핵, 약물-감수성 결핵 및/또는 약물-내성 결핵일 수 있다. 또한, 결핵은 폐 결핵, 속립 결핵 (military tuberculosis), 후두 결핵, 폐외 결핵, 결핵성 복막염, 결핵성 심낭염, 골 결핵 (osteal tuberculosis), 신장 결핵, 부신 결핵 및 결핵성 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본원의 조합을 이용한 치료와 같이, 본원에 언급된 치료는, 결핵 박멸 또는 실질적인 결핵 박멸을 수반하는 근치적 치료 (curative treatment)일 수 있다. 본원에서, 용어 박멸은 박테리아가 더 이상 검출되지 않고 환자에서 더 이상 증상이 나타나지 않는 결핵 박테리아의 완전한 제거 또는 임상적 치유를 의미한다. 이러한 박멸 또는 임상적 치유의 측정은 객담 샘플링 및 객담 도말 및 배양에 의해 확인할 수 있다.
본원에 언급된 식 II의 화합물을 이용한 예방과 같이, 본원에 언급된 예방은, 결핵 박테리아의 증폭 및/또는 증식을 예방하는 것을 포함할 수 있다. 예방은 지질 합성 저해 (특히, 비-제한적인 예로, 환경 변화에 따른) 및 박테리아의 레독스 상태 변형에 의해 발생하는 것으로 여겨진다.
본원에서, 약물-내성 결핵은 결핵 치료시 항생제와 같은 약물의 효능 감소를 의미하는 것으로 의도된다. 그래서, 결핵 박테리아는 더 이상 약물의 영향을 받지 않거나 및/또는 약물에 의해 사멸되지 않거나, 또는 매우 제한된 수준으로만 영향을 받게 될 것이다. 약물-내성 결핵은 하기 중 하나 이상일 수 있다: 이소니아지드 내성 결핵, 다약제 내성 결핵, 광범위 내성 결핵 (extensively resistant tuberculosis), 완전 내성 결핵 (totally resistant tuberculosis). 이소니아지드 내성 결핵은 이소니아지드를 이용한 치료에 내성인 결핵 박테리아와 관련있다. 다약제 내성 결핵은 적어도 2종의 1차 항-결핵제, 예를 들어, 이소니아지드 및 리팜피신을 이용한 치료에 내성인 결핵 박테리아와 관련있다. 광범위 내성 결핵은 적어도 리팜피신 및 이소니아지드, 퀴놀론 광범위 항생제의 임의 멤버 및/또는 카나마이신, 카프레오마이신 (capreomycin), 아미카신과 같은 2차 항-결핵제에 내성인 결핵 박테리아와 관련있다.
임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본원의 식 II의 화합물은 (특히, 비-제한적인 예로, 환경 변화에 대해 반응하여) 지질 합성을 저해하고 박테리아의 레독스 상태를 변형시킴으로써 결핵 박테리아에 작용하는 것으로 생각된다. 이러한 직접적인 작용은 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 (유전자 qcrB에 의해 코딩되는) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물과 같은 결핵 약물에 대한 박테리아의 관용성 저해, 낮은 pH 관용성 저해, 반응성 질소 및 산소 종에 대한 관용성 저해, 및 생물막 형성력의 저해를 유발한다. 또한, 식 II의 화합물은 일부 표준 배지 환경에서의 증식을 저해하고, katG 돌연변이로 인한 INH 내성 돌연변이의 선택을 저해하며, 따라서 INH 내성 비율을 감소시키거나 및/또는 저해한다. 나아가, 본 발명의 식 II의 화합물은 INH와 같이 본원에 기술된 결핵 약물을 이용한 치료에 내성 결핵 박테리아를 민감하게 만드는 것으로 보인다.
따라서, 결핵 박테리아 관용 저해제 (tuberculosis bacteria tolerance inhibitor)로서 사용하기 위한 본원에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다. 또한, 결핵 박테리아 관용 저해용 약제의 제조에 있어 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 인간 또는 동물과 같은 포유류에 본원에 기술된 식 II의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 결핵 박테리아 관용성을 저해 방법을 제공한다. 또한, 결핵 박테리아 관용 저해제로서 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 결핵은 본원에 언급된 것일 수 있다.
따라서, 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 (유전자 qcrB에 의해 코딩되는) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물을 이용한 치료에 결핵 박테리아를 감수성으로 만드는데 사용하기 위한 본원에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다. 또한, 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 (유전자 qcrB에 의해 코딩되는) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물을 이용한 치료에 결핵 박테리아를 감수성으로 만드는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 인간 또는 동물과 같은 포유류에 본원에 기술된 식 II의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 (유전자 qcrB에 의해 코딩되는) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물을 이용한 치료에 결핵 박테리아를 감수성으로 만드는 방법을 제공한다. 또한, 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 (유전자 qcrB에 의해 코딩되는) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물을 이용한 치료에 결핵 박테리아를 감수성으로 만들기 위한 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 결핵 및/또는 결핵 약물은 본원에 언급된 것일 수 있다.
이에, 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 (유전자 qcrB에 의해 코딩되는) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물의 효능을 개선하기 위한 본원에 기술된 식 II의 화합물을 제공한다. 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 (유전자 qcrB에 의해 코딩되는) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물의 효능을 개선하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 인간 또는 동물과 같은 포유류에 본원에 기술된 식 II의 화합물을 유효량으로 투여하여 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 (유전자 qcrB에 의해 코딩되는) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물의 효능을 개선하는 단계를 포함하는 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 (유전자 qcrB에 의해 코딩되는) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물을 이용한 치료에 결핵 박테리아를 감수성으로 만드는 방법을 제공한다. 또한, 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 (유전자 qcrB에 의해 코딩되는) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물의 효능을 개선하기 위한 본원에 기술된 식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 (유전자 qcrB에 의해 코딩되는) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물 및/또는 결핵은 본원에 언급된 것일 수 있다.
본원에 기술된 식 II의 화합물은, 생물막 저해 (biofilm inhibition)가 약 25 마이크로몰 내지 약 100 마이크로몰, 예를 들어, 약 25 마이크로몰, 50 마이크로몰 또는 100 마이크로몰 범위의 몰 농도로 사용하였을 때, 생물막의 형성을 적어도 25%, 예를 들어, 50%, 75% 또는 100% 수준까지 영향을 미친다면, 생물막 저해 활성을 가진 것으로 간주된다. 아울러 또는 다른 예로, 식 II의 화합물은, 이들이 본원의 표 2에 나타낸 전체 생물막 저해 (full biofilm inhibition)를 나타낸다면, 생물막 저해 활성을 가진 것으로 간주된다.
