ES2870230T3

ES2870230T3 - Tiazolin-2-piridonas de anillo condensado, métodos para la preparación de las mismas y su uso en el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis

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Publication number: ES2870230T3
Application number: ES17718418T
Authority: ES
Inventors: Christina L Stallings; Fredrik Almqvist; Kelly Flentie; James Arthur Dudley Good; Fritiof Ponten
Original assignee: QURETECH BIO AB; University of Washington; Washington University in St Louis WUSTL
Current assignee: QURETECH BIO AB; University of Washington; Washington University in St Louis WUSTL
Priority date: 2016-04-08
Filing date: 2017-04-07
Publication date: 2021-10-26
Anticipated expiration: 2037-04-07
Also published as: CN113975274A; CN113975274B; KR20180126511A; DK3439655T3; US20230115208A1; JP2019519471A; PL3439655T3; CA3019741A1; ZA201806768B; US10945999B2; JP6979968B2; AU2017245653B2; LT3439655T; ZA202200511B; PH12018502111A1; RU2018135698A; RU2018135698A3; KR102442586B1; KR20220029788A; CN109069492B

Abstract

Combinación que comprende: (i) un fármaco antituberculoso, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de fórmula II **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en: a) C(O)OH, b) tetrazolilo, c) CH2OH, d) C(O)NR6aR6b, e) C(O)NHSO2R7, f) C(O)OR8, g) NH2, h) H, i) **(Ver fórmula)** j) **(Ver fórmula)** y k) **(Ver fórmula)** R2 se selecciona del grupo que consiste en: a) H, b) Cl, F, Br o I, c) CH2OH, d) alquilo C1-C4, y e) NY1Y2, R3 se selecciona del grupo que consiste en: a) 1-naftilo, 2-naftilo o 1-naftiloxilo, cada uno independientemente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, fluoro, cloro, bromo, ciano y metoxilo, b) fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, fluoro, cloro, ciano y trifluorometilo, c) aminofenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, fluoro, cloro y trifluorometilo, d) 2-(3-metil)fenilmetileno, e) benzotiofen-2-ilo, f) H o alquilo C1-C4, i) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-iloxilo, y j) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-ilo, R4 se selecciona del grupo que consiste en: a) alquilo C1-C4 sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 fluoro; b) cicloalquilo C3-C6, c) alcoxilo C1-C4 sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 fluoro, d) cicloalcoxilo C3-C6, e) un heterociclo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, f) N-metil-3-indolilo, y h) NR9R10, R5 se selecciona del grupo que consiste en: a) H, b) fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupo(s) metilo, c) bencilo, d) tienilo, e) alcoxilo C1-C4, y f) heterociclo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, y, en las definiciones anteriores: R6a se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4, R6b se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 e isonicotinoilamino; R7 es alquilo C1-C4 o fenilo, R8 representa 2-{2-[1-(hidroximetil)propilamino]etilamino}butilo), R9a representa alquilo C1-C4, R9b representa alquilo C1-C4, R10 representa alquilo C1-C4, o R9 y R10 juntos forman CH2(CH2)mCH2, Y1 e Y2 representa cada uno independientemente hidrógeno, metilo, CH3S(O)2 o C(O)CH3, o Y1 e Y2 juntos forman CH2CH2CH2CH2 o CH2CH2CH2CH2CH2, m es 1, 2 ó 3, y X es S, SO o SO2.

Description

DESCRIPCIÓN

Tiazolin-2-piridonas de anillo condensado, métodos para la preparación de las mismas y su uso en el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a tiazolin-2-piridonas de anillo condensado, a procedimientos para preparar tales compuestos, a su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones tuberculosas y a una composición farmacéutica que contiene cualquiera de tales compuestos. En particular, la presente divulgación se refiere a dichas tiazolin-2-piridonas de anillo condensado en combinación con un fármaco antituberculoso, al uso de una combinación de este tipo en el tratamiento y/o la prevención de infecciones tuberculosas, a métodos para su uso terapéutico y a una composición farmacéutica que contiene cualquiera de tales combinaciones.

Antecedentes

La tuberculosis (TB) infecta a al menos el 30% de la población mundial. Cada año hay aproximadamente 9 millones de nuevos pacientes infectados y aproximadamente 1,5 millones de muertes. Un obstáculo importante en el tratamiento de la tuberculosis (TB) es la resistencia de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) a los antibióticos disponibles en la actualidad, que necesita regímenes de tratamiento largos que no siempre erradican las bacterias tuberculosas.

La principal causa de la TB es Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Sin embargo, también existen otras micobacterias que provocan tuberculosis, tales como M. bovis, M. africanum, M. canetti y M. microti.

Los pacientes que padecen tuberculosis pueden tener tuberculosis activa o tuberculosis latente. La tuberculosis activa significa que las bacterias tuberculosas se reproducen y propagan en el cuerpo, provocando daño tisular. Un paciente infectado con tuberculosis activa se siente enfermo. Los síntomas habituales son tos que no se quita, tos con sangre y pérdida de peso. Además, un paciente que padece tuberculosis activa es infeccioso, es decir, puede transmitir la tuberculosis a otras personas. La tuberculosis se transmite a través del aire cuando el paciente habla, tose, estornuda, etc.

La tuberculosis latente, que también puede denominarse tuberculosis inactiva, crónica o persistente, significa que las bacterias tuberculosas no se multiplican hasta niveles detectables en el cuerpo. Habitualmente, una persona infectada con tuberculosis latente no tiene síntomas y no es infecciosa. La fase inactiva puede durar durante un tiempo muy largo, incluso durante toda la vida de la persona infectada. Sin embargo, la infección tuberculosa puede reactivarse a tuberculosis activa. En particular, esto puede ocurrir en pacientes que tienen deficiencias del sistema inmunitario o que toman agentes inmunodepresores.

La exposición a la tuberculosis puede detectarse mediante una prueba cutánea de la tuberculina o un análisis de sangre. En la actualidad no existe ninguna prueba de diagnóstico que pueda distinguir entre pacientes que se han expuesto a y superado una infección frente a alguien que está infectado de manera latente. La tuberculosis pulmonar activa se detecta mediante frotis de esputo o cultivo de esputo.

El tratamiento y la profilaxis actuales de la tuberculosis sensible a los fármacos se basan en terapias de combinación, incluyendo isoniazida (isonicotinilhidrazida, INH). En la práctica clínica convencional, la isoniazida se usa en combinación con rifampicina (RIF), etambutol (EMB) y pirazinamida (PZA) en un régimen de 6 meses para tratar la infección por Mtb activa sensible a los fármacos. La larga duración de la terapia con antibióticos tiene graves efectos secundarios y, a menudo, la erradicación de las bacterias tuberculosas es incompleta. Además, esta terapia con antibióticos a largo plazo ha dado como resultado la aparición de la tuberculosis farmacorresistente, tal como la tuberculosis resistente a múltiples fármacos, que constituye el 3,5% de nuevos casos de tuberculosis y el 20% de casos previamente tratados. Además, las personas infectadas por Mtb latente se tratan de manera profiláctica con INH durante 9 meses o con INH y rifapentina durante 12 semanas para prevenir la reactivación de las bacterias.

Las bacterias Mtb que infectan un paciente pueden dividirse en las denominadas no persistentes y persistentes. Aunque las bacterias no persistentes pueden erradicarse con antibióticos para la tuberculosis usados habitualmente, las persistentes toleran tales antibióticos. La resistencia de Mtb persistentes a la terapia ha conducido a un aumento de la farmacorresistencia.

Por tanto, la falta frecuente de una completa erradicación de la tuberculosis, la farmacorresistencia y/o los largos tiempos de tratamiento son los principales desafíos asociados con el tratamiento actual de la tuberculosis.

El documento PCT/EP2015/076578 da a conocer tiazolin-2-piridonas de anillo condensado, procedimientos para preparar tales compuestos, su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones bacterianas, tales como Chlamydia. Se menciona que las tiazolin-2-piridonas de anillo condensado pueden administrarse en combinación con otro agente terapéutico, tal como un antibiótico. No se menciona el uso de tiazolin-2-piridonas de anillo condensado para la inhibición de la formación de biopelícula ni para el tratamiento de la tuberculosis.

El documento WO 2014/185853 da a conocer 2-piridonas de anillo condensado que se ha demostrado que reducen la infectividad de Chlamydia. No se menciona el tratamiento de la tuberculosis.

Existe la necesidad de tratamientos alternativos y/o mejorados de la tuberculosis. En particular, existe la necesidad de un tratamiento de la tuberculosis que acorte la duración del tratamiento, disminuya las tasas de farmacorresistencia y/o permita una erradicación completa o casi completa de la tuberculosis.

Un objeto de la presente divulgación es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis. Además, un objeto de la presente divulgación es proporcionar compuestos que puedan usarse en combinación con los agentes terapéuticos actuales, tales como isoniazida, para mejorar el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis.

Sumario

La presente divulgación proporciona una combinación que comprende:

(i) un fármaco antituberculoso,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) un compuesto de fórmula II

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R¹se selecciona del grupo que consiste en:

a) C(O)OH,

b) tetrazolilo,

c) CH²OH,

d) C(O)NR6R6b,

e) C(O)NHSO2R7,

f) C(O)ORs,

g) NH²,

h) H,

i)

y

k)

R²se selecciona del grupo que consiste en:

a) H,

b) Cl, F, Br o I,

c) CH²OH,

d) alquilo C¹-C⁴, y

e) NY¹Y²,

R³se selecciona del grupo que consiste en:

a) 1 -naftilo, 2-naftilo o 1 -naftiloxilo, cada uno independientemente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, fluoro, cloro, bromo, ciano y metoxilo,

b) fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, fluoro, cloro, ciano y trifluorometilo,

c) aminofenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, fluoro, cloro y trifluorometilo,

d) 2-(3-metil)fenilmetileno,

e) benzotiofen-2-ilo,

f) H o alquilo C¹-C⁴,

g) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-iloxilo,

h) 2-metil-1-aza-2-bora-1 H-naft-5-ilo,

i) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-8-iloxilo, y

j) 2-metil-1 -aza-2-bora-1 H-naft-8-ilo,

R⁴se selecciona del grupo que consiste en:

a) alquilo C¹-C⁴sustituido con 0, 1,2, 3 ó 4 fluoro;

b) cicloalquilo C³-C⁶,

c) alcoxilo C¹-C⁴sustituido con 0, 1,2, 3 ó 4 fluoro,

d) cicloalcoxilo C³-C⁶,

e) un heterociclo de 3, 4, 5 ó 6 miembros,

f) N-metil-3-indolilo, y

h) NR⁹R¹⁰,

R⁵se selecciona del grupo que consiste en:

a) H,

b) fenilo sustituido con 0, 1,2 ó 3 grupo(s) metilo,

c) bencilo,

d) tienilo,

e) alcoxilo C¹-C⁴, y

f) un heterociclo de 3, 4, 5 ó 6 miembros.

