BR112015031417B1

BR112015031417B1 - Forma de dosagem farmacêutica

Info

Publication number: BR112015031417B1
Application number: BR112015031417-1A
Authority: BR
Inventors: Kathlene Powell; Ramesh Muttavarapu; Ranjan Dohil
Original assignee: The Regents Of The University Of California; Horizon Orphan Llc
Priority date: 2013-06-17
Filing date: 2014-06-17
Publication date: 2022-12-27
Also published as: EP3010491A4; US20190298665A1; CN105492000A; CA2938644A1; BR112015031417A8; BR112015031417A2; MX2015017366A; EA031255B8; TW201534357A; US9233077B2; WO2014204881A1; EA201690036A1; PH12015502783A1; CN105492000B; CN110664780A; AP2015008925A0; WO2014204881A8; NI201500177A; AU2014281702B2; AU2014281702A1

Abstract

FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA, USO DE UMA FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA, E MÉTODO PARA PREPARO DE UMA FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA. A presente invenção se refere a uma forma de dosagem de grânulo com revestimento entérico de cisteamina e métodos relacionados de fabricação e uso.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO

[001] O benefício nos termos do Título 35, parágrafo 119(e), do Código dos Estados Unidos do Pedido de Patente Provisório n° US 61/835.965, depositado em 17 de junho de 2013, é reivindicado no presente documento, e a revelação do mesmo é incorporada no presente documento a título de referência.

ANTECEDENTES CAMPO DA REVELAÇÃO

[002] A revelação refere-se, em geral, a formulações de liberação retardada de cisteamina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma e métodos relacionados para a fabricação e tratamento, por exemplo, tratamento para cistinose e outras doenças neurodegenerativas e metabólica que incluem doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), doença de Huntingon, doença de Parkinson, síndrome de Rett e outras, uso como radical livre e radioprotetores e agentes hepatoprotetores. Mais particularmente, a revelação se refere a grânulos com revestimento entérico que compreendem cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

BREVE DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

[003] A cistinose é uma doença rara, autossômica recessiva causada pelo acúmulo intralisossomal da cistina aminoácida dentro de vários tecidos, o que inclui o baço, fígado, nódulos linfáticos, rins, medula óssea e olhos. A cistinose nefropática é associada à falha nos rins que necessitam de transplante de rins. Um tratamento específico para cistinose nefropática é o agente sulfidrila, cisteamina. A cisteamina mostrou reduzir os níveis de cistina intracelular, o que diminui a taxa de progressão da falha dos rins em crianças.

[004] Uma composição de cisteamina com revestimento entérico foi descrita, para aumentar a distribuição de cisteamina para o intestino delgado, o que resulta em dosagem menos frequente em comparação com cisteamina sem revestimento entérico.

SUMÁRIO

[005] Um aspecto da revelação fornece uma forma de dosagem farmacêutica que inclui uma pluralidade de grânulos de cisteamina, sendo que os grânulos incluem uma partícula de núcleo que inclui cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma membrana entérica que circunda o núcleo e sendo que a pluralidade de grânulos é distinguida por uma distribuição de tamanhos de partícula.

[006] Outro aspecto da revelação fornece uma forma de dosagem farmacêutica que inclui uma pluralidade de grânulos de cisteamina, sendo que os grânulos incluem uma partícula de núcleo que inclui cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente farmaceuticamente aceitável e também uma membrana entérica que circunda o núcleo e sendo que a pluralidade de grânulos é distinguida por formatos de grânulo irregulares.

[007] Ainda outro aspecto da revelação fornece uma forma de dosagem farmacêutica que inclui uma pluralidade de grânulos de cisteamina, sendo que os grânulos incluem uma partícula de núcleo que inclui cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente farmaceuticamente aceitável e também uma membrana entérica que circunda o núcleo e sendo que a pluralidade de grânulos é distinguida por uma distribuição de espessuras de membrana entérica.

[008] Ainda outro aspecto da revelação fornece um método para fabricação de uma forma de dosagem farmacêutica, que inclui qualquer modalidade descrita no presente documento, por um método que inclui revestir uma partícula de núcleo que inclui cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente com um polímero entérico para formar uma membrana entérica. O método pode incluir classificar partículas de núcleo antes de adicionar o revestimento entérico para fornecer uma distribuição de tamanho de partícula de núcleo. O método pode incluir também classificar dos grânulos com revestimento entérico para fornecer uma distribuição de tamanho de grânulo selecionada.

[009] Ainda outro aspecto da revelação fornece um método para o tratamento de um paciente com necessidade de cisteamina que compreende administrar ao paciente uma forma de dosagem descrita no presente documento, que inclui qualquer modalidade descritas no presente documento.

[0010] Ainda outro aspecto da revelação fornece formas de dosagem e métodos relacionados de acordo com a revelação no presente documento na qual o componente ativo principal é cistamina no lugar da cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0011] Para as composições e métodos descritos no presente documento, recursos opcionais, que incluem, mas não se limitam a componentes, faixas composicionais dos mesmos, substituintes, condições e etapas, são contemplados para serem selecionados a partir dos vários aspectos, modalidades e exemplos fornecidos no presente documento.

[0012] Aspectos e vantagens adicionais ficarão evidentes para aqueles de conhecimento comum na técnica a partir de uma revisão da descrição detalhada a seguir. Apesar de a forma de dosagem, método para fabricação e método para tratamento serem suscetíveis de modalidades e várias formas, a descrição doravante no presente documento inclui modalidades específicas com a compreensão de que a revelação é ilustrativa e não pretende limitar a invenção às modalidades específicas descritas no presente documento.

Descrição detalhada

[0013] No presente documento está descrita uma forma de dosagem farmacêutica que inclui uma pluralidade de grânulos de cisteamina, sendo que os grânulos incluem uma partícula de núcleo que inclui cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e também um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma membrana entérica que circunda a partícula de núcleo. A pluralidade de grânulos pode ser distinguida por uma distribuição de tamanhos de partícula. A pluralidade de grânulos pode ser distinguida por formatos de grânulo irregulares. A pluralidade de grânulos pode ser distinguida por uma distribuição de espessuras de membrana entérica. Também é revelado no presente documento um método para o preparo da forma de dosagem, que inclui revestir uma partícula de núcleo que inclui cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e também um excipiente com um polímero entérico para formar a membrana entérica. Opcionalmente, a partícula de núcleo pode ser formada por um método de granulação molhada. Opcionalmente, grânulos são classificados (por exemplo, através de peneiração) em uma faixa de tamanho de partícula desejada antes de adicionar o revestimento entérico, e opcionalmente de novo em seguida À adição do revestimento entérico. Também são revelados no presente documento, métodos para tratamento que incluem administrar a forma de dosagem a um paciente com necessidade da mesma.

[0014] Grânulos que contêm cisteamina com revestimento entérico com revestimento entérico distinguidos por uma distribuição de tamanhos de partícula mostraram farmacocinética vantajosa. Sem pretender se ater a qualquer teoria particular, é observado que a farmacocinética é influenciada pela pluralidade de grânulos com revestimento entérico que têm uma distribuição de tamanhos de partícula de núcleo.

[0015] Grânulos que contêm cisteamina com revestimento entérico distinguidos por formatos de grânulo irregulares demonstraram farmacocinética vantajosa. Sem pretender se ater a qualquer teoria particular, é observado que a farmacocinética é influenciada pela pluralidade de grânulos com revestimento entérico que tem formatos de grânulo irregulares.

[0016] Grânulos que contêm cisteamina com revestimento entérico distinguidos por uma distribuição de espessuras de membrana entérica demostraram farmacocinética vantajosa. Sem pretender se ater a qualquer teoria particular, é observado que a farmacocinética é influenciada pela pluralidade de grânulos com revestimento entérico que tem uma distribuição de espessuras de membrana entérica.

