KR20070021829A - 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 실로스타졸의 방출을 지연시켜 1일 1회 투여가 가능한 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제공한다. 본 발명의 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제는 실로스타졸의 용법을 아스피린의 용법과 통일시키고 1일 복용 횟수를 줄여 환자 순응도를 개선하였을 뿐만 아니라 실로스타졸의 최고혈중농도를 낮추어 실로스타졸의 부작용 발생 정도를 낮출 수 있다.
실로스타졸, 아스피린, 복합제
Description
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제와 시판중인 실로스타졸 속방정(프레탈 정™)을 투여하여 나타나는 혈중농도변화 그래프이며, 도 1의 점선은 실로스타졸 속방정을 12시간째 재투여할 경우 예상되는 혈중농도변화 그래프임.
본 발명은 실로스타졸(cilostazol) 및 아스피린(aspirin)을 함유하는 복합제(pharmaceutical combination)에 관한 것이다.
실로스타졸은 혈소판에서 포스포디에스테라제(phosphodiesterase, 타입 Ⅲ)를 저해함으로써 혈소판 내 cAMP를 증가시켜 항혈소판작용을 나타내며, 혈관평활근에서도 포스포디에스테라제를 저해함으로써 혈관확장작용을 나타내므로 말초혈관장애가 있는 환자에게 사용된다. 또한 이러한 작용뿐만 아니라 혈관내피로 유주한 혈관평활근 세포증식을 억제함으로써 동맥경화 등의 예방에도 유용한 것으로 알려져 있다. 현재 만성동맥폐색증(버거씨병, 폐색성동맥경화증, 당뇨병성 말초혈관병증 등)에 의한 궤양, 동통, 냉감 등의 허혈성 제증상을 개선하는 것뿐만 아니라 뇌경색 발증 후 재발억제를 위해서 사용되고 있으며, 항궤양 및 항염증 작용도 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 연령 및 증상에 따라서 투여 용량이 적절히 증감되나 일반적 성인의 경우 1회 100 mg을 1일 2회 경구투여하도록 한다.
아스피린은 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)를 저해하여 TXA2의 생성을 감소시킴으로써 항혈소판 작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 뇌경색, 관상동맥우회술 및 경피경관 관상동맥성형술 시행 후 우려되는 혈전색전 형성을 억제하기 위하여 1일 1회 100-300 mg을 투여하도록 권장되며, 관상동맥혈전증의 예방을 위해서는 1일 1회 100 mg을 투여하도록 권장된다(한미약품 아스피린 장용정 제품설명서 참조). 혈소판에 대한 아스피린의 작용은 비가역적이므로 한번 혈소판에 작용하면 그 혈소판은 사멸할 때까지 제 기능을 발휘할 수 없다. 따라서 위장장애 등의 부작용을 고려하여 1일 다회 투여보다는 1일 1회 투여가 권장된다.
한편 실로스타졸과 아스피린의 병용투여에 관한 연구에서 아스피린과 실로스타졸의 병용시 아스피린 단독군에 비해 특별한 출혈 부작용이 보고되지 않았고, 오히려 항혈소판작용이 30% 이상 증가하였다고 보고되었다 (미국식품의약품안전청(FDA), Cilostazol NDA #20-863 참조, 1999년 1월 14일). 또한 실로스타졸과 아스피린 병용은 재협착(restenosis) 및 급성 또는 아급성 스텐트(stent) 혈전증을 예방하는데 티크로피딘(ticlopidine)과 아스피린의 병용만큼 효과적이라고 보고되었다 (Evidence-based Cardiovascular Medicine (2003) 7, 12-14 참조).
그러나, 아직까지 실로스타졸과 아스피린이 함께 함유된 복합제는 개발되지 않았으며, 기존의 실로스타졸 제제는 1일 2회 복용하는 제제로 환자 순응도가 떨어지는 단점이 있다. 특히 아스피린과 실로스타졸을 병용할 경우 아스피린과 실로스타졸의 용법이 다르기 때문에 환자의 불편함은 매우 크다.
또한 기존의 실로스타졸 속방성 제제는 투여시 급격한 혈중농도 상승을 가져와 두통, 두중감, 빈맥 등의 부작용을 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있다 (Am J Cardiol 2001; 87 (suppl): 28D-33D 및 미국특허 공개번호 제2002/0058066호 참조).
