CN115551869B - 稠环2-吡啶酮化合物、其制备方法及其在治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病中的用途 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病。
Description
技术领域
本公开涉及新型稠环2-吡啶酮化合物、其制备方法以及其在治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病中的用途。此外，本公开涉及稠环2-吡啶酮化合物和抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物的组合。
背景技术
抵抗目前可用药物治疗的感染和/或疾病是日益严重的问题并且严重威胁到公众健康。这些感染和/或疾病中的许多涉及革兰氏阳性菌，诸如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)、耐万古霉素肠球菌(Vancomycin-ResistantEnterococci，VRE)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis，E.faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、万古霉素中度金黄色葡萄球菌(Vancomycin-IntermediateStaphylococcus aureus，VISA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(Vancomycin-ResistantStaphylococcus aureus，VRSA)、艰难梭菌(Clostridium difficile，C.difficile))、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)和腐生葡萄球菌(Staphylococcus saphyticus)和枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)。
术语革兰氏阳性来源于以丹麦科学家Hans Christian Gram命名的实验室染色技术。在这种染色技术中，根据细菌吸收结晶紫染色剂的能力将其分成革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌组。革兰氏染色法通过检测肽聚糖来区分细菌，肽聚糖存在于革兰氏阳性菌的细胞壁中，通过其细胞壁的化学和物理特性进行区分。革兰氏阳性菌保留结晶紫染料，并且因此被染成紫色，而革兰氏阴性菌不被染成紫色。革兰氏染色几乎总是初步鉴定细菌生物体的第一步。尽管革兰氏染色法在临床和研究环境中都是有价值的诊断工具，但不是所有的细菌都可以通过该技术进行明确地分类。例如，结核菌(tuberculosis bacteria)既不是革兰氏阳性也不是革兰氏阴性。
除了通过它们在革兰氏染色技术中的染色来分类之外，细菌可以进一步通过它们的形状来分类。例如，形状包括球菌(Cocci)和杆菌(Bacilli)。球菌具有球形形状并且可以是葡萄球菌(Staphylococcus)(表现为葡萄串)或链球菌(Streptococcus)(形成链)。杆菌具有棒状形状，并且可以是孢子形成或非孢子形成的。
涉及革兰氏阳性菌的感染和/或疾病的实例包括尿路感染(UTI)、导尿管相关尿路感染、中央导管相关血流感染(CLABSI)、肺炎、伤口相关感染、手术部位感染、细菌性心内膜炎和破伤风。这些感染和/或疾病增加的一个重要原因似乎是医疗保健相关感染(HCAI)的数量增加，即在诸如医院的医疗保健环境中获得或与其有关的感染。例如，导尿管和其它血管内装置的使用经常导致涉及革兰氏阳性菌，诸如金黄色葡萄球菌，的疾病和/或感染。据世界卫生组织报告，每年全世界有上亿患者受到医疗保健相关的感染，导致卫生系统的严重死亡率和经济损失。因此，医疗保健相关的感染是需要解决的普遍并且显著的问题。
WO 2014/185853公开了经取代的稠环2-吡啶酮，其示出了降低衣原体(Chlamydia)的感染性。然而，衣原体中涉及的细菌是革兰氏阴性的。
WO 2016/075296公开了稠环噻唑啉2-吡啶酮及其在治疗衣原体感染中的用途。然而，衣原体中涉及的细菌是革兰氏阴性的。
WO 2017/175182公开了稠环噻唑啉2-吡啶酮及其在治疗结核病中的用途。然而，所涉及的细菌既不是革兰氏阳性的也不是革兰氏阴性的。
WO 2018/229141公开了稠环噻唑啉2-吡啶酮、其制备方法及其在治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病中的用途。该化合物可以与抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物组合使用。
许多涉及革兰氏阳性菌的疾病和/或感染是严重的和/或抗药的，使它们对公众健康构成了严重威胁。因此，需要涉及革兰氏阳性菌的感染和/或疾病的替代和/或改进的治疗。
本公开的目的是提供用于治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的感染和/或疾病的化合物。此外，本公开的目的是提供可以与当前治疗剂诸如万古霉素(vancomycin)、庆大霉素(gentamicin)或氨苄青霉素(ampicillin)组合使用以改进涉及革兰氏阳性菌的感染和/或疾病的治疗和/或预防的化合物。
发明内容
提供了式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自由以下组成的组：
a)C(O)OH，
b)四唑基，
c)(CH2)mB(OH)2，
d)C(O)NHSO2R8，
e)NH2，和
f)H，
R2选自由以下组成的组：
a)H，
b)Cl、F、Br或I，
c)CH2OH，
d)C1-C4烷基，
e)NZ1Z2，和
f)NO2，
R3选自由以下组成的组：
a)各自独立地被0、1、2或3个选自由甲基、氟、氯、溴、氰基和甲氧基组成的组的取代基所取代的1-萘基、2-萘基、异喹啉-4-基、1-萘氧基、9-蒽基和9-蒽氧基，
b)被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷基，
c)被0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯、氰基、三氟甲基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代的苯基，
d)被0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯和三氟甲基组成的组的取代基取代的氨基苯基，
e)2-(3-甲基)苯基亚甲基，
f)苯并噻吩-2-基，
g)H，
h)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1H-萘-5-基氧基，和
i)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1H-萘-5-基，
R4选自由以下组成的组：
a)被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷基，
b)C3-C6环烷基，
c)被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷氧基，
d)C3-C6环烷氧基，
e)3-、4-、5-或6-元杂环，
f)NZ1Z2，
g)CH2NZ1Z2，
h)C(O)OH，
i)C(O)H，和
j)被0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯、氰基和三氟甲基组成的组的取代基取代的苯基，
R5选自由以下组成的组：
a)H，
b)C1-C6烷基，
c)C1-C6烯基，和
d)芳基，
R6是：
或
H，
R7是H，或
R7与R5一起形成双键，或
R7与R6一起形成–Q-CH(R11)-，或
并且在上述定义中：
R8是C1-C4烷基或苯基，
R9选自由F、Cl、Br和C1-C4烷基组成的组，
R10选自由OH、C1-C10烷氧基、C1-C10烯氧基、C1-C10炔氧基和O(CH2)2OCH3组成的组，
R11是(Y)S苯基，其中苯基部分被0、1、2、3或4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
a)被0、1、2、3或4个独立地选自由Cl、Br、F、I和C1-C10烷氧基组成的组的取代基取代的C1-C4烷基，
b)Cl、F、Br或I，
c)五元饱和或不饱和杂环，
d)NH2或NHC1-C6烷基，和
e)被0、1、2、3或4个F取代的C1-C6烷氧基，
或
R11是任选地被0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯、氰基和三氟甲基组成的组的取代基取代的五元饱和或不饱和杂环，
Q选自由以下组成的组：
CH2、
任选地被氰基或1、2或3个F取代的CHC1-C6烷基、
CHNO2、
CHNH2、
NH、
NC1-C6烷基、
NOH、
NOC1-C6烷基、
NC(O)C1-C6烷基、
NSO2C1-C6烷基、
S、
O，
X是S、SO或SO2，
Y是S或CH2，
Z1和Z2各自独立地表示氢、甲基、CH3S(O)2、C(O)OR10A、C(O)NR10AR10B或C(O)R10B，或
Z1和Z2一起形成–(CH2)3、–(CH2)4或–(CH2)5，
R10A和R10B各自独立地表示H或C1-6烷基，并且
n、m、p、q、r和s各自独立地表示0、1或2，
条件是当R7是H或与R5一起形成双键时，则R1是(CH2)mB(OH)2。
还提供了药物组合物，其包含：
(i)如本文所描述的化合物，诸如式I化合物，或其药学上可接受的盐，以及
(ii)任选的抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物，或所述药物的药学上可接受的盐，其中(i)和任选的(ii)与药学上可接受的佐剂、载体或赋形剂混合。
此外，本公开提供了：
如本文所描述的化合物，诸如式I化合物；或
本文所描述的药物组合物
用作药物。
还提供了：
如本文所描述的化合物，诸如式I化合物；或
如本文所描述的药物组合物，
用于治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病。
还提供了：
如本文所描述的化合物，诸如式I化合物；或
如本文所描述的药物组合物，
用于制备治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物。
还提供了用于治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病的方法，该方法包含向哺乳动物，诸如人或动物，施用有效量的本文所描述的化合物，诸如式I化合物，或本文所描述的药物组合物。
附图说明
图1a示出了万古霉素的化学结构。
图1b示出了苯唑西林(oxacillin)的化学结构。
图2a示出了达巴霉素(dalbavancin)的化学结构。
图2b示出了奥利万星(oritavancin)的化学结构。
图3a示出了替考拉宁(teicoplanin)的化学结构。