[0017] Em um aspecto, a distribuição de espessuras de membrana entérica pode ser declarada em termos de ganho de peso de material de membrana entérica com base no peso total dos grânulos revestidos. Portanto, em uma modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 2% com base no peso total dos grânulos revestidos. Em outra modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 3%. Em outra modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 4%. Em outra modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 5%. Em outra modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 6%. Em outra modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 7%. Em outra modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 8%. Em outra modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 9%. Em outra modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 10%. Em outra modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 11%. Em outra modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 12%. Em outra modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 13%. Em outra modalidade, a distribuição de espessuras de membrana entérica será pelo menos 14%. Por exemplo, a diferença em espessura da membrana entérica de grânulo para grânulo pode estar em uma faixa de +/- 1 a 7% com base no peso total dos grânulos revestidos. A distribuição de espessuras de membrana entérica pode estar em uma faixa de cerca de 2% a cerca de 14% com base no peso dos grânulos revestidos ou em uma faixa de cerca de 3% a cerca de 13%, ou em uma faixa de cerca de 4% a cerca de 12%, ou em uma faixa de cerca de 5% a cerca de 11%, ou em uma faixa de cerca de 6% a cerca de 10%, ou em uma faixa de cerca de 7% a 9%, ou em uma faixa de cerca de 3% a 14%, ou em uma faixa de cerca de 4% a 14%, ou em uma faixa de cerca de 4% a 13%, ou em uma faixa de cerca de 4% a cerca de 12%, por exemplo. Em uma modalidade, a absorção (AUC) da forma de dosagem quando dosada por via oral é vantajosamente aumentada, em comparação com outras formas de dosagem de cisteamina. Sem pretender se ater a qualquer teoria particular, é observado que o aumento na absorção é influenciado pela forma de dosagem que exibe um perfil de liberação pseudoestendido. O perfil de liberação pseudoestendido é observado em sua influência por um ou mais fatores, que incluem uma distribuição de espessuras de membrana entérica, uma distribuição de tamanhos de partícula de grânulo e os grânulos que têm formatos de grânulo irregulares. Por exemplo, em uma modalidade na qual os grânulos têm uma distribuição de espessuras de membrana entérica, é observado que para os grânulos que têm um revestimento relativamente fino, o revestimento irá dissolver completamente dissolver no pH de ativação relativamente rápido para liberar a composição de cisteamina, enquanto nos grânulos que têm um revestimento relativamente espesso, tal revestimento irá, de algum modo, levar mais tempo para se dissolver completamente e liberar a composição de cisteamina. Em outro aspecto, em uma modalidade na qual os grânulos têm uma distribuição de tamanhos de partícula e/ou formatos de grânulo irregulares, é observado que o tempo de trânsito no trato gastrointestinal dos grânulos poderia variar devido ao formato e/ou tamanho de grânulo, de modo que o tempo de trânsito até alcançar o pH de dissolução da membrana entérica varia, o que contribui para um perfil de liberação pseudoestendido. Em outra modalidade, a forma de dosagem exibe características de AUC e/ou Cmax substancialmente equivalentes (por exemplo, bioequivalente) quando administrada por via oral dentro de um invólucro de cápsula ou sem um invólucro de cápsula.

[0018] A forma de dosagem fornece uma curva de absorção progressiva e previsível. Em um tipo de modalidade, o Tmax da forma de dosagem quando dosada por via oral é vantajosamente mais estável com uma base de dose para dose, porque os grânulos têm o revestimento entérico adicionado individualmente. Um Tmax previsível e consistente é altamente vantajoso para alcançar uma redução mais consistente e sustentada de níveis de cistina leucocitária por uso de cisteamina. Por exemplo, variações relacionadas ao processo na espessura da membrana entérica ou outras influências na dissolução da membrana entérica afetarão somente uma fração da cisteamina na forma de dosagem e tenderá a levar ao comportamento de liberação pseudoestendida descrito acima. Em contraste, cápsulas com revestimento entérico que compreendem dos grânulos de cisteamina exibem variabilidade significativa no tempo de absorção de cápsula para cápsula.

[0019] Em outra modalidade, a forma de dosagem exibe estabilidade de armazenamento vantajosa, por exemplo, conforme medido pela quantidade de cistamina presente em seguida ao armazenamento e/ou pela quantidade total de substâncias relacionadas. A estabilidade do armazenamento pode ser avaliada em seguida ao armazenamento em condições do ambiente típicas (por exemplo, 25°C e 40% de umidade relativa) ou em condições de estabilidade aceleradas que envolvem umidade e/ou temperaturas aumentadas.

[0020] A forma de dosagem e métodos demonstram incluir modalidades que incluem qualquer combinação de uma ou mais dos elementos, recursos e etapas adicionais e opcionais descritos adicionalmente abaixo (o que inclui aqueles mostrados nas figuras e Exemplos), a não ser que seja declarado de outro modo.

[0021] Nas jurisdições que proíbem o patenteamento de métodos que são praticados no corrq jwocpq. q uiipifíecfq fg “cfoipiuVtct” woc composição a um sujeito humano deve ser restrito a prescrever uma substância controlada que um sujeito humano irá autoadministrar por qualquer técnica (por exemplo, por via oral, inalação, aplicação tópica, injeção, inserção, etc.). A intenção é obter a interpretação razoável mais ampla que é compatível com as leis ou regulações que definem matéria patenteável. Nas jurisdições que não proíbem o patenteamento de métodos swg u«q rtcViecfqu pq eqtrq jwocpq, “cfoipiuVtct” eqorqui>õgu ipenwi codqu os métodos praticados no corpo humano e também as atividades anteriormente mencionadas.

[0022] Eqpfbtog wucfq pq rtgugpVg fqewogpVq, q Vgtoq “swg eqortggpfg” ipfiec c ipenwu«q rqvgpeicn fg qwvtqu cigpvgu, gngogpvqu, gvcrcu ou recursos, adicionalmente aqueles especificados.

[0023] Conforme usado no presente documento, o termo % em peso é a porcentagem em peso com base no peso total, por exemplo, da partícula de núcleo ou membrana entérica ou do grânulo total, conforme descrito no contexto. A não ser que seja declarado de outro modo, o % em peso pretende descrever a porcentagem de peso com base no peso seco (por exemplo, para uma partícula de núcleo em seguida à secagem).

[0024] Todas as faixas estabelecidas no presente documento incluem todas os possíveis subconjuntos de faixas e quaisquer combinações de tais faixas de subconjuntos. Conforme o padrão, as faixas incluem os pontos finais declarados, a não ser que seja declarado de outro modo. Onde uma faixa de valores é fornecida, é compreendido que cada valor intermediário entre o limite superior e inferior daquela faixa e qualquer outro valor intermediário ou declarado naquela faixa mencionada é englobado dentro da revelação. Os limites superior e inferior dessas faixas menores podem ser incluídos de forma independente nas faixas menores e também são parte da revelação, sujeitos a qualquer limite excluído especificamente na faixa mencionada. Quando a faixa mencionada inclui um ou ambos os limites, as faixas que excluem um ou ambos daqueles limites incluídos são também observadas como parte da revelação.

[0025] A menos que expressamente declarado de outro modo, todas as referências à cisteamina no presente documento pretendem englobar sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma e para cada referência à cisteamina no presente documento o uso de bitartrato de cisteamina é especificamente contemplado como uma modalidade. Conforme descrito no Sumário acima, as modalidades das formas de dosagem e métodos descritos no presente documento podem empregar cistamina como o componente ativo principal, no lugar de cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0026] A menos que expressamente declarado de outro modo, referência no presente documento a um grânulo e propriedades da mesma pretende ser interpretado como de aplicação igual a uma coleção de grânulos (por exemplo, uma pluralidade de tais grânulos). Do mesmo modo, a menos que expressamente declarado de outro modo, referência no presente documento a uma partícula de núcleo e propriedades da mesma pretende ser interpretada como de aplicação igual a uma coleção de partículas de núcleo (por exemplo, uma pluralidade de tais partículas de núcleo).

[0027] Conforme descrito acima, uma forma de dosagem farmacêutica é contemplada a qual inclui uma pluralidade de grânulos de cisteamina, sendo que os grânulos incluem uma partícula de núcleo que inclui cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente farmaceuticamente aceitável e também uma membrana entérica que circunda a partícula de núcleo e sendo que a pluralidade de grânulos é distinguida por uma distribuição de tamanhos de partícula.

[0028] Em uma modalidade, os tamanhos de partícula dos grânulos estão em uma faixa de cerca de 0,7 mm a cerca de 2,5 mm, ou cerca de 0,7 mm a cerca de 2,8 mm, ou cerca de 0,8 mm a cerca de 1,7 mm. Por exemplo, o tamanho alvo de grânulo pode ser até 2,5 mm com não mais do que 10 por cento de variação sobre esse tamanho, para um tamanho máximo de 2,8 mm.