También se proporciona una combinación, tal como se describe en el presente documento, para su uso como medicamento en terapia.

Además, se proporciona una combinación, tal como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis.

La presente divulgación también proporciona un compuesto de fórmula II, tal como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis.

Además, se proporciona un compuesto de fórmula IIIa y/o IIIb:

Fórmula IIIa Fórmula IIIb

en la que A- se selecciona de:

COO-,

o

C(O)N-SO2R7, y

en la que

R², R³, R⁴, R⁵y R⁷pueden ser tal como se describe para la fórmula II,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se proporciona un compuesto de compuesto de fórmula IIIa y/o fórmula IIIb para su uso como medicamento en terapia.

La presente divulgación también proporciona un compuesto de fórmula IV:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. R², R³, R⁴y R⁵pueden ser tal como se describe para la fórmula II. También se proporciona un compuesto de fórmula IV como medicamento en terapia.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra las estructuras químicas de los fármacos rifampicina (RIF), pirazinamida (PZA) y etambutol (EMB).

La figura 2 muestra las estructuras químicas de los fármacos bedaquilina, etionamida, delamanid y pretomanid. La figura 3 muestra los compuestos de fórmula IIIa y fórmula IIIb.

La figura 4 muestra los compuestos de fórmula IVa1, IVa2, IVa3 y IVa4.

La figura 5a muestra una placa de agar que contiene DMSO al 0,05% e inoculada con 1,959 x 108 UFC de Mycobacterium tuberculosis y un disco en el que se depositaron 5 pl de agua colocado sobre la placa en el momento de la inoculación. La fotografía se tomó después de 4 semanas de incubación a 37°C en el 5% de CO². La figura 5b muestra una placa de agar que contiene DMSO al 0,05% e inoculada con 1,959 x 108 UFC de Mycobacterium tuberculosis y un disco en el que se depositaron 5 pl de INH 0,5 mg/ml colocado sobre la placa en el momento de la inoculación. La fotografía se tomó después de 4 semanas de incubación a 37°C en el 5% de CO².

La figura 5c muestra una placa de agar que contiene una disolución en DMSO de ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico 25 pM e inoculada con 1,959 x 108 UFC de Mycobacterium tuberculosis y un disco en el que se depositaron 5 pl de agua colocado sobre la placa en el momento de la inoculación. La fotografía se tomó después de 4 semanas de incubación a 37°C en el 5% de CO².

La figura 5d muestra una placa de agar que contiene una disolución en DMSO de ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico 25 pM e inoculada con 1,959 x 108 UFC de Mycobacterium tuberculosis y un disco en el que se depositaron 5 pl de INH 0,5 mg/ml colocado sobre la placa en el momento de la inoculación. La fotografía se tomó después de 4 semanas de incubación a 37°C en el 5% de CO².

La figura 6 muestra la razón de unidades formadoras de colonias de bacterias tuberculosas tratadas/sin tratar tras la adición de isoniazida, una combinación de isoniazida y el compuesto del ejemplo 1 descrito en el presente documento y una combinación de isoniazida y el compuesto del ejemplo 19 tal como se describe en el presente documento, respectivamente.

La figura 7 muestra los compuestos de fórmula Va1, fórmula Va2, fórmula Va3 y fórmula Va4.

La figura 8a muestra el crecimiento de Mtb WT en cultivos planctónicos aerobios.

La figura 8b muestra Mtb WT sembradas para UFC para determinar las Mtb vivas.

La figura 8c muestra una fotografía del crecimiento de Mtb WT sembradas en una placa de agar cuando estaban ausentes INH y el compuesto del ejemplo 1.

La figura 8d muestra una fotografía del crecimiento de Mtb WT sembradas en una placa de agar para INH. La figura 8e muestra una fotografía del crecimiento de Mtb WT sembradas en una placa de agar para el compuesto del ejemplo 1.

La figura 8f muestra una fotografía del crecimiento de Mtb WT sembradas en una placa de agar para una combinación de INH y el compuesto del ejemplo 1.

La figura 9a muestra el crecimiento de Mtb katGFASAA6 en cultivos planctónicos aerobios.

La figura 9b muestra Mtb katGFASAA6 sembradas para UFC para determinar las Mtb vivas.

La figura 9c muestra una fotografía del crecimiento de Mtb katGFASAA6 sembradas en una placa de agar cuando estaban ausentes INH y el compuesto del ejemplo 1.

La figura 9d muestra una fotografía del crecimiento de Mtb katGFASAA6 sembradas en una placa de agar para INH.

La figura 9e muestra una fotografía del crecimiento de Mtb katGFASAA6 sembradas en una placa de agar para el compuesto del ejemplo 1.

La figura 9f muestra una fotografía del crecimiento de Mtb katGFASAA6 sembradas en una placa de agar para una combinación de INH y el compuesto del ejemplo 1.

Descripción detallada

La presente divulgación proporciona una combinación que comprende:

(i) un fármaco antituberculoso,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) un compuesto de fórmula II

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R¹se selecciona del grupo que consiste en:

a) C(O)OH,

b) tetrazolilo,

c) CH²OH,

d) C(O)NR6aR6b,

e) C(O)NHSO2R7,

f) C(O)OR8,

g) NH²,

h) H,

i)

j)

y

k)

R²se selecciona del grupo que consiste en:

a) H,

b) Cl, F, Br o I,

c) CH²OH,

d) alquilo C¹-C⁴, y

e) NY¹Y².,

R³se selecciona del grupo que consiste en:

d) 2-(3-metil)fenilmetileno,

e) benzotiofen-2-ilo,

f) H o alquilo C¹-C⁴,

i) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-iloxilo, y

j) 2-metil-1 -aza-2-bora-1 H-naft-5-ilo,

R⁴se selecciona del grupo que consiste en:

a) alquilo C¹-C⁴sustituido con 0, 1,2, 3 ó 4 fluoro,

b) cicloalquilo C³-C⁶,

c) alcoxilo C¹-C⁴sustituido con 0, 1,2, 3 ó 4 fluoro,

d) cicloalcoxilo C³-C⁶,

e) un heterociclo de 3, 4, 5 ó 6 miembros,

f) N-metil-3-indolilo, y

h) NR⁹R¹⁰,

R⁵se selecciona del grupo que consiste en:

a) H,

b) fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupo(s) metilo,

c) bencilo,

d) tienilo,

e) alcoxilo C¹-C⁴, y

f) un heterociclo de 3, 4, 5 ó 6 miembros.

Las siguientes definiciones deben aplicarse a lo largo de este documento a menos que se indique lo contrario.

R6a se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C¹-C⁴.

R6b se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C¹-C⁴, alcoxilo C¹-C⁴e isonicotinoilamino.

R⁷es alquilo C¹-C⁴o fenilo.

R8 representa 2-{2-[1-(hidroximetil)propilamino]etilamino}butilo),

R9a representa alquilo C¹-C⁴,

R9b representa alquilo C¹-C⁴,

R¹⁰representa alquilo C¹-C⁴, o

R⁹y R¹⁰juntos forman CH²(CH²)mCH².

Y¹e Y²cada uno independientemente representa hidrógeno, metilo, CH3S(O)2 o C(O)CH3, o Y¹e Y²juntos forman CH²CH²CH²CH²o CH²CH²CH²CH²CH².

X es S, SO o SO².

m es 1, 2 ó 3.

El término “alquilo C¹-C⁴” indica un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de “alquilo C¹-C⁴” incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, vinilo, alilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y terc-butilo. El término “alcoxilo C¹-C⁴” indica un grupo alquilo C¹-C⁴, tal como se describe en el presente documento, que está unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de “alcoxilo C¹-C⁴” incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo y butoxilo.

El término “cicloalquilo C³-C⁶” indica un anillo monocíclico no aromático, saturado o insaturado, compuesto por tres, cuatro, cinco o seis átomos de carbono. Los ejemplos de “cicloalquilo C³-C⁶” incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término “cicloalcoxilo C³-C⁶” indica un anillo monocíclico no aromático, saturado o insaturado, compuesto por tres, cuatro, cinco o seis átomos de carbono que está unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de “cicloalcoxilo C³-C⁶” incluyen, pero no se limitan a, ciclopropiloxilo, ciclopropoximetileno, ciclobutiloxilo, ciclobutiloximetileno, ciclopentiloxilo, ciclopentiloximetileno, ciclohexiloxilo y ciclohexiloximetileno.

El término “heterociclo de 3 miembros” indica un heterociclo saturado o insaturado de 3 miembros. Los ejemplos de un heterociclo saturado de 3 miembros incluyen, pero no se limitan a, aziridina, oxirano y tiirano. Los ejemplos de heterociclos insaturados de 3 miembros incluyen, pero no se limitan a, azirina, oxireno y tiireno.

El término “heterociclo de 4 miembros” indica un heterociclo saturado o insaturado de 4 miembros. Los ejemplos de un heterociclo de 4 miembros incluyen, pero no se limitan a, azetidina, oxetano y tietano.

El término “heterociclo de 5 miembros” indica un heterociclo saturado o insaturado de 5 miembros. Los ejemplos de un heterociclo de 5 miembros incluyen, pero no se limitan a pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, pirrol, furano, tiofeno, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol e isotiazol El término “heterociclo de 6 miembros” indica un heterociclo saturado o insaturado de 6 miembros. Los ejemplos de un heterociclo de 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piperidina, piridina, piperazina, morfolina y tiomorfolina.