图3b示出了达托霉素(daptomycin)的化学结构。
图4a示出了利奈唑胺(linezolid)的化学结构。
图4b示出了替地唑胺(tedizolid)的化学结构。
图5示出了特拉万霉素(telavancin)的化学结构。
图6示出了庆大霉素(gentamicin)的化学结构。
图7示出了庆大霉素和本文所描述的实例21的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图8示出了庆大霉素和本文所描述的实例13、11、17和15的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图9示出了庆大霉素和本文所描述的实例22、5和9的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图10示出了庆大霉素和本文所描述的实例30、15和33的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图11示出了万古霉素和本文所描述的实例30和33的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图12示出了氨苄青霉素和本文所描述的实例33和39的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图13示出了庆大霉素和本文所描述的实例41的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图14示出了庆大霉素和本文所描述的实例30的化合物的组合对MRSA 1369的影响。
图15示出了万古霉素和本文所描述的实例30的化合物的组合对MRSA 1369的影响。
图16示出了万古霉素和本文所描述的实例17和33的化合物的组合对MRSA 1369的影响。
图18示出了氨苄青霉素和本文所描述的实例30、33和39的化合物的组合对MRSA1369的影响。
图19和18示出了MRSA 1369和粪肠球菌OG1RF针对实例30和40的连续暴露测定以研究抗性发展水平。
图20和21示出了MRSA 1369和粪肠球菌OG1RF针对实例9、30和40的连续暴露测定以研究抗性发展水平。
图22示出了庆大霉素和本文所描述的实例23和5的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图23示出了庆大霉素和本文所描述的实例40、19A和21的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图24示出了庆大霉素和本文所描述的实例13、9、17和15的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图25示出了庆大霉素和本文所描述的实例1的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图26示出了庆大霉素和本文所描述的实例2和3的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图27示出了庆大霉素和本文所描述的实例35的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图28示出了庆大霉素和本文所描述的实例37的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图29示出了庆大霉素和本文所描述的实例35、36和38的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图30示出了万古霉素和本文所描述的实例35、36和38的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图31示出了万古霉素和本文所描述的实例37的化合物的组合对粪肠球菌OG1RF的影响。
图32示出了庆大霉素和本文所描述的实例36和38的化合物的组合对MRSA 1369的影响。
图33示出了庆大霉素和本文所描述的实例35的化合物的组合对MRSA 1369的影响。
图34示出了庆大霉素和本文所描述的实例37的化合物的组合对MRSA 1369的影响。
图35示出了万古霉素和本文所描述的实例36和38的化合物的组合对MRSA 1369的影响。
图36示出了万古霉素和本文所描述的实例35的化合物的组合对MRSA 1369的影响。
图37示出了万古霉素和本文所描述的实例37的化合物的组合对MRSA 1369的影响。
图38示出了氨苄青霉素和本文所描述的实例41的化合物的组合对MRSA 1369的影响。
图1至6中描绘的化学结构没有用程序Chem Doodle绘制。
具体实施方式
提供了式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自由以下组成的组：
a)C(O)OH，
b)四唑基，
c)(CH2)mB(OH)2，
d)C(O)NHSO2R8，
e)NH2，和
f)H，
R2选自由以下组成的组：
a)H，
b)Cl、F、Br或I，
c)CH2OH，
d)C1-C4烷基，
e)NZ1Z2，和
f)NO2，
R3选自由以下组成的组：
a)各自独立地被0、1、2或3个选自由甲基、氟、氯、溴、氰基和甲氧基组成的组的取代基所取代的1-萘基、2-萘基、异喹啉-4-基、1-萘氧基、9-蒽基和9-蒽氧基，
b)被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷基，
c)被0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯、氰基、三氟甲基和C1-C6烷氧基(例如C1-C4烷氧基)组成的组的取代基取代的苯基，
d)被0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯和三氟甲基组成的组的取代基取代的氨基苯基，
e)2-(3-甲基)苯基亚甲基，
f)苯并噻吩-2-基，
g)H，
h)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1H-萘-5-基氧基，和
i)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1H-萘-5-基，
R4选自由以下组成的组：
a)被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷基，
b)C3-C6环烷基，
c)被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷氧基，
d)C3-C6环烷氧基，
e)3-、4-、5-或6-元杂环，
f)NZ1Z2，
g)CH2NZ1Z2，
h)C(O)OH，
i)C(O)H，和
j)被0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯、氰基和三氟甲基组成的组的取代基取代的苯基，
R5选自由以下组成的组：
a)H，
b)C1-C6烷基，
c)C1-C6烯基，和
d)芳基，
R6是：
或
H，
R7是H，或
R7与R5一起形成双键，或
R7与R6一起形成–Q-CH(R11)-，或
并且在上述定义中：
R8是C1-C4烷基或苯基，
R9选自由F、Cl、Br和C1-C4烷基组成的组，
R10选自由OH、C1-C10烷氧基、C1-C10烯氧基、C1-C10炔氧基和O(CH2)2OCH3组成的组，
R11是(Y)S苯基，其中苯基部分被0、1、2、3或4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
a)被0、1、2、3或4个独立地选自由Cl、Br、F、I和C1-C10烷氧基组成的组的取代基取代的C1-C4烷基，
b)Cl、F、Br或I，
c)五元饱和或不饱和杂环，
d)NH2或NHC1-C6烷基，和
e)被0、1、2、3或4个F取代的C1-C6烷氧基(例如C1-C4烷氧基)，
或
R11是任选被0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯、氰基和三氟甲基组成的组的取代基取代(例如未取代)的五元饱和或不饱和杂环，
Q选自由以下组成的组：
CH2、
任选地被氰基或1、2或3个F取代的CHC1-C6烷基、
CHNO2、
CHNH2、
NH、
NC1-C6烷基、
NOH、
NOC1-C6烷基、
NC(O)C1-C6烷基、
NSO2C1-C6烷基、
S、
O，
X是S、SO或SO2，
Y是S或CH2，
Z1和Z2各自独立地表示氢、甲基、CH3S(O)2、C(O)OR10A、C(O)NR10AR10B或C(O)R10B，或Z1和Z2一起形成–(CH2)3、–(CH2)4或–(CH2)5，
R10A和R10B各自独立地表示H或C1-6烷基(例如，C1-C4烷基)，以及
n、m、p、q、r和s各自独立地表示0、1或2，
条件是当R7是H或与R5一起形成双键时，则R1是(CH2)mB(OH)2。
为避免疑义，技术人员将理解，本文对本发明的特定方面的化合物(如涉及如上文所定义的式I化合物的本发明的任何方面)的提及将包含对所有实施例及其特定特征的提及，所述实施例和特定特征可以组合以形成本发明的另外的实施例和特征。
令人惊讶地，已经发现本公开的化合物抑制细菌诸如粪肠球菌和MRSA的生物活性。此外，已发现本公开的化合物当与抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物，诸如抗生素，组合时具有协同杀菌作用。
除非另有说明，以下定义应适用于本文献全文。
术语“C1-C4烷基”表示1至4个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基。“C1-C4烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
术语“C1-C6烷基”表示1至6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基。“C1-C6烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和新己基。
术语“C3-C6环烷基”表示由3、4、5或6个碳原子构成的饱和或不饱和非芳族单环。“C3-C6环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C1-C6烯基”表示含有一个或多个1至6个碳原子的双键基团的直链或支链、饱和或不饱和烯烃。“C1-C6烯基”的实例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
术语“C1-C10烯基”表示含有一个或多个1至10个碳原子的双键基团的直链或支链、饱和或不饱和烯烃。“C1-C10烯基”的实例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。
术语芳基表示芳族烃。“芳基”的实例包括苯基和萘基。
术语“C1-C4烷氧基”表示与氧原子连接的本文所描述的C1-C4烷基。“C1-C4烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