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 실로스타졸의 방출을 지연시켜 1일 1회 투여가 가능하도록 함으로써 아스피린과 투여용법을 맞춘 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 실로스타졸의 방출을 지연시켜 실로스타졸의 혈중농도가 급격히 상승하는 것을 방지함으로써 실로스타졸의 부작용을 감소시킨 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 실로스타졸(cilostazol)의 방출이 조절되어 1일 1회 투여가 가능한 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린(aspirin) 함유 복합제(pharmaceutical combination)를 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 복합제의 아스피린이 실로스타졸과 같이 방출이 조절되거나 또는 장용피막으로 코팅된 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 복합제의 실로스타졸이 대한약전 용출시험법 제2법, 패들 회전속도 75 rpm 및 용출매질 0.5 w/w% 소디움라우릴설페이트 수용액 900 ml의 조건으로 시험할 때 2시간 경과 직후에 10-60%, 4시간 경과 직후에 30-90% 및 6시간 경과 직후에 50-100%가 용출되는 프로파일(profile)을 갖는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 복합제 내에 실로스타졸이 100 내지 300 mg 존재하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 복합제의 실로스타졸 방출 조절이 방출제어용 고분자를 이용하여 실로스타졸을 함유한 매트릭스(matrix)를 제조함으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 복합제의 실로스타졸의 방출 조절이 방출제어용 고분자를 가지고 실로스타졸 자체, 실로스타졸 함유 과립 또는 실로스타졸 함유 정제를 코팅하여 방출제어막을 가진 실로스타졸 제제를 제조함으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 방출제어용 고분자가 점성이 있는 수용성 고분자, 난용성 고분자 및 수불용성 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 방출제어용 고분자가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 실로스타졸을 함유하는 서방정 또는 서방과립 및 (b) 아스피린을 함유하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 제제 및 아스피린 제제 함유 키트를 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 키트의 아스피린을 함유하는 제제가 아스피린 서방정, 아스피린 서방과립, 아스피린 장용정 및 아스피린 장용과립으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 제제 및 아스피린 제제 함유 키트를 제공한다.
이하, 본 발명의 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제에 대하여 보다 구체적으로 설명한다.
앞서 설명한 바와 같이 실로스타졸과 아스피린을 병용할 경우 여러 가지 장점이 있을 수 있다. 예를 들어, 항혈소판 작용이 증가할 뿐만 아니라 실로스타졸은 항궤양 및 항염증 작용이 있기 때문에 아스피린의 부작용인 소화성궤양을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.
그러나 현재까지 실로스타졸 및 아스피린을 함유하는 복합제는 개발되지 않았으며, 이는 실로스타졸 제제와 아스피린 제제 사이의 용법 차이에 기인한 것으로 생각된다. 실로스타졸은 1일 2회 복용하는 것이 일반적인 용법인 반면, 아스피린은 항응혈제로 사용될 경우 1일 1회 복용하는 것이 일반적이므로 단순하게 두 가지 약 물을 혼합하는 것만으로는 실로스타졸 및 아스피린이 함유된 복합제를 개발하는 것은 불가능하다.
따라서 본 발명은 실로스타졸의 방출 프로파일(profile)을 조절하여 1일 1회 투여할 수 있게 하면 아스피린과 용법을 통일한 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제공할 수 있다는 놀라운 사상에 기초한다. 특히 실로스타졸은 반감기가 11-13시간으로 상당히 길기 때문에 제제로부터 실로스타졸의 방출을 일정 수준으로 조절하면 1일 1회 투여가 가능할 것으로 생각된다.
이러한 복합제는 일반적인 서방정이 가지는 용법상의 편리함뿐만 아니라 실로스타졸과 아스피린이 한 제제에 함유되어 있음으로써 환자 순응도가 획기적으로 증가할 수 있다. 또한 실로스타졸의 최고혈중농도(Cmax)를 낮추는 역할을 하여 실로스타졸의 부작용을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 두 가지 약물을 함께 함유하는 제제를 한번에 제조하는 것이 가능함으로써 제조비용 및 제조시간을 획기적으로 절감할 수 있다.