El fármaco antituberculoso debe interpretarse como un fármaco que contrarresta las bacterias tuberculosas. El fármaco antituberculoso puede reducir, eliminar sustancialmente o erradicar las bacterias tuberculosas. El fármaco antituberculoso también puede denominarse fármaco contra la tuberculosis o fárma tuberculosis.

Los ejemplos de fármacos antituberculosos que pueden usarse en combinación con los compuestos de fórmula II, tal como se describe en el presente documento, incluyen fármacos contra la tuberculosis de primera línea, fármacos contra la tuberculosis de segunda línea y/o fármacos contra la tuberculosis de tercera línea.

Los fármacos contra la tuberculosis de primera línea pueden ser al menos uno de los siguientes: isoniazida, etambutol, pirazinamida, rifampicina, estreptomicina. Por ejemplo, el fármaco antituberculoso puede ser al menos uno de los siguientes: isoniazida, etambutol, pirazinamida, rifampicina. En un ejemplo, el fármaco antituberculoso puede ser isoniazida, opcionalmente en combinación con al menos uno de etambutol, pirazinamida, rifampicina. Los fármacos contra la tuberculosis de segunda línea pueden ser al menos uno de los siguientes: aminoglucósidos, tales como amikacina o kanamicina,

polipéptidos, tales como capreomicina, viomicina, enviomicina,

fluoroquinolonas, tales como ciprofloxacina (CIP), levofloxacina, moxifloxacina (MXF); tioamidas, tales como etionamida, protionamida,

cicloserina,

terizidona.

Los fármacos contra la tuberculosis de tercera línea pueden ser al menos uno de los siguientes:

rifabutina,

macrólidos, tales como claritromicina (CLLR),

linezolid (LZD),

tioridazina;

arginina,

vitamina D,

bedaquilina,

pretomanid,

delamanid.

Los ejemplos de fármacos antituberculosos que pueden usarse en combinación con los compuestos de fórmula II, tal como se describe en el presente documento, incluyen isoniazida, pirazinamida, pretomanid, delamanid, bedaquilina, estreptomicina, levofloxacina, moxifloxacina y ofloxacina, cicloserina, terizidona, tionamida. protionamida y ácido 4-aminosalicílico. Por ejemplo, el fármaco antituberculoso puede ser isoniazida y/o ácido 4-aminosalicílico. En un ejemplo adicional, el fármaco antituberculoso puede ser isoniazida y/o bedaquilina, opcionalmente en combinación con al menos uno de etambutol, pirazinamida, rifampicina.

Además de los compuestos de fórmula II descritos en el presente documento, se proporcionan los compuestos descritos en los documentos WO 2014/185853 y/o PCT/EP2015/076578. Estos compuestos pueden usarse en combinación con el fármaco antituberculoso descrito en el presente documento y/o en el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis.

En este documento, la isonicotinilhidrazida tiene la estructura química mostrada a continuación. La isonicotinilhidrazida también se denomina isoniazida (INH). En este documento, los términos isonicotinilhidrazida, isoniazida e INH se usan de manera intercambiable.

Isonicotinilhidrazida

En este documento, se entiende que los fármacos rifampicina (RIF), pirazinamida (PZA) y/o etambutol (EMB) tienen las estructuras químicas representadas en la figura 1. Además, se entiende que bedaquilina, etionamida, delamanid y pretomanid tienen las estructuras químicas representadas en la figura 2.

Sorprendentemente, los inventores de la presente divulgación han descubierto que los compuestos de fórmula II descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis.

Los compuestos de fórmula II pueden usarse independientemente o en combinación con un fármaco antituberculoso, tal como INH.

En un ejemplo, se proporciona una combinación, tal como se describe en el presente documento, en la que el fármaco antituberculoso es isoniazida.

En un ejemplo adicional, se proporciona una combinación que comprende:

(i) un compuesto de fórmula I

Fórmula I

es decir, isonicotinilhidrazida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(ii) un compuesto de fórmula II

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R¹se selecciona del grupo que consiste en:

a) C(O)OH,

b) tetrazolilo,

c) CH²OH,

d) C(O)NR6aR6b,

e) C(O)NHSO2R7,

f) C(O)ORs,

g) NH²,

h) H,

i)

j)

y

k)

R²se selecciona del grupo que consiste en:

a) H,

b) Cl, F, Br o I, y

c) CH²OH,

R³se selecciona del grupo que consiste en:

a) 1-naftilo, 2-naftilo o 1-naftiloxilo, cada uno independientemente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, fluoro, cloro, bromo, ciano y metoxilo,

d) 2-(3-metil)fenilmetileno,

e) benzotiofen-2-ilo,

f) H o alquilo C¹-C⁴,

i) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-iloxilo, y

j) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-ilo,

R⁴se selecciona del grupo que consiste en:

a) alquilo C¹-C⁴sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 fluoro;

b) cicloalquilo C³-C⁶,

c) alcoxilo C¹-C⁴sustituido con 0, 1,2, 3 ó 4 fluoro,

d) cicloalcoxilo C³-C⁶,

e) 2-tienilo,

f) W-metil-3-indolilo, y

h) NR⁹R¹⁰,

R⁵se selecciona del grupo que consiste en:

a) H,

b) fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupo(s) metilo,

c) bencilo,

d) tienilo,

e) alcoxilo C1-C4, y

f) 1-triazolilo.

A continuación se muestran valores adicionales de R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m y X. Se apreciará que estos valores pueden aplicarse a cualquier compuesto de fórmula II de la presente divulgación.

R¹puede ser C(O)OH o tetrazolilo. Por ejemplo, R¹puede ser C(O)OH.

R²puede ser H.

R³puede seleccionarse del grupo que consiste en:

a) 1-naftilo, 2-naftilo o 1-naftiloxilo, cada uno independientemente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, fluoro, cloro, ciano y metoxilo, y

b) fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, fluoro, cloro, ciano y trifluorometilo.

Además, R3 puede seleccionarse del grupo que consiste en:

1- naftilo, 2-naftilo, 4-metil-1-naftilo, 4-fluoro-1-naftilo, 4-bromo-1-naftilo, 4-metoxi-1-naftilo, 2-metoxi-1-naftilo, 2- metoxi-1-naftilo, 1-naftiloxilo, 3-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2-(3-metil)fenilmetileno; 2,3-xililamina, 3-trifluorometilfenilo y benzotiofen-2-ilo.

Aún en un ejemplo adicional, R3 puede seleccionarse del grupo que consiste en:

a) 1-naftilo, 2-naftilo o 1-naftiloxilo, cada uno independientemente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, fluoro, cloro, ciano y metoxilo. Por ejemplo, R³puede ser 1-naftilo.

R⁴puede ser cicloalquilo C²-C⁶. Por ejemplo, R⁴puede ser ciclopropilo.

R5 puede ser H.

X puede ser S o SO. Por ejemplo, X puede ser S. En un ejemplo adicional, X puede ser SO. Aún en un ejemplo adicional, X puede ser SO².

El compuesto de fórmula II puede existir como fórmula lia o fórmula Ilb, en la que Ri, R², R³, R⁴, R⁵y X pueden tener los valores descritos en el presente documento.

Además, el compuesto de fórmula lia puede existir como los estereoisómeros cis de fórmula llal y fórmula Ila2 o como los estereoisómeros trans de fórmula Ila3 o fórmula Ila4. Ri, R², R³, R⁴, R⁵y X pueden tener los valores tal como se describen en el presente documento.

Fórmula Ila3 Fórmula Ila4

Cuando R⁵es hidrógeno, el compuesto de fórmula lla puede representarse como un compuesto de fórmula Ila5, fórmula Ila51 o fórmula Ila52. El compuesto de fórmula Ila5 puede ser un racemato que comprende los compuestos de fórmula Ila51 o fórmula Ila52. Para estos compuestos, Ri, R², R³, R⁴y X pueden tener los valores descritos en el presente documento.

Tal como se describe en el presente documento, X puede ser S, SO o SO²para los compuestos de la presente divulgación. Por consiguiente, cuando X es S, la estructura de anillo bicíclica contiene un sulfuro. Cuando X es SO, la estructura de anillo bicíclica contiene un sulfóxido. Cuando X es SO², la estructura de anillo bicíclica contiene una sulfona.

A modo de ejemplo, el compuesto de fórmula Ila51 puede existir como un compuesto de fórmula Ila511, fórmula Ila512 o fórmula Ila513. R¹, R², R³y R⁴pueden tener los valores tal como se describen en el presente documento. Se apreciará que X es S en el compuesto de fórmula Ila511, X es SO en el compuesto de fórmula Ila512 y X es SO²en el compuesto de fórmula Ila513. Además, aunque los sulfóxidos se representan generalmente con un doble enlace entre el átomo de azufre y el átomo de oxígeno, tal como en el compuesto de fórmula Ila512, se entiende que el átomo de azufre del sulfóxido es un centro quiral y, por consiguiente, puede mostrar estereoquímica R o S en el centro quiral de sulfóxido.

Cuando Ri es un grupo ácido AH, tal como C(O)OH, tetrazol o C(O)NHSO2R7, el compuesto de fórmula II puede formar una sal con un fármaco contra la tuberculosis, tal como isoniazida, proporcionando de ese modo una sal de fórmula IIIa o fórmula IIIb. Para estos compuestos, A-, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷y X pueden tener los valores tal como se describen en el presente documento. Se apreciará que la isoniazida de fórmula IIIa o fórmula IIIb puede reemplazarse por otro fármaco antituberculoso, tal como bedaquilina.

La presente divulgación proporciona una sal de fórmula IIIa y/o fórmula IIIb. Además, se apreciará que la sal de fórmula IIIb puede existir como estereoisómeros, y la presente divulgación proporciona todos de tales estereoisómeros. La sal de fórmula IIIa y/o fórmula IIIb puede usarse en combinación con un fármaco antituberculoso, tal como isoniazida o bedaquilina. Alternativamente, puede usarse como tal, opcionalmente junto con un excipiente, diluyente y/o portador farmacéutico. Por ejemplo, la sal de fórmula IIIa y/o fórmula IIIb puede usarse en la prevención de la tuberculosis. En este documento, las sales de fórmula IIIa y/o fórmula IIIb también se denominan compuestos de fórmula IIIa y/o fórmula IIIb.