또한, 본 발명은 하기 화합물들 중 하나 이상의 식 II의 화합물을 제공한다:
1H-이미다졸-1-ium 7-(벤조[d]옥사졸-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(티오펜-2-일)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 6-브로모-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-에티닐-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
8-사이클로프로필-5-옥소-7-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-3-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(5-(나프탈렌-1-일)이속사졸-3-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-2-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(안트라센-9-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
7-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-메틸이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(6-클로로-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(6-클로로-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-5-옥소-7-(7-(트리플루오로메틸)-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(tert-부틸아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
7-(3-(벤질아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
또는 전술한 임의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
이에, 본 발명은 실시예 55-88 중 어느 하나로 언급되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
염
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 적합한 염은, 예를 들어, 충분히 산성인 본원의 화합물의 염기-부가 염, 예를 들어 금속 염, 예를 들어, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 아연 또는 알루미늄, 암모늄 염, 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기, 예를 들어, 4급 암모늄 하이드록사이드, 예로, 메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 트리메틸아민, tert-부틸아민, 트리에틸아민, 다이벤질아민, N,N-다이벤질에틸아민, 사이클로헥실에틸아민, 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 하이드록시에틸 다이에틸아민, (IR,2S)-2-하이드록시인덴-1-아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 이미다졸, 피페라진, 메틸피페라진, 아다만틸아민, 콜린 하이드록사이드, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드, 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민 하이드록사이드, L-아르기닌, N-메틸 D-글루카민, 라이신 또는 아르기닌과의 염일 수 있다. 일 예로, 본원의 화합물의 이미다졸 염이 제공된다.
용매화물 또는 수화물
본 발명의 특정 화합물은 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 용매화물 또는 수화물을 모두 포괄하는 것으로 이해된다.
또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비-천연적인 비율로 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 동위원소는 중수소일 수 있다. 추가적인 예에서, 화합물은 예로 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 모든 동위원소 변형체는, 방사성 여부에 상관없이, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
공-결정
염의 경우, 활성 약제 성분과 염의 반대 이온 간에 프로톤 이동이 이루어질 수 있다. 그러나, 일부 경우 프로톤 이동이 없거나 또는 단지 일부 존재하며, 즉 고체는 트루 염 (true salt)이 아니다. 프로톤 이동은 실제 연속적이며, 온도에 따라 달리질 수 있어, 염이 "공-결정"으로서 더 잘 기술되는 포인트는 주관적일 수 있는 것으로 용인된다. 본원에서, 용어 "공-결정"은 호스트 분자 또는 분자들 (활성 약제 성분) 및 게스트 (또는 코-포머 (co-former)) 분자 또는 분자들이 존재하는 다성분 시스템을 지칭한다. 공-결정을 용매화물과 구분하기 위해 게스트 또는 코-포머 분자는 실온에서 고체로서 존재하는 것으로 정의된다. 그러나, 공-결정은 그 자체적으로 용매화물을 형성할 수 있다. 공-결정에서, 일반적으로 수소 결합과 같은 비-이온성 힘을 통한 상호작용이 지배적으로 존재한다.
다형체
본 발명의 화합물은 완전 비정질에서부터 완전 결정질에 이르는 연속적인 고체 상태로서 존재할 수 있다. 따라서, 여러가지 다형체들의 혼합물과 같은 모든 다형체들이 청구된 화합물 범위에 포함되는 것으로 이해된다.
프로드럭
아울러, 본 발명의 화합물은 프로드럭 형태로 투여될 수 있다. 프로드럭은 자체 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 화합물이지만, 화합물이 환자의 체내 또는 신체에 투여되었을 때 식 II의 화합물로 변환된다.
제조 방법
식 II의 화합물은 WO 2011/113606, WO 2015/014993 또는 European Journal of Medicinal Chemistry 125 (2017) 807-815.　Sunde Kang et al.에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 본 발명의 식 II의 화합물은 WO 2014/185833에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 또한, 화합물은 구조적으로 비슷한 화합물에 대해 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응은 표준 공정으로 또는 본원의 실험 섹션에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. 식 II의 화합물의 설파이드는 meta-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)의 보조 하에 설폭사이드 및 설폰으로 각각 산화될 수 있다. 부가적으로 또는 다른 예로, 화합물은 후술한 바와 같이 반응식 1-10에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
중간산물
본원은 본원에 기술된 식 II의 화합물의 합성시 중간산물로서 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 예를 들어, 중간산물은 하기 화합물들 중 하나 이상일 수 있다:
벤질 (4R)-2-(사이클로프로필메틸)Δ2-1,3-티아졸린-4-카르복실레이트,
5-{1-하이드록시-2-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸리덴}-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온,
벤질 (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트,
메틸 (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트. 이들 중간산물은, R3가 meta-트리플루오로메틸인 식 II의 화합물, 즉 하기 화학 구조를 가진 화합물을 합성하는데 사용할 수 있다:
Figure pct00040
4-아미노살리실산의 유도체
결핵을 치료하기 위해 통상적으로 PAS로 알려진 4-아미노살리실산이 사용된다. 본 발명은 하기를 포함하는 조합을 제공한다:
(i) 4-아미노살리실산, 즉
Figure pct00041
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
(ii) R1, R2, R3, R4, R5 및 X가 본원에 기술된 바와 같이 정의될 수 있는 본원에 기술된 식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
4-아미노살리실산은, 본원에 기술된 식 II의 화합물의 R1 기와 공유 결합을 형성하여, 식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다:
Figure pct00042
상기 식에서,
R11은 하기로부터 선택되고:
a)
Figure pct00043
,
b)
Figure pct00044
,
c)
Figure pct00045
, 및
R2, R3, R4, R5 및 X는 본원에 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
식 V의 화합물은 각각 식 Va 및 식 Vb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00046
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R11 및 X는 본원에 기술된 바와 같이 정의될 수 있다.
식 Va의 화합물은 cis 및 trans 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 도 8에 도시된 화학 구조의 식 Va1, Va2, Va3 및 Va4의 화합물로 표시되는 모든 화합물을 포괄한다.
나아가, 테라피 (therapy)에서 약제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 식 V의 화합물을 제공한다.
또한, 결핵의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기술된 식 V의 화합물을 제공한다. 또한, 결핵의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 식 V의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 인간 또는 동물과 같은 포유류에 본원에 기술된 식 V의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 결핵의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 결핵은 본원에 기술된 것일 수 있다.
참조문헌
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4. Tetrahedron Letters (2007),　48(26),　4543-4546, Pemberton, Nils et al.
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9. Comb. Chem. 2002, 4, 630-639, Emtenas, Hans et al.
10. J. Med. Chem. 2016, 59, 2094-2108, James A. D. Good et al.
11. Cell Chemical Biology 23, 404-414, James A.D. Good et al.
12. PCT/EP2015/076578
13. WO 2011/113606
14. WO 2015/014993
15. WO 2012/143796
본원은 하기 비-제한적인 실시예를 들어 추가적으로 설명된다.
실시예
본원에서, 달리 언급되지 않은 한, 화학적 화합물 및 라디칼의 명칭 및 도면은 프로그램 Chem Doodle version 7.0.1 7.0.2 또는 9.0.3, 또는 프로그램 Chemdraw version 12.0.3.1216 또는 14.0.0.117을 사용해 입수하였다. 명칭과 도면이 일치하지 않는다면 화학 구조가 올바른 것으로 간주하여야 한다.
