TWI404535B - 潛伏期結核病之治療 - Google Patents

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Description

潛伏期結核病之治療
本發明係關於式(Ia)或(Ib)之化合物用於治療潛伏期結核病之用途。
結核分枝桿菌每年導致超過兩百萬人死亡且是感染HIV的人死亡之主要原因1 。雖然數十年之結核病(TB)控制計畫,約20億人無症狀地感染結核分枝桿菌,約10%之這些個人在其壽命中有發展成活性TB之風險2 。TB之全球流行病是受到HIV病人感染TB而激發且增加抗多種藥劑的TB菌種(MDR－TB)。潛伏期TB之再活化作用是疾病發展之高風險因子且在感染HIV的個人中造成32%死亡1 。為了控制TB流行病,需要發現可以殺死蟄伏或潛伏期TB桿菌之新藥劑。蟄伏期TB可以經由數種因子例如使用免疫抑制劑例如抗腫瘤壞死因子α或干擾素－γ之抗生素抑制宿主免疫而再度活化並造成疾病。在HIV陽性病人之情形中,可供潛伏性TB之唯一預防性治療是利福黴素、吡嗪醯胺之二－三個月攝生法3 , 4 。此治療方法之效應仍不清楚且治療之長度是有限的資源環境之重要限制。因此鑑定對潛伏TB桿菌的個人可作為化學預防藥劑之新藥劑有非常大的需求。結核桿菌是經由呼吸進入健康的個體,其係經由肺之肺泡巨唑細胞而吞噬,此導致潛伏期免疫回應且形成肉芽腫,其係由T細胞包圍感染結核分枝桿菌的巨唑細胞而組成。經6－8週後,宿主免疫回應經由壞死造成感染的細胞死亡並在末梢聚集含部份細胞外桿菌、經巨唑細胞、上皮細胞及淋巴組織層環繞之乾酪樣物質5 。在健康個體之情形下,大部分的分枝桿菌在這些環境中被殺死,但是有少部份的桿菌仍然存活且咸信存在一個沒有複製、低代謝狀態且可以耐受抗TB藥劑例如異菸酸肼之攻擊6 。這些桿菌可以保持在個體生命中改變的生理環境而沒有顯現疾病之任何臨床症狀。但是,在10%之情形中,這些潛伏的桿菌可以再度活化而造成疾病。關於這些頑固細菌的發展之其中一個假設是在人類病變中的病理－生理環境,也就是減少的氧張力、營養限制及酸性pH。這些因子經假設使這些細菌表現地耐受主要抗結核分枝桿菌藥劑7 。
WO 2004/011436揭示可用於治療分枝桿菌病之經取代的喹啉衍生物,該文件揭示經取代的喹林衍生物對抗敏性、易受影響的結核分枝桿菌之抗分枝桿菌性質,但是沒有提到對抗潛伏期、蟄伏期、頑固的分枝桿菌之活性。
我們現在發現WO 2004/011436之化合物,尤其是具有滅菌性質的下文定義之式(Ia)及(Ib)化合物,可以有效殺死蟄伏期、潛伏期、頑固的分枝桿菌,特別是結核分枝桿菌,且可因此用於治療潛伏期TB,其因此大幅增強對抗TB之火力。
據此,本發明係關於式(Ia)或(Ib)化合物生產藥劑用於治療潛伏期結核病之用途,其中式(Ia)或(Ib)化合物是 其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其四級胺、其N－氧化物、其互變異構物形式或其立體化學異構物形式,其中R1 是氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；p是等於1、2、3或4之整數；R2 是氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)胺基或式之基,其中Y是CH2 、O、S、NH或N－烷基；R3 是烷基、Ar、Ar－烷基、Het或Het－烷基；q是等於0、1、2、3或4之整數；R4 及R5 各獨立地是氫、烷基或苄基；或R4 及R5 一起且包括和其連結之N可形成選自下列的基：吡咯啶基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2－咪唑啉基、2－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、六氫吡啶基、吡啶基、六氫吡基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎福啉基及硫嗎福啉基,各該環系統視需要經烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、胺基、單－或二烷基胺基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基及嘧啶基取代；R6 是氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；或兩個相鄰的R6 基可以一起形成式－CH＝CH－CH＝CH－之二價基；r是1、2、3、4或5；R7 是氫、烷基、Ar或Het；R8 是氫或烷基；R9 是酮基；或R8 及R9 一起形成＝N－CH＝CH－基；烷基是含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基；或含從3至6個碳原子之環狀飽和烴基；或含從3至6個碳原子並連接至含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基之環狀飽和烴基；其中各碳原子視需要經鹵基、羥基、烷氧基或酮基取代；Ar是選自包括苯基、萘基、苊基、四氫萘基之碳環,各碳環視需要經1、2或3個取代基取代,各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羧基、烷酯基、胺基羰基、嗎福啉基及單－或二烷基胺基羰基；Het是選自N－苯氧基六氫吡啶基、六氫吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻嗯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基及嗒基之單環雜環基；或選自喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、2,3－二氫苯並[1,4]二氧芑基或苯並[1,3]二茂基之二環雜環基；各單環及二環雜環基可視需要經1、2或3個選自鹵基、羥基、烷基、烷氧基或Ar－羰基之取代基取代；鹵基是選自氟、氯、溴及碘之取代基；且鹵烷基是含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基或含從3至6個碳原子之環狀飽和烴基,其中一或多個碳原子經一或多個鹵素原子取代。
本發明也關於治療患有潛伏期TB的包括人類的病人之方法,其包括將有效醫療量根據本發明之化合物用藥至病人。
根據式(Ia)或(Ib)之化合物是相互關連,例如R9 等於酮基之根據式(Ib)之化合物是相當於R9 等於羥基之根據式(Ia)之化合物之互變異構物(酮基－烯醇基互變異構物)。
在本申請案之支架中,烷基是含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基；或含從3至6個碳原子之環狀飽和烴基；或含從3至6個碳原子並連接至含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基之環狀飽和烴基；其中各碳原子視需要經鹵基、羥基、烷氧基或酮基取代。
烷基較宜是甲基、乙基或環己基甲基。
在本申請案之支架中,Ar是選自包括苯基、萘基、苊基、四氫萘基之碳環,各視需要經1、2或3個取代基取代,各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羧基、烷酯基、胺基羰基、嗎福啉基及單－或二烷基胺基羰基。Ar較宜是萘基或苯基,各視需要經1或2個鹵基取代基取代。
