KR0138701B1 - 딜티아젬의 서방형 펠렛제형 - Google Patents

딜티아젬의 서방형 펠렛제형

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KR0138701B1 KR1019940015522A KR19940015522A KR0138701B1 KR 0138701 B1 KR0138701 B1 KR 0138701B1 KR 1019940015522 A KR1019940015522 A KR 1019940015522A KR 19940015522 A KR19940015522 A KR 19940015522A KR 0138701 B1 KR0138701 B1 KR 0138701B1
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Abstract

본 발명은 딜티아젬 및/또는 염산딜티아젬을 함유하여 1일 1회 복용이 가능한 멤브레인 코팅(membrane coating)된 펠렛(pellet)형태로 용출속도 조절을 위해 다중막과 이 막에 약물이 함유된 메트릭스 형태와 유사한 구조의 멤브레인막(유사메트릭스막)을 조합한 복합다중막 구조를 가진 펠렛의 제형에 관한 것이다.
본 발명은 딜티아젬을 일정량 함유한 딜티아젬 함유 펠렛을 만들고 그 주위에 수용성과 수불용성 폴리머의 단독 혹은 혼합물로서 이루어진 1층 이상의 다중막 구조를 갖는 서방형 제제의 문제점인 초기용출의 저하를 방지하고, 복용직후에 적정 혈중농도를 유지시킬 수 있도록 하기 위하여, 코어 위에 딜티아젬 약물 함유층을 코팅한 후, 수용성 또는 수불용성 폴리머와 딜티아젬을 단독 또는 혼합하여 다중 코팅된 멤브레인층으로 이루어지는 딜티아젬 서방성 제형을 제공한다.