다만, 실로스타졸은 소장 하부에서 흡수율이 떨어지기 때문에 방출이 너무 느릴 경우 전체적 생체이용률이 떨어질 우려가 있으며, 따라서 실로스타졸 방출 프로파일을 대한약전 용출시험법 제2법, 패들 회전속도 75 rpm 및 용출매질 0.5 w/w% 소디움라우릴설페이트 수용액 900 ml의 조건으로 시험할 때 2시간 경과 직후에 10-60%, 4시간 경과 직후에 30-90% 및 6시간 경과 직후에 50-100%로 조절하는 것이 바람직하다.
실로스타졸의 방출을 조절(지연)하는 방법으로는 하기 여러 가지 방법이 이 용될 수 있으나, 본 발명의 기술사상은 아래의 구체적 실로스타졸 방출조절 방법에 국한되는 것은 아니다.
실로스타졸의 방출을 지연시키는 방법으로 서방성 매트릭스(matrix)형 제제를 제조할 수 있다. 매트릭스형 제제는 방출제어 보조제가 연속상을 이루고 있는 매트릭스 내에 균일 또는 불균일하게 약물이 용해 또는 분산되어 있는 제제를 말하며, 사용되는 방출제어 보조제에 따라 불용성 매트릭스형 또는 용해성 매트릭스형 제제로 나뉠 수 있다. 일반적으로 점성이 있는 수용성 고분자, 난용성 고분자 또는 불용성 고분자를 이용하여 외부 수분으로부터 실로스타졸이 접촉·용해되는 것을 차단하고 이러한 고분자가 용해 또는 분리됨에 따라 약물이 서서히 방출되게 된다.
본 발명의 실로스타졸 및 아스피린 함유 매트릭스형 제제에는 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머™), 제인, 쉘락, 디에틸아미노아세테이트(AEA™), 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머(예를 들어, 유드라짓™), 글리세릴 베헤네이트, 카라기난(Carrageenan), 알긴산, 알긴산나트륨, 키토산, 젤라틴, 검(Gum), 폴리-L-라이신 또는 이들의 혼합물이 상기 방출제어 보조제로 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
서방성 매트릭스형 제제는 서방정(sustained-release tablet) 또는 서방과립 (sustained-release granules)의 형태일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다만, 서방과립은 서방정에 비하여 크기가 작아 복용시 위를 빨리 통과할 가능성이 높으므로 앞서 언급한 실로스타졸이 소장 하부로 갈수록 흡수율이 떨어진다는 사실을 고려할 때 서방정보다는 덜 바람직하다.
실로스타졸의 방출을 지연시키는 다른 방법으로 방출제어막형 제제를 제조할 수 있다. 실로스타졸 자체, 실로스타졸 함유 과립 또는 실로스타졸 함유 정제를 수불용성인 방출제어막으로 둘러쌈으로써 약물의 방출을 제어할 수 있다. 예를 들어, 난용성의 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 또는 유드라짓™으로 실로스타졸 함유 과립 또는 정제를 코팅한다. 이때 이러한 코팅막을 이루는 고분자에 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 염류, 식염 등의 수용성 물질을 첨가하면 코팅막에 세공이 생기게 되고 이러한 세공으로부터 약물이 방출될 수 있다. 세공형성 물질을 좀더 많이 사용하면 수분 투과성이 낮은 아세틱 산-셀룰로오스, 폴리에틸렌 등의 사용도 가능하다.
실로스타졸의 방출을 지연시키는 또 다른 방법으로 실로스타졸을 음이온 또는 양이온 교환수지에 흡착시킨 수지를 이용하는 이온교환형 제제 또는 삼투압을 이용하는 삼투압 제제가 본 발명의 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 그러나 이러한 방법들은 상기 매트릭스형 제제 또는 방출제어막형 제제와 비교하여 제조가 어렵고 제조비용이 상승한다는 점에서 덜 바람직하다.
방출제어용 고분자를 사용하여 매트릭스 타입의 서방정 또는 서방과립을 제 조하는 방법 및 방출제어막으로 둘러싸이도록 실로스타졸 함유 과립 또는 정제를 코팅하는 방법은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다.
보다 바람직하게, 본 발명의 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제에 포함된 아스피린은 실로스타졸과 같이 상기 방출을 지연시키는 방법으로 방출이 조절되거나 또는 장용피막으로 코팅될 수 있다. 물론, 예를 들어, 실로스타졸 함유 서방정에 아스피린 코팅층을 입힌 정제 및 실로스타졸 함유 서방정과 아스피린 함유 속방정으로 이루어진 이중층(bilayer) 정제도 본 발명에 포함되나, 아스피린의 위장장애 부작용을 고려하면 덜 바람직하다.