术语“C1-C6烷氧基”表示与氧原子连接的本文所描述的C1-C6烷基。“C1-C6烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
术语“C1-C10烷氧基”表示与氧原子连接的C1-C10烷基。C1-C10烷基可以是直链、支链和/或包括环烷基。“C1-C10烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基甲氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、戊氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。
术语“C3-C6环烷氧基”表示与氧原子连接的由3、4、5或6个碳原子构成的饱和或不饱和非芳族单环。“C3-C6环烷氧基”的实例包括但不限于环丙氧基、环丙氧基亚甲基、环丁氧基、环丁氧基亚甲基、环戊氧基、环戊氧基亚甲基、环己氧基和环己氧基亚甲基。
术语“C1-C10烯氧基”表示与氧原子连接的C1-C10烯基。C1-C10烯基可以是直链或支链的。C1-C10烯氧基的实例包括但不限于烯丙氧基、5-己烯氧基或4-甲基-3-戊烯氧基、(E)-2-庚烯氧基、(E)-2-己烯氧基、(E)-2-戊烯氧基、(E)-2-丁烯氧基、(Z)-2-庚烯氧基、(Z)-2-己烯氧基和(Z)-2-戊烯氧基。
术语“C1-C10炔氧基”表示与氧原子连接的C1-C10炔基。C1-C10炔基可以是直链或支链的。C1-C10炔氧基的实例包括但不限于5-己炔氧基、(Z)-2-丁烯氧基2-庚炔氧基、2-己炔氧基、2-戊炔氧基、2-丁炔氧基、3-庚炔氧基、3-己炔氧基、3-戊炔氧基、3-丁炔氧基、4-庚炔氧基、4-己炔氧基和4-戊炔氧基。
术语“3-元杂环”表示3-元饱和或不饱和杂环。3-元饱和杂环的实例包括但不限于氮丙啶、环氧乙烷和硫杂环丙环。3-元不饱和杂环的实例包括但不限于吖丙因、环氧乙烯和硫杂环丙环。
术语“4-元杂环”表示4-元饱和或不饱和杂环。4-元杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷、氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。
术语“5-元杂环”表示5-元饱和或不饱和杂环。5-元杂环的实例包括但不限于吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑烷、吡唑烷、恶唑烷、异恶唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、咪唑、吡唑、恶唑、异恶唑、噻唑和异噻唑。
术语“6-元杂环”表示6-元饱和或不饱和杂环。6-元杂环的实例包括但不限于哌啶、吡啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。
抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物应理解为对抗革兰氏阳性菌的药物。抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物可以减少、基本上消除或根除革兰氏阳性菌。抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物也可以命名为治疗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物。
术语疾病应理解为由各种原因，诸如感染、炎症、环境因素或遗传缺陷，引起的哺乳动物，诸如人，的部分、器官或系统的异常病症，并且其特征在于一组可鉴别的体征、症状或两者。本领域技术人员理解存在术语的重叠。在本文献中，术语疾病理解为涵盖疾病和感染。因此，当使用术语疾病时，它可以指疾病和/或感染。术语感染指其中革兰氏阳性菌已进入哺乳动物，诸如人，中的病症。
式I化合物的取代基R7和R6可以一起形成-Q-CH(R11)-，从而提供式II化合物：
式II化合物的R1和R5取代基可以彼此顺式取向。此外，式II化合物的R11取代基相对于R1和R5取代基可以是顺式或反式取向的。
例如，当取代基R1、R5和R11(用*标记)全部相对于彼此顺式取向时，提供式II顺式化合物：
例如，式II顺式化合物可以包含式IIa和/或式IIb化合物：
应当理解，式IIa化合物和式IIb化合物是彼此的对映异构体。
在另一个实例中，当取代基R1和R5(用*标记)相对于彼此顺式取向并且相对于R11(用标记)反式取向，提供式II反式化合物：
例如，式II反式化合物可以包含式IIc和/或式IId化合物：
应当理解，式IIc化合物和式IId化合物是彼此的对映异构体。
此外，应理解，式II顺式化合物和式II反式化合物是非对映异构体。因此，式II顺式化合物和式II反式化合物构成非对映异构体对。
本公开还提供了其中R7是H的式I化合物，即，式III化合物：
此外，本公开提供了式I化合物，其中R7与R5一起形成双键，即，式IV化合物：
此外，应理解，式I化合物诸如式II、式III或式IV化合物的取代基可以如本文所描述的。然而，一个或多个取代基可以如下所描述的变化。
例如，Q的值可以是CH2、NH或NC1-C6烷基。
R1可以是C(O)OH、四唑基或(CH2)mB(OH)2。
R2可以是H或NZ1Z2。例如，R2可以是NHCH3、N(CH3)2或氮杂环丁烷。
R3可以是各自独立地被0、1、2或3个选自由甲基、氟、氯、溴、氰基和甲氧基组成的组的取代基取代的1-萘基、2-萘基、1-萘氧基、异喹啉-4-基、9-蒽基和9-蒽氧基。例如，R3可以是各自独立地被0、1、2或3个选自由甲基、氟、氯、溴、氰基和甲氧基组成的组的取代基取代的1-萘基、2-萘基、异喹啉-4-基。
本文所描述的化合物的n值可以是1。
X可以是S。
R4可以选自由以下组成的组：
a)被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷基；
b)C3-C6环烷基，
c)被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷氧基，以及
d)C3-C6环烷氧基。
例如，R4可以是环丙基或甲氧基。
例如，具体的式I化合物包括具有一个或多个(例如，一个或全部)以下特征的那些：
R1可以是C(O)OH或(CH2)mB(OH)2
R2可以是H或NZ1Z2，诸如其中Z1和Z2各自独立地表示氢、甲基，或Z1和Z2一起形成–(CH2)3
R3可以选自由1-萘基、异喹啉-4-基、苯并噻吩-2-基或被0、1、2或3个取代基取代的苯基组成的组，该取代基独立地选自由甲基、氟、氯、氰基、三氟甲基和C1-C4烷氧基(例如，甲氧基、丙氧基或丁氧基)组成的组
R4可以选自由被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基(例如环丙基)、被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷氧基(例如甲氧基)，或被0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯、氰基和三氟甲基组成的组的取代基取代的苯基组成的组
R5可以是H、甲基或乙烯基
R6可以是H；或
R7与R6一起形成-Q-CH(R11)-
Q可以是CH2、任选被氰基或1、2或3个F取代的CHC1-C6烷基(例如CHCH2CN)、NH或NMe(例如Q可以是CH2)
R11可以是(Y)S苯基，其中苯基部分被0、1、2、3或4个独立地选自由甲基、氟、氯、溴、三氟甲基或C1-C4烷氧基(例如甲氧基、丙氧基或丁氧基)组成的组的取代基取代；或
R11可以是不饱和杂环(例如噻吩)
Y是S或CH2
m是1或2
n是1
s是0或1
更具体的式I化合物包括以下那些在其中：
R3可以选自由1-萘基、异喹啉-4-基、苯并噻吩-2-基、3-三氟甲基卤代苯、2,3-二氯苯基或3-甲基-4-丁氧基苯基组成的组；
R4可以选自由环丙基、甲氧基或3-三氟甲基卤代苯组成的组；和/或
R5可以选自由H、甲基或乙烯基组成的组。
例如，具体的式II化合物包括以下那些在其中：
Q可以是CH2、CHCH2CN、NH或NMe2；和/或
R11可以是3-三氟甲基卤代苯、4-三氟甲基卤代苯、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3-溴苯基、2,6-二氟苯基、3-甲基苯基、3,5-甲基苯基、3-甲基-4-丙氧基苯基、3-甲基-4-丁氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氨基苯基、噻吩-3-基和苯基硫醇。
例如，式II化合物包括以下那些在其中：
Q可以是CH2；和/或
R11可以是3-三氟甲基卤代苯、4-三氟甲基卤代苯、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3-溴苯基、2,6-二氟苯基、3-甲基苯基、3,5-甲基苯基、3-甲基-4-丙氧基苯基、3-甲基-4-丁氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氨基苯基、噻吩-3-基和苯基硫醇。
特别地，式II化合物包括以下那些在其中：
R1是C(O)OH；
R2是H；
R3是1-萘基、苯并噻吩-2-基或被0、1、2或3个(例如，2个)独立地选自由甲基、氟、氯、氰基、三氟甲基和C1-C4烷氧基(例如，C4烷氧基，诸如丁氧基)组成的组的取代基取代的苯基；
R4是C3环烷基(例如，环丙基)；
R5是H；
Q是CH2；
R11是(Y)S苯基，其中苯基部分被0、1、2、3或4个(例如1或2个)独立地选自由甲基、氟、氯、溴、三氟甲基组成的组的取代基取代(例如，3-氯苯基或2,6-二氯苯基)；和/或
s是0。
例如，式II化合物包括以下那些在其中：
R1是C(O)OH；
R2是H；
R3是1-萘基、苯并噻吩-2-基或被0、1、2或3个(例如，2个)独立地选自由甲基、氟、氯、氰基、三氟甲基和C1-C4烷氧基(例如，C4烷氧基，诸如丁氧基)组成的组的取代基取代的苯基；
R4是C3环烷基(例如，环丙基)；
R5是H；
Q是CH2；和/或
R11是3-氯苯基或2,6-二氯苯基。
例如，式II化合物还包括以下那些在其中：
R1是C(O)OH；
R2是H；
R3是1-萘基、苯并噻吩-2-基或3-甲基-4-丁氧基苯基；
R4是C3环烷基(例如，环丙基)；
R5是H；
Q是CH2；和/或
R11是3-氯苯基或2,6-二氯苯基。
式II化合物还包括以下那些在其中：
R1是C(O)OH；
R2是H；
R3是1-萘基；
R4是环丙基；
R5是H；
Q可以是CHCH2CN；和/或
R11可以是苯基。
具体的式III化合物包括其中R1是(CH2)mB(OH)2，更具体地其中m是2的那些。
例如，式III化合物包括以下那些在其中：
R1是(CH2)mB(OH)2；
m是2；
R2是H；和/或
R5是H。
式III化合物还包括以下那些在其中：
R1是(CH2)mB(OH)2；
m是2；
R2是H；
R5是H；
R6是H；和/或
R7是H。
式III化合物还包括以下那些在其中：
R3可以选自由1-萘基和3-三氟甲基卤代苯组成的组；和/或
R4可以选自由环丙基、甲氧基或3-三氟甲基卤代苯组成的组。
例如，式III化合物还包括以下那些在其中：
R1是(CH2)mB(OH)2；
m是2；
R2是H；
R3可以选自由1-萘基和3-三氟甲基卤代苯组成的组；