在本申請案之支架中,Het是選自N－苯氧基六氫吡啶基、六氫吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻嗯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基及嗒基之單環雜環基；或選自喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、2,3－二氫苯並[1,4]二氧芑基或苯並[1,3]二茂基之二環雜環基；各單環及二環雜環基可視需要經1、2或3個選自鹵基、羥基、烷基、烷氧基或Ar－羰基之取代基取代。Het較宜是噻嗯基。
在本申請案之支架中,鹵基是選自氟、氯、溴及碘之取代基且鹵烷基是含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基或含從3至6個碳原子之環狀飽和烴基,其中一或多個碳原子經一或多個鹵素原子取代。鹵基較宜是溴、氟或氯且鹵烷基較宜是多鹵基C1 － 6 烷基,其係定義為單－或多鹵基取代之C1 － 6 烷基,例如含一或多個氟原子之甲基,例如二氟甲基或三氟甲基、1,1－二氟－乙基等。在多鹵基C1 － 6 烷基之定義內,一個以上的鹵素原子連接至烷基之情形下,其可以相同或不同。C1 － 6 烷基是含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基,例如甲基、乙基、丙基、2－甲基－乙基、戊基、己基等。
在Het之定義中,或當R4 及R5 是一起時,其係指包括雜環基之全部可能的異構物形式,例如吡咯基包括1H－吡咯基及2H－吡咯基。
在上文或下文提到的列在式(Ia)或(Ib)化合物的取代基定義中的Ar或Het(見例如R3 ),如果沒有另外說明,可以經由適當的任何環碳或雜原子連接至式(Ia)或(Ib)分子之其他部份,據此,例如當Het是咪唑基時,其可以是1－咪唑基、2－咪唑基、4－咪唑基等。
從取代基劃入環系統的線表示該鍵可以連接至任何合適的環原子。
當兩個相鄰的R6 基一起形成式－CH＝CH－CH＝CH－之二價基時,此係指兩個相鄰的R6 基與和其連接的苯環一起形成萘基。
用於醫療用途時,式(Ia)或(Ib)化合物之鹽類是其中抗衡離子是藥學上可接受者,但是,非藥學上可接受的酸或鹼之鹽類也發現有用途,例如製備或純化藥學上可接受的化合物,全部鹽類,不論是否為藥學上可接受,都包括在本發明之範圍內。
在上文或下文提到的藥學上可接受的加成鹽類係指包括式(Ia)或(Ib)化合物可以形成的醫療活性無毒酸加成鹽形式,後者可方便地得自將鹼形式用適當的酸處理,例如無機酸例如氫鹵酸例如氫氯酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2－羥基丙酸、2－酮基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2－羥基－1,2,3－丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4－甲基苯磺酸、環己胺基磺酸、2－羥基苯甲酸、4－胺基－2－羥基苯甲酸等。相反地,鹽形式可經由用鹼處理而轉化成自由態鹼形式。
含酸性質子之式(Ia)或(Ib)化合物經由用適當的有機或無機鹼處理,可以轉化成其醫療活性無毒的金屬或胺加成鹽形式,適當的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽類例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等,與有機鹼之鹽類,例如一級、二級及三級脂族與芳族胺例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、六氫吡啶、嗎福啉、三甲胺、三乙胺三丙胺、奎寧環、吡啶、喹啉及異喹啉、乙二苄胺、N－甲基－D－還原葡糖胺、2－胺基－2－(羥甲基)－1,3－丙二醇、海巴胺(hydrabamine)鹽、及與胺基酸例如精胺酸、賴胺酸等之鹽類。相反地,鹽形式可經由用酸處理而轉化成自由態酸形式。
名詞加成鹽也包括式(Ia)或(Ib)化合物可以形成的水合物或溶劑加成形式,此形式之實例是例如水合物、醇鹽等。
在前文使用的名詞“四級胺”是定義式(Ia)或(Ib)化合物可以形成的四級銨鹽,其係經由式(Ia)或(Ib)化合物之鹼性氮與適當的四級化劑例如視需要經取代之烷基鹵化物、芳基鹵化物、烷基羰基鹵化物、芳基羰基鹵化物、或芳基烷基鹵化物例如甲基碘或苄基碘反應而形成。也可以使用含良好釋離基的其他反應物,例如三氟甲基磺酸烷酯、甲基磺酸烷酯及對甲苯基磺酸烷酯。四級胺含一個正電荷氮。藥學上可接受的抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲基磺酸根、硫酸根、磺酸根,選擇之抗衡離子可經由使用離子交換樹脂加入。
式(Ia)及(Ib)化合物及部份中間化合物在其結構中不變地含至少兩個立體中心,其導致至少4有個立體化學不同結構。
在上文或下文提到的名詞“立體化學異構物形式”是定義式(Ia)及(Ib)化合物、及其四級胺、N－氧化物、加成鹽或生理官能基衍生物可以擁有的全部可能立體異構物形式。除非另外提到或指出,化合物之化學名稱係指全部可能的立體化學異構物形式之混合物,該混合物含鹼性分子結構之全部非對掌異構物及對掌異構物。
具體地說,立體中心可以有R－或S－組態；在二價環狀(部份)飽和基上的取代基可以有順式－或反式－組態。含雙鍵之化合物在該雙鍵可以有E(entgegen)或Z(zusammen)－立體化學。名詞順式、反式、R、S、E及Z為從事此藝者所熟知。式(Ia)及(Ib)化合物之立體化學異構物形式明顯地式包含在本發明之範圍內。
根據CAS－命名慣例,當已知絕對組態之兩個立體中心存在分子中時,將R或S標記指定(根據Cahn－Ingold－Prelog序列規則)至最小編號之對掌中心,參考中心。使用相對標記[R＊ ,R＊ ]或[R＊ ,S＊ ]指定第二個立體中心之組態,其中R＊ 永遠標示為參考中心且[R＊ ,R＊ ]標示具有相同對掌性之中心而[R＊ ,S＊ ]標示具有不同對掌性之中心。例如,如果分子中的最小編號對掌中心具有S組態且第二個中心是R,立體標記是指定為S－[R＊ ,S＊ ]。如果使用“α”及“β”,在具有最小環編號的環系統中的不對稱碳原子上的最高優先取代基之位置,永遠是在環系統決定的平面之“α”位置。在環系統中其他非對稱碳原子上的最高優先取代基之位置相對於參考原子上的最高優先取代基的位置,如果是在環系統決定的平面之同側則稱為“α”,如果是在環系統決定的平面之另一側則稱為“β”。
當指出一個特定的立體異構物形式時,此係指該形式是實質上無,也就是低於50%,較宜低於20%,更宜低於10%,再更宜低於5%,又再更宜低於2%且最宜低於1%之其他異構物,據此,當式(I)化合物是例如標示為(αS,βR)時,此係指此化合物是實質上無(αR,βS)異構物。
式(Ia)及(Ib)化合物可以合成為對掌異構物之外消旋混合物形式,其可根據此項技藝中已知的解離方法彼此分離。式(Ia)及(Ib)之外消旋化合物可以經由與合適的對掌酸反應而轉化成對應的非對掌異構性鹽形式。該非對掌異構性鹽形式隨後分離,例如經由選擇性或逐步結晶並經由鹼從其釋出對掌異構物。分離式(Ia)及(Ib)化合物之對掌異構性形式之另一種方法是使用對掌性固相之液體層析法。該純的立體化學異構物形式也可以從適當起始物質之對應的醇立體化學異構物形式衍生,條件是反應以立體專一性進行。較宜如果需要特定的立體異構物時,該化合物是經由立體專一性之製備方法合成,這些方法適宜使用對掌異構性純的起始物質。
式(Ia)及(Ib)化合物之互變異構物形式係指包括彼等式(Ia)及(Ib)化合物其中例如烯醇基是轉化成酮基(酮基－烯醇基互變異構物)。
根據式(Ia)及(Ib)化合物之N－氧化物形式係指包括彼等式(Ia)及(Ib)化合物其中一或數個三級氮原子氧化成所謂的N－氧化物。