[0029] Como o tamanho de partícula dos grânulos se torna pequeno demais, a variabilidade em teor de cisteamina aumenta. Conforme o tamanho de partícula se torna grande demais, os grânulos são grandes demais para uso em produtos farmacêuticos que são direcionados para serem administrados através de salpicamento de pó (por exemplo, uma pasta de maçã ou outro alimento macio, tal como geleias) e engolidas sem mastigar ou administradas através de um tubo de alimentação enteral. Além disso, conforme o tamanho de partícula aumenta, foi constatado que as maiores partículas são revestidas mais do que as partículas pequenas, o que resulta em ensaio relativo mais baixo quando em comparação com o uso de partículas menores. Para compensar, relativamente mais de tais dos grânulos seriam necessárias a fim de atender à força indicada por cápsula, mas devido ao fato dos sais tal como bitartrato de cisteamina já terem um peso molecular alto, preencher um invólucro de cápsula com partículas grandes suficientes para atender à força indicada por cápsula se torna difícil ou impossível (por exemplo, para preencher uma cápsula de tamanho 0 para uma força de 75 mg de base livre de cisteamina). Desse modo, o tamanho de partícula de grânulo em um tipo de modalidade vai até 1,7 mm.

[0030] A distribuição de tamanhos de partícula de grânulo para várias modalidades não exclusivas da invenção pode ser distinguida de diversas formas.

[0031] Em uma modalidade, os grânulos podem ser distinguidos por 5% ou menos dos grânulos em peso que são retidas em uma tala de malha n° 12 (1,68 mm) e 10% ou menos em peso que passa por uma malha de tela n° 20 (0,84 mm). Em outra modalidade, pelo menos 80% em peso dos grânulos Vêo wo Vcocpjq fg rcrtíewnc go woc fakzc fg egtec fg :72 μo c egtec fg 3o3:2 μo, rqt gzgornq, eqnfotog fgVgtokncfq rgnc rgngktc>«qo

[0032] A distribuição de tamanhos de grânulo pode ser distinguida por um teste de gradação através de peneiração analítica. Portanto, em outra modalidade, a distribuição de tamanhos de grânulo é distinguida por 0% dos itânwnqu swg u«q tgVkfqu go woc rgngktc fg 3o922 μo g ognqu fq swg 7' go peso dos grânulos retidos em uoc rgngktc fg 30622 μo0 Qrekqncnognvg. menos do que 30% em peso dos grânulos é retido em uma peneira de 1.180 μo0 Qrekqncnognvg. ognqu fq swg 92' go rguq fqu itânwnqu fi tgvkfq go woc rgngktc fg 30222 μo0 Qrekqncnognvg. ognqu fq swg 42' go rguq fqu grânulos fi tgvkfq go woc rgngktc fg :72 μo0 Qrekqncnognvg. rgnq ognqu 37' go rguq fqu itânwnqu fi tgvkfq go woc rgngktc fg 303:2 μo Opcionalmente, pelo menos 50% em peso dos grânulos é retido em uma rgngktc fg 30222 μo0 Qrekqncnognvg. rgnq ognqu 32' go rguq fqu itânulos fi tgvkfq go woc rgngktc fg :72 μo0

[0033] Portanto, por exemplo, a distribuição pode ser distinguida por 2' fqu itânwnqu tgvkfqu go woc rgngktc fg 3922 μo g ognqu fq swg 7' go rguq fqu itânwnqu tgvkfqu go woc rgngktc fg 30622 μo g egtec fg 42' c cerca de 32' go rguq fqu itânwnqu tgvkfqu go woc rgngktc fg 303:2 μo g depois cerca de 50% a cerca de 70% (ou cerca de 55% a cerca de 65%) em rguq fqu itânwnqu tgvkfqu go woc rgngktc fg 30222 μo g fgrqku egtec fg 32' a cerca de 20% em peso dos grânulos retidos em umc rgngktc fg :72 μo0

[0034] Em outra modalidade, a distribuição de tamanhos de grânulo pode ser distinguida por um tamanho médio de partícula em uma faixa de egtec fg :72 μo c egtec fg 303:2 μo0

[0035] A partícula de núcleo do grânulo pode compreender uma ou mais excipientes. Em um tipo de modalidade, os excipientes podem incluir uma ou mais enchimentos, aglutinantes e tensoativos. Outros ingredientes opcionais podem incluir, mas não se limitam a antiaderentes, lubrificantes, desintegradores, agentes de expansão e antioxidantes.

[0036] Enchimentos incluem, mas não se limitam a lactose, sacarose, glucose, amido, celulose microcristalina, celulose microfina, manitol, sorbitol, fosfato hidrogênio de cálcio, silicato de alumínio, sílica amorfa e cloreto de sódio, amido e de fosfato de cálcio dibásico dihidrato. Em um tipo de modalidade, o enchimento não é solúvel em água, apesar de poder absorver água. Em um tipo de modalidade, o enchimento é um auxiliar de esferonização. Os auxiliares de esferonização podem incluir uma ou mais de crqurqxkfqpc. ecttcigpkpc. swkVqucnq. áekfq rgeVípkeq. inkegrífgqu. β-CD, derivados de celulose, celulose microcristalina, celulose em pó, poliplasdona crospovidona e óxido de polietileno. Em uma modalidade, o enchimento inclui celulose microcristalina.

[0037] Aglutinantes incluem, mas não se limitam a éteres de celulose, metil celulose, etil celulose, hidroxietil celulose, propil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropil metil celulose (hipromelose, por exemplo, hipromelose 2910, METHOCEL E), carboximetil celulose, amido, amidos pré-gelatinizado, acácia, tragacanta, gelatina, polivinil pirrolidona (povidona), polivinil pirrolidona reticulada, alginato de sódio, celulose microcristalina e hidroxipropil celulose pouco substituída. Em uma modalidade, os aglutinantes são selecionados a partir de aglutinantes molhados. Em um tipo de modalidade, o aglutinante é selecionado a partir de éteres de celulose, por exemplo, hipromelose.

[0038] Tensoativos incluem, mas não se limitam a tensoativos aniônicos, que incluem lauril sulfato de sódio, sódio deoxicolato, sódio sulfossuccinato de dioctila e estearil fumarato de sódio, tensoativos não iônicos, que incluem éteres polioxietilenos e polissorbato 80 e tensoativos catiônicos, que incluem compostos de amônio quaternário. Em uma modalidade o tensoativo é selecionado a partir de tensoativos aniônicos, por exemplo, lauril sulfato de sódio.

[0039] Desintegradores incluem, mas não se limitam a amido, carboximetilcelulose reticulada de sódio, carmelose de sódio, carmelose de cálcio, polivinil pirrolidona reticulada e glicolato de amido de sódio, hidroxipropil celulose pouco substituída, hidroxipropil amido.

[0040] Antiderrapantes incluem, mas não se limitam a polietileno glicóis de vários pesos moleculares, estearato de magnésio, estearato de cálcio, silicato de cálcio, dióxido de silício fumê, carbonato de magnésio, lauril sulfato de magnésio, estearato de alumínio, ácido esteárico, ácido palmítico, cetanol, estearol e talco.

[0041] Lubrificantes incluem, mas não se limitam a ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de alumínio e talco siliconizado.

[0042] A quantidade de base livre de cisteamina na partícula de núcleo pode ser pelo menos 10% em peso, ou pelo menos 15% em peso, ou pelo menos 20% em peso, ou pelo menos 25% em peso, ou pelo menos 30% em peso Por exemplo, a quantidade de bitartrato de cisteamina pode ser pelo menos 50% em peso, ou pelo menos 55% em peso, ou pelo menos 60% em peso, ou pelo menos 65% em peso, ou pelo menos 70% em peso, ou pelo menos 75% em peso, ou pelo menos 80% em peso, ou pelo menos 85% em peso da partícula de núcleo, por exemplo, em uma faixa de cerca de 60% em peso a cerca de 90% em peso, ou cerca de 65% em peso a cerca de 85% em peso. É compreendido que qualquer e todas as faixas que incluem esses valores como pontos finais são contempladas, por exemplo, pelo menos cerca de 15% em peso a cerca de 90% em peso, ou pelo menos cerca de 20% em peso a cerca de 85% em peso, ou pelo menos cerca de 30% em peso a cerca de 85% em peso, ou pelo menos cerca de 50% em peso a cerca de 90% em peso. Como a dose de base livre de cisteamina pode ser até cerca de 2 g/m/dia e a quantidade de base livre é relativamente pequena em comparação com o peso molecular de sais (por exemplo, o sal bitartrato), é preferível que a partícula de núcleo tenha tanto ingrediente ativo quanto possível enquanto permite a criação e processamento de partículas de núcleo.

[0043] A quantidade de enchimento na partícula de núcleo não é particularmente limitada. Em modalidades, a quantidade de enchimento (por exemplo, celulose microcristalina) pode estar em uma faixa de cerca de 10% em peso a cerca de 30% em peso, ou cerca de 16% em peso a cerca de 23% em peso, ou pelo menos 19% em peso, ou pelo menos 19,5% em peso, por exemplo, cerca de 20% em peso.