Description

딜티아젬의 서방형 펠렛제형
본 발명은 딜티아젬 및/또는 염산딜티아젬(이하 딜티아젬)을 함유하여 1일 1회 복용이 가능한 멤브레인 코팅(코팅(membrane coating)된 펠렛(pellet)형태로 용출속도 조절을 위해 다중막과 이 막에 약물이 함유된 메트릭스 형태와 유사한 구조의 멤브레인막(이하 유사메트릭스막이라 칭함)을 조합한 복합다중막 구조를 가진 펠렛의 제형 및 제조방법에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 딜티아젬의 서방형 펠렛제형으로 함으로써 딜티아젬의 짧은 반감기와 빠른 흡수로 인해 약효 유지 시간이 짧아져 자주 복용해야 하는 단점을 보완하고 고단위 처방에 의해 높은 유효 혈중 농도를 유지 시킴으로서 협심증 및 중증 고혈압과 같은 환자로 하여금 1일 1회 복용으로도 충분한 약효를 유지할 수 있게 하는 신규 서방성 펠렛을 제조하는 것이다.
딜티아젬은 벤조티아민제핀 유도체로서 평활근과 심장근에서 칼슘의 유입을 억제하는 칼슘길항작용제로서 베라파밀, 니페디펜, 니카르디핀과 동일 부류의 약물이나 관상 동맥확장에 있어 더욱 유효한 약물로서 주로 만성 심장질환, 협심증, 고혈압 등에 유효한 약물로 알려져 있다.
실제 투약에 있어 1일 투여량은 경증일 경우 90mg부터 중증일 경우 360mg까지 함량을 높여 투여하고 있는 것으로 보고되고 있다.
그러나, 혈증반감기가 약 3 내지 5시간으로 짧고 체내 흡수가 빨라 1일 3∼4회 투여하여야 하는 어려움이 있어 최근에는 1일 2회, 1일 1회 투여용으로 서방성 제형이 개발되고 있다.
미합중국특허 4,894,240, 5,002,776, 5,229,135, 유럽특허 0 514 814 A1 등에서는 딜티아젬을 24시간 지속성으로 1일 1회 복용제제에 대한 조성과 제조방법에 대해 기술되어 있다.
여기서 보면 멤브레인코팅이 주요기술로 되어 있는데 유기용매에 수불용성 고분자를 용해 또는 분산시켜 방출조절이 가능한 제형으로 만들고 있다.
이러한 종래의 기술을 살펴보면, 멤브레인 코팅시 수용성과 수불용성 폴리머를 혼합하여 여러번 코팅하여 24시간 동안 방출 조절을 하고 있으나, 이 경우 막 자체에 의한 용출조절만으로 장시간 지연 효과를 가져오기 힘들고, 또한 24시간 동안의 방출조절을 위해서는 막의 두께가 두꺼워야 하기 때문에 초기 용출 지연이 발생하며, 용출중 반에 있어서도 용출속도가 느려 24시간 후에도 100%의 용출율을 달성할 수가 없다.
이에 초기용출 지연을 줄이기 위하여 속방성 제제를 사용하거나, 4∼20시간 사이의 용출속도를 높이기 위하여 유기산을 사용하므로서 제품 제조시 서방형과 속방형을 따로 제조하여 완제품 제조시 적당한 혼합비로 섞어야 하는 번거로움이 있다.
이에 이러한 번거로움을 없애면서 목표하는 1일 1회 복용제제를 제조하기 위해서는 새로운 방법이 고안되어야 한다.
따라서 본 발명에서는 용출조건을 위한 두께가 얇은 다중막과 용출속도를 조절하고, 초기 용출지연을 방지하기 위해 속방성 제제 대신 막 형성 폴리머와 딜티아젬간의 유사 메트릭스막 구조를 도입, 이 다중막과 유사 메트릭스막에 의해 용출속도를 조절하고, 유사메트릭스막을 펠렛의 바깥쪽에 코팅함으로써 초기 용출을 향상 시켰다.
즉 용출초기에 유사메트릭스막 내의 딜티아젬이 용출되어 초기용출을 향상시키고, 약물층 내의 딜타이젬은 다중막과 유사 멤브레인 막으로 구성된 복합다중막으로 확산되므로 그 용출 속도를 자유로이 조절할 수 있다.
멤브레인 코팅의 성능은 용출 시험을 통해 판별되는데 본 발명에서는 1시간 내에 20% 이하, 2시간에 30% 이하, 4시간에 45% 이하, 6시간에 60% 이하, 12시간내에 80∼95%, 24시간에 95% 이상의 용출특성을 갖는 제형으로 제조하였다.
한편, 딜티아젬의 함량을 보면 증상의 경중에 따라 1일 360mg 제형까지 제조되고 있으나 국내에는 현재 180mg 서방펠렛이 최고 함량으로 시판되고 있으나, 중증의 고혈압 등에는 1일 300mg 제형이 우수한 효과가 있다는 연구가 발표되어 있다[Journal of Cardivascular Pharmacoloy. 16(1), 38-45(1990sus)].