R4可以选自由环丙基、甲氧基或3-三氟甲基卤代苯组成的组；
R5是H；
R6是H；和/或
R7是H。
式III化合物还包括以下那些在其中：
R1是(CH2)mB(OH)2；
m是2；
R2是H；
R3是1-萘基；
n是1；
R4是C3环烷基(例如环丙基)或被0、1、2或3个(例如1个)独立地选自由甲基、氟、氯、氰基和三氟甲基组成的组的取代基取代的苯基(例如3-三氟甲基卤代苯)；
R5是H；
R6是H；和/或
R7是H。
式IV化合物还包括以下那些在其中：
R1是COOH或(CH2)mB(OH)2；
R2是H；
R3可以选自由1-萘基和3-三氟甲基卤代苯组成的组；
R4可以选自由环丙基、甲氧基或3-三氟甲基卤代苯组成的组；
R6是
R9是选自由F、Cl、Br和C1-C4烷基(例如甲基)组成的组；
R10选自由OH、C1-C10烷氧基(例如己氧基)、C1-C10烯氧基、C1-C10炔氧基和O(CH2)2OCH3组成的组；和/或
q和r各自独立地表示0、1或2。
例如，式IV化合物包括以下那些在其中：
R1是COOH；
R2是H；
R3是1-萘基；
R4是甲氧基；
R6是
R9是甲基；
R10是己氧基；
p是0；
q是1；和/或
r是1。
本公开还提供了一种或多种以下化合物：
(2S)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-6-(二甲基氨基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-5-(异喹啉-4-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-2-(3-氯苯基)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-2-(3-氯苯基)-4-环丙基-5-(异喹啉-4-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-2-(3-氯苯基)-4-环丙基-6-(二甲基氨基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-2-(3-氯苯基)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(3,5-二氯苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-4-环丙基-2-(3,5-二氯苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-2-(3-溴苯基)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(2,6-二氟苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(间甲苯基)-2,2a-二氢-7H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a(1H)-羧酸，
(2R)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(间甲苯基)-2,2a-二氢-7H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a(1H)-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(3,5-二甲基苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(3-甲基-4-丙氧基苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-2-(4-丁氧基-3-甲基苯基)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-2-(3-氨基苯基)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a-二氢-7H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a(1H)-羧酸，
(2R)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(噻吩-3-基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(苯硫基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(苯硫基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-6-(二甲基氨基)-4-甲氧基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-(3-氯苯基)-4-环丙基-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-5-(2,3-二氯苄基)-2-(3,5-二甲基苯基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-5-(4-丁氧基-3-甲基苄基)-2-(3-氯苯基)-4-环丙基-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(2,6-二氯苯基)-5-(萘-2-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-环丙基-2-(2,6-二氯苯基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2-(8-环丙基-7-(萘-2-基甲基)-5-氧代-3,5-二氢-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3-基)乙基)硼酸，
(2-(8-环丙基-5-氧代-7-(3-(三氟甲基)苄基)-3,5-二氢-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3-基)乙基)硼酸，
(2-(7-(萘-2-基甲基)-5-氧代-8-(3-(三氟甲基)苯基)-3,5-二氢-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3-基)乙基)硼酸，
(2-(8-甲氧基-7-(萘-2-基甲基)-5-氧代-3,5-二氢-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3-基)乙基)硼酸，
2-(4-(己氧基)-3-甲基苯基)-7-(萘-2-基甲基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2a-甲基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-4-环丙基-2a-甲基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2a-乙烯基-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2a-乙烯基-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-4-环丙基-2-(3,5-二氯苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(3,5-二氯苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-氮杂环丁基[2',3':4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-氮杂环丁基[2',3':4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2-((2S)-4-环丙基-2-(3,5-二氯苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-基)乙基)硼酸，
1-(氰基甲基)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-苯基-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
或上述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐。
在可提及的某些实施例中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自由以下组成的组：
a)C(O)OH、
b)四唑基、
c)(CH2)mB(OH)2、
d)C(O)NHSO2R8、
e)NH2，和
f)H，
R2选自由以下组成的组：
a)H、
b)Cl、F、Br或I、
c)CH2OH、
d)C1-C4烷基、
e)NZ1Z2和f)NO2，
R3选自由以下组成的组：
a)各自独立地被0、1、2或3个选自由甲基、氟、氯、溴、氰基和甲氧基组成的组的取代基所取代的1-萘基、2-萘基、异喹啉-4-基、1-萘氧基、9-蒽基和9-蒽氧基，
b)被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷基，
c)被0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯、氰基和三氟甲基组成的组的取代基取代的苯基，
d)被0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯和三氟甲基组成的组的取代基取代的氨基苯基，
e)2-(3-甲基)苯基亚甲基，
f)苯并噻吩-2-基，
g)H、
h)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1H-萘-5-基氧基，和
i)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1H-萘-5-基，
R4选自由以下组成的组：
a)被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷基；
b)C3-C6环烷基，
c)被0、1、2、3或4个氟取代的C1-C4烷氧基，
d)C3-C6环烷氧基，
e)3-、4-、5-，或6-元杂环，
f)NZ1Z2，
g)CH2NZ1Z2，
h)C(O)OH，和
i)C(O)H，
R5选自由以下组成的组：
a)H，
b)C1-C6烷基，
c)C1-C6烯基，和
d)芳基，
R6是：
R7是H，或
R7与R5一起形成双键，或
R7与R6一起形成–Q-CH-R11-，或
并且在上述定义中：
R8是C1-C4烷基或苯基，
R9选自由F、Cl、Br和C1-C4烷基组成的组，
R10选自由OH、C1-C10烷氧基、C1-C10烯氧基、C1-C10炔氧基和O(CH2)2OCH3组成的组，
R11是(Y)S苯基，其中苯基部分被0、1、2、3或4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