Además, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. R², R³, R⁴, R⁵y X pueden tener los valores tal como se describen en el presente documento. El compuesto de fórmula IV puede proporcionarse haciendo reaccionar isoniazida con un compuesto de fórmula II, en la que R¹es C(O)OH, de la presente divulgación. En esta reacción, R¹puede transformarse de C(O)OH a C(O)Cl antes de la reacción con el compuesto de fórmula IV. El compuesto de fórmula IV puede proporcionarse en combinación con isoniazida. Alternativamente, puede usarse como tal, opcionalmente en combinación con un excipiente, diluyente y/o portador farmacéutico.

El compuesto de fórmula IV puede existir como un compuesto de fórmula IVa o como un compuesto de fórmula IVb. R², R³, R⁴, R⁵y X pueden tener los valores tal como se describen en el presente documento. Por ejemplo, R⁵puede ser hidrógeno y X puede ser S, SO o SO².

Fórmula IVa Fórmula IVb

El compuesto de fórmula IVa puede existir como estereoisómeros cis y trans. La presente divulgación abarca todos estos compuestos que se denominan compuestos de fórmula IVa1, IVa2, IVa3 y IVa4, cuyas estructuras químicas se muestran en la figura 5.

Como ejemplo de un compuesto de fórmula IVa, la presente divulgación proporciona {7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indanil}(2-isonicotinoilhidrazino)formaldehído.

Además, se apreciará que, en lugar del resto isoniazida de fórmula IV, puede usarse otro fármaco antituberculoso.

La presente divulgación proporciona además una combinación que comprende:

(i) una composición que comprende o que consiste en un fármaco antituberculoso, tal como isonicotinilhidrazida o bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(ii) una composición que comprende o que consiste en un compuesto de fórmula II, tal como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, la combinación descrita en el presente documento puede proporcionarse como un kit de partes. Por tanto, se proporciona un kit de partes que comprende:

La combinación descrita en el presente documento puede proporcionarse como una única composición que comprende

(i) un fármaco antituberculoso, tal como isonicotinilhidrazida o bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(ii) un compuesto de fórmula II, tal como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Por ejemplo, la composición única puede proporcionarse como un comprimido, una pastilla para chupar o un jarabe.

La combinación descrita en el presente documento, tal como el kit de partes, puede comprender además instrucciones de uso. Por ejemplo, las instrucciones de uso pueden ser instrucciones para el uso independiente, secuencial o simultáneo de (i) la composición que comprende o que consiste en un fármaco antituberculoso, tal como isonicotinilhidrazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) la composición que comprende o que consiste en un compuesto de fórmula II, tal como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El fármaco antituberculoso descrito en el presente documento puede seleccionarse de al menos uno de los siguientes: isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, pretomanid, delamanid, bedaquilina, estreptomicina, levofloxacina, moxifloxacina y ofloxacina, cicloserina, terizidona, tionamida, protionamida, clofazimina y ácido 4-aminosalicílico. Por ejemplo, el fármaco antituberculoso descrito en el presente documento puede seleccionarse de al menos uno de los siguientes: isonicotinilhidrazida, bedaquilina, etionamida, pretomanid, ácido 4-aminosalicílico. En un ejemplo, el fármaco antituberculoso puede ser isonicotinilhidrazida y/o bedaquilina, opcionalmente en combinación con al menos uno de etambutol, pirazinamida, rifampicina. En un ejemplo adicional, el fármaco antituberculoso puede ser tal como se describe en otras partes de este documento. La combinación de la presente divulgación puede comprender además un fármaco seleccionado del grupo que consiste en rifampicina, pirazinamida, etambutol y ácido 4-aminosalicílico. En particular, la combinación de la presente divulgación puede comprender además un fármaco seleccionado del grupo que consiste en rifampicina, pirazinamida y etambutol.

En un ejemplo, el fármaco antituberculoso descrito en el presente documento puede comprender o consistir en isonicotinilhidrazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol.

Además, en un ejemplo, el fármaco antituberculoso descrito en el presente documento no consiste únicamente en rifampicina, pirazinamida o etambutol. Por tanto, cuando se usan rifampicina, pirazinamida o etambutol, pueden o deben usarse en combinación con otro fármaco antituberculoso.

La combinación descrita en el presente documento puede comprender un compuesto de fórmula II seleccionado de al menos uno de:

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-ciclopropil-4-oxo-6-{(7-tiabiciclo[4.3.0]nona-1,3,5,8-tetraen-8-il)metil}-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(4-fluoro-1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(4-metil-1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3S)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido 5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-8-(3-tienil)-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftiloxi)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(2-fluoro-5-metil-fenil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-ciclopropil-4-oxo-6-[(2,3-xilil)metil]-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-metil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

(N-metilmetoxiamino){(3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indanil}formaldehído (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-1-tia-3a-aza-4-indanona

ácido 5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-8-fenil-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico ácido 5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-8-(m-tolil)-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(2-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

(3R)-7-ciclopropil-3-(hidroximetil)-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

ácido (3R)-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-7-(2-tienil)-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido 5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-8-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico

ácido 8-bencil-5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(2,3-diclorofenil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

(3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxamida

{(3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indanil}(fenilsulfonilamino)formaldehído ácido (3R)-7-isopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-metil-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-6-[(p-clorofenil)metil]-7-ciclopropil-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

{(3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indanil}(metilsulfonilamino)formaldehído ácido (3R)-7-ciclopropil-4-oxo-6-[(m-tolil)metil]-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-isopropil-4-oxo-6-[2-(m-tolil)etil]-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido 7-(1-metil-1H-indol-3-il)-6-[(1-naftiloxi)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-6-[(4-bromo-1-naftil)metil]-7-ciclopropil-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

ácido (3R)-7-ciclopropil-5-(hidroximetil)-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

(3S)-3-amino-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

ácido (2R,3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-2-fenil-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (2S,3R)-7-ciclopropil-2-metoxi-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido 7-ciclopropil-4-oxo-6-{[m-(trifluorometil)fenil]metil}-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxilato de 2-{2-[1-(hidroximetil)propilamino]etilamino}butilo

{7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indanil}(2-isonicotinoilhidrazino)formaldehído ácido 7-ciclopropil-6-[(4-metoxi-1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-(dimetilamino)-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-5-bromo-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido 7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-1,1-dioxo-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-ciclopropil-4-oxo-6-[(2,3-xilidino)metil]-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido 7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-1-oxo-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-etoxi-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-7-(trifluorometil)-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-isobutoxi-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(2-metoxi-1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-(ciclopropilmetoxi)-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido 7-ciclopropil-6-[(2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-il)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico ácido 7-ciclopropil-6-[(2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-iloxi)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico ácido 7-ciclopropil-6-[(2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-8-il)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico ácido 7-ciclopropil-6-[(2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-8-iloxi)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

En un ejemplo adicional, la combinación descrita en el presente documento puede comprender un compuesto de fórmula II seleccionado de al menos uno de:

ácido (3R)-7-ciclopropil-4-oxo-6-{(7-tiabiciclo[4.3.0]nona-1,3,5,8-tetraen-8-il)metil}-1-tia-3a-aza-3 indancarboxílico

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftiloxi)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-metil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(2-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

(3R)-7-ciclopropil-3-(hidroximetil)-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(2,3-diclorofenil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

(3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxamida

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-metil-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

(3S)-3-amino-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

ácido (3R)-7-etoxi-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

Aún en un ejemplo adicional, la combinación descrita en el presente documento puede comprender un compuesto de fórmula II seleccionado de al menos uno de:

ácido 5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-8-(3-tienil)-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico ácido 5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-8-fenil-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico ácido 5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-8-(m-tolil)-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico ácido 5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-8-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico

ácido 8-bencil-5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

ácido (3R)-7-metil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

(3R)-7-ciclopropil-3-(hidroximetil)-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

(3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxamida

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-metil-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

(3S)-3-amino-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(4-fluoro-1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(4-metil-1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-metil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

(3R)-7-ciclopropil-3-(hidroximetil)-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

(3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxamida

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-metil-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido 7-(1-metil-1 H-indol-3-il)-6-[(1-naftiloxi)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

(3S)-3-amino-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

En un ejemplo adicional, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula II, que pueden formar parte de y/o usarse en la combinación descrita en el presente documento, seleccionándose dicho compuesto de al menos uno de:

ácido (3R)-7-etoxi-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido 7-ciclopropil-6-[(2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-il)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico ácido 7-ciclopropil-6-[(2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-iloxi)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico ácido 7-ciclopropil-6-[(2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-8-il)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico ácido 7-ciclopropil-6-[(2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-8-iloxi)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores. También se proporciona un compuesto de fórmula II, tal como se describe en este párrafo, como tal.

ácido (3R)-7-ciclopropil-4-oxo-6-[(m-tolil)metil]-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

{7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indanil}(2-isonicotinoilhidrazino)formaldehído ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(2-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(2-fluoro-5-metil-fenil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico ácido (3R)-7-metil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido 7-ciclopropil-6-[(4-metoxi-1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-7-metil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido 5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-8-fenil-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico ácido 5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-8-(m-tolil)-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(2,3-diclorofenil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

(3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxamida

ácido 7-ciclopropil-4-oxo-6-{[m-(trifluorometil)fenil]metil}-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico,

En un ejemplo, la combinación descrita en el presente documento puede comprender el compuesto ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo adicional, la combinación descrita en el presente documento puede comprender el compuesto ácido 7-ciclopropil-4-oxo-6-{[m-(trifluorometil)fenil]metil}-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún en un ejemplo adicional, la combinación descrita en el presente documento puede comprender el compuesto ácido (3R)-7-ciclopropil-4-oxo-6-{(7-tiabiciclo[4.3.0]nona-1,3,5,8-tetraen-8-il)metil}-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se proporciona una combinación, tal como se describe en el presente documento, para su uso como medicamento.

La tuberculosis descrita en este documento puede implicar Mycobacterium tuberculosis (Mtb). De manera adicional o alternativa, la tuberculosis puede implicar una o más de las bacterias causantes de la tuberculosis seleccionadas del grupo que consiste en M. bovis, M. africanum, M. canetti y/o M. microti. La tuberculosis puede ser tuberculosis activa, latente, sensible a los fármacos y/o farmacorresistente. Además, la tuberculosis puede ser una o más seleccionadas del grupo que consiste en tuberculosis pulmonar, tuberculosis miliar, tuberculosis laríngea, tuberculosis extrapulmonar, peritonitis tuberculosa, pericarditis tuberculosa, tuberculosis ósea, tuberculosis renal, tuberculosis adrenal y meningitis tuberculosa.