[0044] A quantidade de aglutinante na partícula de núcleo não é particularmente limitada. Em modalidades, a quantidade de aglutinante (por exemplo, hipromelose) pode estar em uma faixa de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, ou cerca de 2% em peso a cerca de 8% em peso, ou cerca de 4% em peso a cerca de 6% em peso, por exemplo, cerca de 5% em peso.

[0045] A quantidade de tensoativo, por exemplo, como um auxílio de processamento, na partícula de núcleo não é particularmente limitada. Em modalidades, a quantidade de tensoativo (por exemplo, celulose microcristalina) pode estar em uma faixa de cerca de 0,1% em peso a cerca de 1% em peso, ou cerca de 0,2% em peso a cerca de 0,8% em peso, ou cerca de 0,4% em peso a cerca de 0,6% em peso, por exemplo, cerca de 0,5% em peso.

[0046] O material de membrana entérica (gastrorresistente), por exemplo, polímero, pode ser um que irá dissolver em sucos intestinais a um nível de pH maior que do estômago, por exemplo, um pH maior do que 4,5, tal como dentro do intestino delgado e, portanto, a liberação da substância ativa nas regiões do intestino delgado e substancialmente não na porção superior do trato GI. Em um tipo de modalidade, o material entérico começa a dissolver em uma solução aquosa com pH entre cerca de 4,5 a cerca de 5,5. Em outro tipo de modalidade, o material entérico dissolver rapidamente em uma solução aquosa com pH entre cerca de 5. Em outro tipo de modalidade, o material entérico dissolver rapidamente em uma solução aquosa com pH entre cerca de 5,5.

[0047] Por exemplo, materiais sensíveis aos pH não irão sofrer dissolução significativa até que a forma de dosagem tenha esvaziado do estômago. O pH do intestino delgado aumenta gradativamente de cerca de 4,5 a cerca de 6,5 no bulbo duodenal a cerca de 7,2 nas porções distais do intestino delgado (íleo). A fim de fornecer dissolução previsível correspondente ao tempo de trânsito do intestino delgado de cerca de 3 horas (por exemplo, 2 a 3 horas) e permitem liberação reproduzível no mesmo, a membrana deve começar a dissolver dentro da faixa de pH do duodeno e continuar a dissolver na faixa de pH dentro do intestino delgado. Portanto, a quantidade (espessura) da membrana entérica deve ser suficiente para ser substancialmente dissolvida durante o tempo de trânsito aproximado de três horas dentro do intestino delgado (por exemplo, o intestino delgado proximal e médio).

[0048] Materiais entéricos (gastrorresistentes) podem incluir, mas não se limitam a um ou mais dos seguintes: polivinil pirrolidona reticulada; polivinilpirrolidona não reticulada; ftalato de hidroxipropilmetil celulose, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulose, acetato succinato de celulose; ftalato acetato de celulose, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulose, trimelitato de acetato de celulose; ftalato acetato de amido; ftalato acetato de polivinil; carboximetil celulose; ftalato metil celulose; succinato de metil celulose; succinato ftalato de metil celulose; meio éster de ácido ftálico de metil celulose; succinato de etil celulose; carboximetilamida; copolímero de metacrilatodivinilbenzeno de potássio; poliviniálcoois; polioxietilenoglicóis; polietileno glicol; alginato de sódio; galactomanona; carboxipolimetileno; carboximetil amido de sódio; copolímeros de ácido acrílico e/ou ácido metacrílico com um monômero selecionado a partir dos seguintes: metil metacrilato, etil metacrilato, etil acrilato, butil metacrilato, hexil metacrilato, decil metacrilato, lauril metacrilato, fenil metacrilato, metil acrilato, isopropil acrilato, isobutil acrilato ou octadecil acrilato, por exemplo, EUDRAGIT séries L e S, que inclui L 100-55, L 30 D-55, L 100, S 100, L 12.5 e S 12.5, disponível em Evonik Industries; polivinil acetato; gorduras; óleos; ceras; álcoois graxos; goma laca; zeína; glúten; copolímero de anidrido de ácido maleico-etilacrilato; copolímero de éter de metil vinil-anidrido de ácido maleico; copolímero de ácido maleico-estirol; anidrido de ácido maleico 2-etil-hexil-acrilato; copolímero de acetato de vinila-ácido crotônico; copolímero de éster de ácido glutâmico/ácido glutâmico; carboximetiletilcelulose glicerol monooctanoato; poliarginina; poli(etileno); poli(propileno); poli(etileno óxido); poli(etileno tereftalato); poli(vinil isobutil éter); poli(vinil cloreto) e poliuretano. Uma combinação de materiais entéricos pode também ser usado. Em uma modalidade, o material entérico dissolve rapidamente com pH 5,5 e mais alto, para fornecer dissolução rápida no intestino superior. Por exemplo, o material entérico pode ser selecionado a partir de um copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato e um copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato. Por exemplo, um polímero entérico é poli(ácido metacrílico co-etil acrilato)l: l (EUDRAGIT L 30 D-55 e EUDRAGIT L100-55).

[0049] Exemplos de alguns revestimentos entéricos são revelados no Documento de Patente n° U.S. 5.225.202 que inclui cera de abelha e gliceril monostearato; cera de abelha, goma laca e celulose e cetil álcool, mástique e goma laca, assim como goma laca e ácido esteárico (Documento de Patente n° U.S. 2.809.918); polivinil acetato e etil celulose (Documento de Patente n° U.S. 3.835.221) e copolímero neutro de ésteres de ácido polimetacrílico (Eudragit L30D) (F. W. Goodhart et al., Pharm. Tech., páginas 64 a 71, abril de 1984); copolímeros de ácido metacrílico e ácido metacrílico metiléster (Eudragits) ou um copolímero neutro de ésteres de ácido polimetacrílico que contêm estearatos metálicos (Mehta et al., Documento de Patente n° U.S. n° US 4.728.512 e 4.794.001). Tais revestimentos compreendem misturas de gorduras e ácidos graxos, goma laca e derivados de goma laca e os ftalatos de ácido de celulose, por exemplo, aqueles que têm um teor de carboxila livre. Eqpuwnvg"vcodfio"TgokpivqpÓu"Rjctocegwvkecn"Uekgpegu."C0"Quqn."gf0."Ocem" Pub. Co., Easton, Pa. (16a edição, 1980) nas páginas 1590 a 1593 e Zeitova et al. Os Documentos de Patente n° 4.432.966) para descrições de composição para revestimento entérico adequadas.

[0050] Um ou mais plastificantes podem ser adicionados a polímeros entéricos a fim de aumenta a estabilidade dos mesmos e reduzir fragilidade, conforme conhecido na técnica. Plastificantes adequados são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, citrato de butila, citrato de trietila, ftalato de dietila, sebacato de butila, PEGs (por exemplo, PEG 6000), acetil trietil citrato e triacetina. Em um tipo de modalidade, o plastificante é trietil citrato. Apesar de alguns materiais entéricos são flexíveis e não exigem a adição de plastificantes, os polímeros mais frágeis (por exemplo, tipos Eudragit L/S, Eudragit RL/RS e Eudragit FS 30 D) se beneficiam dos plastificantes, por exemplo, na faixa de 5% em peso a 30% em peso com base na massa de polímero seco, por exemplo, cerca de 8% em peso a cerca de 12% em peso, trietil citrato com poli(ácido metacrílico co-etil acrilato) 1: 1.

[0051] Um ou mais agentes antiaderentes (antiaderentes) podem também ser adicionados a uma mistura de revestimento entérico a fim de reduzir a aderência do filme e prevenir a aglomeração, conforme conhecido na técnica. Agentes antiaderentes incluem talco e gliceril monostearato, sílica fumê (por exemplo, AEROSIL 200), sílica precipitada (por exemplo, SIPERNAT PQ) e estearato de magnésio, por exemplo. Agentes antiaderentes podem ser usados em qualquer quantidade adequada, por exemplo em uma faixa de cerca de 10% em peso a 100% em peso com base em massa de polímero seco ou cerca de 10% em peso a cerca de 50% em peso, ou cerca de 10% em peso a cerca de 30% em peso, ou cerca de 15% em peso a cerca de 30% em peso. Por exemplo, em uma modalidade, a quantidade de talco está em uma faixa de 15% em peso a cerca de 30% em peso com base em massa de polímero seco.

[0052] Um ou mais tensoativos podem ser também adicionados a uma mistura de revestimento entérico a fim de aprimorar a habilidade do substrato e/ou estabilizar suspensões, conforme é conhecido na técnica. Tensoativos incluem Polisorbato 80, sorbitano monooleato e dodecil sulfato de sódio, por exemplo.