a)被0、1、2、3或4个独立地选自由Cl、Br、F、I和C1-C10烷氧基组成的组的取代基取代的C1-C4烷基，
b)Cl、F、Br或I，
c)五元饱和或不饱和杂环，和
d)NH2或NHC1-C6烷基，
Q选自由以下组成的组：
CH2、
CHC1-C6烷基、
CHNO2、
CHNH2、
NH、
NC1-C6烷基、
NOH、
NOC1-C6烷基、
NC(O)C1-C6烷基、
NSO2C1-C6烷基、
S、
O，
X是S、SO或SO2，
Y是S或CH2，
Z1和Z2各自独立地表示氢、甲基、CH3S(O)2、C(O)OR10、C(O)NR10R11或C(O)R10，或Z1和Z2一起形成–(CH2)3、–(CH2)4，或–(CH2)5，
n、m、p、q、r和s各自独立地表示0、1或2，
条件是当R7是H或与R5一起形成双键时，则R1是(CH2)mB(OH)2。
本文所描述的化合物可以以药物组合物的形式提供。因此，提供了包含以下或由以下组成的药物组合物：
(i)如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及
(ii)任选的抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物，或所述药物的药学上可接受的盐，其中(i)和任选的(ii)与药学上可接受的佐剂、载体或赋形剂混合。
例如，提供了包含以下或由以下组成的药物组合物：
(i)如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及
(ii)抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物，或所述药物的药学上可接受的盐，其中(i)和/或(ii)与药学上可接受的佐剂、载体或赋形剂混合。
此外，提供了用于制备如上文所定义的药物组合物的工艺，该工艺包含将式I化合物、抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物和至少一种(例如药学上可接受的)赋形剂混合。
应当理解，药物组合物可以作为单一组合物提供。替代地，药物组合物可以作为多部分试剂盒提供，诸如包含以下或由以下组成的多部分试剂盒：
(i)如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地药学上可接受的佐剂、载体或赋形剂，
(ii)任选的抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物，或所述药物的药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的佐剂、载体或赋形剂，以及
(iii)任选的使用说明书，诸如分开、顺序或同时使用(i)和(ii)的说明书。
例如，药物组合物可以作为多部分试剂盒提供，诸如包含以下或由以下组成的多部分试剂盒：
(i)如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地药学上可接受的佐剂、载体或赋形剂，
(ii)抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物，或所述药物的药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的佐剂、载体或赋形剂，
组分(i)和(ii)各自以适于彼此结合施用的形式提供。
此外，药物组合物可以作为多部分试剂盒提供，诸如包含以下或由以下组成的多部分试剂盒：
(i)如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地药学上可接受的佐剂、载体或赋形剂，
(ii)抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物，或所述药物的药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的佐剂、载体或赋形剂，以及
(iii)使用说明书，诸如分开、顺序或同时使用(i)和(ii)的说明书。
还提供了用于制备如上文所定义的多部分试剂盒的工艺，所述方工艺包含使组分(i)和(ii)联合。如本文所使用的，对使...缔合的提及将意味着使两种组分适合于彼此结合施用。
因此，关于制备如上文所定义的多部分试剂盒的工艺，通过使两种组分彼此“联合”，我们包括多部分试剂盒的组分(i)和(ii)可以是：
(a)作为分开的制剂(即，彼此独立地)提供，其随后被放在一起用于在组合治疗中彼此结合使用；或
(b)作为“组合包装”的分开组分一起包装和提供，用于在组合治疗中彼此结合使用。
此外，提供了本文所描述的式I化合物(即包括所有实施例、实施例的组合及其具体特征，诸如式II、III和IV化合物)和/或本文所描述的药物组合物，用作药物。
还提供了用于治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病的如本文所描述的式I化合物和/或如本文所描述的药物组合物。
还提供了用于制备治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物的如本文所描述的式I化合物和/或如本文所描述的药物组合物。
还提供了用于治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病的方法，该方法包含向哺乳动物，诸如人或动物，施用有效量的如本文所描述的式I化合物，诸如式I化合物，或本文所描述的药物组合物。
如本文所描述的，本文所描述的疾病的革兰氏阳性菌可以选自由以下组成的组：金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、粪肠球菌(E.faecalis))、屎肠球菌、万古霉素中度金黄色葡萄球菌(VISA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)、艰难梭菌(C.difficile)、破伤风梭菌、酿脓链球菌、腐生葡萄球菌、枯草芽孢杆菌及其任何组合。涉及革兰氏阳性菌的疾病可以是医疗保健相关的感染。涉及革兰氏阳性菌的疾病的实例，其可以是或可以不是医疗保健相关的，包括选自由以下组成的组的疾病：尿路感染(UTI)、导尿管相关的尿路感染、中央导管相关血流感染(CLABSI)、肺炎、伤口相关感染、手术部位感染、细菌性心内膜炎、破伤风及其任何组合。中央导管相关血流感染可能是菌血症或脓毒症。此外，涉及革兰氏阳性菌的疾病可以是抗药的，诸如对常用于治疗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物有抗药性。
指示式I化合物用于治疗性、缓解性和/或诊断性治疗以及预防性治疗(通过其我们包括预防和/或消除病症的恶化和/或变坏)任何上述病症。
式I化合物通常以药学上可接受的剂型、溶液、悬浮液、乳液，包括纳米混悬剂，或脂质体制剂通过口服、静脉内、皮下、颊、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、通过任何其它非肠道途径，或经由吸入或肺途径，或其任何组合施用。额外的施用方法包含但不限于动脉内的、肌内的、腹膜内的、门静脉内的、皮内的、硬膜外的、鞘内施用或它们的任何组合。
在一些实施例中，式I化合物可以单独(例如，分开地)和/或顺序地和/或同时并行(例如，同时)使用不同施用途径施用，但优选地通过已知药物制剂的方式施用，该药物制剂包括用于口服施用的片剂、胶囊或酏剂、用于直肠施用的栓剂、用于非肠道或肌内施用或经由吸入的无菌溶液、悬浮液或乳液等。
此外，施用治疗上有效量的式I化合物是通过施用途径的组合来进行的，或者分开地(例如彼此间隔约2小时或更多小时)、顺序地(例如，彼此间隔约2小时内)或同时并行(例如，同时)，实现有效剂量。
还提供了治疗涉及革兰氏阳性菌的疾病的方法，该方法包含通过施用途径的组合、或者分开地、顺序地或同时并行地将治疗上有效量的式I化合物施用至需要此类治疗的患者，以实现有效量或剂量。
此类施用途径的组合可以作为针对每种施用途径优化的式I化合物的分开制剂提供。
可以根据标准和/或公认的药学实践来制备此类调配物。
取决于待治疗的患者和施用途径，式I化合物可以以不同剂量施用。尽管剂量将因患者而异，但合适的日剂量在每名患者约0.1至约5000mg的范围内，以单剂量或多剂量施用。示例性的日剂量在每名患者约0.1至约3000mg的范围内。示例性的日剂量在每名患者约50至约2000mg的范围内。
式I化合物的单个剂量可以在约0.1至约5000mg的范围内。
在任何情况下，内科医生或技术人员将能够确定最适用于个体患者的实际剂量，这可能随待治疗的病状、以及待治疗的特定患者的种类、年龄、体重、性别和应答而变化。上文所提及的剂量在一般情况下是示例性的；当然，在个别情况下，可能需要更高或更低的剂量范围，并且此类剂量范围都处于本发明的范围内。
优选地经由施用途径的组合、分别地和/或顺序地和/或同时并行地使用式I化合物的益处是为需要治疗的患者产生定制的治疗，具有预防和/或减少副作用的可能性，并且还调节治疗上有效量的式I化合物的正确剂量水平。
本文所描述的多部分试剂盒可以包含一种以上包括适当量/剂量的式I的化合物的制剂，和/或一种以上包括适当量/剂量的抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物的制剂，以提供重复给药。如果存在多于一种的配制物(包含任何一种活性化合物)，这类配制物可以是相同的，或在任何一种化合物的剂量、化学组成和/或物理形式方面可以不同。
关于如本文所描述的多部分试剂盒，通过“结合施用”，我们包括在相关病症的治疗过程中顺序地、分开地和/或同时施用包含式I的化合物和如本文所描述的药物的相应制剂。
因此，就根据本发明的组合产品而言，术语“结合施用”包括将组合产品的两种组分(式I化合物和抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物)一起施用(任选地重复施用)，或者在时间上足够接近地施用，以使患者在相关病症的治疗过程中能够比如果包含式I化合物的制剂或包含药物的制剂，在不存在其它组分的情况下，在同一疗程内单独施用(任选地重复施用)对患者的有益效果更大。确定组合是否在特定病状方面以及在特定病状的治疗过程中提供更大的有益效果将取决于待治疗或预防的病状，但是可以由技术人员常规地实现。
进一步，在根据本发明的分试剂盒的上下文中，术语“结合”包含两种调配物中的一种或另一种可以在施用另一种组分之前、之后和/或同时施用(任选地重复)。当在上下文中使用时，术语“同时施用”和“与……同时施用”包括在彼此的48小时(例如24小时)内施用抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的式I的相关化合物和药物的单独剂量。
可根据标准和/或可接受的药物实践来制备如本文所描述的药物组合物/配制物、组合产品和试剂盒。
因此，在本发明的另一方面，提供了用于制备如上文所定义的药物组合物/制剂的工艺，该工艺包含使如本文所描述的某些式I化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如佐剂、稀释剂和/或载体)联合。
在本发明的其它方面，提供了用于制备如上文所定义的组合产品或多部分试剂盒的工艺，该工艺包含将如上文所定义的某些式I化合物与针对抗革兰氏阳性菌的疾病的药物和至少一种药学上可接受的赋形剂联合。
