JP2017501117A - リファンピシン、イソニアジド、エタンブトールおよびピラジナミドを含む抗結核性組成物ならびにその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
・錠剤のサイズが非常に大きく、患者にとって嚥下困難となる;
・水中でのリファンピシンの不十分な溶解度のため、錠剤形成中のリファンピシンの結晶学的形態の変化のため、そしてリファンピシンと、他の3つの活性物質、特にイソニアジドとの配合禁忌のため、リファンピシンの生物学的利用能が不満足となりうる。
・患者による錠剤の摂取を促進するために錠剤のサイズができるだけ小さい;
・組成物が経時的に安定である;
・WHOの基準を鑑みて各活性成分の生物学的利用能が許容される;
・製造方法が簡単かつ経済的である;
・コーティング錠中のリファンピシンとイソニアジド(3−ホルミル−リファンピシン−イソニアジド付加物)との間の望ましくない相互作用による不純物の量が、40℃および相対湿度75%で2ヵ月エージングした後、1%未満である。
・イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの造粒結合剤を含む顆粒、
・粉末形態のリファンピシン、
・顆粒外添加剤
の混合物を含み、顆粒のすべてが、0.599mm未満、好ましくは0.5mm未満、より好ましくは0.422mm未満のサイズである粒子を有する錠剤である。
・賦形剤6%w/wから12%w/wまで、好ましくは7%w/wから10%w/wまで、さらにより好ましくは8.1%w/wから8.6%w/w;
・崩壊剤2%w/wから6%w/wまで、好ましくは3%w/wから5%w/wまで、さらにより好ましくは3.6%w/wから3.9%w/wまで;
・滑沢剤0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.2%w/wから1%w/wまで、さらにより好ましくは0.4%w/wから0.5%w/wまで;および
・抗酸化剤0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.2%w/wから1%w/wまで、さらにより好ましくは0.5%w/wから0.6%w/wまでを含む。
・微結晶性セルロース6%w/wから12%w/wまで、好ましくは7%w/wから10%w/wまで、さらにより好ましくは8.1%w/wから8.6%w/wまで;
・クロスカルメロースナトリウム2%w/wから6%w/wまで、好ましくは3%w/wから5%w/wまで、さらにより好ましくは3.6%w/wから3.9%w/wまで;
・ステアリン酸マグネシウム0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.2%w/wから1%w/wまで、さらにより好ましくは0.4%w/wから0.5%w/wまで;および
・アスコルビン酸ナトリウム0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.2%w/wから1%w/wまで、さらにより好ましくは0.5〜0.6%w/w
を含む。
・イソニアジド75mg、
・ピラジナミド400mg、
・エタンブトール塩酸塩275mg
・造粒結合剤0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.5%w/wから1.5%w/wまで、より好ましくは0.9%w/wから1%w/wまで、ここで、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトール塩酸塩および造粒結合剤は、顆粒の形態である;
・リファンピシン150mg;
・賦形剤6%w/wから12%w/wまで、好ましくは7%w/wから10%w/wまで、さらにより好ましくは8.1%w/wから8.6%w/wまで;
・崩壊剤2%w/wから6%w/wまで、好ましくは3%w/wから5%w/wまで、さらにより好ましくは3.6%w/wから3.9%w/wまで;
・滑沢剤0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.2%w/wから1%w/wまで、さらにより好ましくは0.4%w/wから0.5%w/wまで;および
・抗酸化剤0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.2%w/wから1%w/wまで、さらにより好ましくは0.5%w/wから0.6%w/wまで
を含む。
錠剤は、
・イソニアジド75mg、
・ピラジナミド400mg、
・エタンブトール塩酸塩275mg
・ポビドン0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.5%w/wから1.5%w/wまで、より好ましくは0.9%w/wから1%w/wまで、ここで、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトール塩酸塩およびポビドンは、顆粒の形態である;
・リファンピシン150mg;
・微結晶性セルロース6%w/wから12%w/wまで、好ましくは7%w/wから10%w/wまで、さらにより好ましくは8.1%w/wから8.6%w/wまで;
・クロスカルメロースナトリウム2%w/wから6%w/wまで、好ましくは3%w/wから5%w/wまで、さらにより好ましくは3.6%w/wから3.9%w/wまで;
・ステアリン酸マグネシウム0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.2%w/wから1%w/wまで、さらにより好ましくは0.4%w/wから0.5%w/wまで;および
・アスコルビン酸ナトリウム0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.2%w/wから1%w/wまで、さらにより好ましくは0.5%w/wから0.6%w/wまで
を含む。
b)湿潤顆粒を粉砕するステップ;
c)顆粒を乾燥するステップ;
d)乾燥顆粒の粒子サイズを0.599mm未満、好ましくは0.5mm未満、より好ましくは0.422mm未満に低減するステップ;
e)ステップd)の顆粒をリファンピシンおよび顆粒外添加剤と混合するステップ;
f)ステップe)の混合物を圧縮して錠剤を得るステップ
g)錠剤を場合によりフィルムコーティングするステップ
をさらに含んでもよい。
shape)を示す。