[0053] A membrana entérica pode ser formada por qualquer processo adequado. Processos de revestimento incluem revestimento por pan, revestimento em leito fluidizado e revestimento a seco (por exemplo, revestimento a seco com calor e revestimento a seco eletrostático), por exemplo. Revestimento por pan e revestimento em leito fluidizado que usam solvente são processos bastante estabelecidos. No revestimento por líquido, o material entérico e excipientes opcionais (por exemplo, pigmentos, plastificantes, agentes antiaderentes) são misturados e um solvente orgânico ou água para formar uma solução ou dispersão. A solução ou dispersão para revestimento é aspergida em formas sólidas em uma revestidora pan ou secador de leito fluidizado e seca por ar quente. Por exemplo, em um processo de revestimento de leito fluidizado de Wurster, o fluido de revestimento é aspergido do fundo do aparelho de leito fluidizado, enquanto em uma alternativa o fluido de revestimento é aplicado por aspersão sobre o topo e em outra alternativa aspersão tangencial é aplicada.

[0054] A quantidade de material entérico aplicado é suficiente para alcançar resistência a ácido desejada e características de liberação. Por exemplo, em uma modalidade, a quantidade de membrana entérica será suficiente para atender às exigências da Farmacopeia dos EUA (USP) <711> (USP 36-NF 31) para formas de dosagem de liberação retardada, desse modo, não liberando 10,0% em peso de fármaco após 2 horas em 0,1N HC1. Em outro aspecto, a formulação será suficiente para liberar pelo menos 80% do ativo em 20 minutos em solução tampão com pH 6,8, por exemplo, pelo uso do método de dissolução da USP 36-NF 31 seção <711>.

[0055] Em um tipo de modalidade, a membrana entérica está presente em uma quantidade em uma faixa de cerca de 20% a 40%, ou 25% a cerca de 35% conforme medido pelo ganho de peso em comparação com os núcleos de partícula não revestidos, ou em uma faixa de cerca de 25% a cerca de 31% de ganho de peso, ou cerca de 27% a cerca de 31% de ganho de peso, ou cerca de 28,5% a cerca de 31% de ganho de peso, com base no peso dos núcleos de partícula não revestidos.

[0056] Os grânulos com membrana entérica podem ser revestidos (por exemplo, através de peneiração) para um tamanho de partícula desejado. Em modalidades, a faixa de tamanho de partícula pode ser qualquer faixa de tamanho de partícula ou combinação das mesmas acima em conexão com as partículas de núcleo. Em um tipo de modalidade, a faixa de tamanho de partícula será a mesma que a faixa de tamanho de partícula das partículas de núcleo não revestidas. Por exemplo, os grânulos podem ser peneirados de modo que 5% ou menos das partículas de núcleo do grânulo em peso são retidos na malha de tela n° 12 (1,68 mm) e 10% ou menos em peso passam pela tela da malha n° 20 (0,84 mm).

[0057] Lubrificante adicional (antiaderente, agente antiaderência) pode ser adicionado às dos grânulos revestidas na forma de pó. Agentes antiaderentes incluem talco, gliceril monostearato, sílica fumê (por exemplo, AEROSIL 200) e sílica precipitada (por exemplo, SIPERNAT PQ), por exemplo. Por exemplo pó de talco pode ser adicionado às dos grânulos revestidas, por exemplo em uma quantidade de 0,1% em peso a cerca de 1% em peso com base no peso total do grânulo.

[0058] A formulação pode incluir um invólucro de cápsula na qual os grânulos são dispostos. Invólucro das cápsulas rígidas e macias são conhecidos. Em uma modalidade, a um invólucro de cápsula é um invólucro de cápsula rígida, por exemplo, um invólucro de cápsula de gelatina ou um invólucro de cápsula rígida com base vegetal.

[0059] Portanto, por exemplo, um tipo de modalidade que combina vários recursos descritos acima incluem uma forma de dosagem farmacêutica que inclui uma pluralidade de grânulos de cisteamina, sendo que os grânulos incluem uma partícula de núcleo que compreende bitartrato de cisteamina, um enchimento (opcionalmente celulose microcristalina), um aglutinante (opcionalmente hipromelose) e uma membrana entérica (opcionalmente Eudragit L30 D-55) que circunda o núcleo e sendo que a pluralidade de grânulos é distinguida por uma distribuição de tamanhos de partícula em uma faixa de cerca de 0,7 mm a cerca de 2,5 mm e a membrana entérica está presente em uma quantidade em uma faixa de cerca de 20% a cerca de 40% com base no peso das partículas de núcleo do grânulo e sendo que os grânulos são dispostos em um invólucro de cápsula.

FARMACOCINÉTICA

[0060] Conforme mencionado acima, a forma de dosagem pode vantajosamente ser projetado para ter uma ou mais características farmacocinéticas, por exemplo, em seres humanos.

[0061] Em uma modalidade, a forma de dosagem farmacêutica é distinguida por uma Tmax média em dosagem oral, em jejum, maior do que 75 minutos, ou pelo menos 110 minutos, ou pelo menos 2 horas, ou pelo menos 3 horas, ou em uma faixa de cerca de 2,2 horas a cerca de 3,48 horas, ou cerca de 2,22 horas a cerca de 3,34 horas, ou cerca de 2,78 horas ou uma Tmax em uma faixa de 80% a 125%, ou 80% a 120% de tal Tmax de referência.

[0062] Em outra modalidade, a forma de dosagem farmacêutica é distinguida por uma Cmax média em dosagem oral, em jejum, em uma faixa fg egtec fg 44.38 μoolin c egtec fg 56.85 iimoHI. qw egtec fg 44.38 μoqnin c egtec fg 55.46 μoqnin. qw egtec fg 44.9 μoin. pqtocnkzcfq rctc c fqug fg 672 mg, ou uma Cmax em uma faixa de 80% a 125%, ou 80% a 120% de tal Cmax de referência. Em outra modalidade, a forma de dosagem farmacêutica é distinguida por uma Cmax_D média com dosagem oral em uma faixa de cerca de 0,004 a cerca de 0,006 mg/l/mg.

[0063] Em outra modalidade, a forma de dosagem farmacêutica é distinguida por uma AUC média (0 a 6 horas) em dosagem oral, em jejum, em woc fakzc fg egtec fg 82.96 μnioHVl c egtec fg ;6.;3 μnioHVl. qw egtec fg 82.96 μoo|:j1l c egtec fg ;3.34 μoo|:j1l. qw egtec fg 97.;5 μoo|:j1l. normalizado para a dose de 450 mg ou um AUC bioequivalente (0 a 6 horas) em uma faixa de 80% a 125%, ou 80% a 120% de tal AUC de referência (0 a 6 horas). Em outra modalidade, a forma de dosagem farmacêutica é distinguida por uma AUC média (0-12 horas) com dosagem oral em uma fckzc fg egtec fg 9;.63 μool:j1l c egtec fg 346.2: μool:j1l. qw egrca de 9;.63 μool:j1l c egtec fg 33;.33 μool:j1l. qw egtec fg ;;.48 μool:j1l. normalizado para a dose de 450 mg ou um AUC bioequivalente (0 a 12 horas) em uma faixa de 80% a 125%, ou 80% a 120% de tal AUC de referência (0 a 12 horas). Em outra modalidade, a forma de dosagem farmacêutica é distinguida por uma AUC média (0-inf_D) com dosagem oral em uma faixa de cerca de 0,86 minutos»mg/l/mg a cerca de 1,35 minutos»mg/l/mg, ou cerca de 0,86 minutos»mg/l/mg a cerca de 1,3 minutos»mg/l/mg ou um AUC bioequivalente (0 a inf_D) em uma faixa de 80% a 125%, ou 80% a 120% de tal AUC de referência (0 a inf_D).

[0064] Em modalidades exemplificativas, qualquer uma das formas de dosagem farmacêuticas descritas pode ser distinguida por fornecer parâmetros farmacocinéticos médios em dosagem oral, em jejum, de: Tmax 183 + 90 minutos, Cmax 3,5 + 1,7 mg/l, e/ou AUC (0 a inf_D) 1,08 + 0,46 minutos*mg/l/mg ou um Tmax, Cmax ou AUC bioequivalente em uma faixa de 80% a 125%, ou 80% a 120% de tal parâmetro de referência.

[0065] Em modalidades exemplificativas, qualquer uma das formas de dosagem farmacêuticas descritas pode ser distinguida por fornecer parâmetros farmacocinéticos médios em dosagem oral da cápsula inteira, em jejum, de: Tmax 194 + 38 minutos, Cmax 2,3 + 0 mg/l, e/ou AUC (0 a inf_D) 0,84 + 0,19 minutos*mg/l/mg ou um Tmax, Cmax ou AUC bioequivalente em uma faixa de 80% a 125%, ou 80% a 120% de tal parâmetro de referência; e/ou parâmetros farmacocinéticos médios em dosagem oral dos grânulos, salpicados em pasta de maçã, de: Tmax 190 + 61 minutos, Cmax 2,3 + 0,7 mg/l, e/ou AUC (0 a inf_D) 0,85 + 0,21 minutos*mg/l/mg ou um Tmax, Cmax ou AUC bioequivalente em uma faixa de 80% a 125%, ou 80% a 120% de tal parâmetro de referência.