根據此項技藝中用於轉化三價氮成為N－氧化物形式之已知方法,可以將式(Ia)及(Ib)化合物轉化成對應的N－氧化物形式,該N－氧化反應通常是使式(Ia)及(Ib)之起始物質與適當的有機或無機過氧化物反應而進行。適當的無機過氧化物包括例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包括過氧酸例如過氧苯甲酸或鹵基取代的過氧苯甲酸,例如3－氯過氧苯甲酸、過氧烷酸例如過氧乙酸、烷基過氧化氫例如第三丁基過氧化氫。合適的溶劑是例如水、低碳醇例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮類例如2－丁酮、鹵化烴類例如二氯甲烷及這些溶劑之混合物。
本發明也包括根據本發明藥理活性化合物之衍生化合物(通常稱為“前驅藥”),其在活體內分解而產生根據本發明之化合物。前驅藥通常(但不是永遠)在標的受體之功效低於其分解的化合物。當所需的化合物之化學或物理性質使其用藥困難或無效時,前驅藥特別有用。例如所需的質使其用藥困難或無效時,前驅藥特別有用。例如所需的化合物可能只有不良的溶解度、可能不良地傳輸透過黏膜上皮、或可能有不要的短血漿半衰期。前驅藥之其他討論可見於Stella,V.J.et al.,“Prodrugs”,Drug Delivery Systems ,1985,pp.112－176及Drugs ,1985,29,pp.455－473。
根據本發明藥理活性化合物之前驅藥形式通常是根據式(Ia)及(Ib)之化合物、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其四級胺、其立體化學異構物形式、其互變異構物形式及其N－氧化物形式,具經酯化或醯胺化之酸基,包括在此酯化酸基的是式－COORx 之基,其中Rx 是C1 － 6 烷基、苯基、苄基或其中一個下列基：
醯胺化的基包括式－CONRy Rz 之基,其中Ry 是H、C1 － 6 烷基、苯基或苄基且Rz 是－OH、H、C1 － 6 烷基、苯基或苄基。
含胺基之根據本發明的化合物可用酮或醛例如甲醛衍生化而形成Mannich鹼,此鹼在水溶液中可在第一級動力學下水解。
當本文使用名詞“式(Ia)或(Ib)之化合物”時,係指也包括其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其四級胺、其N－氧化物形式、其互變異構物形式或其立體化學異構物形式,特別有價值的是立體化學純的彼等式(Ia)或(Ib)之化合物。
本發明第一個有價值的具體實施例係關於上文定義的式(Ia)或(Ib)化合物之用途,其中式(Ia)或(Ib)之化合物是 其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其N－氧化物、其互變異構物形式或其立體化學異構物形式,其中R1 是氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；p是等於1、2、3或4之整數；R2 是氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)胺基或式之基,其中Y是CH2 、O、S、NH或N－烷基；R3 是烷基、Ar、Ar－烷基、Het或Het－烷基；q是等於0、1、2、3或4之整數；R4 及R5 各獨立地是氫、烷基或苄基；或R4 及R5 一起且包括和其連結之N可形成選自下列的基：吡咯啶基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2－咪唑啉基、2－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、六氫吡啶基、吡啶基、六氫吡基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎福啉基及硫嗎福啉基,各該環系統視需要經烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、胺基、單－或二烷基胺基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基及嘧啶基取代；R6 是氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；或兩個相鄰的R6 基可以一起形成式－CH＝CH－CH＝CH－之二價基；r是1、2、3、4或5；R7 是氫、烷基、Ar或Het；R8 是氫或烷基；R9 是酮基；或R8 及R9 一起形成＝N－CH＝CH－基；烷基是含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基；或含從3至6個碳原子之環狀飽和烴基；或含從3至6個碳原子並連接至含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基之環狀飽和烴基；其中各碳原子視需要經鹵基、羥基、烷氧基或酮基取代；Ar是選自包括苯基、萘基、苊基、四氫萘基之碳環,各碳環視需要經1、2或3個取代基取代,各取代基獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羧基、烷酯基、胺基羰基、嗎福啉基及單－或二烷基胺基羰基；Het是選自N－苯氧基六氫吡啶基、六氫吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻嗯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基及嗒基之單環雜環基；或選自喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、2,3－二氫苯並[1,4]二氧芑基或苯並[1,3]二茂基之二環雜環基；各單環及二環雜環基可視需要經1、2或3個選自鹵基、羥基、烷基、烷氧基或Ar－羰基之取代基取代；鹵基是選自氟、氯、溴及碘之取代基；且鹵烷基是含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基或含從3至6個碳原子之環狀飽和烴基,其中一或多個碳原子經一或多個鹵素原子取代。
本發明第二個有價值的具體實施例係關於上文定義的式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組之用途,其中R1 是氫、鹵基、氰基、Ar、Het、烷基及烷氧基；p是等於1、2、3或4之整數；尤其是1或2；R2 是氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、或式之基,其中Y是O；R3 是烷基、Ar、Ar－烷基或Het；q是等於0、1、2或3之整數；R4 及R5 各獨立地是氫、烷基或苄基；或R4 及R5 一起且包括和其連結之N可形成選自下列的基：吡咯啶基、咪唑基、三唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡基、嗎福啉基及硫嗎福啉基,各環系統視需要經烷基或嘧啶基取代；R6 是氫、鹵基或烷基；或兩個相鄰的R6 基可以一起形成式－CH＝CH－CH＝CH－之二價基；r是等於1之整數；R7 是氫；R8 是氫或烷基；R9 是酮基；或R8 及R9 一起形成＝N－CH＝CH－基；烷基是含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基；或含從3至6個碳原子之環狀飽和烴基；或含從3至6個碳原子並連接至含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基之環狀飽和烴基；其中各碳原子視需要經鹵基或羥基取代；Ar是選自包括苯基、萘基、苊基、四氫萘基之碳環,各碳環視需要經1、2或3個取代基取代,各取代基獨立地選自鹵基、鹵烷基、氰基、烷氧基及嗎福啉基；Het是選自N－苯氧基六氫吡啶基、六氫吡啶基、呋喃基、噻嗯基、吡啶基、嘧啶基之單環雜環基；或選自苯並噻嗯基、2,3－二氫苯並[1,4]二氧芑基或苯並[1,3]二茂基之二環雜環基；各單環及二環雜環基可視需要經1、2或3個烷基或Ar－羰基之取代基取代；鹵基是選自氟、氯及溴之取代基。