a)イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールまたはその薬学的に許容される塩をふるいにかけ、そして混合物を乾式混合するステップ;
b)造粒結合剤を水中で溶解して造粒溶液を得るステップ;
c)ステップa)の混合物を、造粒溶液ステップb)で湿潤させることによって湿式造粒して顆粒を得るステップ;
d)顆粒を湿式粉砕するステップ;
e)顆粒を乾燥するステップ;
f)0.599mm、好ましくは0.5mm、さらにより好ましくは0.422mmのスクリーンを通して顆粒をふるいにかけるステップ;
g)リファンピシン、賦形剤、崩壊剤および抗酸化剤をふるいにかけるステップ;
h)ステップf)の顆粒をステップg)の混合物と混合するステップ;
i)滑沢剤をふるいにかけ、そしてステップh)の混合物に加えるステップ;
j)混合物を混ぜ合わせるステップ;
k)混合物を圧縮して錠剤を得るステップ;
l)錠剤をフィルムコーティングするステップ
を含む。
粒子サイズ
粒子サイズは、降順で上下に配置された異なるふるいサイズを含む振動ふるい振盪機(vibratory sieve shaker)を用いることにより測定することができる。一定量の顆粒を一番上のふるいに加え、そして装置を一定期間振動させる。顆粒は、それらのサイズに基づいてふるいの間で分配されることになり、そして各ふるいに保持された顆粒のパーセンテージは、保持された顆粒を含有するふるいを計量することによって算出することができる。
摩損度は、Friabilatorとして知られている標準装置において測定することができる。20錠または錠剤6グラムを計量し、そして装置に装填する。装置を25rpmで100回転、回転させる。錠剤を装置から取り出し、脱塵し、そして計量した。摩損度のパーセンテージは、式:(回転前の質量−回転後の錠剤の質量)/初期質量×100によって決定することができる。
硬度は、硬度試験機として知られている標準装置において測定することができる。錠剤を2本のアームの間に置き、一方のアームは静止しており、そして静止したアームに対してもう一方のアームで錠剤を押して錠剤を破砕する。錠剤を破砕するためにかけた圧力が装置に記録される。値は、ニュートンまたはキロパスカルで報告される。
崩壊時間は、各管の底に2mmのふるいを備えており、かつpH6〜7および37℃の温度を有する900mLの水で充填された6本の管を含む標準装置において測定することができる。錠剤を各管に入れ、そして錠剤のすべての塊が崩壊し、2mmのふるいを通過するまで、1分当たり30回の浸漬回数でふるいを上下させる。
活性物質の溶解時間は、リン酸緩衝液でpH6.8に緩衝された37℃の水900mL中に1つの錠剤(質量1090mg)を入れることによって測定することができ、その際、パドルにより媒体を100rpmで混合する。リン酸緩衝液は、水5L中に無水第二リン酸ナトリウム7gを溶解し、そしてリン酸でpH6.8に調整することによって調製される。所定の時間で溶解した活性物質のパーセンテージは、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定することができる。
下の表1は、本発明による錠剤の各成分の量(mg)を示す。
A.錠剤用の混合物の調製
ステップ1:0.599mmのふるいを通してイソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールHClをふるいにかける。
ステップ2:ステップ1の物質を撹拌造粒機に移し、そしてインペラー低速およびチョッパー低速で20分間乾式混合する。
ステップ3:連続的に撹拌しながらポリビニルピロリドンを精製水に溶解する。
ステップ4:適した造粒終点が得られるまで、ステップ3の溶液を用いてステップ2の物質を造粒する。
ステップ5:4.0mmのスクリーンを通して顆粒を湿式粉砕し、そして顆粒を流動床乾燥機に移し、そして80℃で1.0%w/w未満のLODが達成されるまで、湿潤顆粒を60℃±10℃の入口温度で乾燥させる。
ステップ6:0.422mmのスクリーンを通して乾燥顆粒をふるいにかけ、保持された顆粒を、1.0mmのスクリーンを通して粉砕し、そして0.422mmのふるいを通過させて顆粒を得るが、その際、すべての顆粒は0.422mm未満である粒子サイズを有する。顆粒の収率を記録し、そして収率に応じて顆粒外物質を補う。
ステップ7:0.599mmのふるいを通してリファンピシン、アスコルビン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースをふるいにかける。
ステップ8:ビンブレンダー(Bin Blender)を用いて18rpm±1rpmで20分間ステップ6およびステップ7を混ぜ合わせる。
ステップ9:0.251mmのふるいを通してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、そしてビンブレンダー中に存在するステップ8の物質に加え、そして混合物を18rpm±1rpmで5分間なめらかにする。
B.錠剤の圧縮
ステップ10:なめらかにしたステップ9の混合物を、Cadmach(R) Legacy打錠機を用いて以下のパラメータ:45ステーション、シングルステージ、Bツール(直径14.5mm、円形、SCBE、両側は平ら)で圧縮する。
C.核錠のフィルムコーティング
ステップ11:連続的に撹拌しながらオパドライ(Opadry)(R) II パープル(Purple)85G20180を精製水中に45分間分散させた。
ステップ12:自動塗工機に錠剤に装填し、そして40〜50℃の床温度を達成するのに十分な入口および排気温度を保持することによって錠剤を適したパンrpmで暖める。
ステップ13:ステップ1のディスパージョンを用い、適したパンrpm、ガンから床の適した距離、十分な入口および排気温度および適したスプレー速度で40〜50℃の錠剤床温度を維持しながらステップ2の錠剤をコーティングする。
ステップ14:3.81%の質量増加が達成されるまでコーティングを続ける。
表2に記載した粒子サイズは、本明細書に記載される試験法に従って得られる。
表3に記載されたパラメータは、本明細書に記載される試験法に従って素錠およびコーティング錠に関して得られる。
表4は、錠剤が製造された直後、ならびに40℃および相対湿度75%で1ヵ月および2ヵ月間、錠剤をエージングした後、コーティング錠中に存在する活性成分の目標量に対して有効に測定された活性成分のパーセンテージを示す。