El tratamiento descrito en el presente documento, tal como un tratamiento que usa la combinación de la presente divulgación, puede ser un tratamiento curativo que implica la erradicación de la tuberculosis o la erradicación sustancial de la tuberculosis. En este documento, el término erradicación quiere decir la completa retirada de bacterias tuberculosas o la curación clínica en la que las bacterias dejan de ser detectables y el paciente deja de tener síntomas. Estas mediciones de la erradicación o curación clínica pueden determinarse mediante muestreo de esputo y frotis y cultivo de esputo.

La prevención descrita en el presente documento, tal como la prevención usando un compuesto de fórmula II descrito en el presente documento, puede implicar la prevención de la multiplicación y/o el crecimiento de las bacterias tuberculosas. Se cree que la prevención se produce mediante la inhibición de la síntesis de lípidos (en particular, pero sin limitarse a, en respuesta a cambios medioambientales) y la alteración del estado rédox de las bacterias.

Tal como se usa en el presente documento, se pretende que la tuberculosis farmacorresistente significa la reducción de la eficacia de un fármaco, tal como un antibiótico, en el tratamiento de la tuberculosis. El fármaco dejará de afectar a y/o destruir las bacterias tuberculosas, o se verán afectadas en un grado muy limitado. La tuberculosis farmacorresistente puede ser al menos una de los siguientes: tuberculosis resistente a la isoniazida, tuberculosis resistente a múltiples fármacos, tuberculosis extensamente resistente, tuberculosis totalmente resistente. La tuberculosis resistente a la isoniazida implica bacterias tuberculosas que son resistentes al tratamiento con isoniazida. La tuberculosis resistente a múltiples fármacos implica bacterias tuberculosas que son resistentes al tratamiento con al menos dos fármacos contra la tuberculosis de primera línea, tales como isoniazida y rifampicina. La tuberculosis extensamente resistente implica bacterias tuberculosas que son resistentes a al menos rifampicina e isoniazida, a cualquier miembro de antibióticos de amplio espectro de quinolona y/o a fármacos contra la tuberculosis de segunda línea, tales como kanamicina, capreomicina, amikacina.

Sin desear estar unidos por una teoría específica, se cree que los compuestos de fórmula II de la presente divulgación afectan a las bacterias tuberculosas mediante la inhibición de la síntesis de lípidos (en particular, pero sin limitarse a, en respuesta a cambios medioambientales) y la alteración del estado rédox de las bacterias. Estos efectos directos conducen a la inhibición de la capacidad de las bacterias de tolerar fármacos antituberculosos tales como INH, tolerar pH bajos, tolerar especies reactivas de nitrógeno y oxígeno y de formar biopelículas. Los compuestos de fórmula II también inhiben el crecimiento en algunas condiciones convencionales del medio, inhiben la selección de mutantes resistentes a las INH debido a la mutación katG y, por tanto, disminuyen y/o inhiben la tasa de resistencia a la INH. Además, parece que los compuestos de fórmula II de la presente divulgación sensibilizan a las bacterias tuberculosas resistentes al tratamiento con un fármaco antituberculoso tal como se describe en el presente documento, tal como INH.

Por tanto, se proporciona un compuesto de fórmula II, tal como se describe en el presente documento, para su uso como inhibidor de la tolerancia a las bacterias tuberculosas. La tuberculosis puede ser tal como se describe en el presente documento.

Por tanto, se proporciona un compuesto de fórmula II, tal como se describe en el presente documento, para su uso en la sensibilización de las bacterias tuberculosas al tratamiento con un fármaco antituberculoso. La tuberculosis y/o el fármaco antituberculoso pueden ser tal como se describen en el presente documento.

Por tanto, se proporciona un compuesto de fórmula II, tal como se describe en el presente documento, para mejorar la eficacia de un fármaco antituberculoso.

La tuberculosis y/o el fármaco antituberculoso pueden ser tal como se describen en el presente documento. Se considera que un compuesto de fórmula II, tal como se describe en el presente documento, tiene actividad de inhibición de biopelícula si la inhibición de biopelícula afecta a la formación de una biopelícula hasta un grado de al menos el 25%, tal como el 50%, el 75% o el 100%, cuando se usa a una concentración molar dentro del intervalo de desde aproximadamente 25 micromolar hasta aproximadamente 100 micromolar, tal como aproximadamente 25 micromolar, 50 micromolar o 100 micromolar. De manera adicional o alternativa, se considera que los compuestos de fórmula II tienen actividad de inhibición de biopelícula si muestran una completa inhibición de biopelícula, tal como se muestran en la tabla 2 en el presente documento.

La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula II, tal como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis.

También se proporciona un compuesto de fórmula IIIa y/o fórmula IIIb, tal como se describe en el presente documento, para su uso como medicamento en terapia.

También se proporciona un compuesto de fórmula IV, tal como se describe en el presente documento, para su uso como medicamento en terapia. El compuesto de fórmula IV puede ser un compuesto de fórmula IVa, IVb, IVa1, IVa2, IVa3 o IVa4, tal como se describe en el presente documento.

La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula IIIa y/o fórmula IIIb, tal como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis.

La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula IV, tal como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis.

Sales

Los compuestos de la presente divulgación pueden proporcionarse como una sal farmacéuticamente aceptable. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente divulgación puede ser, por ejemplo, una sal de adición de base de un compuesto de la presente divulgación que es suficientemente ácido, por ejemplo, una sal de metal, por ejemplo, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc o aluminio, una sal de amonio, una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, que incluye hidróxidos de amonio cuaternario, por ejemplo, metilamina, etilamina, dietilamina, trimetilamina, terc-butilamina, trietilamina, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, ciclohexiletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, hidroxietildietilamina, (1R,2S)-2-hidroxiinden-1-amina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, imidazol, piperazina, metilpiperazina, adamantilamina, hidróxido de colina, hidróxido de tetrabutilamonio, hidróxido de tris-(hidroximetil)metilamina, L-arginina, N-metil-D-glucamina, lisina o arginina. En un ejemplo, se proporciona una sal de imidazol de los compuestos de la presente divulgación.

Solvatos o hidratos

Determinados compuestos de la presente divulgación pueden existir como solvatos o hidratos. Debe entenderse que la presente divulgación abarca todos de tales solvatos o hidratos. Los compuestos de la presente divulgación también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación, ya sean radiactivas o no, estén abarcadas dentro del alcance de la presente divulgación.

Cocristales

En una sal, puede producirse la transferencia de protones entre el principio activo farmacéutico y el contraión de la sal. Sin embargo, en algunos casos, no se produce o sólo se produce una transferencia parcial de protones y, por tanto, el sólido no es una sal verdadera. Se acepta que la transferencia de protones es, de hecho, un continuo y puede cambiar con la temperatura y, por tanto, el punto en el que una sal se describe mejor como un “cocristal” puede ser subjetivo. El término “cocristal”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema multicomponente en el que existe una molécula o moléculas huésped (principio activo farmacéutico) y una molécula o moléculas invitada(s) (o coformadora). La molécula invitada o coformadora se define como aquella que existe como un sólido a temperatura ambiente con el fin de distinguir el cocristal de los solvatos. Sin embargo, un cocristal puede formar solvatos por sí mismo. En un cocristal, predomina generalmente la interacción a través de fuerzas no iónicas, tales como enlaces de hidrógeno.

Polimorfos

Los compuestos de la presente divulgación pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían desde completamente amorfos hasta completamente cristalinos. Por tanto, debe entenderse que todos los polimorfos, tales como mezclas de diferentes polimorfos, están incluidos dentro del alcance de los compuestos reivindicados. Profármacos

Además, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en forma de un profármaco. Un profármaco es un compuesto que por sí mismo puede tener una pequeña o ninguna actividad farmacológica pero cuando tal compuesto se administra a o sobre el cuerpo de un paciente, se convierte en un compuesto de fórmula II.

Métodos de preparación

Los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse tal como se describe en el documento WO 2014/185833. Los compuestos también pueden prepararse tal como se describe para los compuestos estructuralmente relacionados. Las reacciones pueden llevarse a cabo tal como en procedimientos convencionales o tal como se describe en la sección experimental de este documento. El sulfuro de los compuestos de fórmula II puede oxidarse con la ayuda de ácido mefa-cloroperoxibenzoico (mCPBA) para dar sulfóxido y sulfona, respectivamente. De manera adicional o alternativa, los compuestos pueden prepararse tal como se representa en los esquemas 1 a 10 representados a continuación.

Esquema 1a

Esquema 10

M.O., 110°C, 10 min

Esquema 11

Productos intermedios

La presente divulgación proporciona compuestos que pueden usarse como productos intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula II descritos en el presente documento. Por ejemplo, los productos intermedios pueden ser al menos uno de los siguientes compuestos:

(4R)-2-(ciclopropilmetil)A2-1,3-tiazolin-4-carboxilato de bencilo,

5-{1-hidroxi-2-[m-(trifluorometil)fenil]etiliden}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona,

(3R)-7-ciclopropil-4-oxo-6-{[m-(trifluorometil)fenil]metil}-1-tia-3a-aza-3-indancarboxilato de bencilo,

(3R)-7-ciclopropil-4-oxo-6-{[m-(trifluorometil)fenil]metil}-1-tia-3a-aza-3-indancarboxilato de metilo.