약어
ANOVA 분산 분석
aq 수성
BOC tert-부틸옥시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
CFU 콜로니 형성 단위
CPME 사이클로펜틸 메틸 에테르
DCC 다이사이클로헥실 카르보디이미드
DMAP 다이메틸 아미노피리딘
DMF 다이메틸 포름아미드
DCM 다이클로로메탄
EMB 에탐부톨
FAB 고속 원자 충격
HRMS 고 해상 질량 분광측정
INH 이소니아지드 또는 이소니코티닐하이드라지드
IUPAC 국제 순수 및 응용 화학 위원회
OADC 미들브록 올레익 알부민 덱스트로스 카탈라제 성장 보충제
KatG 카탈라제-퍼옥시다제
MeCN 아세토니트릴
MIC 최소 저해 농도
MicroM 마이크로몰
μM 마이크로몰
Mtb 마이코박테리움 투베르쿨로시스
MW 마이크로웨이브 가열
MS 질량 분광측정
NMR 핵 자기 공명
ND 검출 안됨
nm 나노미터
OD 광학 밀도
λ 파장
ODλ600 600 nm에서의 광학 밀도
PBS 포스페이트-완충화된 염수 완충제
PZA 피라진아미드
RIF 리팜피신 또는 리팜핀
RT 실온
rt 실온
sat 포화
TB 결핵
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TWEEN 80 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올리에이트
WT 야생형
7H9 BD　Difco™ 건조된 배양 배지 (Dehydrated Culture Media): Middlebrook 7H9 Broth, 공급사 Fisher Scientific
화학
일반적인 사항
1H NMR 스펙트럼을 400 또는 600 MHz 분광측정기를 사용해 298 K에서 기록하였으며, 내부 표준물질로서 용매의 잔류 피크를 이용해 교정하였다 (CDCl3: δH = 7.26 ppm; δC = 77.16 ppm; DMSO-d 6: δH = 2.50 ppm; δC = 39.52 ppm). 모든 최종 화합물의 순도는 LC-MS에 따르면 ≥95%이었다.
실시예 1-88
실시예 1-88의 화합물을 본원에 언급된 참조문헌 1-11에 따라 또는 이와 유사한 방식으로 또는 본원에 기술된 바와 같이 제조하였다. 화합물 36-50에 대한 1H NMR 데이터가 제시된다. 또한, 실시예 1, 15 및 27에 대한 NMR 데이터가 제시된다. 표 1은 실시예 1-54의 데이터를 나타낸다.
예를 들어, 실시예 1의 화합물은 다음과 같이 제조하였다.
실시예 1
(3 R )-7- 사이클로프로필 -6-[(1- 나프틸 ) 메틸 ]-4-옥소-1- 티아 -3a-아자-3- 인단카 르복시산
사이클로프로필아세토니트릴을 에탄올 및 아세틸 클로라이드와 반응시켜, 2-사이클로프로필-1-에톡시-1-에탄이민을 제조하고, 이를 (R)-시스테인 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 및 Et3N / CH2Cl2와 어떠한 워크업 없이 반응시켜, 메틸 2-(사이클로프로필메틸)Δ2-1,3-티아졸린-4-카르복실레이트를 제조하였다. DCC 및 DMAP로 활성화한 (1-나프틸)아세트산을 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 / DCM과 반응시켜, 5-[1-하이드록시-2-(1-나프틸)에틸리덴]-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온을 수득하였다.
이들 2가지 빌딩 블럭을 승온된 온도에서 TFA와 반응시켜, 벤질 (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트를 수득하였다. LiOH / THF 또는 LiBr 및 Et3N/습식 (2%) 아세토니트릴에서 가수분해하여, (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산 (반응식 1)을 수득하였다. NMR 및 MS 데이터는 표 1에 제시된다.
실시예 73-88
실시예 73-88의 화합물들은 하기와 같이 제조하였거나 또는 제조할 수 있다. 메탄올 (1.5 mL) 중의 2-아미노피리딘 (0.4 mmol), 알데하이드 (0.4 mmol) 및 AcOH (0.8 mmol) 용액을, 10 mL 유리 압력 마이크로웨이브 시험관 안에서, 25분간 실온하에 교반하였다. 그런 후, 이소시아니드 (0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물에 마이크로웨이브를 1시간 동안 (온도: 130℃) 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 증발시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해하고, NaHCO3 포화 수용액 및 브린으로 헹구었다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과 및 감압 농축하였다. 조산물을 실리카 겔에서 CH2Cl2/MeOH (95:5) 농도 구배로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 번호 화학 구조 화합물 명칭
1 H-NMR 및 HRMS 데이터
1
Figure pct00047
 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR: δ 7.93-7.99 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.36 (d, J 6.95 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.92-4.97 (m, 1H), 4.45 (d, J 17.29 Hz, 1H), 4.34 (d, J 17.29 Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 2H), 1.62- 1.69 (m, 1H), 0.78-0.96 (m, 2H), 0.56-0.73 (m, 2H). HRMS (FAB+) 계산치 (M + 1) C22H20NO3S: 378.1164. 실측치: 378.1163.
2
Figure pct00048
 (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{(7-티아바이사이클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-8-일)메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = d 0.53-0.73 (m, 2H), 0.81-0.97 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 1H), 3.50 (dd J1 = 1.81 Hz, J2 = 11.93 Hz, 1H), 3.78 (dd J1 = 9.12 Hz, J2 = 11.91 Hz, 1H), 4.15- 4.30 (m, 2H), 5.37 (dd J1 = 1.78 Hz, J2 = 9.10 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.97-8.04 (m, 1H). HRMS (전자분무 이온화) 계산치 [M+Li] C20H16NO3S2 382.0572. 실측치: 382.0578
3
Figure pct00049
 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-플루오로-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
4
Figure pct00050
 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
5
Figure pct00051
 (3S)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
6
Figure pct00052
 　5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(3-티에닐)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산
7
Figure pct00053
 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산　
8
Figure pct00054
 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
9
Figure pct00055
 (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
10
Figure pct00056
 (3R)-7-메틸-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
11
Figure pct00057
 (N-메틸메톡시아미노){(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}포름알데하이드
12
Figure pct00058
 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1-티아-3a-아자-4-인다논
13
Figure pct00059
 5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-페닐-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산
14
Figure pct00060
 5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(m-톨릴)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산
15
Figure pct00061
 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR (DMSO, 400 MHz) d = 8.13-8.10 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.25 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.23 (s, 1H), 4.46 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.72 (dd, 1H, J = 9.2, 11.6 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 1.74 -1.67 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.66-0.60 (m, 2H) ppm.
16
Figure pct00062
 (3R)-7-사이클로프로필-3-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논
17
Figure pct00063
 (3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(2-티에닐)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
18
Figure pct00064
 5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산
19
Figure pct00065
 8-벤질-5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산
20
Figure pct00066
 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
21
Figure pct00067
 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복사미드
22
Figure pct00068
 {(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(페닐설포닐아미노)포름알데하이드
23
Figure pct00069
 (3R)-7-이소프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
24
Figure pct00070
 (3R)-7-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
25
Figure pct00071
 (3R)-6-[(p-클로로페닐)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
26
Figure pct00072
 {(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(메틸설포닐아미노)포름알데하이드
27
Figure pct00073
 (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(m-톨릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23-7.19 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 5.73 (s, 1H), 5.36 (dd, 1H, J = 1.6, 9.2 Hz), 3.93 (ABq, 2H, J = 18.2 Hz), 3.77 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 12 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 11.6 Hz), 2.28 (s, 3H), 1.46-1.39 (m, 1H), 0.95-0.82 (m, 2H), 0.65-0.60 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 1H) ppm.