クロスカルメロースナトリウム40mgをクロスポビドン40mgと交換したことを除いて、実施例1に開示したように素錠を製造した。表8に記載されたパラメータは、本明細書に記載された試験法による錠剤に関して得られる:
このように、クロスカルメロースナトリウムをクロスポビドンで交換することにより、実施例1による錠剤と比較して、錠剤の摩損度がより大きくなり、そして溶解時間がより長くなる。
製造方法のステップ6において、0.422mmのスクリーンの代わりに0.853mmのスクリーンを通して顆粒をふるいにかけることを除いて、実施例1に開示されたとおり、素錠を製造した。このように、生成した比較顆粒のすべての粒子サイズは、0.853mm未満である。
Claims (18)
- 結核の処置に使用するための単層錠剤であって、
・イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの造粒結合剤を含む顆粒、
・粉末形態のリファンピシン、
・顆粒外添加剤
の混合物を含み、該顆粒のすべてが、0.599mm未満、好ましくは0.5mm未満、より好ましくは0.422mmである粒子サイズを有する錠剤。 - 前記錠剤が1100mg未満、好ましくは850mgから1075mgまで、そしてより好ましくは1000mgから1055mgまでとなる質量を示す、請求項1に記載の錠剤。
- イソニアジド75mg、ピラジナミド400mg、エタンブトール塩酸塩275mgおよびリファンピシン150mgを含む、請求項1または2に記載の錠剤。
- 前記造粒結合剤が、ポビドン、ポリビニルアルコール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、好ましくはポビドンの中で選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の錠剤。
- 造粒結合剤0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.5%w/wから1.5%w/wまで、より好ましくは0.9%w/wから1%w/wまでを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記顆粒外添加剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、好ましくはクロスカルメロースナトリウムから選択される崩壊剤から含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記顆粒外添加剤が、賦形剤、抗酸化剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記錠剤が、顆粒外添加剤10%w/wから17%w/wまで、好ましくは11%w/wから15%w/wまで、さらにより好ましくは12.8%w/wから13.3%w/wまでを含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の錠剤。
- 滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ベへン酸グリセリル、好ましくはステアリン酸マグネシウムから選択されることを特徴とする、請求項7または8のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記錠剤が、滑沢剤0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.2%w/wから1%w/wまで、より好ましくは0.4%w/wから0.5%w/wまでを含むことを特徴とする、請求項7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記抗酸化剤が、アスコルビン酸ナトリウム、2,6−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、トコフェロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、好ましくはアスコルビン酸ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項7〜10のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記錠剤が、抗酸化剤0.1%w/wから2%w/wまで、好ましくは0.2%w/wから1%w/wまで、さらにより好ましくは0.5%w/wから0.6%w/wまでを含むことを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記錠剤が界面活性剤を含まないということを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記錠剤がフィルムコーティングをさらに含むことを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記錠剤が、1150mg未満、好ましくは1125mg未満、そしてより好ましくは1100mg未満となる質量を示す、請求項14に記載の錠剤。
- 前記錠剤を40℃および相対湿度75%で2ヵ月間エージングした後、該錠剤がコーティング錠の質量に対して5質量%未満、好ましくは4質量%未満、より好ましくは3.5質量%未満の全不純物を含むことを特徴とする、請求項14または15に記載の錠剤。
- 前記錠剤を40℃および相対湿度75%で2ヵ月間エージングした後、該錠剤がコーティング錠の質量に対して1質量%未満、好ましくは0.9質量%未満、より好ましくは0.81質量%未満の、一般式(I)に対応する3−ホルミル−リファンピシン−イソニアジド付加物を含むことを特徴とする、請求項14〜16のいずれか1項に記載の錠剤。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の錠剤の製造方法であって、a)イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールを造粒結合剤の水溶液と共に湿式造粒して顆粒を得るステップを含むことを特徴とする製造方法。
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