Estos productos intermedios pueden usarse en la síntesis de los compuestos de fórmula II, en la que R³es metatrifluorometilo, es decir, los compuestos que tienen la siguiente estructura química:

Derivados de ácido 4-aminosalicílico

El ácido 4-aminosalicílico, conocido habitualmente como PAS, es un antibiótico usado para tratar la tuberculosis. La presente divulgación proporciona una combinación que comprende:

(i) ácido 4-aminosalicílico, es decir,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(ii) un compuesto de fórmula II, tal como se describe en el presente documento, en la que R¹, R², R³, R⁴, R⁵y X pueden tener los valores tal como se describen en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El ácido 4-aminosalicílico puede formar un enlace covalente con el grupo R¹de los compuestos de fórmula II dados a conocer en el presente documento, dando como resultado un compuesto de fórmula V:

en la que

R¹¹se selecciona de:

a)

b)

c)

y

R², R³, R⁴, R⁵y X pueden tener los valores tal como se describen en este documento,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto de fórmula V puede existir como un compuesto de fórmula Va y fórmula Vb, respectivamente:

en la que R², R³, R⁴, R⁵, R¹¹y X pueden tener los valores tal como se describen en este documento,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto de fórmula Va puede existir como estereoisómeros cis y trans. La presente divulgación abarca todos estos compuestos que se denominan compuestos de fórmula Va1, Va2, Va3 y Va4, cuyas estructuras químicas se muestran en la figura 7. Además, se proporciona un compuesto de fórmula V, tal como se describe en el presente documento, para su uso como medicamento en terapia.

También se proporciona un compuesto de fórmula V, tal como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis.

Bibliografía

1. Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 3886-3892, Áberg, Veronica et al.

2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(12), 3536-3540, Áberg, Veronica et al.

3. Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(15), 5690-5695, Chorell, Erik et al.

4. Tetrahedron Letters (2007), 48(26), 4543-4546, Pemberton, Nils et al.

5. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2012), 20(9), 3128-3142, Chorell, Erik et al.

6. Organic & Biomolecular Chemistry (2005), 3(15), 2817-2823, Aaberg, Veronica et al.

7. Documento WO2014/185853 A1.

8. Journal of Organic Chemistry (2007), 72(13), 4917-4924, Chorell, Erik et al.

9. Comb. Chem. 2002, 4, 630-639, Emtenas, Hans et al.

10. J. Med. Chem. 2016, 59, 2094-2108, James A. D. Good et al.

11. Cell Chemical Biology 23, 404-414, James A.D. Good et al.

12. Documento PCT/EP2015/076578

La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos

Ejemplos

En este documento, a menos que se indique lo contrario, la nomenclatura y el dibujo de los compuestos químicos y radicales se han realizado usando el programa Chem Doodle versión 7.0.1 o versión 7.0.2. Si el nombre y el dibujo son incoherentes, debe considerarse correcta la estructura química.

Abreviaturas

ANOVA análisis de la varianza

ac. acuoso

BOC terc-butiloxicarbonilo

BSA albúmina sérica bovina

UFC unidad formadora de colonias

CPME ciclopentil metil éter

DCC diciclohexilcarbodiimida

DMAP dimetilaminopiridina

DMF dimetilformamida

DCM diclorometano

EMB etambutol

FAB bombardeo con átomos rápidos

EMAR espectroscopía de masas de alta resolución

INH isoniazida o isonicotinilhidrazida

IUPAC Unión Internacional de Química Pura y Aplicada

OADC complemento de crecimiento de ácido oleico-albúmina-dextrosa-catalasa de Middlebrook KatG catalasa-peroxidasa

MeCN acetonitrilo

MIC concentración mínima inhibidora

microM micromolar

|iM micromolar

Mtb Mycobacterium tuberculosis

M.O. calentamiento por microondas

EM espectroscopía de masas

RMN resonancia magnética nuclear

ND no detectado

nm nanómetro

DO densidad óptica

X longitud de onda

DOX₆₀₀densidad óptica a 600 nm

PBS tampón de solución salina tamponada con fosfato

PZA pirazinamida

RIF Rifampicina o rifampina

T.A. temperatura ambiente

t.a. temperatura ambiente

sat. saturado

TB tuberculosis

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TWEEN 80 monooleato de polioxietilen-sorbitano

WT tipo natural

Química

General

Los espectros de 1H-RMN se registraron en un espectrómetro de 400 ó 600 MHz a 298 K y se calibraron usando el pico residual del disolvente como patrón interno (CDC^b: S^h= 7,26 ppm; S^c= 77,16 ppm; DMSO-tá: S^h= 2,50 ppm; S^c= 39,52 ppm). La pureza de todos los compuestos finales fue >95% mediante CL-EM.

Ejemplos 1-54

Se prepararon los compuestos de los ejemplos 1-54 según o en analogía con las referencias 1-11 tal como se describen en el presente, o tal como se describe en este documento. Se proporcionan datos de 1H-RMN para los nuevos compuestos 36-50. Adicionalmente, se proporcionan datos de RMN para los ejemplos 1, 15 y 27. La tabla 1 muestra los datos para los ejemplos 1-54.

A modo de ejemplo, se preparó el compuesto del ejemplo 1 de la siguiente manera.

Ejemplo 1

Ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil1-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

Se hizo reaccionar ciclopropilacetonitrilo con etanol y cloruro de acetilo para generar 2-ciclopropil-1 -etoxi-1-etanimina, que se hizo reaccionar con clorhidrato de éster metílico de (R)-cisteína y Et3N en CH²Cl²sin ningún tratamiento final para formar 2-(ciclopropilmetil)A2-1,3-tiazolin-4-carboxilato de metilo. Se hizo reaccionar ácido (1-naftil)acético activado con DCC y D^mA^pcon 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona en DCM para dar 5-[1 -hidroxi-2-(1 -naftil)etiliden]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona.

Se dejaron reaccionar estos dos elementos estructurales con TFA a temperatura elevada para dar (3R)-7-ciclopropil-4-oxo-6-{[m-(trifluorometil)fenil]metil}-1-tia-3a-aza-3-indancarboxilato de bencilo. La hidrólisis con LiOH en THF o LiBr y Et3N en acetonitrilo húmedo (2%) dio ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3aaza-3-indancarboxílico (esquema 1). En la tabla 1 se proporcionan datos de r Mn y Em .

Tabla 1

Productos intermedios

(4ft)-2-(Ciclopropilmetil)A2-1,3-tiazolin-4-carboxilato de bencilo

Se añadió Et3N (0,28 ml, 206 mg, 2,0 mmol), a T.A., a una disolución de clorhidrato de éster bencílico de (R)-cisteína (506 mg, 2,0 mmol) y clorhidrato de 2-ciclopropil-1-etoxi-1-etanimina (368 mg, 2,2 mmol) en CH²Cl²seco (20 ml). La precipitación comenzó unos minutos después de la adición de Et³N. Se agitó la mezcla de reacción a T.A. durante 18 h y se diluyó con CH²Cl². Se añadió NaHCO3 (sat. ac., 10 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con CH²Cl²y se secaron las fases orgánicas combinadas (Na²SO⁴), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 587 mg de un aceite de color amarillo pálido. La purificación mediante cromatografía en columna (Biotage 50 g, el 10-30% de EtOAc en heptano) proporcionó 324 mg (58%) del producto como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (600 MHz, CHCb). 87,35 (m, 5H), 5,24 (dd, J=12,6, 22,8 Hz, 2H), 5,10 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 0,98 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,22 (m, 2H).

5-{1-Hidroxi-2-[m-(trifluorometil)fenil1etiliden}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona

Se disolvieron ácido 3-(trifluorometil)fenilacético (1,22 g, 6,0 mmol), ácido de Meldrum (908 mg, 6,3 mmol) y DMAP (770 mg, 6,3 mmol) en CH²Cl²(20 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió DCC (1 M en CH²Q ², 7,8 ml, 7,8 mmol) gota a gota a la disolución enfriada que se agitó a 0°C durante 2 h y luego durante la noche a T.A.. Se añadió KHSO⁴(6% ac.. 12 ml) y se eliminó por filtración el precipitado resultante. Se lavó el filtrado con KHSO⁴(6% ac.. 5x20 ml), H²O (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se suspendió el sólido rosa obtenido en CH²Cl², se filtró la suspensión y se concentró a vacío para proporcionar 2,03 g de un sólido de color morado oscuro. Este era el producto del título, aunque no era puro al 100%. Sin embargo, la pureza era lo suficientemente buena para continuar con el mismo. 1H-RMN (400 MHz, CHCb): 815,37 (s a, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 1,73 (s, 6H)

(3ft)-7-Ciclopropil-4-oxo-6-{[m-(trifluorometil)fenil1metil}-1-tia-3a-aza-3-indancarboxilato de bencilo

Se añadió TFA (84 |al, 0,11 mmol) a una disolución de (4R)-2-(ciclopropilmetil)A2-1,3-tiazolin-4-carboxilato de bencilo (151 mg, 0,55 mmol) y 5-{1-hidroxi-2-[m-(trifluorometil)fenil1etiliden}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (543 mg, 1,65 mmol) en DCE (15 ml). Se calentó mediante M.O. a 120°C durante 2 min y 30 s. Se enfrió la mezcla de reacción hasta T.A., se diluyó con CH²Cl²(40 ml) y se añadieron NaHCO³(sat. ac., 5 ml) y H²O (5 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CH²Cl²(3x15 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentraron a vacío para proporcionar 586 mg de un aceite marrón. Dos purificaciones consecutivas mediante cromatografía en columna (primero Biotage 50 g, el 30-85% de EtOAc en heptano y luego Biotage 10 g) dieron 69 mg (26%) del producto como un sólido amorfo de color amarrillo pálido.

1H-RMN (600 MHz, CHCI³): 87,49 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 6H), 5,99 (s, 1H), 5,64 (dd, 1,8, 8,4 Hz, 1H), 5,22 (dd, 12, 19 Hz, 2H), 4,07 (d, 15,6Hz, 1H), 3,98 (d, 16Hz, 1H), 3,63 (dd, 9,0, 12,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, 2, 12 Hz, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,92 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,62 (m, 2H) ppm.

(3R)-7-Ciclopropil-4-oxo-6-{[m-(trifluorometil)fenil1metil}-1-tia-3a-aza-3-indancarboxilato de metilo

1H-RMN (400 MHz, CHCla): 87,48-7,52 (m, 1H), 7,35-7,46 (m, 3H), 5,99-6,01 (m ,1H), 5,61 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 8,6, 11,6 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 2,3, 11,6 Hz, 1H), 1,33-1,42 (m, 1H), 0,83-0,97 (m, 2H), 0,60-0,70 (m, 2H).