28
Figure pct00074
 (3R)-7-이소프로필-4-옥소-6-[2-(m-톨릴)에틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
29
Figure pct00075
 7-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
30
Figure pct00076
 (3R)-6-[(4-브로모-1-나프틸)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
31
Figure pct00077
 7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논
32
Figure pct00078
 (3R)-7-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
33
Figure pct00079
 (3S)-3-아미노-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논
34
Figure pct00080
 (2R,3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-2-페닐-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
35
Figure pct00081
 (2S,3R)-7-사이클로프로필-2-메톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
36
Figure pct00082
 7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.37 (br s, 1H), 7.65-7.52 (m, 4H), 5.71 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 1.8, 9.1 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.2, 11.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 1.8, 11.9 Hz, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 0.95-0.83 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 1H), 0.57-0.48 (m, 1H) ppm. HRMS (ESI+) (m/z): [M+H]+ 계산치: C19H17F3NO3S, 396.0876; 실측치: 396.0869
37
Figure pct00083
 2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸 7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.11 (m, 4H), 3.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 3.39-3.13 (m, 3H), 2.95-2.70 (m, 5H), 1.66-1.50 (m, 4H), 1.37-1.06 (m, 7H), 0.77-0.56 (m, 4H) ppm.
38
Figure pct00084
 {7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(2-이소니코티노일하이드라지노)포름알데하이드
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.48 (br s, 2H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 4H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 15.6, 49.2 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 8.8, 11.6 Hz, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H), 0.94-0.85 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H) ppm.
39
Figure pct00085
 7-사이클로프로필-6-[(4-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.35 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz),6.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.32 (dd, 1H, J = 1.6, 9.2 Hz), 5.23 (s, 1H), 4.34.39 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.79 (dd, 1H, J = 2.8, 9.0 Hz), 3.50 (dd, 1H), J = 1.6, 12 Hz), 1.76-1.70 (m, 1H), 0.98-0.86 (m, 2), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 1H) ppm. HRMS (ESI+) (m/z): [M+ Na]+ 계산치: C23H21NNaO4S, 430.1089; 실측치: 430.1071
40
Figure pct00086
 (3R)-7-(다이메틸아미노)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H).
41
Figure pct00087
 (3R)-5-브로모-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.65 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 1.4, 9.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 16.1, 51.0 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 9.2, 12.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 1.7, 12.0 Hz, 1H), 1.46-1.37 (m, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.53-0.38 (m, 2H) ppm.
42
Figure pct00088
 7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1,1-다이옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 13.82 (br s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.59 (ABq, 2H, J = 35 Hz), 4.16-4.04 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 1H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.82-0.73 (m, 1H) ppm. HRMS 계산치: [M+H+]: 410.1056; 실측치: 410.1079
43
Figure pct00089
 (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실리디노)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4): δ =6.82 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.23 (s, 1H), 6.7 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.54 (d, 1H, J = 7.8), 4.48 (ABq, 2H, J = 13.1 Hz), 3.81 (dd, 1H, J = 9, 12 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 1.2, 12 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.04-1.00 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 2H) ppm. HRMS 계산치: M+H+:371.1424; 실측치; 317.1390
44
Figure pct00090
 7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = 7.93-7.83 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.39 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.95 (s, 1H), 5.49 (bs, 1H), 4.69 (d, 1H, J = 18 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 18 Hz), 3.91 (dd, 1H, J = 5.2, 13.6 Hz), 3.79 (dd, 1H, J = 7.6, 13.6 H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.96-0.95 (m, 1H) ppm. MS 계산치: [M+H+]: 394.1, 실측치: 394.2
45
Figure pct00091
 (3R)-7-에톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR, 400 MHz, (DMSO) δ 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.58 (dd, J = 1.8, 11.9 Hz, 1H), 3.82-4.0 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 16.8, 25.7 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 1.7, 8.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 1.1, 7.0 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.85-7.99 (m, 3H).
46
Figure pct00092
 (3R)-7-사이클로프로필-2,2-다이메틸-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 13.50 (br s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.49-4.40 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.96-0.82 (m, 2H), 0.73-0.60 (m, 2H) ppm. HRMS 계산치: [M+H+]: 406.1470; 　실측치: 406.1510
47
Figure pct00093
 (3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR, 400 MHz, (DMSO) δ 3.62 (dd, J = 1.2, 11.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9.2, 11.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H).
48
Figure pct00094
 (3R)-7-이소부톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR, 400 MHz, (DMSO) δ 0.92-0.96 (m, 6H), 1.88-1.99 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 6.4, 8.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.9, 11.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 16.9, 23.5 Hz, 2H), 5.33 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.86-7.98 (m, 3H).
49
Figure pct00095
 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR, 400 MHz, (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13.33 (bs, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.47 (ddd, 1H, J = 1.2, 6.8, 8.5 Hz), 7.39-7.34 (m, 1H), 5.29 (dd, 1H, J = 1.6, 9.2 Hz), 4.94 (s, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 18 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 18 Hz) , 3.91 (s, 3H), 3.79 (dd, 1H, J = 2.8, 9.2 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 1.6, 11.6 Hz), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H) ppm.
50
Figure pct00096
 (3R)-7-(사이클로프로필메톡시)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
1H NMR, 400 MHz, (DMSO) δ 0.24-0.30 (m, 2H), 0.51-0.57 (m, 2H), 1.11-1.24 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 1.7, 11.9 Hz, 1H), 3.71 (dABq, J = 7.2, 14.5 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 8.9, 11.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 16.6, 28.4 Hz, 2H), 5.31-5.35 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.85-7.99 (m, 3H).
51
Figure pct00097
 7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
52
Figure pct00098
 7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
53
Figure pct00099
 7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-8-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
54
Figure pct00100
 7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-8-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산
55
Figure pct00101
 1H-이미다졸-1-ium 7-(벤조[d]옥사졸-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
56
Figure pct00102
 1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
57
Figure pct00103
 1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
58
Figure pct00104
 1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(티오펜-2-일)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
59
Figure pct00105
 1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
60
Figure pct00106
 1H-이미다졸-1-ium 6-브로모-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
61
Figure pct00107
 1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
62
Figure pct00108
 1H-이미다졸-1-ium 8-에티닐-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
63
Figure pct00109
 1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
64
Figure pct00110
 1H-이미다졸-1-ium 8-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
65
Figure pct00111
 1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
66
Figure pct00112
 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-3-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
67
Figure pct00113
 8-사이클로프로필-7-(5-(나프탈렌-1-일)이속사졸-3-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
68
Figure pct00114
 8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-2-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
69
Figure pct00115
 1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
70
Figure pct00116
 1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(안트라센-9-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
71
Figure pct00117
 7-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
72
Figure pct00118
 8-사이클로프로필-7-(3-메틸이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
73
Figure pct00119
 7-(3-(tert-부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
74
Figure pct00120
 7-(3-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 6H), 6.22 (s, 1H), 5.61 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 18 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.8, 8.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.8, 1.6 Hz, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 0.50-0.34 (m, 2H), 0.03--0.02 (m, 1H), -0.23--0.30 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 170.70, 163.67, 161.38, 151.94, 145.70, 138.97, 138.84, 128.64, 128.44, 128.09 (2C), 127.68 (2C), 127.11, 125.91, 123.68, 115.10, 114.10, 113.85, 64.96, 50.11, 31.96, 11.00, 6.97, 6.62.