[0066] Em outra modalidade, a forma de dosagem farmacêutica é distinguida por ser bioequivalente quando administrada por via oral, em jejum, em um invólucro de cápsula rígida comparada às dos grânulos que são administradas por via oral, em jejum, sem um invólucro de cápsula. Por exemplo, a forma de dosagem farmacêutica pode ser distinguida pela forma de dosagem quando administrada por via oral em um invólucro de cápsula rígida que exibe uma Cmax em uma faixa de 80% a 125%, ou 80% a 120% de Cmax exibida pelos grânulos administrados por via oral sem um invólucro de cápsula. Em outra modalidade, a forma de dosagem pode ser distinguida pela forma de dosagem quando administrada por via oral em um invólucro de cápsula rígida que exibe uma AUC (0 a 12h) ou AUC (0 a inf) em uma faixa de 80% a 125%, ou 80% a 120% daquela exibida pelos grânulos administrados por via oral sem um invólucro de cápsula, respectivamente. Em uma modalidade, tanto a Cmax quanto a AUC estão dentro das faixas de tolerância que foram descritas agora.

PUREZA

[0067] Em um tipo de modalidade, a forma de dosagem é distinguida por ter menos do que 5% em peso de cistamina, com base na quantidade de cisteamina, conforme determinado pela HPLC de fase reversa com detecção de UV, conforme descrito no presente documento. Em outras modalidades, a forma de dosagem é distinguida por ter menos do que 5% em peso de cistamina, com base na quantidade de cisteamina, seguida de 12 meses de armazenamento a 25°C e 40% de umidade relativa (RH), opcionalmente conforme determinado pela HPLC de fase reversa com detecção de UV, conforme descrito no presente documento. Em outro tipo de modalidade, a forma de dosagem é distinguida por ter menos do que 5% em peso de cistamina, com base na quantidade de cisteamina, seguida de 18 meses de armazenamento a 25°C e 40% de RH opcionalmente conforme determinado pela HPLC de fase reversa com detecção de UV, conforme descrito no presente documento. Em outro tipo de modalidade, a forma de dosagem é distinguida por ter menos do que 5% em peso de cistamina, com base na quantidade de cisteamina, seguida de 24 meses de armazenamento a 25°C e 40% de RH opcionalmente conforme determinado pela HPLC de fase reversa com detecção de UV, conforme descrito no presente documento. Em outro tipo de modalidade, a forma de dosagem é distinguida por ter menos do que 5% em peso de cistamina, com base na quantidade de cisteamina, seguida de 30 meses de armazenamento ou mais, a 25°C e 40% de RH opcionalmente conforme determinado pelo HPLC de fase reversa com detecção de UV, conforme descrito no presente documento. Exemplos de ensaios de HPLC de fase reversa adequados são descritos no presente documento.

[0068] Em outro tipo de modalidade, a forma de dosagem é distinguida por ter menos do que 5% em peso de cistamina, com base na quantidade de cisteamina, seguida de 12 meses de armazenamento a 25°C e 60% de RH, opcionalmente conforme determinado pelo HPLC de fase reversa com detecção de UV, conforme descrito no presente documento. Em outro tipo de modalidade, a forma de dosagem é distinguida por ter menos do que 5% em peso de cistamina, com base na quantidade de cisteamina, seguida de 18 meses de armazenamento a 25°C e 60% de RH, opcionalmente conforme determinado pelo HPLC de fase reversa com detecção de UV, conforme descrito no presente documento. Em outro tipo de modalidade, a forma de dosagem é distinguida por ter menos do que 5% em peso cistamina, com base na quantidade de cisteamina, seguida de 24 meses de armazenamento, ou mais, a 25°C e 60% de RH, opcionalmente conforme determinado pelo HPLC de fase reversa com detecção de UV, conforme descrito no presente documento.

[0069] Em outro tipo de modalidade, a forma de dosagem é distinguida por ter menos do que 5% em peso de cistamina, com base na quantidade de cisteamina, seguida de 3 meses de armazenamento a 40°C e 75% de RH, opcionalmente conforme determinado pelo HPLC de fase reversa com detecção de UV, conforme descrito no presente documento. Em outro tipo de modalidade, a forma de dosagem é distinguida por ter menos do que 5% em peso de cistamina, com base na quantidade de cisteamina, seguida de 6 meses de armazenamento a 40°C e 75% de RH, opcionalmente conforme determinado pelo HPLC de fase reversa com detecção de UV, conforme descrito no presente documento.

[0070] Qualquer uma dentre as modalidades anteriores pode ser distinguida adicionalmente por ter menos do que 8% em peso total de substâncias relacionadas (impurezas) com base na quantidade de cisteamina, nas condições de armazenamento descritas e tempos com base em HPLC de fase reversa com detecção de UV, conforme descrito no presente documento.

MÉTODOS DE PREPARO

[0071] É também contemplado um método para o preparo de uma forma de dosagem de acordo com a revelação no presente documento, o que inclui revestir uma partícula de núcleo que compreende cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente com um polímero entérico para formar a membrana entérica.

[0072] A partícula de núcleo que inclui cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser formada por qualquer processo adequado. Em uma modalidade, a partícula de núcleo é formada ao granular uma mistura de cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma com um excipiente e moer a uma faixa de tamanho de partícula desejada. Em outra modalidade, a partícula de núcleo pode ser formada por extrusão e esferonização de uma mistura de cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma com um excipiente. Processos de granulação podem incluir granulação de leito fluidizado, granulação molhada, granulação a quente e descongelação por aspersão, por exemplo. Outros processos incluem fluidização agregativa e compactação por cilindro. Conforme conhecido na técnica, as misturas as quais devem ser granuladas podem primeiro ser misturadas a seco. Os ingredientes misturados a seco podem ser misturados com água, antes da extrusão.

[0073] Constatou-se que a extrusão e a esferonização de uma mistura de cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma com um excipiente podem fornecer partículas de núcleo desejáveis com uma distribuição de tamanhos de partícula conforme descrito no presente documento e uma ou mais de outras propriedades desejáveis. Bitartrato de cisteamina oxida no ar e na água e com calor. Portanto, períodos de processamento curtos podem levar a um produto mais estável. Por exemplo, ao reduzir a quantidade de esferonização se reduz a quantidade de atrito e calor relacionado. Por exemplo, ao reduzir a quantidade de tempo que o produto fica exposto ao ar (tanto no estado úmido e/ou antes de empacotar) também reduz a quantidade de oxidação. Por outro lado, o processamento rápido pela extrusão e esferonização podem levar a um produto de qualidade baixa, por exemplo por ter uma grande fração dos núcleos de pélete que ficam fora de uma faixa de tamanho de partícula desejada. A quantidade de umidade absorvida por auxiliares de esferonização (que não acontece imediatamente, mas com o tempo) influencia as características de esferonização dos grânulos. Desse modo, foi determinado que o teor de umidade da massa úmida, o tempo de retenção molhada relacionado para inchamento dos auxiliador(es) de esferonização e o tempo de esferonização são parâmetros que podem ser otimizados para alcançar tanto um bom rendimento do produto, por exemplo em uma faixa de tamanho de partícula descrita no presente documento, enquanto mantém boa estabilidade, por exemplo, não mais do que 5% em peso de cistamina com base na quantidade de cisteamina, conforme descrito no presente documento.

[0074] Desse modo, em uma modalidade o teor de umidade da mistura de granulação, antes da secagem, está em uma faixa de cerca de 20% em peso a cerca de 40% em peso, ou 25% em peso a cerca de 35% em peso, ou cerca de 28% em peso a cerca de 32% em peso, ou pelo menos cerca de 28% em peso ou pelo menos cerca de 28,5% em peso, ou pelo menos cerca de 20% em peso a cerca de 40% em peso, ou pelo menos cerca de 25% em peso a cerca de 35% em peso, ou pelo menos cerca de 27% em peso a cerca de 31% em peso, ou pelo menos cerca de 28,5% em peso a cerca de 31% em peso.