适于用本发明的调配物治疗的受试者包含但不限于哺乳动物受试者，特别是人类受试者。
当在本文中关于具体值(如量)使用时，术语“约”(或类似术语，如“大约”)将被理解为指示这类值的变化可能高达所定义值的10％(特别地，高达5％，如高达1％)。可预期，在每种情况下，这类术语可用符号“±10％”等替换(或通过指示基于相关值计算的特定量的方差)。还考虑，在每种情况下，可删除这类术语。
本文所描述的化合物，诸如式I化合物，还可以具有以下优点：它们可以比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更小、作用更长、更有效力、产生更少的副作用、更容易吸收，和/或具有更好的药代动力学特性(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其它有用的药理学、物理或化学特性，无论是否用于或以其它方式用于治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病。因此，还应理解，本文所描述的化合物，诸如式I化合物，特别是式II化合物，还可以具有以下优点：它们可以有效地预防和/或治疗涉及革兰氏阳性菌的疾病，该疾病可以是抗药的，诸如对常用于治疗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物有抗性。此外，应理解，本文所描述的化合物，诸如式I化合物，特别是式II化合物，可以延迟和/或改善革兰氏阳性菌对常用于治疗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物的抗性(即革兰氏阳性菌显示延迟和/或改善的抗性)。此类效果可以由保健专业人员、治疗受试者或观察者进行临床、客观和/或主观评估。
本文所描述的抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物可以是抗生素，诸如选自由以下组成的组：糖肽抗生素、脂糖肽抗生素、脂肽抗生素、青霉素(包括氨基青霉素)抗生素、恶唑烷酮抗生素、氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮抗生素及其任何组合。糖肽抗生素可以是半合成的糖肽抗生素。糖肽抗生素可以是万古霉素和/或替考拉宁。脂糖肽抗生素可以是特拉万霉素。脂肽抗生素可以是达托霉素。青霉素抗生素可以是苯唑西林和/或氨苄青霉素。恶唑烷酮抗生素可以是利奈唑胺和/或特地唑胺(teidizolide)。半合成抗生素可以是奥利万星(orbactiv)。氨基糖苷类抗生素可以是庆大霉素、妥布霉素(tobramycin)、阿米卡星(amikacin)、链霉素(streptomycin)、新霉素(neomycin)和/或巴龙霉素(paromomycin)。氟喹诺酮抗生素可以是环丙沙星(ciprofloxacin)。
应当理解，替考拉宁是几种化合物的混合物，即五种主要化合物(命名为替考拉宁A2-1至A2-5)和四种次要化合物(命名为替考拉宁RS-1至RS-4)。所有替考拉宁共享同一糖肽核心，称为替考拉宁A3-1—稠环结构以使两个碳水化合物(甘露糖和N-乙酰氨基葡萄糖)附接至该核心。主要和次要组分还含有第三碳水化合物部分—β-D-葡萄糖胺—并且区别仅在于与其附接的侧链的长度和构象。本公开涵盖所有替考拉宁混合物。
例如，如本文所描述的抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物可以选自由以下组成的组：万古霉素、苯唑西林、氨苄青霉素、达巴霉素、奥利万星、替考拉宁、达托霉素、利奈唑胺、替地唑胺、特拉万霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、链霉素、新霉素、巴龙霉素和环丙沙星及其任何组合。在实例中，药物可以是万古霉素、苯唑西林和/或庆大霉素。例如，氨苄青霉素、环丙沙星、万古霉素和庆大霉素。例如，药物可以是庆大霉素。
万古霉素、苯唑西林、达巴万星、奥利万星、替考拉宁、达托霉素、利奈唑胺、替地唑胺、特拉万霉素、庆大霉素的化学结构如本文献的图中所描述的。
因此，在用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，另外和/或之后，受试者也可以(和/或可能已经)正在接受一种或多种上述任何其它药物，由此我们意指接受一种或多种那些药物的处方剂量。
盐
本公开的化合物可以作为药学上可接受的盐提供。本公开的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如本公开的化合物的碱加成盐。例如，本公开的化合物可以与一种或多种以下金属形成金属盐：锂、钠、钾、钙、镁、锌、铝。在另一个实例中，本公开的化合物可以与有机碱形成盐，该有机碱诸如甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、叔丁胺、三乙胺、二苄胺、N,N-二苄基乙胺、环己基乙胺、三-(2-羟乙基)胺、羟乙基二乙胺、(1R,2S)-2-羟基茚满-l-胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、咪唑、哌嗪、甲基哌嗪、金刚烷基胺、氢氧化胆碱、氢氧化四丁铵、氢氧化三-(羟甲基)甲胺、L-精氨酸、N-甲基D-葡糖胺、赖氨酸或精氨酸。
在实例中，提供了本公开的化合物的咪唑盐，诸如本公开的化合物，其中R1是C(O)OH、四唑基或C(O)NHSO2R8。应当理解，咪唑盐是本公开的化合物和咪唑的组合。
如本文所描述的，质子转移可以发生在活性药物成分诸如本文所描述的化合物与形成盐的抗衡离子的碱之间。质子转移可以在不同程度上发生。
例如，当本文所描述的化合物的R1基团是C(O)OH时，其可以与咪唑组合以形成盐，其可以如下所示描绘：
在另一个实例中，当本文所描述的化合物的R1基团是四唑基时，其可与咪唑组合以形成盐，其可以如下所示描绘：
在又一实例中，当本文所描述的化合物的R1基团是C(O)NHSO2R8时，其可与咪唑组合以形成盐，其可以如下所示描绘：
应当理解，本文所描述的其中R1是C(O)OH、四唑基或C(O)NHSO2R8的化合物的咪唑盐可以如上所示描述，而与质子转移的程度无关。
如本文所描述的，可以提及的具体式I化合物包括实例的化合物。在指示实例化合物已经以特定盐形式获得的情况下，技术人员将理解，所描述的具体化合物包括该化合物的游离碱或游离酸(视情况而定)及其药学上可接受的盐。
立体异构体
本文所描述的化合物可以是非手性的或可以作为立体异构体诸如对映异构体、非对映异构体及其任何混合物存在。应理解，本公开涵盖所有此类立体异构体。例如，本文所描述的化合物可以作为(-)-对映异构体、(+)-对映异构体或其混合物诸如外消旋体提供。此外，本文所描述的化合物可以作为非对映异构体混合物提供，诸如包含以下的非对映异构体混合物：
(i)式II顺式化合物，其包含式IIa化合物和/或式IIb化合物，以及
(ii)式II反式化合物，其包含式IIc化合物和/或式IId化合物。
应当理解，本文所描述的化合物的立体异构体可以使用本领域已知的技术诸如色谱法彼此分离。
例如，式II顺式和式II反式化合物是非对映异构体并且可以通过色谱法或结晶分离。此外，对映异构体诸如式IIa/式IIb的对映异构体或式IIc/式IId的对映异构体可以通过手性HPLC或通过涉及转化成非对映异构体的拆分来分离。
本领域技术人员将理解，当某些立体中心(诸如本文所指示的那些)具有指定的立体化学时，经考虑在某些实施例中，化合物将以基本上不存在其它立体异构体存在。
如本文所用，提到基本上不存在其它立体异构体可以指所需立体异构体以相对于其它立体异构体至少80％(例如至少90％，诸如至少95％)的纯度存在。替代地，相关立体化学构型可以指以至少90％(诸如至少95％、至少98％或，特别地，至少99％，例如至少99.9％)的视情况而定的对映异构体过量(e.e.)或非对映异构体过量(d.e.)存在。
为避免疑义，被称为在所定义位置具有特定立体化学的化合物也可以在一个或多个其它位置具有立体化学，并且因此相对于那些位置的立体化学，可以作为对映异构体或非对映异构体的混合物存在。
溶剂化物或水合物
本公开的某些化合物可以作为溶剂化物或水合物存在。应理解，本公开涵盖所有此类溶剂化物或水合物。
同位素标记
本公开的化合物还可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用诸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)的放射性同位素进行放射性标记。本公开的化合物还可以用氘(2H)标记。本公开的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都旨在涵盖在本公开的范围内。
共结晶
在盐中，质子转移可以发生在活性药物成分与盐的抗衡离子之间。然而，在一些情况下，没有或仅有部分质子转移，并且因此固体不是真正的盐。公认的是，质子转移实际上是连续体，并且可以随温度变化，并且因此盐更好地描述为“共晶体”的点可能是主观的。本文所使用的术语“共晶体”是指其中存在一个或多个主体分子(活性药物成分)和一个或多个客体(或共形成物)分子的多组分体系。客体或共形成物分子被定义为在室温下作为固体存在以便区分共晶体与溶剂化物。然而，共晶体本身可以形成溶剂化物。在共晶体中，通过非离子力，诸如氢键，的相互作用通常占主导地位。应当理解，所有共结晶都包括在本文所描述的化合物的范围内。
多晶型物
本公开的化合物可以存在于从完全无定形至完全结晶的固体状态的连续体中。因此，应理解，所有多晶型物，诸如不同多晶型物的混合物都包括在本文所描述的化合物的范围内。
前药
此外，本公开的化合物可以前药的形式施用。前药是本身可能具有很少或没有药理学活性的化合物，但是当将此类化合物施用到患者体内或体表时，其被转化成式II化合物。前药可以含有代谢或化学不稳定的酰基官能团，诸如羧酸酯或氨基甲酸酯。
制备方法
本文所描述的化合物可以按照WO 2018/229141(其内容通过引用并入本文)中所描述的实验程序(特别是第37页第10行至第61页第5行)或使用本领域已知的程序如本文献中所描述的制备。
一般在惰性氛围(氮气或氩气)下进行实验，特别是在使用对氧气或湿气敏感的试剂或中间体的情况下。
例如，其中R1表示C(O)OH的式II化合物可以使用如方案1中所描绘的2+2环加成来提供。
应当理解，方案1中的底物Q＝CHR11中的Q可以是CH2，使得底物是式CH2CHR11的烯烃，其在方案2中绘示。
此外，方案1和2中的式II化合物可以是式II顺式化合物、式II反式化合物或其组合。
方案3绘示了式II顺式和式II反式化合物的混合物的形成。
在方案1至3中的环加成反应中使用的光可以是可见光、LED光诸如395nm的LED光，或具有合适波长的任何其它光。
方案1至3中的上述环加成反应可以在标准2+2环加成反应条件下进行。这包括存在合适的溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)和/或反应可以在低于(例如5℃)、约或高于室温(例如至多40℃)下进行。
式II顺式和式II反式化合物可以通过例如色谱法分离，任选地随后拆分成本文所描述的对映异构体。应当理解，可以将非对映异构体和对映异构体进一步处理成所需化合物。例如，酯基转变成羧酸，取代基可以被引入或交换成其它取代基等。例如，将酯基交换成羧酸可以使用本领域技术人员已知的技术进行，例如在适当的溶剂(例如THF)、适当的碱(例如氢氧化锂)的存在下在约或高于室温(例如60℃至70℃)下酸化。