Biología

Inhibición de biopelícula de Mycobacterium tuberculosis

Se disolvieron los compuestos de los ejemplos 1-50 en DMSO y se sometieron a prueba para determinar la inhibición de biopelícula de Mycobacterium tuberculosis, tal como se describe a continuación, a concentraciones de 10 microM, 25 microM, 50 microM y/o 100 microM. La medición de la inhibición de biopelícula se realizó mediante inspección visual de las bacterias tuberculosas sometidas a prueba. Para cada concentración, se realizaron tres o más mediciones y, a continuación, se calculó un valor promedio. Para cada medición, se consideró que la inhibición de biopelícula era completa, parcial o que no tuvo lugar. Inhibición de biopelícula completa o total significa que ninguna de las bacterias tuberculosas sometidas a prueba muestra biopelícula, es decir, la inhibición es del 100%. Inhibición de biopelícula parcial significa que las bacterias tuberculosas muestran una biopelícula alterada y/o limitada. Con el fin de simplificar el cálculo, se estableció un valor de inhibición del 50% cuando se observaba inhibición de biopelícula parcial. Se consideró que la inhibición de biopelícula no tuvo lugar si todas las bacterias tuberculosas sometidas a prueba mostraban biopelícula, es decir, la inhibición de biopelícula era del 0%.

También se sometieron a prueba algunos de los compuestos de los ejemplos 1-54 para hallar una concentración a la que tuviera lugar la inhibición de biopelícula total. El resultado se muestra en la tabla 2 a continuación, y se encontró que todos los compuestos sometidos a prueba de este modo tenían una inhibición de biopelícula satisfactoria, es decir, tal como se muestra en la columna “Inhibición de biopelícula total en ^M” en la tabla 2.

La medición de inhibición de biopelícula de Mycobacterium tuberculosis tuvo lugar de la siguiente manera. Se inocularon biopelículas bacterianas con cultivos planctónicos en fase estacionaria de Mycobacterium tuberculosis Erdman en medio de Sauton (disponible de HiMedia laboratories) a una dilución 1:100 y se incubaron a 37°C en el 5% de CO². Se cerraron herméticamente los recipientes de cultivo para restringir el oxígeno durante 3 semanas y, a continuación, se ventiló. Cuando se incluía un compuesto de los ejemplos 1-50, se añadió a los cultivos de biopelícula en el momento de la inoculación. En todos los ensayos realizados con un compuesto de los ejemplos 1-50, se trataron muestras de control con vehículo de DMSO. Se comprobó que, a las concentraciones usadas, no hubo ningún efecto del propio DMSO sobre la formación de biopelícula ni sobre la fisiología de las Mtb.

Tinción con cristal violeta. Se cultivaron las biopelículas tal como se acaba de describir en placas de 96 pocillos en presencia y ausencia de los ejemplos 1-50, se aspiró el medio y se lavaron las placas suavemente con agua 3 veces. Se tiñeron las placas con cristal violeta al 0,5% durante 15 minutos, se lavaron 3 veces en agua y se secaron al aire. Para cuantificar la tinción, se usó ácido acético al 45% para desteñir cada pocillo, se diluyó 1:10 en formalina y se leyó a DOA.⁶⁰⁰.

Ensayos de estrés y tolerancia en condiciones de biopelícula. Se hicieron crecer Mtb en condiciones de formación de biopelícula en medio de Sauton en presencia y ausencia de los ejemplos 1-50. Después de 3 semanas, se abrieron los sellos de los recipientes y se pipetearon disoluciones concentradas de antibióticos o H²O²por debajo de la superficie del cultivo. Después de 2 semanas de exposición al estrés indicado, se recogieron las bacterias de cada pocillo, se centrifugaron hasta formar un sedimento y se resuspendieron en Tween 80 al 1% en solución salina tamponada con fosfato (PBS). Se añadieron perlas de vidrio a cada tubo y se agitaron los tubos durante la noche a temperatura ambiente para disociar las bacterias. Se sembraron diluciones en serie para enumerar las UFC.

Ensayos de estrés y tolerancia en condiciones, planctónicas aerobias. Para las curvas de crecimiento aerobio, se inocularon las Mtb en medio de Sauton que contenía Tween 20 al 0,05% a una densidad óptica de 0,08. Se añadieron DMSO (control), compuesto del ejemplo 1 25 pM o INH 0,25 pg/ml tal como se indica. Se monitorizaron los cambios en OPOX⁶⁰⁰. Después de diez días de crecimiento planctónico, se sembraron los cultivos en placas de agar 7H11 para enumerar las UFC bacterianas. Las placas de agar 7H11 (disponibles de SigmaAldrich). Para los ensayos de estrés por pH y nitrosativo, se hicieron crecer las Mtb en medio de Sauton que contenía Tween 80 al 0,05% en presencia y ausencia de MTI y al pH y a las concentraciones de NaNO indicados a 37°C. En los momentos indicados, se pipetearon los cultivos para su mezclado y se extrajo una pequeña muestra para su siembra para determinar las UFC.

Los resultados de las mediciones de la inhibición de biopelícula se muestran en la tabla 2.

Tabla 2

Tratamiento de bacterias Mycobacterium tuberculosis con isoniazida en ausencia o presencia del compuesto ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico, es decir, el compuesto del ejemplo 1

La figura 5a muestra una placa de agar que contiene DMSO al 0,05% e inoculada con 1,959 x 108 UFC de Mycobacterium tuberculosis y un disco en el que se depositaron 5 pl de agua colocado sobre la placa en el momento de la inoculación. La fotografía se tomó después de 4 semanas de incubación a 37°C en el 5% de CO².

La figura 5b muestra una placa de agar que contiene DMSO al 0,05% e inoculada con 1,959 x 108 UFC de Mycobacterium tuberculosis y un disco en el que se depositaron 5 pl de INH 0,5 mg/ml colocado sobre la placa en el momento de la inoculación. La fotografía se tomó después de 4 semanas de incubación a 37°C en el 5% de CO2.

Para la figura 6, se inocularon las Mtb en medio de Sauton en presencia del compuesto del ejemplo 1 y el compuesto del ejemplo 19, 25 pM respectivamente, y en ausencia del compuesto del ejemplo 1 y el compuesto del ejemplo 19, respectivamente, y se sellaron para restringir el oxígeno. Después de 3 semanas, se abrieron los sellos de los recipientes y se pipeteó INH a la concentración indicada por debajo de la superficie del cultivo. Después de 2 semanas de exposición a la INH, se recogieron las bacterias de cada pocillo, se centrifugaron hasta formar un sedimento y se resuspendieron en Tween 80 al 1% en solución salina tamponada con fosfato (PBS). Se añadieron perlas de vidrio a cada tubo y se agitaron los tubos durante la noche a temperatura ambiente para disociar las bacterias. Se sembraron diluciones en serie para enumerar las unidades formadoras de colonias. La figura 6 muestra la razón de unidades formadoras de colonias de bacterias tuberculosas tratadas y sin tratar en función de la concentración de isoniazida añadida, combinación de isoniazida y el compuesto del ejemplo 1 añadida y combinación de isoniazida y el compuesto del ejemplo 19 añadida, respectivamente. En el gráfico, “Control” significa que sólo se añadieron isoniazida y DMSO, “Ejemplo 1” significa que se añadió una combinación de isoniazida y el compuesto del ejemplo 1 y “Ejemplo 19” significa que se añadió una combinación de isoniazida y el compuesto del ejemplo 19. En el gráfico, la concentración se refiere a la concentración de isoniazida. La concentración del compuesto del ejemplo 1 y del ejemplo 19, respectivamente, fue de 50 microM y 25 microM, respectivamente. Puede observarse que las bacterias tuberculosas permanecían cuando se realizó el tratamiento con isoniazida sola (control). Sin embargo, no pudieron detectarse bacterias tuberculosas cuando se usó isoniazida en combinación con el compuesto del ejemplo 1 o en combinación con el compuesto del ejemplo 19. En este documento, ND representa no detectado, es decir, no pudieron detectarse bacterias tuberculosas. A partir de los experimentos anteriores, pueden extraerse las siguientes conclusiones.

La isoniazida sola, es decir, en ausencia de ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico y el compuesto del ejemplo 19, no erradicó las Mycobacterium tuberculosis.

El ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico solo, es decir, en ausencia de isoniazida, no erradicó las Mycobacterium tuberculosis.

Una combinación de isoniazida y el compuesto del ejemplo 1 (es decir, ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico) erradicó las Mycobacterium tuberculosis.

Una combinación de isoniazida y el compuesto del ejemplo 19 (es decir, ácido 8-bencil-5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico) erradicó las Mycobacterium tuberculosis. Comparación del tratamiento de bacterias Mycobacterium tuberculosis de tipo natural con el tratamiento de bacterias Mycobacterium tuberculosis caracterizadas por mutaciones en la catalasa katG

Tratamiento de bacterias Mycobacterium tuberculosis Erdman de tipo natural

Se demostró el efecto del ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico (ejemplo 1) sobre la sensibilidad a la INH incubando cultivos planctónicos aerobios de Mtb que contenían ejemplo 125 pM y/o INH 0,25 pg/ml, que es aproximadamente diez veces la CMI de la INH (0,02-0,06 pg/ml), y monitorizando el crecimiento como cambios en la DOX⁶⁰⁰a lo largo del tiempo. Se realizó una comparación con un control, que no contenía compuesto del ejemplo 1 ni INH.

La figura 8a muestra que, en estas condiciones, el ejemplo 1 solo ralentizó el crecimiento de Mtb, aumentando el tiempo de duplicación desde 29 horas hasta 52 horas, lo que demuestra que el ejemplo 1 tiene un impacto relativamente menor pero significativo sobre el crecimiento de Mtb. El tratamiento con INH o la combinación de INH+ejemplo 1 inhibió por completo el crecimiento de Mtb, tal como se mide mediante la DOX⁶⁰⁰.

La figura 8b muestra la determinación de los efectos sobre la viabilidad de las Mtb. Se recogieron muestras de cada cultivo de curva de crecimiento 240 horas tras la inoculación y se sembraron para enumerar las unidades formadoras de colonias (UFC). El tratamiento con el ejemplo 1 dio como resultado 7,6 veces menos de Mtb en el cultivo en comparación con los controles, lo que respalda que este compuesto solo tiene algunas propiedades inhibidoras del crecimiento. Aunque el tratamiento con INH sola o la combinación de INH+ejemplo 1 inhibieron el crecimiento, tal como se mide mediante la DOX⁶⁰⁰, sólo la combinación de INH+ejemplo 1 eliminó todas las bacterias cultivables. En cambio, varios miles de UFC/ml permanecieron viables en los cultivos tratados con INH sola durante 10 días, lo que refleja la naturaleza bacteriostática de este antibiótico.