在第三個有價值的具體實施例中,式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組是彼等根據(Ia)及(Ib)之化合物,其中R1 是氫、鹵基、Ar、烷基或烷氧基；較宜R1 是鹵基；更宜R1 是溴。
在第四個有價值的具體實施例中,式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組是彼等根據(Ia)及(Ib)之化合物,其中p是等於1且R1 不是氫。
在第五個有價值的具體實施例中,式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組是彼等根據(Ia)及(Ib)之化合物,其中R2 是氫、烷氧基或烷硫基；較宜R2 是烷氧基,特別是C1 － 4 烷氧基；更宜R2 是甲氧基。
C1 － 4 烷基是含從1至4個碳原子之直鏈或支鏈烴基,例如甲基、乙基、丙基、2－甲基－乙基等。
在第六個有價值的具體實施例中,式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組是彼等根據(Ia)或(Ib)之化合物,其中R3 是萘基、苯基或噻嗯基,各視需要經1或2個取代基取代,該取代基較宜是鹵基或鹵烷基,最宜是鹵基；較宜R3 是萘基或苯基,各視需要經鹵基取代,較宜是3－氟；更宜R3 是萘基或苯基；最宜R3 是萘基。
在第七個有價值的具體實施例中,式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組是彼等根據(Ia)及(Ib)之化合物,其中q是等於0、1或2；較宜q是等於1。
在第八個有價值的具體實施例中,式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組是彼等根據(Ia)及(Ib)之化合物,其中R4 及R5 各獨立地是氫或烷基,特別是氫或C1 － 4 烷基,更特別是C1 － 4 烷基；較宜是氫、甲基或乙基；最宜是甲基。
C1 － 4 烷基是含從1至4個碳原子之直鏈或支鏈烴基,例如甲基、乙基、丙基、2－甲基－乙基等。
在第九個有價值的具體實施例中,式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組是彼等根據(Ia)及(Ib)之化合物,其中R4 及R5 一起且包括和其連結之N形成選自下列的基：咪唑基、三唑基、六氫吡啶基、六氫比基及硫嗎福啉基,視需要經烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷硫基烷基取代,較宜經烷基取代,最宜經甲基或乙基取代。
在第十個有價值的具體實施例中,式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組是彼等根據(Ia)及(Ib)之化合物,其中R6 是氫、烷基或鹵基；較宜R6 是氫。
在第十一個有價值的具體實施例中,式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組是彼等根據(Ia)及(Ib)之化合物,其中r是1或2。
在第十二個有價值的具體實施例中,式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組是彼等根據(Ia)及(Ib)之化合物,其中R7 是氫或甲基；較宜R7 是氫。
在第十三個有價值的具體實施例中,式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組是彼等根據(Ia)及(Ib)之化合物,其中只有對於式(Ib)之化合物,R8 是烷基,較宜是甲基且R9 是氧。
在第十四個有價值的具體實施例中,式(Ia)或(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組是彼等根據(Ia)及(Ib)之化合物,其中該化合物是根據式(Ia)之化合物、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其四級胺、其N－氧化物、其互變異構物形式或其立體化學異構物形式。
式(Ia)或(Ib)化合物之第十五個有價值的具體實施例是根據式(Ia)之化合物、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其四級胺、其立體化學異構物形式、其互變異構物形式或其N－氧化物形式,其中R1 是氫、鹵基、Ar、烷基或烷氧基；p＝1；R2 是氫、烷氧基或烷硫基；R3 是萘基、苯基或噻嗯基,各視需要經1或2個選自鹵基及鹵烷基之取代基取代；q＝0、1、2或3；R4 及R5 各獨立地是氫或烷基或R4 及R5 一起且包括和其連結之N形成選自咪唑基、三唑基、六氫吡啶基、六氫吡基及硫嗎福啉基之基；R6 是氫、烷基或鹵基；r是等於1且R7 是氫。
式(Ia)或(Ib)化合物之第十六個有價值的具體實施例是式(Ia)及(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組或其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽。
式(Ia)或(Ib)化合物之第十七個有價值的具體實施例是式(Ia)及(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組或其四級胺。
式(Ia)或(Ib)化合物之第十八個有價值的具體實施例是式(Ia)及(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組或其N－氧化物。
式(Ia)或(Ib)化合物之第十九個有價值的具體實施例是式(Ia)及(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組或其立體化學異構物形式。
式(Ia)或(Ib)化合物之第二十個有價值的具體實施例是式(Ia)及(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組。
較佳,在式(Ia)及(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組中,名詞“烷基”代表C1 － 6 烷基其中C1 － 6 烷基是含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基,例如甲基、乙基、丙基、2－甲基－乙基、戊基、己基等。
較佳,在式(Ia)及(Ib)化合物或上文提到作為有價值的具體實施例之任何副群組中,名詞“鹵烷基”代表多鹵基C1 － 6 烷基,其係定義為單－或多鹵基取代之C1 － 6 烷基,例如含二或多個氟原子之甲基,例如二氟甲基或三氟甲基、1,1－二氟－乙基等。在一個以上的鹵素原子連接至多鹵基C1 － 6 烷基定義中的烷基時,其可以式相同或不同。C1 － 6 烷基是含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基,例如甲基、乙基、丙基、2－甲基－乙基、戊基、己基等。