본 발명은 딜티아젬을 일정량 함유한 딜티아젬 함유 펠렛을 만들고 그 주위에 수용성과 수불용성 폴리머의 단독 혹은 혼합물로서 이루어진 1층 이상의 다중막 구조를 갖는 서방형 제제의 문제점인 초기용출의 저하를 방지하고, 복용직후에 적정 혈중농도를 유지시킬 수 있도록 막과 약물의 혼합물로 이루어진 유사 메트릭스를 폴리머막과 일대일 혹은 일정비로 교대로 멤브레인 코팅을 함으로써 24시간 방출 조절이 가능케하는 복합다중막 구조의 서방형 펠렛을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 제조되는 딜티아젬 서방형 펠렛은 아래와 같이 구성된다.
1) 중조, 백당, 전분(nonpareil)등에서 선택된 1종 이상의 물질로 이루어진 구형 코어
2) 딜타아젬, 결합제 및 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 약물함유층
3) 1층 이상의 다중막으로 수용성 혹은 수불용성 폴리머의 단독 혹은 혼합물의 폴리머층과 이 폴리머들과 딜티아젬으로 이루어진 1층 이상의 유사 멤브레인으로 이루어진 복합다중막
본 발명에 대해 보다 상세히 설명하면, 상기 명시된 구형 코어 물질에 딜티아젬과 기타 부형제를 볼 밀(ball mill)내에서 분쇄, 균일하게 혼합한 후 이 분말을 결합액으로 수용성 고분자 용액을 사용하여 유동층과 립제조기나 재래식코팅 팬으로 딜타아젬 함유 펠렛을 제조하거나, 결합제와 함께 증류수 또는 유기용매에 녹여 코팅한다.
여기서, 사용 가능한 부형제로는 제약상 허용되는 락토스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨 등의 수용성 부형제와 미세결정셀룰로스, 탄산칼슘, 인산 칼슘 등의 비수용성 부형제들로 이들의 단독 또는 혼합물을 사용할 수도 있으며, 이 때 사용되는 분말 결합용 수용성 고분자로는 일반적으로 메틸셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 등의 셀룰로오스 계열의 물질, 습윤과 겔 효과가 큰 고분자물질인 카보폴(Carbopol), 카라야검(Karaya gum)과 다당류인 알긴산 나트륨, 일긴산 칼슘 등과 포비돈, 폴리비닐알코올과 같은 물질중 선택된 1종 이상의 물질이 사용되며, 특히 이들 중 겔 효과가 큰 상기 물질의 경우 수분과 접촉해 약물이 멤브레인을 통해 빠져 나갈 때 겔을 형성하므로서 멤브레인 막과 함께 용출속도 조질인자로 사용할 수도 있다.
이렇게 완성된 딜티아젬 함유 펠렛에 용출조절을 위한 수용성 폴리머인 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 독일 룀파마의 유드라짓(Eudragit)과 같은 메타크릴산과 마틸메타크릴레이트의 공중합체(Eudragit L10), 그리고 폴리비닐아세테이트프탈레이트 등과 수불용성이나 수침투성 폴리머인 유드라짓 RS100과 수분산 형태인 유드라짓 RS30D, RL30D, 에틸셀룰로스 등의 폴리머를 단독 또는 혼합으로 하여 1층 이상의 층을 형성한 후, 위 수용성 혹은 수불용성 폴리머 중 선택된 1종 이상의 폴리머와 딜티아젬이 혼합된 유사 메트릭스층을 1층 이상 형성시킨다. 위와 같은 막형성 공정을 1회 이상 반복함으로써 딜티아젬의 서방형 펠렛을 완성한다.
상기의 딜타아젬 함유 펠렛의 함량비율은 주약물인 딜타이젬이 약물함유층에 전체 펠렛에 대하여 20-80중량%이고, 복합다중막으로 구성된 멤브레인에 5-20중량%가 존재하며, 슈가 시드는 15-30중량%가 적합하고, 분말의 결합을 위한 결합제는 0.5-15중량%가 유용하며, 나머지는 기타 부형제로 20중량% 이내로 이루어져 있다(모든 비는 전체 펠렛에 대한 중량비임).