75
Figure pct00121
 8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산

1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.4, 9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 1.2 Hz, 1H), 1.84-1.82 (m, 1H), 0.59-0.51 (m, 2H), 0.02--0.015 (m, 1H), -0.10―0.14 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 170.76, 163.69, 160.84, 151.57, 144.66, 139.07, 133.93, 133.79, 131.56, 128.88, 128.49, 128.11, 127.84, 126.72, 125.78, 125.31, 124.84, 123.81, 123.11, 114.98, 114.36, 114.15, 113.14, 64.83, 48.19, 31.89, 10.81, 6.66, 6.51.
76
Figure pct00122
 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
77
Figure pct00123
 7-(3-(tert-부틸아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.6, 0.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12, 8.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12, 1.6 Hz, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 0.85 (2, 9H), 0.44-0.39 (m, 2H), 0.04--0.03 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 169.68, 161.75, 151.65, 149.73, 139.85, 136,79, 126.85, 126.58, 121.70, 120.76, 116.68, 114.9, 114.2, 64.07, 55.59, 31.44, 29.16 (3H), 11.43, 7.07, 6.95.
78
Figure pct00124
 7-(6-클로로-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
79
Figure pct00125
 7-(3-(벤질아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
80
Figure pct00126
 7-(6-클로로-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
81
Figure pct00127
 7-(3-(tert-부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
82
Figure pct00128
 8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산

1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91-7.90 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.8, 9.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 1H), 0.02--0.01 (m, 1H), -0.17―0.21 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 169.51, 161.06, 150.82, 148.05, 138.81, 134.81, 134.17, 133.82, 131.59, 128.93, 128.42, 128.13, 126.63, 126.11, 125.89, 125.77, 125.25, 124.84, 124.44, 124.18, 123.05, 122.64, 114.80, 114.19, 114.16, 113.83, 107.71, 107.69, 63.70, 48.29, 31.35, 11.04, 6.65 (2C).
83
Figure pct00129
 7-(3-(벤질아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
84
Figure pct00130
 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(7-(트리플루오로메틸)-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
85
Figure pct00131
 7-(3-(tert-부틸아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
86
Figure pct00132
 8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
87
Figure pct00133
 7-(3-(벤질아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
88
Figure pct00134
 8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산
실시예 71-73, 76, 78-81 및 83의 화합물을 제외한 표 2의 화합물을 모두 합성하였다. 실시예 71-73, 76, 78-81 및 83-88은 예상 실시예 (prophetic example)이다.
중간산물
벤질 (4 R )-2-( 사이클로프로필메틸 )Δ 2 -1,3- 티아졸린 -4- 카르복실레이트
Figure pct00135
드라이 CH2Cl2 (20 mL) 중의 (R)-시스테인 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (506 mg, 2.0 mmol) 및 2-사이클로프로필-1-에톡시-1-에탄이민 하이드로클로라이드 (368 mg, 2,2 mmol) 용액에, Et3N (0.28 mL, 206 mg, 2.0 mmol)을 RT에서 첨가하였다. Et3N 첨가 후 수분내에 석출되기 시작하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 교반한 다음 CH2Cl2로 희석하였다. 여기에 NaHCO3 (포화 수용액, 10 mL)를 첨가하고, 층 분리하였다. 수상은 CH2Cl2로 추출하고, 유기상은 조합하여 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 농축하여, 옅은 노란색 오일 587 mg을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Biotage 50 g, 10-30% EtOAc/헵탄), 옅은 노란색 오일로서 산물 324 mg (58%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CHCl3): δ7.35 (m, 5H), 5.24 (dd, J=12.6, 22.8 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.22 (m, 2H).
5-{1- 하이드록시 -2-[ m -( 트리플루오로메틸 )페닐] 에틸리덴 }-2,2- 다이메틸 -1,3-다이옥산-4,6-다이온
Figure pct00136
3-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 (1.22 g, 6.0 mmol), 멜드럼의 산 (Meldrum's acid) (908 mg, 6.3 mmol) 및 DMAP (770 mg, 6.3 mmol)를 CH2Cl2 (20 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 냉각시킨 용액에 DCC (1 M/CH2Cl2, 7.8 mL, 7.8 mmol)를 점적 첨가한 다음, 0℃에서 2시간 교반한 후 RT에서 밤새 교반하였다. 여기에 KHSO4 (6% 수용액 12 mL)를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과하였다. 여과액을 KHSO4 (6% 수용액 5x20 mL), H2O (20 mL), 브린 (20 mL)으로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 수득된 분홍색 고체를 CH2Cl2에 현탁하고, 현탁물을 여과 및 진공 농축하여, 어두운 보라색 고체 2.03 g을 수득하였다. 이것은 표제 화합물이나, 100% 순도는 아니었다. 그러나, 이 순도는 계속 진행하기에 충분하였다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3): δ 15.37 (br s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.73 (s, 6H).
벤질 (3 R )-7- 사이클로프로필 -4-옥소-6-{[ m -( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 }-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트
Figure pct00137
TFA (84 ㎕, 0.11 mmol)를, DCE (15 mL) 중의 벤질 (4R)-2-(사이클로프로필메틸)Δ2-1,3-티아졸린-4-카르복실레이트 (151 mg, 0.55 mmol) 및 5-{1-하이드록시-2-[m-(트리플루오로메틸)페닐]에틸리덴}-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (543 mg, 1.65 mmol) 용액에 첨가하였다. MW에 의해 120℃에서 2분 30초간 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음 CH2Cl2 (40 mL)로 희석하고, NaHCO3 (포화 수용액, 5 mL) 및 H2O (5 mL)를 첨가하였다. 층 분리하여, 수상은 CH2Cl2 (3x15 mL)로 추출하였다. 유기상은 조합하여 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하여, 갈색 오일 586 mg을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (1차 Biotage 50 g, 30-85% EtOAc/헵탄, 2차 10 g Biotage)에 의해 2회 연속 정제하여, 옅은 노란색 비정질 고체로서 산물 69 mg (26%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CHCl3): δ 7.49 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 6H), 5.99 (s, 1H), 5.64 (dd, 1.8, 8.4 Hz, 1H), 5.22 (dd, 12, 19 Hz, 2H), 4.07 (d, 15.6Hz, 1H), 3.98 (d, 16Hz, 1H), 3.63 (dd, 9.0, 12.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, 2, 12 Hz, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.85 (m, 1H), 0.62 (m, 2H) ppm.
메틸 (3 R )-7- 사이클로프로필 -4-옥소-6-{[ m -( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 }-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트
Figure pct00138
1H NMR (400 MHz, CHCl3): δ 7.48-7.52 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 5.99-6.01 (m ,1H), 5.61 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 8.6, 11.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 2.3, 11.6 Hz, 1H), 1.33-1.42 (m, 1H), 0.83-0.97 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H).