該化合物較宜是選自：○1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－2－(3,5－二氟－苯基)－4－二甲胺基－1－苯基－丁－2－醇；○1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－4－二甲胺基－2－萘－1－基－1－苯基－丁－2－醇相當於6－溴－α－[2－(二甲胺基)乙基]－2－甲氧基－α－1－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇；○1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－2－(2,5－二氟－苯基)－4－二甲胺基－1－苯基－丁－2－醇；○1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－2－(2,3－二氟－苯基)－4－二甲胺基－1－苯基－丁－2－醇；○1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－4－二甲胺基－2－(2－氟－苯基)－1－苯基－丁－2－醇；○1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－4－二甲胺基－2－萘－1－基－1－對甲苯基－丁－2－醇；○1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－4－甲胺基－2－萘－1－基－1－苯基－丁－2－醇；○1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－4－二甲胺基－2－(3－氟－苯基)－1－苯基－丁－2－醇；及○1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－4－二甲胺基－2－苯基－1－苯基－丁－2－醇；其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其N－氧化物、其互變異構物形式或其立體化學異構物形式。
該化合物更宜是○1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－2－(2,3－二氟－苯基)－4－二甲胺基－1－苯基－丁－2－醇；或○1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－4－二甲胺基－2－萘－1－基－1－苯基－丁－2－醇相當於6－溴－α－[2－(二甲胺基)乙基]－2－甲氧基－α－1－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇；其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其N－氧化物、其互變異構物形式或其立體化學異構物形式。
該化合物再更宜是1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－4－二甲胺基－2－萘－1－基－1－苯基－丁－2－醇,其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其N－氧化物、其互變異構物形式或其立體化學異構物形式。
1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－4－二甲胺基－2－萘－1－基－1－苯基－丁－2－醇之另一個化學名稱是6－溴－α－[2－(二甲胺基)乙基]－2－甲氧基－α－1－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇,該化合物可代表如下：
該化合物再更宜是下列之一：6－溴－α－[2－(二甲胺基)乙基]－2－甲氧基－α－1－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇,或其藥學上可接受的酸加成鹽；或6－溴－α－[2－(二甲胺基)乙基]－2－甲氧基－α－1－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇,或其立體化學異構物形式；或6－溴－α－[2－(二甲胺基)乙基]－2－甲氧基－α－1－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇,或其N－氧化物形式；或(αS,βR)－6－溴－α－[2－(二甲胺基)乙基]－2－甲氧基－α－1－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇及(αR,BS)－6－溴－α－[2－(二甲胺基)乙基]－2－甲氧基－α－1－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇之混合物,尤其是外消旋混合物,或其藥學上可接受的酸加成鹽,或其立體化學異構物形式；也就是化合物14(非對掌異構物A)；或(αS,βR)－6－溴－α－[2－(二甲胺基)乙基]－2－甲氧基－α－1－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇,也就是化合物12,或其藥學上可接受的酸加成鹽；或(αS,βR)－6－溴－α－[2－(二甲胺基)乙基]－2－甲氧基－α－1－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇,也就是化合物12。
最佳的化合物是(αS,βR)－6－溴－α－[2－(二甲胺基)乙基]－2－甲氧基－α－1－萘基－β－苯基－3－喹啉乙醇,其相當於(1R,2S)－1－(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－4－二甲胺基－2－萘－1－基－1－苯基－丁－2－醇,該化合物也可代表如下：
另一群有價值的化合物是下列：在下文表1至6中揭示之化合物12、71、174、75、172、79及125；特別是化合物12、71、174、75、172及79或化合物12、71、75、172及125；更特別是化合物12、71、174及75或化合物12、71、75及172；再更特別是化合物12、71及174或化合物12、71及75；其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其N－氧化物、其互變異構物形式或其立體化學異構物形式。
式(Ia)及(Ib)之化合物可根據WO 2004/011436揭示之方法製備,其併於本文供參考。通常,根據本發明之化合物可經由各為從事此藝者已知的一系列步驟製備。
具體地說,根據式(Ia)之化合物可根據下列反應圖示(1),使式(II)之中間化合物與式(III)之中間化合物反應而製備： 使用在二異丙胺及四氫呋喃混合物中的BuLi,且其中全部變數是根據式(Ia)之定義。攪拌可增強反應速率,反應可在－20及－70℃之溫度範圍內方便地進行。
相同的反應方法可用於合成式(Ib)之化合物。
起始物質及式(II)及(III)之中間化合物是可得自商業化供應或可根據一般已知於此項技藝之傳統反應方法製備之化合物,例如,式(II－a)之化合物可根據下列反應圖示(2)製備： 其中全部變數是根據式(Ia)之定義。反應圖示(2)包括步驟(a)其中適當經取代之苯胺與適當的醯基氯例如3－苯基丙醯氯、3－氟苯基丙醯氯或對氯苯基丙醯氯在合適的鹼例如三乙胺及合適的反應惰性溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烯存在下反應,反應可在室溫及迴流溫度之溫度範圍內方便地進行。在下一個步驟(b)中,得自步驟(a)之加成物與磷醯氯(POCl3 )在N,N－二甲基甲醯胺存在下反應(Vilsmeier－Haack甲醯基化後環化),反應可在室溫及迴流溫度之溫度範圍內方便地進行。在下一個步驟(c)中,經由使得自步驟(b)之中間化合物與化合物H－X－C1 － 6 烷基反應,其中X是S或O,加入特定的R2 －基,其中R2 是例如C1 － 6 烷氧基或C1 － 6 烷硫基。