본 발명의 제조방법을 살펴보면 우선 유동층 조립기 내에서 구형 코어를 유동시키며, 결합제와 딜티아젬과 부형제의 혼합분말을 같이 분무시켜 코팅하거나, 이 약물과 부형제 분말을 결합제와 함께 녹여 이 용액을 코어 위에 코팅하여 약물함유층을 완성시킨 다음, 수용성 혹은 수불용성 폴리머를 증류수 또는 유기용매에 용해, 분산시켜 사용하거나, 수분산된 형태의 폴리머를 코팅함으로써 1개 이상의 용출조절막을 형성시킨 뒤 상기한 폴리머의 수분산용액 또는 유기용액에 일정량의 딜티아젬을 녹여 유사메트릭스막을 형성하고 이러한 공정을 1회 이상 반복함으로써 복합다중막을 완성한다. 이 때, 약물층의 두께는 100-300㎛이 적당하며, 복합다중막의 두께는 10-70㎛, 이중 다중막이 5-50㎛, 유사 멤브레인막이 5-30㎛이며, 전체 펠렛의 크기는 지름이 1.0-2.0mm인 펠렛이 적당하다.
본 발명의 내용을 구체화하기 위해 다음의 실시예와 비교예를 서술한다.
[실시예 1]
딜티아젬 2.0kg, 락토스 0.8kg을 균일하게 분쇄 및 혼합하여 50메쉬표준망체를 통과시킨 후 그 분말을 슈가 시드(0.5-0.71mm) 0.7kg에 유동층과립제조기상에서 10% 포비돈 수용액을 결합액으로 하여 딜티아젬 함유 펠렛을 제조한 다음 유드라짓 RS100 120g, 탈크 50g, 트리에틸시트레이트 20g의 비율로 고형분함량이 25% 되게 에탄올 용액을 제조하여 이것을 딜티아젬 함유 펠렛 1.0kg에 코팅을 하여 멤브레인 코팅을 한 후 유드라짓 RS100 150g, 탈크 20g, 트리에틸시트레이트 15g을 에탄올 380kg에 녹여 에탄올 용액을 제조한 후 딜티아젬 70g을 이 용액에 녹여 딜티아젬의 메트릭스 막을 형성하여 최종 펠렛을 제조하였다.
본 발명의 서방펠렛은 시험관내에서 용출시험을 통해 시간에 대한 약물의 용출량을 알 수 있다.
＊용출시험의 조건: USP XXI paddle(패들법). 100rpm, 37℃, 0.05M-KCI 용액(pH 7.0)
시간 용출량 시간용출량
1시간 5.5%12시간84.3%
2시간 9.6%16시간93.2%
3시간 18.5%24시간100.1%
4시간 28.2%
6시간 49.6%
[실시예 2]
실시예 1과 같은 방법으로 아래의 조성으로 펠렛을 제조하였다.
약물 함유층 : 실시예 1과 동일한 조성.
멤브레인층 : 유드라짓 RS100 160g
유드라짓 RL100 40g
탈크 50g
트리에틸시트레이트 20g
에탄올 1240g
유사메트릭스막층 : 유드라짓 RS100 150g
딜티아젬 70g
탈크 20g
트리에틸시트레이트 15g
에탄올 380g
실시예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 하였다.
시간 용출량 시간용출량
1시간 10.8%12시간90.6%
2시간 17.9%16시간96.6%
3시간 27.6%24시간99.7%
4시간 35.5%
6시간 54.3%
[실시예 3]
실시예 1과 같은 방법으로 아래의 조성으로 펠렛을 제조하였다.
약물 함유층 : 실시예 1과 동일한 조성.
멤브레인층 : 유드라짓 RS100 170g
유드라짓 L100 30g
탈크 50g
트리에틸시트레이트 20g
에탄올 1240g
유사메트릭스막층 : 유드라짓 RS100 150g
딜티아젬 70g
탈크 20g
트리에틸시트레이트 15g
에탄올 380g
실시예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 하였다.
시간 용출량 시간용출량
1시간 8.3%12시간87.3%
2시간 12.0%16시간95.0%
3시간 17.4%24시간100.2%
4시간 27.1%
6시간 51.2%
[실시예 4]
실시예 1과 같은 방법으로 아래의 조성으로 펠렛을 제조하였다.
약물 함유층 : 실시예 1과 동일한 조성.
멤브레인층 : 유드라짓 RS30D 500g
유드라짓 RL30D 50g
탈크 50g
트리에틸시트레이트 20g
증류수 20g
유사메트릭스막층 : 유드라짓 RS30D 500g
딜티아젬 70g
탈크 20g
트리에틸시트레이트 10g
증류수 15g
실시예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 하였다.
시간 용출량 시간용출량
1시간 5.1%12시간85.0%
2시간 8.9%16시간92.0%
3시간 18.4%24시간99.7%
4시간 27.6%
6시간 50.0%