式III化合物可以使用本领域中描述的方法制备。例如，式III化合物可以如WO2014/185853、WO 2017/175182、WO 2018/229141或WO 2019/068910中所描述的制备。
例如，式III化合物，其中R1表示(CH2)2B(OH)2，可以使用如以下方案4中所描绘的脱羧烷基化反应，接着通过脱保护步骤(以形成硼酸)来提供。
在以上方案4中的脱羧烷基化反应中使用的光可以是可见光、LED光诸如455nm的LED光，或具有合适波长的任何其它光。方案4中的反应可以在标准脱羧烷基化反应条件下进行。这包括存在合适的光催化剂(例如Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6)、合适的溶剂(例如DMF)、合适的碱(例如磷酸氢二钾)和/或反应可以在低于(例如5℃)、约或高于室温(例如高达40℃)下进行。
应当理解，如以上方案4中所描绘的那些频哪醇基硼酸酯的脱保护可以使用本领域的技术人员已知的技术，例如在路易斯酸(例如BCl3)存在下、在适当溶剂(例如DCM)存在下、在约或低于室温(例如-78℃)下进行。
通过以下非限制性实例进一步说明本公开。
实例
缩写
C.difficile 艰难梭菌(Clostridium difficile)
CLABSI 中央导管相关血流感染
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
ESI-TOF 电喷射离子化飞行时间质谱
HCAI 医疗保健相关感染
HRMS 高分辨质谱法
IR 红外
MBC 最低杀菌浓度
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
MIC 最低抑菌浓度
ml 毫升
MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
NMR 核磁共振
nd 无数据
nm 纳米
ns 无统计学差异
OD 光密度
OD600 600nm处的光密度
ppm 百万分率
Van 万古霉素
VISA 万古霉素中度金黄色葡萄球菌
VRE 耐万古霉素肠球菌
VRSA 耐万古霉素金黄色葡萄球菌
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMS 三甲基甲硅烷基
UTI 尿路感染
μl 微升
在本文献中，除非另有说明，化合物的绘图是使用第9.0.3版的Chem Doodle程序制作的。使用第19.0.0版的Chemdraw程序制作化合物的命名。26.如果名称和绘图不一致，则认为化学结构是正确的。
化学
概述
除非另有说明，否则所有试剂和溶剂按从商业供应商收到的原样使用。使用拜泰齐Initiator微波合成仪在密封容器中进行微波反应；通过内部IR探针监测温度。使用/>Isolera One系统和购买的预填充硅胶柱(/>SNAP筒，KP-Sil)进行自动快速柱色谱。取决于仪器可用性，在298K下在具有BBO-F/H SmartprobeTM的布鲁克(Bruker)Avance III 400MHz光谱仪、具有CP BBO-H/F、5mm冷冻探针的布鲁克Avance IIIHD 600MHz光谱仪上记录1H-和13C-NMR光谱。所有光谱仪均由Topspin 3.5.7操作。共振以相对于TMS的ppm给出，并且校准至溶剂残留信号(CDCl3:δH＝7.26ppm；δC＝77.16ppm。(CD3)2SO(DMSO-d6):δH＝2.50ppm；δC＝39.51ppm。CD3OD(MeOD):δH＝3.31ppm；δC＝49.00ppm)。以下缩写用于指示分裂模式：s＝单峰；d＝双重峰；dd＝双二重峰；t＝三重峰；m＝多重峰；bs＝宽单峰。在具有ESI-TOF(ES+)的质谱仪上进行HRMS。
化合物的合成
化合物实例的化合物按照或类似于本文献制备方法部分所陈述的方法合成。例如，实例1至41的化合物如下合成。
2+2环加成的一般程序：将如“制备方法”部分所描述的一般结构IV的2-吡啶酮在小瓶中称重，添加无水DCM(0.1M)。将小瓶密封并且用N2脱气5分钟。添加苯乙烯(4eq)并且再次脱气3至4分钟。将反应混合物在紫光(395nm，3.9W)下搅拌4至6小时。TLC指示反应完成后，在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过柱色谱法纯化，用含0至100％乙酸乙酯的庚烷洗脱。
酸化的一般程序：将甲酯装入圆底烧瓶中并且添加THF。将LiOH(4eq，1M；aq.)添加到反应混合物中并且在室温下搅拌24小时。将反应混合物用HCl(1M)中和并且用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，并且在减压下去除溶剂。粗产物用制备型HPLC纯化(H2O/MeCN+0.75％ HCOOH，在45分钟内20％至100％，在10分钟内100％)。将产物从MeCN:H2O(1:3)的混合物中冷冻干燥。
脱羧烷基化的一般程序：_向烘箱干燥的小瓶中添加羧酸(1eq)、光催化剂(0.01eq)、磷酸氢二钾(1.5eq)并且用隔膜密封小瓶。在N2流下添加脱气的DMF(5mL)。然后通过使N2鼓泡对混合物进行脱气10分钟。然后添加烯烃(2.0eq)并且对溶液再进行脱气5分钟。用石蜡膜密封小瓶并且用455nm的LED照射。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。在减压下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱法(10g筒，庚烷/EtOAc 0至100％)纯化。
频哪醇基硼酸酯的脱保护的一般程序：在N2下将化合物(1eq)溶解于无水DCM中并且冷却至-78℃，然后逐滴添加BCl3(3eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，并且然后使其达到室温。如通过TLC指示完成，在减压下蒸发溶剂。添加甲醇并且在室温下搅拌5分钟，并且然后在减压下去除溶剂。该过程重复4至5次。将粗产物通过柱色谱法(10g筒，DCM/MeOH 0至20％)纯化。将纯产物从MeCN:H2O(1:3)中冷冻干燥。
表1：化合物实例
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以下实例化合物可以根据本发明制备。
表2：预示性实例
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生物
最低抑菌浓度(MIC)测定和最低杀菌浓度(MBC)测定
为了定义MIC，将OD600的起始OD＝0.001的细菌培养物(190μl)在不同递增浓度的每
种化合物(10μl)存在下孵育。将培养物(200μl)在37℃下孵育24小时。MIC定义为24小时后抑制感兴趣的病原体明显生长的测试化合物的最低浓度。以微摩尔浓度，即μM，测量MIC。客观上，这通过使用分光光度计在600nm下测量测试培养物的光密度(即OD)来确定。如本文所使用的，OD600表示在600nm(即，600纳米)波长下的光密度。
为了定义MBC，将来自每个MIC测试培养物的5μl平铺在固体BHI板上。将BHI板在37℃下孵育过夜，并且第二天分析MIC测试培养物中经处理的细菌的生存力。固体BHI板上的细菌生长指示在给定的化合物浓度下，处理没有杀死细菌。BHI板上没有生长，指示在给定浓度下处理杀死了细菌。
表3中提供了本文所描述的化合物分别对革兰氏阳性菌粪肠球菌(即粪肠球菌)和MRSA(即耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的MIC和MBC数据。表3还包括化合物8-[4-(己氧基)-3-甲基-苯基]-5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-羧酸咪唑盐的数据，其为具有以下化学结构的WO 2018/229141中的实例14的化合物：
表3中提供的值由单独使用的化合物产生，并且MIC/MBA值以微摩尔浓度(即μM)报告。因此，在表3中没有使用抗生素。
n.d指示在测试浓度下未观察到相关活性。
表3：测定数据
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结论是，与WO 2018/229141中的实例14的化合物相比，实例5、8、9、11、13、15、17、19A、21、22、23和33的化合物抑制感兴趣的病原体的生长至基本上类似的程度或更高的程度。特别地，观察到病原体MRSA的改进的生长抑制。
与庆大霉素、万古霉素或氨苄青霉素的组合活性
进行实验，其中以亚抑菌浓度(在1μM与4μM之间，取决于化合物的MIC)连同固定浓度的庆大霉素、万古霉素或氨苄青霉素测试本文所描述的化合物。在具有粪肠球菌OG1RF的实验中使用的浓度为16μg/ml庆大霉素、1μg/ml万古霉素或1μg/ml氨苄青霉素。在抗MRSA1369测试组合的实验中，使用0.05μg/ml庆大霉素、1μg/ml万古霉素或16μg/ml氨苄青霉素。
将OD600的起始OD＝0.001的细菌培养物(190μl)与亚抑菌浓度的庆大霉素/万古霉素/氨苄青霉素或单独的化合物或两者的组合一起孵育。将培养物(200μl)在37℃下孵育24小时。不含化合物和庆大霉素/万古霉素/氨苄青霉素但含有化合物媒介物(DMSO)和庆大霉素/万古霉素/氨苄青霉素媒介物(MQ水)的对照样品以相同方式进行。24小时后，通过用分光光度计测量600nm处的光密度，确定与未处理的对照样品相比对细菌生长的影响。
图7示出了本文所描述的实例21的化合物单独和与庆大霉素组合施用的结果。与单独施用庆大霉素、单独施用WO 2018/229141中实例14的化合物(“对比实例”)和与庆大霉素组合施用进行比较。如本文所使用的，“组合(combo)”表示组合施用。对照样品是不含化合物或庆大霉素但含有媒介物DMSO和MQ的细菌。
图8示出了本文所描述的实例13、11、17和15的化合物单独施用和与庆大霉素组合施用的结果。与单独施用庆大霉素进行比较。对照样品是不含化合物或庆大霉素但含有媒介物DMSO和MQ的细菌。
图9示出了本文所描述的实例22和5的化合物单独施用和与庆大霉素组合施用的结果。与单独施用庆大霉素进行比较。对照样品是不含化合物或庆大霉素但含有媒介物DMSO和MQ的细菌。
图10至13示出了如本文所描述的实例15、30、33、39和41的化合物在粪肠球菌的存在下单独施用和与庆大霉素(图10和13)、万古霉素(图11)或氨苄青霉素(图12)组合施用的结果。对照样品是不含化合物或庆大霉素/万古霉素但含有媒介物DMSO和MQ的细菌。
图14至17示出了如本文所描述的实例15、30、33和39的化合物在MRSA 1369的存在下单独施用和与庆大霉素(图14)、万古霉素(图15和16)或氨苄青霉素(图17)组合施用的结果。对照样品是不含化合物或庆大霉素/万古霉素但含有媒介物DMSO和MQ的细菌。
结论是与单独施用庆大霉素、单独施用实例的化合物、单独施用对比实例以及对比实例和庆大霉素的组合相比，实例13、17、15、22、5、30和33的化合物与庆大霉素组合施用更大程度上降低了粪肠球菌的活性。与单独施用庆大霉素、单独施用实例的化合物、单独施用对比实例相比，实例21和11与庆大霉素组合施用更大程度上降低了粪肠球菌的活性，并且与对比实例与庆大霉素的组合施用时程度类似。与单独施用万古霉素或单独施用实例的化合物相比，实例30和33与万古霉素组合施用更大程度上降低了粪肠球菌的活性。