항응혈제로 사용되는 아스피린은 위 관련 부작용 때문에 장용정으로 제조되어 시판되는 것이 일반적이나, 본 발명의 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제에 있어서는 아스피린이 서서히 방출되도록 조절할 경우 이러한 부작용을 최소화할 수 있다. 물론 위 부작용을 최소화하기 위하여 기존의 아스피린 장용정과 같이 장용피막으로 코팅된 상태로 본 발명의 복합제에 포함될 수도 있으나, 제조의 간단성과 제조비용을 고려하면 실로스타졸과 함께 서방화되는 것이 더욱 바람직하다. 다만 환자의 위 상태에 따라 장용피막으로 코팅된 아스피린이 본 발명의 복합제에 포함되는 것이 더 바람직할 수도 있다. 또한 앞서 언급한 바와 같이 실로스타졸이 어느 정도의 항궤양 작용이 있기 때문에 아스피린의 부작용은 상당히 줄어들 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 하기 실시예 등을 들어 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명의 구체적 이해를 돕기 위해 예시적으로 제공되는 것이다.
<실시예 1~6> 매트릭스 타입의 서방정 제조
하기 표 1에 기재된 성분과 함량으로 매트릭스 타입의 서방정을 제조하였다. 방출제어용 고분자로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하였으며, 하기 표 1에 기재된 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 2% 수용액으로 20℃에서 측정한 점도를 의미한다. 먼저 포비돈 K30(결합제)을 무수에탄올에 녹여 결합액을 제조하였다. 실로스타졸, 아스피린, 미결정셀룰로오스(부형제), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(방출제어용 고분자) 및 전겔화전분(부형제)의 일부(70%)를 잘 혼합한 후, 상기 결합액을 이용하여 과립을 제조하였다. 상기 과립을 건조감량(loss on drying)이 약 2.5%가 될 때까지 건조 오븐(40℃)에서 건조하고, 30메쉬 체(sieve)로 정립하였다. 그 후 정립물과 나머지 성분들을 잘 혼합한 후 타정기(KI-1300, 기산기계, 대한민국)로 하기 기재된 1정 무게가 되도록 타정하였다.
| 번호 | 성분명 (단위: mg) | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 |
| 1 | 실로스타졸 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 |
| 2 | 아스피린 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 3 | 미결정셀룰로오스 | 50 | 50 | 50 | 50 | - | - |
| 4 | 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (100 cps) | 75 | 75 | 50 | 150 | 100 | 200 |
| 5 | 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (4,000 cps) | - | 25 | 50 | - | - | - |
| 6 | 포비돈 K30 | 16.5 | 24 | 24 | 26.5 | 19 | 24 |
| 7 | 전겔화전분 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 |
| 8 | 콜로이드성이산화규소 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 9 | 스테아린산 | 16.5 | 16.5 | 16.5 | 16.5 | 16.5 | 16.5 |
| 10 | 무수 에탄올 (단위: ul) | 110 | 160 | 160 | 160 | 127 | 160 |
| 1정 중량 (mg) | 540 | 572.5 | 572.5 | 625 | 517.5 | 622.5 |
<실시예 7~10> 방출제어막 타입의 서방정 제조
하기 표 2에 기재된 성분과 함량으로 방출제어막 타입의 서방정을 제조하였다.