根據式(II－b)之中間化合物可根據下列反應圖示(3)製備,其中在第一個步驟(a)中,經取代之吲哚－2,3－二酮與經取代之3－苯基丙醛在合適的鹼例如氫氧化鈉存在下反應(Pfitzinger反應),然後在下一個步驟(b)中,在高溫及合適的反應惰性溶劑例如二苯醚存在下使所得的羧酸化合物去羧基化。
明顯地,在上述及下列反應中,反應產物可以從反應介質中分離,且如果需要時,可根據一般已知於此項技藝之方法進一步純化,例如萃取、結晶及層析。其他明顯的是存在超過一種對掌異構物形式之反應產物,可經由已知技術從其混合物分離,尤其是製備性層析法,例如製備性HPLC。通常,式(I)化合物可分離成其異構物形式。
式(III)之中間化合物是可得自商業化供應或可根據一般已知於此項技藝之傳統反應方法製備之化合物,例如,式(III－a)之中間化合物,其中R3 是經s個取代基R1 0 取代之Ar,其中各R1 0 是獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單－或二(C1 － 6 烷基)胺基、C1 － 6 烷基、多鹵基C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、多鹵基C1 － 6 烷氧基、羧基、C1 － 6 烷酯基、胺基羰基、嗎福啉基及單－或二(C1 － 6 烷基)胺基羰基且s是等於0、1、2或3之整數,可根據下列反應圖示(4)製備：
反應圖示(4)包括步驟(a)其中適當經取代之Ar,尤其是適當經取代之苯基,經由Friedel－Craft反應與適當的醯基氯例如3－氯丙醯氯或4－氯丁醯氯在合適的路易士酸例如AlCl3 、FeCl3 、SnCl4 、TiCl4 或ZnCl2 及合適的反應惰性溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烯存在下反應,反應可在室溫及迴流溫度之溫度範圍內方便地進行。在下一個步驟(b)中,經由使得自步驟(a)之中間化合物與適當的一級或二級胺反應而加入胺基(－NR4 R5 )。
在本發明之說明中,潛伏期TB、蟄伏期TB或頑固的TB是相同(TB代表結核病)。
上文已經提到式(Ia)及(Ib)之化合物可用於治療潛伏期TB,本發明化合物用藥之確實劑量及頻率決定於使用的式(Ia)及(Ib)之化合物、被治療的特定情形、被治療的情形之嚴重性、特定病人之年齡、體重、性別、飲食、用藥時間及身體狀況、用藥模式以及個人可能進行之其他醫療,且為從事此藝者所熟知。而且,明顯地,有效每日劑量可根據受治療者之回應及/或根據開立本發明化合物的醫生之評估而降低或增加。
本發明化合物可視需要在藥學上可接受的載劑中,在藥學上可接受的形式下用藥。
醫藥組成物可以有不同的藥劑形式用於用藥目的,可以提到的合適組成物是一般用於全身性用藥藥劑之全部組成物。製備醫藥組成物時,是將作為活性成份之有效量的特定化合物,視需要在加成鹽形式,與藥學上可接受的載劑密切混合,決定於所需用藥的製劑之形式,該載劑可以有多種不同的形式。這些醫藥組成物需要是在單元給藥形式,合適特別是口服或不經腸道注射用藥。例如,在製備口服給藥形式之組成物時,可以使用任何常用的醫藥介質,在口服液體製劑例如懸浮液、漿劑、酏劑、乳液及溶液之情形下例如水、甘醇、油、醇等；在粉劑、丸劑、膠囊劑及片劑之情形下例如固體載劑例如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。因為其用藥容易,片劑及膠囊劑代表最有利的口服單元給藥形式,在此情形下明顯是使用固體醫藥載劑。對於不經腸道的組成物,載劑通常包含無菌的水,至少是大部分,以幫助例如溶解度,雖然可以包括其他成份。例如可以製備注射的溶液,其中載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。也可以製備注射的懸浮液,在此情形下可以使用合適的液體載劑、懸浮劑等。也包括固體形式製劑,其是在短暫使用前轉化成液體形式製劑。
決定於用藥模式,醫藥組成物較宜含從0.05至99重量%,更宜從0.1至70重量%之活性成份,及從1至99.95重量%,更宜從30至99.9重量%之藥學上可接受的載劑,全部的百分比是以總組成物為基準。
本醫藥組成物可另外含有此項技藝中已知的多種其他成份,例如潤滑劑、安定劑、緩衝劑、乳化劑、黏度調節劑、表面活性劑、防腐劑、調味劑或染劑。
特別有利於將上述醫藥組成物調製成單元給藥形式以方便用藥及劑量一致化,本文使用的單元給藥形式係指合適作為單元給藥之形體上分開的單元,各單元含計算可產生所需醫療效應之預先決定量的活性成份及所需的醫藥載劑。此單元給藥形式之實例是片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包、糯米劑、栓劑、注射的溶液或懸浮液等,及其分開的多重劑。根據本發明化合物之每日劑量當然是隨著使用的化合物、用藥模式、需要的治療及指示的分枝桿菌而改變,但是,當根據本發明之化合物是在佈超過1或2克之每日劑量內,例如從10至50毫克/公斤體重之範圍內,通常可得到滿意的結果。
 實驗部份
上文已經提到,式(Ia)及(Ib)之化合物及其製備是揭示在WO 2004/011436,其併於本文供參考。
部份化合物中的立體中心碳原子之絕對立體化學組態未經實驗測定,在這些情形中,先分離的立體化學異構物形式是稱為“A”且第二個是稱為“B”,沒有進一步指出實際的立體化學組態。但是,從事此藝者可以使用此項技藝中已知的方法例如X－光繞射法明確地鑑定該“A”及“B”異構物形式。
在“A”及“B”是立體異構物混合物之情形下,其可以進一步分離,其中各先分離的部份是各稱為“A1”及“B1”第二個是各稱為“A2”及“B2”,沒有進一步指出實際的立體化學組態。但是,從事此藝者可以使用此項技藝中已知的方法例如X－光繞射法明確地鑑定該“A1,A2”及“B1,B2”異構物形式。
本發明化合物(見表1至6)是順應WO 2004/011436之化合物編號且可以根據WO 2004/011436中揭示的方法製備,在下表中的實例編號係指化合物可根據WO 2004/011436指出之實例編號製備。
具體地說,化合物12、13、12a、13a、14及15之製備詳細說明如下。
以下,“DMF”是定義為N,N－二甲基甲醯胺,“THF”是定義為四氫呋喃,“DIPE”是定義為二異丙醚。
中間化合物之製備
實例A1 中間化合物1之製備
在室溫下將苯基丙醯氯(0.488莫耳)逐滴添加至4－溴苯胺(0.407莫耳)在Et3N(70毫升)及CH2 Cl2 (700毫升)中的溶液並將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物倒入水及濃NH4 OH中,並用CH2 Cl2 萃取。將有機層乾燥(MgSO4 ),過濾並將溶劑蒸發。使殘留物從乙醚結晶。將殘留物(119.67克)溶解在CH2 Cl2 並用HCl 1N清洗。將有機層乾燥(MgSO4 ),過濾並將溶劑蒸發。產量：107.67克之中間化合物1。
實例A2 中間化合物2之製備
反應進行兩次。在10℃將POCl3 (1.225莫耳)逐滴添加至N,N－二甲基甲醯胺(DMF)(0.525莫耳)。然後在室溫加入中間化合物1(根據A1製備)(0.175莫耳)。在80℃將混合物攪拌過夜,倒入冰中並用CH2 Cl2 萃取。將有機層乾燥(MgSO4 ),過濾並將溶劑蒸發。產物不再純化而使用。產量：77.62克之中間化合物2(67%)。
實例A3 中間化合物3之製備
將中間化合物2(根據A2製備)(0.233莫耳)與在甲醇中的CH3 ONa(30%)(222.32毫升)及甲醇(776毫升)之混合物攪拌並迴流過夜,然後倒入冰中並用CH2 Cl2 萃取。將有機層分離,乾燥(MgSO4 ),過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /環己烷20/80然後100/0；20－45微米)。收集純的部份並將溶劑蒸發。產量：25克白色粉末之中間化合物3(產量＝33%；熔點84℃)。