[0075] A massa úmida pode ser mantida por um período de tempo antes da extrusão, por exemplo, a fim de permitir que a esferonização inche com o fluido de granulação. O tempo de retenção pode ser pelo menos 15 minutos, pelo menos 30 minutos, pelo menos 45 minutos, ou pelo menos 60 minutos, por exemplo. O tempo de retenção pode estar em uma faixa de cerca de 15 minutos a cerca de 120 minutos, ou cerca de 30 minutos a 100 minutos, ou 60 minutos a 90 minutos, por exemplo.

[0076] Conforme descrito acima em conexão com a descrição das partículas de núcleo, o método pode incluir uma etapa de classificação (por exemplo, pela peneiração) das partículas de núcleo antes de adicionar o revestimento entérico, para reter partículas em uma faixa de tamanho predeterminada, por exemplo, tamanhos em uma faixa de cerca de 0,7 mm a cerca de 2,8 mm, ou cerca de 0,7 mm a cerca de 2,5 mm, ou cerca de 0,8 mm a cerca de 1,7 mm, ou qualquer faixa descrita acima em conexão com as partículas de núcleo.

[0077] Conforme descrito acima em conexão com a descrição dos grânulos, o método pode incluir uma etapa de classificar (por exemplo, pela peneiração) os grânulos após adicionar o revestimento entérico, para reter partículas em uma faixa de tamanho predeterminada, por exemplo tamanhos em uma faixa de cerca de 0,7 mm a cerca de 2,8 mm, ou cerca de 0,7 mm a cerca de 2,5 mm, ou cerca de 0,8 mm a cerca de 1,7 mm, ou qualquer faixa descrita acima em conexão com as partículas de núcleo.

[0078] Em um processo de extrusão e esferonização, os seguintes recursos opcionais podem ser empregados, individualmente ou em uma ou mais combinações dos mesmos. Água pode ser usada como um agente de granulação. Celulose microcristalina pode ser usada nas partículas de núcleo como um auxílio à esferonização. Hipromelose pode ser incluída nas partículas de núcleo como um aglutinante. O tamanho da tela de extrusão pode ser 1,0 mm. A placa de atrito do esferonizador pode ser hachurada transversalmente. A placa de atrito do esferonizador pode ser hachurada transversalmente com um desnível quadrado de pelo menos 3 mm, ou maior do que 3 mm, ou pelo menos 4 mm, ou maior do que 4 mm, ou em uma faixa de cerca de 3 mm a cerca de 7 mm, ou cerca de 5 mm. O tempo de esferonização pode ser menos do que cerca de 5 minutos, ou menos do que cerca de 4 minutos, ou menos do que cerca de 3 minutos, ou menos do que cerca de 2 minutos ou até 1 minuto. As partículas esferonizadas podem incluir partículas não esféricas (isto é, formatos irregulares), por exemplo, uma fração substancial da mesma, por exemplo, pelo menos 20% em peso, ou pelo menos 30% em peso, ou pelo menos 40% em peso, ou pelo menos 50% em peso, ou pelo menos 60% em peso, ou pelo menos 70% em peso da mesma.

[0079] Os grânulos e/ou cápsulas com enchimento podem ser armazenados com um dessecante. Os grânulos e/ou cápsulas com enchimento podem ser armazenados com um absorvedor de oxigênio.

[0080] Por exemplo, um modalidade do método que combina vários dos parâmetros descritos acima inclui um método para o preparo de uma forma de dosagem farmacêutica que inclui dos grânulos de cisteamina, que inclui formar uma massa úmida que compreende bitartrato de cisteamina e um excipiente, opcionalmente celulose microcristalina, com um teor de umidade em uma faixa de cerca de 20% em peso a cerca de 40% em peso, extrudar e esferonizar a massa úmida que inclui bitartrato de cisteamina e excipiente para fabricar partículas de núcleo, classificar as partículas de núcleo em uma faixa de tamanho de partícula alvo, opcionalmente 0,7 mm a 2,5 mm, revestir as partículas de núcleo classificadas com um polímero entérico para formar dos grânulos que compreendem uma partícula de núcleo e uma membrana entérica e classificar as partículas de grânulo em uma faixa de tamanho de partícula alvo, opcionalmente 0,7 mm a 2,5 mm.

USO/ADMINISTRAÇÃO

[0081] Para a administração da forma de dosagem, um peso total na faixa de aproximadamente 100 mg a 1.000 mg (com base na base livre) pode ser usada. A forma de dosagem pode ser administrada por via oral a um paciente que sofre de uma condição para a qual uma cisteamina é indicada, o que inclui, mas não se limita a cistinose e outras doença neurodegenerativa e metabólicas que incluem doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), doença de Huntingon, doença de Parkinson, síndrome de Rett e outras, uso como radical livre e radioprotetores e como agentes hepatoprotetores. Em qualquer método descrito no presente documento, o tratamento de seres humanos é contemplado. As composições da revelação podem ser usadas em combinação com outras terapias úteis para tratar cistinose e distúrbios e doenças neurodegenerativas. Por exemplo, terapia indometacina (Indocid® ou Endol®) é um anti-inflamatório usado para tratar artrite reumatoide e lumbago, mas a mesma pode ser usada para reduzir água e perda de urina eletrólita. Em crianças com cistinose, indometacina reduz o volume de urina e, portanto, o consumo de líquido por cerca de 30%, algumas vezes pela metade. Na maioria dos casos isso é associado a uma melhoria de apetite. Tratamento com indometacina é geralmente seguido por vários anos.

[0082] Outras terapias podem ser combinadas com os métodos e composições da revelação para tratar doenças e distúrbios que são atribuídos ou resultado da cistinose. Perda de fósforo urinário, por exemplo, transmite raquitismo e pode ser necessário fornecer um suplemento de fósforo. Carnitina é perdida na urina e os níveis sanguíneos ficam baixos. Carnitina permite que gordura seja usada pelos músculos para fornecer energia. Suplementação de hormônio é algumas vezes necessária. Algumas vezes a glândula tiroide não irá produzir hormônios de tiroide suficientes. Isso é dado como tiroxina (gotas ou tabletes). Tratamento com insulina é algumas vezes necessário se aparecer diabetes, quando o pâncreas não produz insulina suficiente. Esses tratamentos têm se tornado raramente necessários em crianças as quais são tratadas com cisteamina, uma vez que o tratamento protege a tiroide e o pâncreas. Alguns rapazes adolescentes exigem um tratamento com testosterona se a puberdade está atrasada. Terapia com hormônio do crescimento pode ser indicada se o crescimento não para suficiente apesar de um bom equilíbrio de hidroeletrólitos. Desse modo, tais terapias podem ser combinadas com as composições e métodos revelados no presente documento.

[0083] A efetividade de um método ou composição da revelação pode ser avaliada ao medir concentrações de cistina leucocitária. O ajuste e terapia de dosagem podem ser fitos por um médico especialista dependendo, por exemplo, da concentração de cistina nos leucócitos e da habilidade de tolerar o fármaco. Terapias adicionais que incluem o uso de omeprazol (Prilosec®) podem reduzir efeitos colaterais da administração de cisteamina, tal como dor abdominal, azia, náusea, vômito e anorexia, os quais podem resultar da hipersecreção de ácido gástrico induzida por cisteamina, por exemplo.

[0084] Adicionalmente, vários pró-fatocequ rqfgo ugt “cVkxcfqu” pelo uso da cisteamina com revestimento entérico. Os pró-fármacos são farmacologicamente inertes, os próprios não funcionam no corpo, mas uma vez que os mesmos foram absorvidos, os pró-fármacos se decompõe. A abordagem de pró-fármaco foi usada com sucesso em inúmeras áreas terapêuticas que incluem antibióticos, antiestaminas e tratamentos para úlcera. A vantagem do uso de pró-fármacos é que o agente ativo é quimicamente camuflado e nenhum agente ativo é liberado até que o fármaco tenha passado para fora do trato gastrointestinal e para dentro das células do corpo. Por exemplo, inúmeros pró-fármacos usam ligações S— S. Agente redutores fracos, tal como cisteamina, reduzem essas ligações e liberam o fármaco. Desse modo, as composições da revelação são úteis em combinação com pró- fármacos para liberação temporizada do fármaco. Nesse aspecto, um pró- fármaco pode ser administrado e seguido pela administração de uma composição de cisteamina com revestimento entérico da invenção (em um tempo desejado) para ativar o pró-fármaco.

EXEMPLOS

[0085] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustração e não se destinam a limitar o escopo da invenção.