구체적으로 실시예 7 및 8의 경우 다음과 같이 제조하였다. 먼저 에칠셀룰로오스의 일부(70%), 폴리에칠렌글리콜의 일부(50%), 실로스타졸의 일부(10%), 아스피린의 일부(10%) 및 탈크(50%)의 일부를 무수에탄올에 녹여 1차 코팅액을 제조하였고, 에칠셀룰로오스의 일부(30%), 폴리에칠렌글리콜의 일부(50%), HPMC2910(실시예 7만) 및 탈크의 일부(50%)를 무수에탄올에 녹여 2차 코팅액을 제조하였다. 실로스타졸의 일부(85%), 아스피린의 일부(85%), 전겔화전분 및 미결정셀룰로오스를 유동층코팅기(GX-20, Freund, 일본)에서 부유시킨 후, 1차 코팅액을 분무하여 핵과립을 제조하였다. 그 후 2차 코팅액을 분무하여 상기 핵과립을 추가로 코팅하였다. 제조된 코팅 과립과 실로스타졸의 일부(5%), 아스피린의 일부(5%), 콜로이드성 이산화규소 및 스테아린산을 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
구체적으로 실시예 9 및 10의 경우 다음과 같이 제조하였다. 먼저 Eudragit RS30D™, Eudragit RL30D™, 트리에칠시트레이트 및 탈크를 정제수에 녹여 코팅액을 제조하였다. 실로스타졸의 일부(95%), 아스피린의 일부(95%), 전겔화전분 및 미결정셀룰로오스를 유동층코팅기(GX-20, Freund, 일본)에서 부유시킨 후, 코팅액을 분무하여 코팅 과립을 제조하였다. 제조된 코팅 과립과 실로스타졸의 일부(5%), 아스피린의 일부(5%), 콜로이드성 이산화규소 및 스테아린산을 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
| 번호 | 성분 (단위: mg) | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 |
| 1 | 실로스타졸 | 200 | 200 | 200 | 200 |
| 2 | 아스피린 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 3 | 전겔화전분 (Starch 1500™) | 70 | 70 | 70 | 70 |
| 4 | 미결정셀룰로오스 (Avicel pH101™) | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 5 | 에칠셀룰로오스 | 50 | 40 | - | - |
| 6 | 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMC2910) | - | 10 | - | - |
| 7 | 폴리에칠렌글리콜 (PEG6000) | 9.5 | 9.5 | - | - |
| 8 | Eudragit RL30D™ | - | - | 5 | 10 |
| 9 | Eudragit RS30D™ | - | - | 45 | 40 |
| 10 | 탈크 | 7 | 7 | 15.5 | 15.5 |
| 11 | 트리에칠시트레이트 | - | - | 10 | 10 |
| 12 | 콜로드이성 이산화규소 (Aerosil™) | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 13 | 스테아린산 | 16.5 | 16.5 | 16.5 | 16.5 |
| 14 | 무수에탄올 (단위: ul) | 2500 | 2500 | - | - |
| 15 | 정제수 (단위: ul) | - | - | 150 | 150 |
| 1정 중량 (mg) | 515 | 515 | 524 | 524 |
<실시예 1~6의 실로스타졸 용출평가>
실시예 1~6에서 제조한 샘플을 대한약전 용출실험법 제2법(패들법) (패들 회전속도 75 rpm)에 따라 용출실험을 수행하였다. 용출매질로는 0.5 w/w% 소디움라우릴설페이트 수용액 900 ml을 사용하였으며, 대조군으로 프레탈 정(100 mg)™(한국오츠카제약, 한국) 2정을 동시에 투입하여 용출시험을 실시하였다. 모두 6개의 샘플을 실험하여 그 평균값을 표 3에 나타내었으며, 1정 중 함유된 초기함량에 대비하여 용출매질로 용출된 실로스타졸의 양을 퍼센트(%)로 나타내었다.
| 시간 (hr) | 대조군 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 |
| 0.5 | 97.0 | 12.5 | 12.3 | 13.1 | 10.8 | 11.3 | 8.1 |
| 1 | 99.2 | 22.5 | 23.8 | 24.2 | 21.3 | 21.8 | 13.0 |
| 1.5 | 99.8 | 36.8 | 32.0 | 32.3 | 28.9 | 29.5 | 19.4 |
| 2 | - | 47.3 | 47.9 | 45.9 | 43.2 | 43.8 | 26.4 |
| 3 | - | 65.8 | 61.3 | 58.6 | 56.5 | 57.4 | 39.7 |
| 4 | - | 81.3 | 83.1 | 80.1 | 78.5 | 79.7 | 51.3 |
| 6 | - | 96.3 | 96.4 | 95.6 | 93.4 | 94.9 | 70.4 |
| 8 | - | 97.0 | 99.7 | 99.9 | 99.1 | 99.8 | 84.8 |
| 10 | - | - | - | - | - | - | 93.5 |
상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 복합제는 실로스타졸을 서서히 방출하는 것을 알 수 있다. 실시예 4 내지 6의 용출실험 결과로부터 방출제어용 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100 cP)의 함량이 증가되면 실로스타졸의 방출이 지연되는 것을 알 수 있다. 실시예 2, 3 및 5의 용출실험 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 어느 정도의 범위에서는 방출제어용 고분자의 점도에 무관하게 실로스타졸이 방출된다는 것을 알 수 있다.