생물학
화합물 (3R)-7- 사이클로프로필 -6-[(1- 나프틸 ) 메틸 ]-4-옥소-1- 티아 -3a-아자-3-인단카르복시산, 즉 실시예 화합물의 존재 또는 부재 조건하에 마이코박테리움 투베르쿨로시스 박테리아에 Q203 처리
하기 실험에서, Q203은 뉴저지 Examine　Ltd 사로부터 아이템 번호 Z2235679010로 공급받았다.
마이코박테리움 투베르쿨로시스 Erdman을 7H9 액체 배지 40 mL에 접종하여, 4일간 37℃ 및 5% CO2 조건에서 ODλ600 =0.454 (분광기에 의한 측정)가 될 때까지 배양하였다. 배양물 일부를 스핀 다운시킨 다음 소톤 배지 (0.5 g/L　KH2PO4, 0.5 g/L　MgSO4, 4 g/L　L-아스파라긴, 60 ml 글리세롤, 0.05 g/L　패릭 암모늄 사이트레이트, 2.0 g/L　구연산, 0.1 mL/L　1% ZnSO4, 0.05% Tween 80, pH 7.0) 50 mL에 재현탁함으로써, 소톤 배지에 OD=0.16이 되도록 다시 희석하였다. 3일 후, 배양물은 OD=0.547에 도달하였으며, 이를 소톤 배지에 ODλ600 =0.1로 다시 희석한 다음 각각 액체 배양물 10 mL이 수용되도록 소형 바틀에 분할 투입하였다. 각 실험은 2세트로 수행하였다.
배양물에 DMSO, 실시예 1 (25 μM), Q203 (0.4 μM) 또는 Q203 + 실시예 1 (0.4 μM + 25 μM)을 각각 처리하였다. 배양물에서 3일마다 샘플을 취하여, 10배 희석물 5 ㎕를 아가 플레이트에 도말하여 콜로니 형성 단위 (CFU)를 측정하였다. 실험 개시시 및 종료시 ODλ600을 측정하였다. CFU 카운트를 도 3a에 나타내며, 0일 및 15일째 ODλ600 결과를 도 3b에 나타낸다.
도 3a는 Q203 + 실시예 1 처리가 마이코박테리움 투베르쿨로시스 박테리아의 CFU/mL을 DMSO 대조군, 실시예 1의 화합물 Q203과 비교해 감소시킴을 보여준다. 이러한 CFU/mL 감소는 약 5일째 가시화되며, 시간 경과에 따라 증가하여, 실험 마지막날 (15일) 측정에서 가장 현저하였다.
도 3b는 실시예 1 및 Q203 둘다 ODλ600 값을 DMSO 대조군과 비교해 상당히 감소시킴을 보여준다. 도 3b는 또한 Q203+ 실시예 1 처리시, Q203 단독 및 실시예 1 단독 처리시와 비교해 상승적인 효과를 달성할 수 있다는 것을, 검증해준다.
실시예 1의 화합물은 (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산으로 표시될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
실시예 55-65의 화합물들의 IC 50 값
화합물 55-65를 대상으로 IC50 값을 측정하였다. 측정은 Franzblau, S. G. et al in Tuberculosis ( Edinb ). 92, 453-88 (2012)에 기술된 바와 같이 마이크로플레이트 알라마르 블루 분석 (MABA)에 따라 수행하였다: MABA는 레사주린 염료를 사용하는데, 이 염료는 검푸른색을 띠며, 산화된 형태에서는 형광을 띠지 않지만, 세포 대사의 결과로 레조루핀으로 환원되면 분홍색의 형광을 나타내게 된다. MABA는 일반적으로 화합물의 Mtb 증식 저해 효과를 평가하는데 사용되지만, 유기 호흡 (aerobic respiration) 분석으로도 사용된다. 색 변화 정도를 모니터링하고 정량하며, 화합물의 IC50 값을 계산할 수 있는 농도 범위의 화합물을 사용해 분석을 수행한다. IC50 값은 MABA 색 변화를 50%로 저해하는 화합물의 농도로서 정의된다.
실시예 번호 화합물 구조 IC50
55
Figure pct00139
 39.07
56
Figure pct00140
 2.53
57
Figure pct00141
 2.53
58
Figure pct00142
 28.86
59
Figure pct00143
 15.6
60
Figure pct00144
 4.51
61
Figure pct00145
 82.7
62
Figure pct00146
 53.5
63
Figure pct00147
 12.7
64
Figure pct00148
 14.42
65
Figure pct00149
 8.47

Claims (46)

  1. 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는 조합:
    (i) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물로서, 상기 사이토크롬 b 서브유닛이 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 유전자 qcrB에 의해 코딩된 것인, 결핵 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    (ii) 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00150

    상기 식에서,
    R1은 a) - l)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) C(O)OH;
    b) 테트라졸릴;
    c) CH2OH;
    d) C(O)NR6aR6b;
    e) C(O)NHSO2R7;
    f) C(O)OR8;
    g) NH2;
    h) H;
    i)
    Figure pct00151
    ;
    j)
    Figure pct00152
    ;
    k)
    Figure pct00153
    ; 및
    l) 이미다졸 카르복실레이트,
    R2는 a) - e)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) H;
    b) Cl, F, Br 또는 I;
    c) CH2OH;
    d) C1-C4 알킬; 및
    e) NY1Y2,
    R3는 a) - m)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 각각 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 1-나프틸옥시;
    b) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐;
    c) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 아미노페닐;
    d) 2-(3-메틸)페닐메틸렌;
    e) 벤조티오펜-2-일;
    f) H;
    g) C1-C4 알킬;
    h) 2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일옥시;
    i) 2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일;
    j) 메틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, m-트리플루오로메틸페닐, 3,5-다이트리플루오로메틸페닐, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 티오펜 또는 페닐로 선택적으로 치환된 이속사졸-5-일;
    k) m-트리플루오로메틸페닐 또는 1-나프틸로 치환된 이속사졸-3-일;
    l) 벤즈옥사졸-2-일; 및
    m)
    Figure pct00154
    ,
    R4는 a) - h)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) 플루오로 0, 1, 2, 3 또는 4개로 치환된 C1-C4 알킬;
    b) C3-C6 사이클로알킬;
    c) 플루오로 0, 1, 2, 3 또는 4개로 치환된 C1-C4 알콕시;
    d) C3-C6 사이클로알콕시;
    e) 페닐 및 1-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0 또는 1개로 치환된, 3-, 4-, 5- 또는 6-원성 헤테로사이클;
    f) N-메틸 3-인돌릴;
    g) NR9aR9b; 및
    h) C2-C4 알키닐,
    R5는 a) - f)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) H;
    b) 메틸기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐;
    c) 벤질;
    d) 티에닐;
    e) C1-C4 알콕시; 및
    f) 3-, 4-, 5- 또는 6-원성 헤테로사이클,
    상기한 정의에서,
    R6a는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6b는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 이소니코티노일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 C1-C4 알킬 또는 페닐이고;
    R8은 2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸)이고;
    R9a는 C1-C4 알킬이고;
    R9b는 C1-C4 알킬이고;
    R10은 H; F 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C4 알킬; 트리플루오로메틸 0 또는 1개로 치환된 벤질; 또는 나프탈렌-1-일-메틸렌이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, CH3S(O)2 또는 C(O)CH3이거나; 또는
    Y1 및 Y2는 함께 CH2CH2CH2CH2 또는 CH2CH2CH2CH2CH2를 형성하고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    X는 S, SO 또는 SO2이고; 및
    Z는 F 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C4 알킬; F 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C4 알콕시; 또는 Cl, F. Br 또는 I로부터 선택되는 할로겐임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 a) - k)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) C(O)OH;
    b) 테트라졸릴;
    c) CH2OH;
    d) C(O)NR6aR6b;
    e) C(O)NHSO2R7;
    f) C(O)OR8;
    g) NH2;
    h) H;
    i)
    Figure pct00155
    ;
    j)
    Figure pct00156
    ; 및
    k)
    Figure pct00157
    ,
    R3는 a) - i)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 각각 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 1-나프틸옥시;
    b) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐;
    c) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 아미노페닐;
    d) 2-(3-메틸)페닐메틸렌;
    e) 벤조티오펜-2-일;
    f) H;
    g) C1-C4-알킬;
    h) 2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일옥시; 및
    i) 2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일,
    R4는 a) - g)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) 플루오로 0, 1, 2, 3 또는 4개로 치환된 C1-C4 알킬;
    b) C3-C6 사이클로알킬;
    c) 플루오로 0, 1, 2, 3 또는 4개로 치환된 C1-C4 알콕시;
    d) C3-C6 사이클로알콕시;
    e) 3-, 4-, 5- 또는 6-원성 헤테로사이클;
    f) N-메틸 3-인돌릴; 및
    g) NR9aR9b,
    n은 0인, 조합.