进一步得出结论，与单独施用庆大霉素或万古霉素或单独施用实例的化合物相比，实例30的化合物与庆大霉素或万古霉素组合施用更大程度上降低了MRSA活性。与单独施用万古霉素或氨苄青霉素或单独施用实例的化合物相比，实例15和33与万古霉素或氨苄青霉素组合施用更大程度上降低了MRSA活性。
相对于粪肠球菌的协同效应也示于表4中，当与庆大霉素组合时，一些另外的化合物示于下表4中。还示出了单独施用的化合物的MIC/MBC值用于比较。除非另有说明，否则化合物以1μM的浓度提供。
表4：组合测定
结论是，与(i)单独施用庆大霉素、万古霉素或氨苄青霉素，(ii)单独施用实例的化合物，(iii)单独施用对比实例以及(iv)对比实例(WO 2018/229141中的实例14)和庆大霉素的组合时相比，式I化合物与庆大霉素、万古霉素或氨苄青霉素组合施用时更大程度上降低了粪肠球菌和/或MRSA活性。
连续暴露测定
该测定的目的是研究粪肠球菌和MRSA对本文所描述的各种化合物，诸如式I化合物，的抗性发展。将过夜MRSA 1369和粪肠球菌OG1RF培养物通过在37℃下振荡(对于MRSA1369)或在37℃下在5％的CO2下静置(对于粪肠球菌OG1RF)暴露于96孔板中各种浓度的实例9、30和40的化合物或抗生素(万古霉素或环丙沙星)。从开始，使用的实例的浓度在亚抑菌浓度1.25μM至10μM的范围内，具有三个2倍稀释步骤。环丙沙星以0.06μg/ml至0.5μg/ml的范围使用，并且万古霉素以1μg/ml至8μg/ml的范围使用，具有三个2倍稀释步骤。孵育24小时后，将与未处理对照相比生长至少70％的孔(实例9、30和40的化合物或抗生素)用于建立下一代。因此，用于下一代的浓度被重新评估，并且如果必要，针对每个治疗方案每天改变。当和如果细菌获得抗性并且能够在比前一天更高浓度的化合物中生长时，逐步增加使用的浓度。图中表示最高实例的化合物或抗生素浓度的平均值，其中至少70％生长(最大耐受浓度)，以及误差条表示独立的一式三份的范围。
结论是(参见图18至21)MRSA 1369和粪肠球菌OG1RF对式I化合物的抗性发展被延迟或改善了。
Claims (18)
1.一种式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是C(O)OH，
R2选自由以下组成的组：
a)H，和
b)N(CH3)2，
R3选自由以下组成的组：
a)1-萘基和异喹啉-4-基，
b)被2个独立地选自由甲基、氯和C4烷氧基组成的组的取代基取代的苯基，和
c)苯并噻吩-2-基，
R4选自由以下组成的组：
a)C3环烷基，和
b)C1烷氧基，
R5是H，
R11是(Y)S苯基，其中苯基部分被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
a)被0或3个F取代的C1烷基，
b)Cl、F或Br，
c)NH2，和
d)C1-C4烷氧基，
或
R11是噻吩，
Q是CH2，
X是S、SO或SO2，
Y是S，
n表示1，且
s表示0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R5相对于彼此顺式取向，并且
R11相对于R1和R5顺式取向。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R5相对于彼此顺式取向，并且
R11相对于R1和R5反式取向。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式IIa和/或式IIb化合物：
5.根据权利要求1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式IIc和/或式IId化合物：
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是S。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是以下中的一种或多种：
(2S)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-6-(二甲基氨基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-5-(异喹啉-4-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-2-(3-氯苯基)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-2-(3-氯苯基)-4-环丙基-5-(异喹啉-4-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-2-(3-氯苯基)-4-环丙基-6-(二甲基氨基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-2-(3-氯苯基)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(3,5-二氯苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-4-环丙基-2-(3,5-二氯苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-2-(3-溴苯基)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(2,6-二氟苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(间甲苯基)-2,2a-二氢-7H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a(1H)-羧酸，
(2R)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(间甲苯基)-2,2a-二氢-7H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a(1H)-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(3,5-二甲基苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(3-甲基-4-丙氧基苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-2-(4-丁氧基-3-甲基苯基)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-2-(3-氨基苯基)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2,2a-二氢-7H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a(1H)-羧酸，
(2R)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(噻吩-3-基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2R)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(苯硫基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(苯硫基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-6-(二甲基氨基)-4-甲氧基-5-(萘-1-基甲基)-7-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-(3-氯苯基)-4-环丙基-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-5-(2,3-二氯苄基)-2-(3,5-二甲基苯基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-5-(4-丁氧基-3-甲基苄基)-2-(3-氯苯基)-4-环丙基-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-4-环丙基-2-(2,6-二氯苯基)-5-(萘-2-基甲基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
(2S)-5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-环丙基-2-(2,6-二氯苯基)-7-氧代-2,2a,7,8a-四氢-1H-环丁烷[4,5]噻唑并[3,2-a]吡啶-8a-羧酸，
或前述化合物中的任何一种的药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其包含：
(i)根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及
(ii)抗涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物，或所述药物的药学上可接受的盐，其中(i)和任选地(ii)与药学上可接受的佐剂、载体或赋形剂混合。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物的用途，其用于制备用于治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述疾病选自由以下组成的组的疾病：医疗保健相关感染、尿路感染、肺炎、伤口相关感染、细菌性心内膜炎、及其任何组合。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述医疗保健相关感染选自：导尿管相关的尿路感染、中央导管相关血流感染、手术部位感染及其任何组合。
12.根据权利要求10所述的用途，其中，所述尿路感染是导尿管相关的尿路感染。
13.根据权利要求10所述的用途，其中，所述伤口相关感染选自：手术部位感染、破伤风及其任何组合。
14.根据权利要求8所述的药物组合物的用途，其用于制备用于治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述疾病选自由以下组成的组的疾病：医疗保健相关感染、尿路感染、肺炎、伤口相关感染、细菌性心内膜炎、及其任何组合。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述医疗保健相关感染选自：导尿管相关的尿路感染、中央导管相关血流感染、手术部位感染及其任何组合。
17.根据权利要求15所述的用途，其中，所述尿路感染是导尿管相关的尿路感染。
18.根据权利要求15所述的用途，其中，所述伤口相关感染选自：手术部位感染、破伤风及其任何组合。
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