<실시예 1~6의 아스피린 용출평가>
실시예 1~6에서 제조한 샘플을 미국약전(USP) 아스피린 서방정(extended release tablet)의 용출시험법 중 제2법(Test 2, 패들 회전속도 30 rpm, 용출매질로 물 1,000 ml)에 따라 용출실험을 수행하였다. 모두 6개의 샘플을 실험하여 그 평균값을 표 4에 나타내었으며, 1정 중 함유된 초기함량에 대비하여 용출매질로 용출된 아스피린의 양을 퍼센트(%)로 나타내었다.
| 시간 (hr) | 대조군 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 |
| 1 | - | 19.4 | 18.1 | 14.4 | 13.4 | 18.2 | 8.9 |
| 2 | - | 30.4 | 28.1 | 28.7 | 27.0 | 30.0 | 21.9 |
| 3 | - | 44.2 | 38.5 | 38.0 | 42.9 | 46.9 | 36.9 |
| 4 | - | 55.5 | 49.8 | 44.8 | 55.8 | 58.1 | 50.3 |
| 5 | - | 64.8 | 59.6 | 59.4 | 66.2 | 65.8 | 60.1 |
| 6 | - | 74.0 | 68.0 | 69.0 | 76.4 | 78.1 | 69.2 |
| 7 | - | 82.7 | 77.8 | 78.0 | 82.7 | 80.1 | 76.2 |
| 8 | - | 91.7 | 84.5 | 89.1 | 91.1 | 89.3 | 85.2 |
상기 표 4에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 복합제는 실로스타졸 뿐만 아니라 아스피린도 서서히 방출할 수 있다.
<실시예 6의 혈중농도변화 평가>
본 발명에 따른 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제의 흡수패턴을 평가하였다. 건강한 성인 남성(평균 연령 30세, n=6명)에게 실시예 6에서 제조한 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 복용하도록 하여 나타나는 혈중농도변화를 측정하였다. 실로스타졸 속방정과 흡수패턴을 비교하기 위하여 시판중인 프레탈 정™ 100 mg (n=3명)을 1회 복용하여 나타나는 혈중농도변화 또한 측정하였다.
실로스타졸 혈중 농도는 Chromatographic Analysis of Cilostazol in Human Plasma(Park Young-Joon 등, 대한약학회:학술대회지, 대한약학회, 02 PROCEEDINGS OF THE CONVENTION OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF KOREA, pp.402.3-403, 2002)을 응용하여 측정하였다. 구체적으로 실로스타졸 혈중 농도는 자동화된 컬럼 스위칭(switching) 시스템이 장착된 semi-microbore HPLC를 사용하였다. 메탄올로 단백질을 제거한 혈장을 주입하여 Capcell Pak MF Ph-1 컬럼을 통과시킨 후에, 다시 단백질 제거 과정을 거쳤다. 실로스타졸 분획이 intermediate C18 컬럼으로 이동하며 (컬럼 스위칭 A>>B, 이동상은 10% 아세토니트릴 수용액) 농축되도록 하였다. intermediate C18 컬럼에서 농축된 실로스타졸 분획은 semi-microbore C18 컬럼에서 분리되고 분석되도록 하였다 (컬럼 스위칭 B>>A, 이동상은 40% 아세토니트릴).
그 결과를 표 5 및 도 1에 정리하여 나타내었다. 도 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합체는 실로스타졸 속방성 제제보다 최고혈중농도(Cmax)가 낮아 부작용이 줄어들 것으로 생각되며, 소실속도가 느려 생체 내에서 서방화되는 것을 알 수 있다.