最終化合物12、13、12a、13a、14及15之製備 最終化合物12、13、12a、13a、14及15之製備 [α]D 2 0 ＝－166.98(c＝0.505克/100毫升於DMF中) [α]D 2 0 ＝－42.56(c＝0.336克/100毫升於DMF中) [α]D 2 0 ＝＋167.60(c＝0.472克/100毫升於DMF中) [α]D 2 0 ＝＋43.55(c＝0.349克/100毫升於DMF中)
在N2 流動下,在－20℃將nBuLi 1.6M(0.05莫耳)緩慢添加至N－(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.05莫耳)在四氫呋喃(THF)(80毫升)之溶液中。在－20℃將混合物攪拌15分鐘,然後冷卻至－70℃。緩慢加入中間化合物3(根據上述A3製備)(0.046莫耳)在THF(150毫升)之溶液。在－70℃將混合物攪拌30分鐘。緩慢加入0.055莫耳3－(二甲胺基)－1－(1－萘基)－1－丙酮在THF(120毫升)之溶液。在－70℃將混合物攪拌3小時,在－30℃用冰水水解並用EtOAc萃取。將有機層分離,乾燥(MgSO4 ),過濾並將溶劑蒸發。將殘留物(29克)在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；99.5/0.5/0.1；15－35微米)。收集兩個部份並將溶劑蒸發,得到3克部份1及4.4克部份2。使部份1及2分別從DIPE結晶。將沈澱物過濾並乾燥,得到2.2克非對掌異構物A,也就是最終化合物14(產量：9%；熔點210℃)之白色固體及4克非對掌異構物B,也就是最終化合物15(產量：16%；熔點244℃)之白色固體。為了得到對應的對掌異構物,將非對掌異構物A(最終化合物14)在矽膠(chiralpack AD)上經由對掌性層析法純化(洗提液：己烷/EtOH；99.95/0.05)。收集兩個部份並將溶劑蒸發,得到0.233克對掌異構物A1(最終化合物12)(熔點118℃,[α]D 2 0 ＝－166.98(c＝0.505克/100毫升於DMF中)之白色固體及0.287克對掌異構物A2(最終化合物13)(熔點120℃,[α]D 2 0 ＝＋167.60(c＝0.472克/100毫升於DMF中)之白色固體。使對掌異構物A1從EtOH結晶而得到白色固體：熔點184℃,[α]D 2 0 ＝－188.71(c＝0.621克/100毫升於DMF中)。對掌異構物A2從EtOH結晶後得到熔點是175℃之固體。
將0.2克非對掌異構物B(最終化合物15)在矽膠(chiralpack AD)上經由對掌性層析法純化(洗提液：EtOH/iPrOH/N－乙基－乙胺；50/50/0.1)。收集兩個部份並將溶劑蒸發,得到78.2毫克對掌異構物B1及78.8毫克對掌異構物B2。將對掌異構物B1在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；99/1/0.1；15－40微米)。收集一個部份並將溶劑蒸發,得到57毫克對掌異構物B1(最終化合物12a)([α]D 2 0 ＝－42.56(c＝0.336克/100毫升於DMF中))。將對掌異構物B2在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；99/1/0.1；15－40微米)。收集一個部份並將溶劑蒸發,得到53毫克對掌異構物B2(最終化合物13a)([α]D 2 0 ＝＋43.55(c＝0.349克/100毫升於DMF中))。
表1至6列出式(Ia)及(Ib)之化合物。
藥理部份 A.最終化合物12在殺死蟄伏期牛分枝桿菌的效應之研究
菌種及培養介質牛分枝桿菌BCG是得自Tibotec Virco(TB0087－Belgium),將在質體pSMT1(從Pasteur Institute,Brussles之Dr Kris Huygen得到的友好禮物8 )表達螢光酶基因的牛分枝桿菌BCG在Middlebrook 7H9介質(Difco,BD271310)與0.05% Tween－80(Sigma)在對數相中培養3－4天後開始實驗。
製備含補充物之生長介質：將4.7克Middlebrook粉末溶解在895毫升蒸餾水並加入5毫升甘油、200微升Tween 80並在121℃之滅菌鍋中15分鐘。當冷卻至45℃後,將100毫升Middlebrook OADC補充物無菌地加入介質。在4℃最多儲存1個月。在37℃預先培養全部的介質經2天以檢查污染。加入50微克/毫升濕黴素使牛分枝桿菌BCG菌種表達螢光酶基因(BCG－pSMT1)。
I.用牛分枝桿菌BCG之研究蟄伏測試 將500微升牛分枝桿菌BCG儲備液添加至在配備磁鐵攪拌桿的250毫升無菌Duran瓶中含補充物之100毫升Middlebrook 7H9肉湯中。在37℃在電磁攪拌器上培養7天(500 rpm),將5毫升等分試樣之對數相培養液(OD6 0 0 n m ＝0.5至0.8)轉移至15毫升螺旋蓋之falcon試管內。將不同的藥劑加入各試管內直到最終濃度是10微克/毫升。加入藥劑後,將全部試管寬鬆地封住並放入厭氧性廣口瓶(BBL)內。使用厭氧性氣體產生套在廣口瓶得到厭氧情形並用厭氧性長條物監測厭氧性情形。如前所述，極快速地完成各藥劑之添加並在廣口瓶內開始厭氧生活9 。在37℃將廣口瓶培養7天。
CFU測試 厭氧生活經7天後，經由低速離心(2000 rpm經10分鐘)收集蟄伏期培養液。用7H9介質清洗細胞兩次以去除藥劑並再度懸浮在無藥劑之介質中。在第0、2及5天經由培養皿評估滅菌劑活性而測定處理及未處理的培養液之CFU。
II.用在質體pSMT1表達螢光酶基因的牛分枝桿菌BCG之研究蟄伏測試 將500微升牛分枝桿菌BCG螢光酶(pSMT1)儲備液添加至在配備磁鐵攪拌桿的250毫升無菌Duran瓶中含補充物之100毫升Middlebrook 7H9肉湯中。在37℃在電磁攪拌器上培養7天(500 rpm)，將5毫升等分試樣之對數相培養液(OD6 0 0 n m ＝0.5至0.8)轉移至15毫升螺旋蓋之falcon試管內。將不同的藥劑加入各試管內直到最終濃度是10微克/毫升。加入藥劑後，將全部試管寬鬆地封住並如先前所述非常快速地放入厭氧性廣口瓶(BBL)內9 。使用厭氧性氣體產生套在廣口瓶得到厭氧情形並用厭氧性長條物監測厭氧性情形。如前所述，極快速地完成各藥劑之添加並在廣口瓶內開始厭氧生活9 。在37℃將廣口瓶培養7天。
螢光酶測試 厭氧生活經7天後,經由低速離心(2000 rpm經10分鐘)收集蟄伏期培養液。用7H9介質清洗細胞兩次以去除藥劑並再度懸浮在無藥劑之介質中。清洗後,將250微升蟄伏期牛分枝桿菌BCG螢光酶(pSMT1)添加至5個不同的微培養皿(第0至第5天)。在微培養皿中將每個樣本稀釋在介質內(5倍稀釋)並再度在37℃從第0至第5天培養。將40微升樣本及稀釋液添加至140微升PBS內。加入20微升螢光酶作用物(1%正癸醛在乙醇中)。測量螢光10秒以監測從第0至第5天每天的有生存力的細菌之生長(使用配備注射器之Luminoskan Asccnt Labsystems)。
實驗架構：
結果及討論 根據經由氧氣消耗產生蟄伏的細菌之Wayne’s方法發展蟄伏之試管內蟄伏模式9 , 1 0 。在Wayne’s模式中,當分枝桿菌沈降至燒瓶底部時,其在燒瓶底部產生氧氣梯度造成的厭氧情形,此轉化至低氧氣濃度造成分枝桿菌變成蟄伏且其導致向上調節表達數種基因包括異檸檬酸裂解酶及甘胺酸脫氫酶7 。與在需氧呼吸情形中的分子氧比較,這些酶與在無氧氣下產生能量相關且末端電子受體是硝酸鹽、硫酸鹽等。降低作用物之能量產生電子化學梯度。