  3. 제1항에 있어서,
    식 II의 화합물이 식 IIa의 화합물 또는 식 IIb의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조합:
    Figure pct00158
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 II의 화합물이 식 IIa51의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조합:
    Figure pct00159
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 II의 화합물이 식 IIIa의 화합물 또는 식 IIIb의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조합:
    Figure pct00160

    상기 식에서,
    A는 COO-,
    Figure pct00161
    및 C(O)N-SO2R7으로부터 선택됨.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 II의 화합물이 식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조합:
    Figure pct00162
  7. 제6항에 있어서,
    식 IV의 화합물이 식 IVa의 화합물 또는 식 IVb의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조합:
    Figure pct00163
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    식 IV의 화합물이 식 IVa5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조합:
    Figure pct00164
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 S 또는 SO인, 조합.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C(O)OH 또는 테트라졸릴인, 조합.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인, 조합.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 a) 및 b)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합:
    a) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 각각 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 및 1-나프틸옥시, 및
    b) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메틸-1-나프틸, 4-플루오로-1-나프틸, 4-브로모-1-나프틸, 4-메톡시-1-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 1-나프틸옥시, 3-메틸페닐, 2,3-다이메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2-(3-메틸)페닐메틸렌, 2,3-크실릴아민, 3-트리플루오로메틸페닐 및 벤조티오펜-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 1-나프틸인, 조합.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C3-C6 사이클로알킬인, 조합.
  16. 제15항에 있어서,
    R4가 사이클로프로필인, 조합.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H인, 조합.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    식 II의 화합물이 하기 화합물인, 조합:
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{(7-티아바이사이클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-8-일)메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-플루오로-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3S)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(3-티에닐)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-메틸-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (N-메틸메톡시아미노){(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}포름알데하이드,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1-티아-3a-아자-4-인다논,
    5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-페닐-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
    5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(m-톨릴)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-3-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,
    (3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(2-티에닐)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
    8-벤질-5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복사미드,
    {(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(페닐설포닐아미노)포름알데하이드,
    (3R)-7-이소프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-6-[(p-클로로페닐)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    {(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(메틸설포닐아미노)포름알데하이드,
    (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(m-톨릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-이소프로필-4-옥소-6-[2-(m-톨릴)에틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-6-[(4-브로모-1-나프틸)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,
    (3R)-7-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3S)-3-아미노-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,
    (2R,3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-2-페닐-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (2S,3R)-7-사이클로프로필-2-메톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸 7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트,
    {7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(2-이소니코티노일하이드라지노)포름알데하이드,
    7-사이클로프로필-6-[(4-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-(다이메틸아미노)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-5-브로모-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1,1-다이옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실리디노)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-에톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-이소부톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-(사이클로프로필메톡시)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-8-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-8-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(벤조[d]옥사졸-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(티오펜-2-일)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 6-브로모-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-에티닐-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    8-사이클로프로필-5-옥소-7-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-3-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(5-(나프탈렌-1-일)이속사졸-3-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-2-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(안트라센-9-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    7-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(3-메틸이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(tert-부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(tert-부틸아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(6-클로로-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(벤질아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(6-클로로-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(tert-부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(벤질아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-5-옥소-7-(7-(트리플루오로메틸)-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(tert-부틸아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(벤질아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산 또는
    8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    식 II의 화합물이 하기 화합물인, 조합:
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{(7-티아바이사이클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-8-일)메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-플루오로-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(4-메틸-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3S)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(3-티에닐)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-메틸-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (N-메틸메톡시아미노){(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}포름알데하이드,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1-티아-3a-아자-4-인다논,
    5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-페닐-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
    5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(m-톨릴)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-3-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,
    (3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(2-티에닐)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-8-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
    8-벤질-5-사이클로프로필-4-[(1-나프틸)메틸]-2-옥소-7-티아-1-아자바이사이클로[4.3.0]노나-3,5,8-트리엔-9-카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복사미드,
    {(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(페닐설포닐아미노)포름알데하이드,
    (3R)-7-이소프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-6-[(p-클로로페닐)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    {(3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(메틸설포닐아미노)포름알데하이드,
    (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(m-톨릴)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-이소프로필-4-옥소-6-[2-(m-톨릴)에틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-6-[(1-나프틸옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-6-[(4-브로모-1-나프틸)메틸]-7-사이클로프로필-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,
    (3R)-7-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3S)-3-아미노-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-티아-3a-아자-4-인다논,
    (2R,3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-2-페닐-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (2S,3R)-7-사이클로프로필-2-메톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸 7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복실레이트,
    {7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인다닐}(2-이소니코티노일하이드라지노)포름알데하이드,
    7-사이클로프로필-6-[(4-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-(다이메틸아미노)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-5-브로모-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1,1-다이옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-[(2,3-크실리디노)메틸]-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-1-옥소-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-에톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-이소부톡시-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(2-메톡시-1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    (3R)-7-(사이클로프로필메톡시)-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산,
    7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-8-일)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산, 또는
    7-사이클로프로필-6-[(2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-8-일옥시)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    식 II의 화합물이 하기 화합물인, 조합:
    1H-이미다졸-1-ium 7-(벤조[d]옥사졸-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(티오펜-2-일)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 6-브로모-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-에티닐-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    8-사이클로프로필-5-옥소-7-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-3-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(5-(나프탈렌-1-일)이속사졸-3-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-2-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(안트라센-9-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    7-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(3-메틸이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(tert-부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(tert-부틸아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(6-클로로-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(벤질아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(6-클로로-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(tert-부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(벤질아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-5-옥소-7-(7-(트리플루오로메틸)-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(tert-부틸아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(벤질아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산, 또는
    8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    식 II의 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합:
    (3R)-7-사이클로프로필-6-[(1-나프틸)메틸]-4-옥소-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산;
    7-사이클로프로필-4-옥소-6-{[m-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산; 및
    (3R)-7-사이클로프로필-4-옥소-6-{(7-티아바이사이클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-8-일)메틸}-1-티아-3a-아자-3-인단카르복시산.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결핵 약물이 하기 단계를 포함하는 검사에서 프로파일링되며:
    a. 마이코박테리움 투베르쿨로시스 균주에서 마이코박테리움 벡터를 이용한 QcrB의 과다발현에 의한 QcrB의 약 5배 높은 수준으로의 발현,
    b. 다른 마이코박테리움 투베르쿨로시스 균주에 빈 마이코박테리움 벡터의 형질전환,
    c. 야생형 마이코박테리움 투베르쿨로시스를 포함하는 대조군 배양물 준비,
    d. 용량 반응 포맷으로, 결핵 약물을 여러가지 농도로 함유한 아가에 박테리아를 104, 103, 102 및 101로 접종하여, 고체 배지에서 결핵 약물의 최소 저해 농도 (MIC) 측정, MIC는 박테리아 증식을 완전히 저해하는 상기 결핵 약물의 최소 농도로서 정의됨,
    상기 QcrB 과다발현의 부재시 (b)의 최소 저해 농도 (MIC)가 대조군 (c)과 비교해 차이가 없으며,
    상기 MIC는 과다발현된 QcrB (a)의 존재시 5배, 7배, 10배 또는 그 이상으로 높아지는, 조합.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결핵 약물이 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조합:
    Figure pct00165

    상기 식에서,
    R11은 F, Cl, Br, I, 메틸, 메톡시, CN, CF3 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22는 C1-C4 알킬이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    R33는 a) - d)로 이루어진 군으로부터 선택됨:
    a) F, Cl, Br, I, 메틸, 메톡시, CN, CF3 및 OCF3,
    b) C(O)OMe,
    c) C(O)OH, 및
    d) CH2OH.