| 시간(hr) | 실시예 6 | 프레탈 정™ | ||
| 혈중농도(ppm) | 표준편차 | 혈중농도(ppm) | 표준편차 | |
| 0.5 | 0.04 | 0.01 | 0.28 | 0.17 |
| 1 | 0.14 | 0.11 | 0.38 | 0.17 |
| 2 | 0.29 | 0.13 | 0.68 | 0.32 |
| 3 | 0.38 | 0.09 | 0.84 | 0.24 |
| 4 | 0.44 | 0.10 | 0.76 | 0.17 |
| 5 | 0.41 | 0.09 | 0.50 | 0.22 |
| 6 | 0.44 | 0.14 | 0.40 | 0.29 |
| 7 | 0.47 | 0.16 | 0.31 | 0.29 |
| 8 | 0.45 | 0.15 | 0.24 | 0.24 |
| 10 | 0.53 | 0.15 | 0.11 | 0.09 |
| 12 | 0.56 | 0.27 | 0.07 | 0.02 |
| 24 | 0.33 | 0.17 | 0.03 | 0.01 |
본 발명은 실로스타졸의 방출을 지연시켜 1일 1회 투여가 가능한 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제를 제공한다. 본 발명의 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제는 실로스타졸의 용법을 아스피린의 용법과 통일시키고 1일 복용 횟수를 줄여 환자 순응도를 개선하였을 뿐만 아니라 실로스타졸의 최고혈중농도를 낮추어 실로스타졸의 부작용 발생 정도를 낮출 수 있다.
Claims (11)
- 실로스타졸(cilostazol)의 방출이 조절되어 1일 1회 투여가 가능한 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린(aspirin) 함유 복합제(pharmaceutical combination).
- 제1항에 있어서, 상기 아스피린은 실로스타졸과 같이 방출이 조절되거나 또는 장용피막으로 코팅된 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제.
- 제1항에 있어서, 상기 실로스타졸은 대한약전 용출시험법 제2법, 패들 회전속도 75 rpm 및 용출매질 0.5 w/w% 소디움라우릴설페이트 수용액 900 ml의 조건으로 시험할 때 2시간 경과 직후에 10-60%, 4시간 경과 직후에 30-90% 및 6시간 경과 직후에 50-100%가 용출되는 프로파일(profile)을 갖는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실로스타졸이 복합제 내에 100 내지 300 mg 존재하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제.
- 제1항에 있어서, 상기 실로스타졸의 방출 조절은 방출제어용 고분자를 이용 하여 실로스타졸을 함유한 매트릭스(matrix)를 제조함으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제.
- 제1항에 있어서, 상기 실로스타졸의 방출 조절은 방출제어용 고분자를 가지고 실로스타졸 자체, 실로스타졸 함유 과립 또는 실로스타졸 함유 정제를 코팅하여 방출제어막을 가진 실로스타졸 제제를 제조함으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 방출제어용 고분자는 점성이 있는 수용성 고분자, 난용성 고분자 및 수불용성 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 방출제어용 고분자는 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘, 제인, 쉘락, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 글리세릴 베헤네이트, 카라기난, 알긴산, 알긴산나트륨, 키토산, 젤라틴, 검(gum) 및 폴리-L-라이신으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제.
- 제8항에 있어서, 상기 방출제어용 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제.
- (a) 실로스타졸을 함유하는 서방정 또는 서방과립 및 (b) 아스피린을 함유하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 제제 및 아스피린 제제 함유 키트.
- 제10항에 있어서, 상기 아스피린을 함유하는 제제는 아스피린 서방정, 아스리핀 서방과립, 아스피린 장용정 및 아스피린 장용과립으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 제제 및 아스피린 제제 함유 키트.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020050076516A KR20070021829A (ko) | 2005-08-20 | 2005-08-20 | 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020050076516A KR20070021829A (ko) | 2005-08-20 | 2005-08-20 | 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070021829A true KR20070021829A (ko) | 2007-02-23 |
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ID=43653712
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|---|---|---|---|
| KR1020050076516A Withdrawn KR20070021829A (ko) | 2005-08-20 | 2005-08-20 | 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20070021829A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100854542B1 (ko) * | 2007-02-22 | 2008-08-26 | 코오롱제약주식회사 | 실로스타졸과 아스피린을 포함하는 항혈전용 약제조성물 및이의 제조방법 |
-
2005
- 2005-08-20 KR KR1020050076516A patent/KR20070021829A/ko not_active Withdrawn
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| KR100854542B1 (ko) * | 2007-02-22 | 2008-08-26 | 코오롱제약주식회사 | 실로스타졸과 아스피린을 포함하는 항혈전용 약제조성물 및이의 제조방법 |
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