Las figuras 8c-8f muestran un césped de la cepa WT sembrada en agar. La figura 8c muestra la ejecución del experimento como control, es decir, no estaba presente el compuesto del ejemplo 1 ni INH.

La figura 8d muestra la ejecución del experimento en presencia de INH. La figura 8e muestra la ejecución del experimento en presencia del ejemplo 1. La figura 8f muestra la ejecución del experimento en presencia de la combinación del ejemplo 1 e iNh . Se observó que sólo la combinación del compuesto del ejemplo 1 e INH erradicó las Mtb w T.

Los resultados mostrados en la figuras 8a y 8b demuestran que INH+ejemplo 1 son sinérgicos entre sí, dando como resultado una respuesta bactericida. La conclusión es que esta combinación puede acortar el tiempo de tratamiento.

Tratamiento de bacterias Mycobacterium tuberculosis resistentes a la INH con una mutación en la catalasa katG Este experimento se realizó en analogía con el experimento anterior en el que se usaron Mtb WT, pero se usaron Mtb con una mutación en la catalasa katG en lugar de Mtb WT. Se derivó la cepa resistente a la INH sembrando la cepa Erdman WT en placas que contenían isoniazida y seleccionando colonias de bacterias resistentes. Antes de su uso, se secuenció el gen katG para determinar la mutación.

La resistencia de las Mtb a la INH se produce generalmente por mutaciones en la catalasa katG. Cuando un aislado de Mtb con un desplazamiento del marco de lectura en el aminoácido 6 en katG (katGFSAA6) se hizo crecer en cultivos planctónicos en presencia o ausencia del compuesto del ejemplo 125 pM, INH 0,25 pg/ml o una combinación de INH y el compuesto del ejemplo 1. Se realizó una comparación con un control, que no contenía compuesto del ejemplo 1 ni INH.

La figura 9a muestra que el compuesto del ejemplo 1 solo redujo el tiempo de duplicación de la cepa katGFSAA6 desde 23 hasta 48 horas. Esto es similar a lo que se observó en las Mtb WT (figura 8a). La cepa katGFSAA6 era significativamente más resistente a la INH sola y pudo crecer en presencia de INH con el tiempo de duplicación de 55 horas, mientras que el crecimiento de Mtb WT no fue detectable en cultivos planctónicos en presencia de INH (figura 8a).

Sin embargo, la figura 9b muestra que, en presencia de la combinación INH+ejemplo 1, la cepa katGFSAA6 no pudo replicarse basándose en la DOX⁶⁰⁰y, cuando se sembraron las bacterias de estos cultivos planctónicos después de 10 días, no permanecieron las UFC cultivables.

Las figuras 9c-9f muestran un césped de la cepa katGFSAA6 sembrada en agar. La figura 9c muestra una ejecución del experimento como control, es decir, no estaba presente el compuesto del ejemplo 1 ni INH.

La figura 9d muestra la ejecución del experimento en presencia de INH. La figura 9e muestra ejecución del experimento en presencia del compuesto del ejemplo 1. La figura 9f muestra ejecución del experimento en presencia de la combinación del compuesto del ejemplo 1 e INH. Se observó que para los experimentos que contenían ejemplo 1 o INH solo, el mutante pudo crecer (figuras 9d y 9e). En cambio, tal como se muestra en la figura 9f, la cepa katGFSAA6 no creció en agar en presencia de INH+ejemplo 1, lo que demuestra que estas bacterias son sensibles a esta combinación. La incapacidad para aislar colonias en placas que contenían INH+ejemplo 1 indica que la combinación es tóxica para todos los mutantes katG que normalmente crecen en presencia de INH.

En conjunto, estos datos muestran que la combinación de INH+ejemplo 1 bloquea el crecimiento y la supervivencia de mutantes katG resistentes a la INH, restableciendo de ese modo la sensibilidad de los mutantes katG al tratamiento con INH.

Comentarios adicionales en cuanto a los resultados mostrados en la figura 8 y la figura 9, respectivamente. Las figuras 8a-8b muestran los resultados para Mtb WT y las figuras 9a-9b para Mtb katGFSAA6, respectivamente, que se hicieron crecer en condiciones planctónicas en presencia de INH 0,25 pg/ml, ejemplo 1 25 pM o una combinación. Se midió la absorbancia de los cultivos a lo largo del tiempo y se sembraron las UFC a los 10 días tras la inoculación. Las barras de error representan el intervalo de dos muestras. Se determinó el nivel de significación de las diferencias calculando los valores de P mediante ANOVA. *P<0,05. **P<0,01. ***P<0,001. ****p<0,0001. (B, E) ND=no detectado; límite de detección = 1 UFC/ml. (c) La cepa de Mtb WT o (f) katGFSAA6 se sembró en placas de agar con Sauton que contenían INH, ejemplo 1 o una combinación de INH+ejemplo 1. Se concluyó que una combinación de INH y el compuesto del ejemplo 1 erradicó las Mtb WT y también erradicó las Mtb con una mutación en katGFSAA6.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Combinación que comprende:

(i) un fármaco antituberculoso,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) un compuesto de fórmula II

R¹se selecciona del grupo que consiste en:

a) C(O)OH,

b) tetrazolilo,

c) CH²OH,

d) C(O)NR6aR6b,

e) C(O)NHSO2R7,

f) C(O)OR8,

g) NH²,

h) H,

i)

j)

y

k)

R²se selecciona del grupo que consiste en:

a) H,

b) Cl, F, Br o I,

c) CH²OH,

d) alquilo C¹-C⁴, y

e) NY¹Y²,

R³se selecciona del grupo que consiste en:

d) 2-(3-metil)fenilmetileno,

e) benzotiofen-2-ilo,

f) H o alquilo C¹-C⁴,

i) 2-metil-1-aza-2-bora-1H-naft-5-iloxilo, y

j) 2-metil-1 -aza-2-bora-1 H-naft-5-ilo,

R4 se selecciona del grupo que consiste en:

a) alquilo C¹-C⁴sustituido con 0, 1,2, 3 ó 4 fluoro;

b) cicloalquilo C³-C⁶,

c) alcoxilo C¹-C⁴sustituido con 0, 1,2, 3 ó 4 fluoro,

d) cicloalcoxilo C³-C⁶,

e) un heterociclo de 3, 4, 5 ó 6 miembros,

f) N-metil-3-indolilo, y

h) NR⁹R¹⁰,

R⁵se selecciona del grupo que consiste en:

a) H,

b) fenilo sustituido con 0, 1,2 ó 3 grupo(s) metilo,

c) bencilo,

d) tienilo,

e) alcoxilo C¹-C⁴, y

f) heterociclo de 3, 4, 5 ó 6 miembros,

y, en las definiciones anteriores:

R6a se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C¹-C⁴,

R6b se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C¹-C⁴, alcoxilo C¹-C⁴e isonicotinoilamino;

R⁷es alquilo C¹-C⁴o fenilo,

R8 representa 2-{2-[1 -(hidroximetil)propilamino]etilamino}butilo),

R9a representa alquilo C¹-C⁴,

R9b representa alquilo C¹-C⁴,

R¹⁰representa alquilo C¹-C⁴, o

R⁹y R¹⁰juntos forman CH²(CH²)mCH²,

Y¹e Y²representa cada uno independientemente hidrógeno, metilo, CH3S(O)2 o C(O)CH³, o Y¹e Y²juntos forman CH²CH²CH²CH²o CH²CH²CH²CH²CH²,

m es 1, 2 ó 3, y

X es S, SO o SO².

2. Combinación según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula IIa o fórmula IIb:

en la que R¹, R², R³, R⁴, R⁵y X son tal como se definen en la reivindicación 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Combinación según la reivindicación 1 ó 2, en la que el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula IIa51:

en la que

R¹, R², R³, R⁴y X son tal como se definen en la reivindicación 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que X es S o SO.

5. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R¹es C(O)OH, tetrazolilo o C(O)NHSO2R7.

6. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R²es H.

7. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R³se selecciona del grupo que consiste en:

a) 1-naftilo, 2-naftilo y 1-naftiloxilo, cada uno independientemente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, fluoro, cloro, ciano y metoxilo, y

8. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R⁴es ciclopropilo.

9. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R⁵es H o fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupo(s) metilo.

10. Combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el compuesto de fórmula II se selecciona de:

ácido (3R)-7-metil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

(3R)-7-ciclopropil-3-(hidroximetil)-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

ácido 8-bencil-5-ciclopropil-4-[(1-naftil)metil]-2-oxo-7-tia-1-azabiciclo[4.3.0]nona-3,5,8-trien-9-carboxílico ácido (3R)-7-ciclopropil-6-[(2, 3-diclorofenil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico (3R)-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxamida

ácido (3R)-7-ciclopropil-6-metil-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

ácido (3R)-6-[(p-clorofenil)metil]-7 -ciclopropil-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

(3S)-3-amino-7-ciclopropil-6-[(1-naftil)metil]-1-tia-3a-aza-4-indanona

ácido (3R)-7-etoxi-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

11. Combinación según la reivindicación 1 ó 2, en la que el compuesto de fórmula II se selecciona del grupo que consiste en:

ácido 7-ciclopropil-4-oxo-6-{[m-(trifluorometil)fenil]metil}-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico, y

12. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco antituberculoso es al menos uno de los siguientes: isonicotinilhidrazida, bedaquilina, etionamida, pretomanid, ácido 4-aminosalicílico y, opcionalmente, al menos uno de los siguientes fármacos antituberculosos: rifampicina, pirazinamida, etambutol.

13. Compuesto que se selecciona de:

ácido (3R)-7-etoxi-6-[(1-naftil)metil]-4-oxo-1-tia-3a-aza-3-indancarboxílico

14. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o

compuesto según la reivindicación 13,

para su uso como medicamento en terapia.

15. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o

compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,

para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la tuberculosis.