  24. 제23항에 있어서,
    식 I의 화합물이 식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조합:
    Figure pct00166

    상기 식에서, R11, R22, Y 및 R33는 제23항에 정의된 바와 동일하게 정의됨.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    식 Ia의 화합물이
    Figure pct00167
    인, 조합.
  26. 제23항에 있어서,
    식 I의 화합물이 식 Ib의 화합물인, 조합:
    Figure pct00168

    상기 식에서, R11, R22, Y 및 R33는 제23항에 정의된 바와 동일하게 정의됨.
  27. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결핵 약물이 하기 화합물들 중 하나 이상 또는 이의 유도체 또는 이의 단편 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조합:
    Figure pct00169
    ,
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조합이 하기를 포함하는, 조합:
    (i) 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 결핵 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 이로 구성되는 조성물, 및
    (ii) 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 이로 구성되는 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조합이
    (a) 부품 키트 (kit of parts), 또는
    (b) 단일 조성물로서 제공되는, 조합.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조합이 사용 설명서를 더 포함하는, 조합.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    결핵 약물 이소니코티닐하이드라지드 (isonicotinylhydrazide), 베다퀼린 (bedaquiline), 에티온아미드 (ethionamide), 프레토마니드 (pretomanid), 4-아미노살리살리실산 (4-aminosalisalicylic acid), 리팜핀 (rifampin), 피라진아미드 (pyrazinamide), 에탐부톨 (ethambutol) 또는 이들 결핵 약물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 더 포함하는, 조합.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 결핵 약물이 이소니코티닐하이드라지드 및/또는 베다퀼린인, 조합.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    테라피 (therapy)에 약제로서 사용하기 위한 것인, 조합 또는 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    결핵 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것인, 조합 또는 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 결핵이 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 보비스 (M. bovis), 마이코박테리움 아프리카눔 (M. africanum), 마이코박테리움 카네티 (M. canetti) 및/또는 마이코박테리움 마이크로티 (M. microti)와 관련있는, 조합.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    상기 결핵이 활성 결핵, 잠복기 결핵 및/또는 약물-내성 결핵인, 조합.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결핵이 폐 결핵, 속립 결핵, 후두 결핵, 폐외 결핵, 결핵성 복막염, 결핵성 심낭염, 골 결핵, 신장 결핵, 부신 결핵 및 결핵성 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조합.
  38. 결핵의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 조합 또는 제20항에 따라 정의되는 화합물의 용도.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 결핵이 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 보비스 (M. bovis), 마이코박테리움 아프리카눔 (M. africanum), 마이코박테리움 카네티 (M. canetti) 및/또는 마이코박테리움 마이크로티 (M. microti)와 관련있는, 용도.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서,
    상기 결핵이 활성 결핵, 잠복기 결핵 및/또는 약물-내성 결핵인, 용도.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결핵이 폐 결핵, 속립 결핵, 후두 결핵, 폐외 결핵, 결핵성 복막염, 결핵성 심낭염, 골 결핵, 신장 결핵, 부신 결핵 및 결핵성 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  42. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 조합 또는 제20항에 따라 정의되는 화합물을 치료 및/또는 예방이 필요한 인간 또는 동물과 같은 포유류에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 결핵의 치료 및/또는 예방 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    상기 결핵이 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 보비스 (M. bovis), 마이코박테리움 아프리카눔 (M. africanum), 마이코박테리움 카네티 (M. canetti) 및/또는 마이코박테리움 마이크로티 (M. microti)와 관련있는, 방법.
  44. 제41항 또는 제42항에 있어서,
    상기 결핵이 활성 결핵, 잠복기 결핵 및/또는 약물-내성 결핵인, 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결핵이 폐 결핵, 속립 결핵, 후두 결핵, 폐외 결핵, 결핵성 복막염, 결핵성 심낭염, 골 결핵, 신장 결핵, 부신 결핵 및 결핵성 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  46. 하기 화합물들 중 하나 이상인 식 II의 화합물:
    1H-이미다졸-1-ium 7-(벤조[d]옥사졸-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-(티오펜-2-일)이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 6-브로모-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-에티닐-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-(3-(나프탈렌-1-일)이속사졸-5-일)-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 8-사이클로프로필-7-(나프탈렌-1-일메틸)-5-옥소-3,5-다이하이드로-2H-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    8-사이클로프로필-5-옥소-7-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-3-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(5-(나프탈렌-1-일)이속사졸-3-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(3-(나프탈렌-2-일)이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    1H-이미다졸-1-ium 7-(3-(안트라센-9-일)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실레이트,
    7-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(3-메틸이속사졸-5-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(tert-부틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-5-옥소-7-(3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(tert-부틸아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(6-클로로-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(벤질아미노)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(6-클로로-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(tert-부틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(벤질아미노)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-5-옥소-7-(7-(트리플루오로메틸)-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(tert-부틸아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((나프탈렌-1-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    7-(3-(벤질아미노)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-사이클로프로필-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산,
    8-사이클로프로필-7-(7-메톡시-3-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-옥소-2,3-다이하이드로티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복시산, 또는
    이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
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