[실시예 5]
실시예 1과 같은 방법으로 아래의 조성으로 펠렛을 제조하였다.
약물 함유층 : 실시예 1과 동일한 조성.
멤브레인1층 : 유드라짓 RS100 160g
탈크 50g
트리에틸시트레이트 20g
에탄올 920g
멤브레인1층 : 유드라짓 RS100 160g
탈크 50g
트리에틸시트레이트 20g
에탄올 920g
멤브레인2층 : 에틸셀룰로스 40g
탈크 50g
트리에틸시트레이트 20g
에탄올 440g
유사메트릭스막층 : 유드라짓 RS100 150g
딜티아젬 70g
탈크 20g
트리에틸시트레이트 10g
에탄올 380g
실시예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 하였다.
시간 용출량 시간용출량
1시간 9.3%12시간86.7%
2시간 15.5%16시간93.2%
3시간 24.3%24시간 100.4%
4시간 33.3%
6시간 51.0%
[실시예 6]
실시예 1과 같은 방법으로 아래의 조성으로 펠렛을 제조하였다.
약물 함유층 : 딜티아젬 3000g
락토스 800g
포비돈 240g
슈가 시드 700g
멤브레인층 : 유드라짓 RS100 170g
유드라짓 L100 30g
탈크 50g
트리에틸시트레이트 20g
에탄올 1080g
유사메트릭스막층 : 유드라짓 RS100 200g
딜티아젬 650g
탈크 30g
트리에틸시트레이트 20g
에탄올 1000g
실시예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 하였다.
시간 용출량 시간용출량
1시간 17.7%12시간83.4%
2시간 22.5%16시간93.3%
3시간 31.2%24시간100.1%
4시간 27.1%
6시간 55.4%
[비교예 1]
현재 시판되고 있는 2종의 제품과 실시예에서 제조된 펠렛에 대해 동일 조건의 용출시험을 실시하여 서로 비교한다.
＊딜텔란(Diltelan; 근화제약 수입품-180mg 딜티아젬 함유, 1일 1회 복용제제)
＊HER-SR: 다나베사(Tanabe)(240mg 딜티아젬 함유, 1일 1회 복용제제)
시간 실시예 3 실시예 6 DiltelanHER-SR
1시간8.3% 17.7% 8.1% 18.0%
2시간 12.0% 22.5% 11.3% 23.5%
3시간 17.4% 31.2% 18.1% 30.1%
4시간 27.1% 40.8% 27.5% 37.0%
6시간 50.1% 55.4% 48.2% 51.5%
12시간 87.2% 83.4% 85.7% 83.0%
16시간 95.0% 93.3% 95.4% 93.4%
24시간 100.2% 100.0% 101.0%100.0%

Claims (2)

  1. 구형의 코어 위에 수용성 또는 수불용성 폴리머와 딜티아젬을 혼합하여 코팅한 딜티아젬 서방성 제형에 있어서, 코어 위에 딜티아젬 약물 함유층을 코팅한 후, 수용성 또는 수불용성 폴리머의 단독 또는 혼합물로 된 멤브레인층 및 수용성 또는 수불용성 폴리머의 단독 또는 혼합물과 딜티아젬을 함유하는 유사메트릭스층을 각각 1회 이상 코팅하여 복합다중막층을 형성함을 특징으로 하는 딜티아젬의 서방성 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 딜티아젬이 전체 제형에 대하여 약물함유층에 20-80중량%, 복합다중막층에 5-20중량% 존재함을 특징으로 하는 딜티아젬의 서방성 제형.
KR1019940015522A 1994-06-30 1994-06-30 딜티아젬의 서방형 펠렛제형 KR0138701B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR100522248B1 (ko) * 1997-05-29 2006-02-01 동아제약주식회사 이중제어방출막구조의경구서방성제제및그제조방법

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KR100522248B1 (ko) * 1997-05-29 2006-02-01 동아제약주식회사 이중제어방출막구조의경구서방성제제및그제조방법

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