在此實驗中,使用調適的Wayne’s模式於其中氧氣是經由化學反應在腔室中消耗的牽涉使用Gaspak厭氧罐之實驗組合9 。Gaspak罐是配備含觸媒的蓋子。將含產生氫氣及CO2 的作用物之Gaspak箔封套放在含細菌培養液之罐內。打開封套,用吸管吸入10毫升自來水。當罐密封(蓋子緊密夾住)時,經由觸媒之仲介,放出的氫氣與氧氣結合而形成水。此導致逐漸消耗存在腔室內的氧氣並因此產生氧氣梯度。而且,在罐中含亞甲藍之指示劑條狀物在無氧氣下變成無色。在指示劑條狀物中的顏色變化表示達到適當的氣壓情形。
為了快速分析化合物對蟄伏期細菌之效應,使用螢光酶構造物轉化之牛分枝桿菌BCG。牛分枝桿菌BCG用在先前實驗中作為一般的分枝桿菌且尤其是結核分枝桿菌的模擬蟄伏之替代物1 1 , 1 2 。經常使用螢光酶受體菌種以評估細菌之生存力1 3 , 1 4 。將牛分枝桿菌BCG用受體質體pSMT1轉化,其為含大腸桿菌及分枝桿菌的複製源之穿梭運行媒介8 。從Vibro harveyi(lux A及B)之螢光基因是在BCG hsp60促進體之控制下且在ATP或Flavin單核苷酸(FMNH2 )存在下產生光。死亡細胞無法產生這些輔助因子,因此對應至螢光下降。
在此蟄伏測試中分析最終化合物12之活性以及其他藥劑包括滅滴靈及異菸酸肼之活性。蟄伏的細菌沒有被異菸酸肼殺死且部份程度也對利福黴素有抵抗性但容易被一種用於厭氧病原體的抗生素之滅滴靈殺死1 5 , 1 6 。異菸酸肼作用為早期殺菌劑且其活性是受限於殺死複製的桿狀細菌但是對於蟄伏的桿狀細菌沒有明顯的殺菌活性1 7 。
經7天之厭氧生活後,將細菌懸浮在無藥劑的介質中經5天並經由螢光計數測定不同化合物對細菌生存力的效應。如圖1所示,異菸酸肼對這些蟄伏的細菌沒有效應且這些細菌與對照組比較幾乎有相同的生長特徵,證明培養的桿狀細菌之蟄伏或無複製的狀態。相反地,滅滴靈經一段時間後明顯有效地殺死蟄伏的桿狀細菌,與對照組比較下降2 log1 0 。最終化合物12在濃度相關的方式下影響蟄伏的桿狀細菌之生存。在10微克/毫升濃度之最終化合物12,與未經處理的對照組比較,細菌存活約4 log1 0 下降。在0.1及1微克/毫升濃度之化合物,蟄伏細菌之對應殺死分別是約0.5 log1 0 及2 log1 0 。
為了最終化合物12對殺死細菌的效應在相對螢光單元(RLU/毫升)及菌落形成單元(CFU/毫升)項目之相互關連,也在7H10培養皿上測量細菌數。在第2天及第4天將樣本放入培養皿後觀察到RLU單元及CFU計數之類似比例。與未經處理的對照組比較,CFU計數之下降顯示最終化合物12在10微克/毫升、1微克/毫升及0.1微克/毫升分別在第2天降低生存力約4、2.3及0.5 log1 0 ,且在第5天約6、4.7及1.1 log1 0 。圖2(A及B)報導CFU數據。在不同階段之實驗中觀察到螢光及CFU之密切相關性。有趣的是,與CFU計數比較,RLUs在時間點0明顯下降,主要是因為ATP濃度在這些細胞中非常低,其經顯示是蟄伏的桿狀細菌之代謝狀態特徵8 。最終化合物12對蟄伏(無複製的)分枝桿菌之活性是一個非常重要的發現,因為經由在有發展TB的風險之個體中消滅疾病,其將幫助對抗結核病。
B.根據Wayne蟄伏模式 ＊ ,本發明化合物在殺死蟄伏期結核分枝桿菌的效應之研究
菌種及培養介質 在含0.05% Tween之Middlebrook介質中培養結核分枝桿菌(H37RV)。
製備含補充物之Middlebrook 7H9 Broth(1X)(BD 271310)：將4.7克Middlebrook粉末溶解在895毫升蒸餾水並加入5毫升甘油、200微升Tween 80並在121℃滅菌鍋中15分鐘。當冷卻至45℃後,將100毫升Middlebrook OADC補充物(BD 211886)無菌地加入介質。在4℃最多儲存1個月。在37℃預先培養全部的介質經2天以檢查污染。
＊ Wayne L.G.et al.；Infection and Immunity 64(6),2062－2069(1996)。
用結核分枝桿菌(H37RV)研究蟄伏測試 將1000微升結核分枝桿菌儲備液(先前的培養液)添加至在配備磁鐵攪拌桿的250毫升無菌Duran瓶中含補充物之100毫升Middlebrook 7H9肉湯中。在37℃在電磁攪拌器上培養7天(500 rpm),將17毫升等分試樣之對數相培養液(計算的OD6 0 0 n m ＝0.01)轉移至25毫升試管內。用配備橡膠襯墊之蓋子將試管密封並在磁鐵攪拌的培養皿中培養經由氧氣消耗而產生厭氧生活。使用8毫米鐵氟龍攪拌棒達成在試管內攪拌。在磁鐵攪拌盤(120 rpm)上,在培氧器中將試管在37℃培養22天直到厭氧生活(亞甲藍(1.5毫克/升)變成無色)。經14天後,將不同的藥劑(最終濃度是100、10、1及0.1微克/毫升)加入各試管內。加入滅滴靈作為對照組以殺死蟄伏的細菌(在開始時添加)。加入異菸酸肼作為對照組以顯示其對蟄伏的細菌之生長及生存力沒有任何影響。
CFU測試 經22天後,經由低速離心(2000 rpm經10分鐘)收集培養液。用無藥劑的介質清洗細胞兩次並將細胞再度懸浮在無藥劑之介質中並培養。厭氧生活後經由放入培養皿測定與未經處理的對照組比較之CFU下降,以評估殺菌劑活性。
實驗架構
結果及討論 最終化合物12對蟄伏的細菌之效應是使用Wayne蟄伏模式證明(見圖3),上文已經提到,其係一種試管內氧氣消耗模式,其在細菌中引發蟄伏回應1 8 － 2 3 。在Wayne模式中,細菌之培養液經由在攪拌之密封試管內培養而進行逐漸氧氣消耗。將有氧生長的細菌緩慢轉移至厭氧情形,經由轉移直到厭氧持續狀態,此培養液更可以經調適且存活在厭氧生活。Wayne模式一種用於蟄伏期的經完善鑑定之試管內模式。
在10微克/毫升濃度之最終化合物12,觀察到蟄伏的細菌有大於2 log1 0 下降,此點在莫羅黴素及利福黴素之情形中也可看到。在1微克/毫升濃度,觀察到化合物12是1.41 log1 0 下降。在相同的試驗中也測試化合物71、75、172及125。在10微克/毫升濃度,觀察到化合物71有大於2 log1 0 下降之蟄伏的細菌；觀察到化合物75是1.14 log1 0 下降；觀察到化合物172是0.98 log1 0 下降；觀察到化合物125是0.23 log1 0 下降。在1微克/毫升濃度,觀察到化合物71是1.55 log1 0 下降；觀察到化合物75是0.87 log1 0 下降；觀察到化合物172是0.29 log1 0 下降。異菸酸肼對蟄伏的細菌沒有任何效應而對照組化合物、滅滴靈顯現良好的效應。
圖1：經由螢光酶計數(RLU：相對螢光單元)測定的不同藥劑對蟄伏期牛分枝桿菌之效應(細菌是懸浮在沒有藥劑的介質中經5致7天之厭氧生活)。
圖2A：不同藥劑對蟄伏期牛分枝桿菌之效應(CFU：菌落形成單元)(報導在厭氧生活後2天測定之CFU)。
圖2B：不同藥劑對蟄伏期牛分枝桿菌之效應(CFU：菌落形成單元)(報導在厭氧生活後5天測定之CFU)。
圖3：不同藥劑對潛伏期結核分枝桿菌之效應(Wayne模式)。
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Claims (3)

  1. 一種下式之化合物於製造用於治療潛伏期結核病之藥劑的用途， 其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽。
  2. 一種下式之化合物於製造用於治療潛伏期結核病之藥劑的用途，其中R3 為1-萘基，L為1,2,4-三唑-1-基 其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽。
  3. 一種下式之化合物於製造用於治療潛伏期結核病之藥劑 的用途，其中R3 為2-萘基，q為2，L為N(CH3 )2 其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽。
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