EXEMPLO 1 - PRODUÇÃO DE GRÂNULO

[0086] Bitartrato de cisteamina e excipientes (celulose microcristalina, hipromelose, sulfato de laurila sódico) foram moídos através fg"wo"Eqokn"gswkrcfq"eqo"woc"vgnc"fg"2.2;6”"*4.5:98"oo+"swg"qrgtc"c"722" RPM. A quantidade de cada ingrediente (por 75mg de cápsula de cisteamina) é bitartrato de cisteamina 258 mg +/- 37,0 mg; celulose microcristalina 67,1 mg +/- 9,6 mg; hipromelose 17,2 mg +/- 2,5 mg e sulfato de laurila sódico 1,75 mg +/ 0,25 mg. Bitartrato de cisteamina passou através do Comil primeiro seguido dos excipientes (hipromelose 2.910-5, sulfato de laurila sódico e celulose microcristalina). Bitartrato de cisteamina e os excipientes foram misturados a seco por aproximadamente 15 minutos. Enquanto mistura em um ponto de ajuste de velocidade de 47 rpm, água purificada foi adicionada vagarosamente (adição em aproximadamente 4 minutos) nos componentes mesclados. Após a adição da água, a mescla molhada foi misturada por um minuto adicional por um total de 5 minutos.

[0087] Uma amostra da mescla molhada foi coletada e o teor de umidade foi determinado pela perda na secagem (LOD). A massa úmida foi descarregada em tambores de fibra revestidos com polietileno e mantida por 60 a 90 minutos antes da extrusão/esferonização.

[0088] A massa úmida granulada foi carregada em um extrusor NICA equipado com uma tela de 1,0 mm em um ponto de ajuste de velocidade de alimentação a 100 RPM e extrudada em um ponto de ajuste de velocidade de 55 RPM (50 a 60 RPM). O produto extrudado foi imediatamente esferonizada pelo uso de um Esferonizador NICA equipado com placas de atrito com hachura transversal de 5,0 mm. A esferonização foi realizada em uma velocidade alvo de 625 RPM (500 a 700 RPM) por 40 a 60 segundos. As partículas foram coletadas em tambores de fibra revestidos com polietileno em dobro e armazenados a temperatura ambiente para processamento adicional.

[0089] As partículas molhadas foram secas em um secador de leito fluidizado Niro com um ponto de ajuste de temperatura do ar de entrada a 70°C (60 a 80°C). A secagem estava completa quando o teor de umidade das partículas não esmagadas alcançou <1,0% p/p por LOD. A amostra das partículas começou quando a temperatura do ar de saída alcançou aproximadamente 50°C e continuou até o critério de aceitação de < 1,0%. As partículas secas foram transferidas para tambores de fibra revestidos com bolsas de polietileno duplas e armazenadas em temperatura ambiente.

[0090] As partículas secas foram desarenadas através de uma malha de tela n° 12 e malha de tela n° 20. As partículas que passam pela malha n° 12 e são retidas na malha n° 20 foram coletadas como produto em recipientes revestidos por polietileno em dobro com dessecante e pacotes absorvedores de oxigênio no forro externo. O produto coletado pode ser passado novamente através das telas conforme para necessário. As partículas maiores do que a malha n° 12 e menores do que a malha n° 20 não foram retidas como produto para revestimento.

[0091] Uma solução de revestimento entérico de Eudragit L30 D-55, trietil citrato e talco em água purificada foi preparada em um tanque de mistura equipado com um misturador propelente e colocada em um balanço. Eudragit L 30 D-55 foi adicionado ao tanque de mistura portátil através de uma malha de tela 60. A solução final foi misturada por um mínimo de 30 minutos e misturada continuamente durante o processo de revestimento. Com base em uma cápsula de cisteamina de 75 mg, as quantidades dos ingredientes de revestimento foram: Eudragit L30 D-55 66,2 mg +/- 9,5 mg; trietil citrato 6,65 mg +/- 0,95 mg; talco 15,3 mg +/- 2,2 mg.

[0092] Linhas de fluido que conectam o tanque de mistura portátil ao secador de leito fluidizado Niro foram preparadas. O equilíbrio do chão foi descontado antes de iniciar o processo de revestimento. A quantidade de solução de revestimento aspergida foi calculada como a quantidade exigida para o aumento da partícula de núcleo pesada em 25%.

[0093] As partículas de núcleo foram carregadas no secador de leito fluidizado Niro equipado com um Revestidor Precision que asperge a partir fq hwpfq. 3.2 oo fg Dqecn. 52 oo fg Ceglgtcfqt Uyktl g 522μo fg HklVtq Bonnet. Os parâmetros do processo de revestimento são fornecidos na tabela abaixo.

[0094] Uma vez que o peso alvo da solução de revestimento foi aplicado (25% do peso da partícula seca), os grânulos foram pesados para confirmar o aumento do peso de >25,0%. Se o peso não foi > 25,0% do peso da partícula não revestida, o processo de revestimento foi continuado até que > 25,0% ser alcançado.

[0095] Os grânulos revestidos foram secos em um ponto de ajuste de temperatura de entrada de 45°C (35 a 55°C) e ponto de ajuste de volume do ar de entrada de 350 scfm (300 a 400 scfm) até que a LOD dos grânulos revestidos foi < 2,0% p/p. Uma vez que a LOD foi alcançada, o aquecimento do ar de entrada foi desligado e os grânulos foram circulados em um volume de entrada de ar de 300 a 400 scfm até que a temperatura do produto alcançou não mais do que (NMT) 30°C.

[0096] O ganho de peso dos grânulos revestidos secos foi calculado para confirmar um máximo de ganho de peso de < 31,0% foi alcançado. Inspeção visual confirmou que a espessura da membrana entérica não foi consistente de grânulo para grânulo, mas no lugar disso houve uma distribuição de espessuras de membrana entérica.

[0097] Os grânulos revestidos secos foram desarenados através de uma malha de tela n° 12 e um malha de tela n° 20 em sequência. Grânulos que passam pela malha de tela n° 12 e são retidas na malha de tela n° 20 foram coletadas como produto em tambores de fibra de polietileno duplo com um dessecante e tubo para absorção de oxigênio no forro externo. Testes para análise da malha podem ser realizados como um teste em processo para confirmar que os grânulos estão dentro dos limites de: NMT 5% estão retidos em uma malha de tela n° 12 (1,68 mm) e NMT 10% passam por uma malha de tela n° 20 (0,84 mm). Se os resultados não estão dentro dos limites, o produto pode ser classificado através de reexame até que os resultados da análise da malha atendam aos limites especificados.

[0098] Os grânulos revestidos secos foram lubrificados com talco antes da encapsulação. Os grânulos revestidos foram carregados em um misturador-V; pó de talco foi adicionado aos grânulos revestidos (calculado como 0,5% p/p do peso de grânulo revestido total). Os conteúdos foram misturados por um mínimo de cinco minutos. Os grânulos revestidos lubrificados foram transferidos para tambores de fibra de polietileno duplo com dessecante e pacotes de absorção de oxigênio no forro externo e armazenados em temperatura ambiente. Grânulos revestidas lubrificadas usadas na fabricação de cápsulas de tamanho 0 de 75 mg e cápsulas de tamanho 3 com 25 mg. Um lote de grânulos revestidas pode ser preenchido como um lote de força de 75 mg ou pode ser dividido para encher com forças de 75 mg e 25 mg, por exemplo.

[0099] As cápsulas de gelatina rígida de 75 mg foram preenchidas pelo uso de um encapsulador automático em uma velocidade de 80 a 100 spm para o peso de preenchimento alvo calculado para alcançar base livre de cisteamina de 75 mg por cápsula. As cápsulas de gelatina rígida de 25 mg foram preenchidas também com um encapsulador automático em uma velocidade de 50 a 70 spm. Os grânulos foram introduzidos no processo de encapsulação com uma tremonha.

EXEMPLO 2 - DISTRIBUIÇÕES DE TAMANHO DE PARTÍCULA

[00100] Diversos lotes de grânulo de bitartrato de cisteamina com revestimento entérico produzido através de um processo de extrusão e esferonização conforme descrito no presente documento foram analisados em relação à distribuição do tamanho de partícula através de peneiração analítica. Os resultados são organizados abaixo.

EXEMPLO 3 - FARMACOCINÉTICA

[00101] Um estudo PK de população foi realizado pelo uso de Cystagon® e cápsulas de grânulos de bitartrato de cisteamina gastrorresistentes (CBGB) produzidas de acordo com o método do Exemplo 1 no presente documento.

[00102] Relações farmacocinéticas (PK) e farmacodinâmicas (PD) seguidas de uma dose única de cápsulas de CBGB foram primeiro estudadas em comparação com uma dose única de bitartrato de cisteamina de liberação imediata em um estudo com 9 pacientes. Em seguida à normalização para uma dose de 450 mg, os níveis de plasma máximos Cmax, AUC 0 a 6 horas e AUC 0 a 12h (calculados diretamente dos dados de nível de plasma para CBGB e ao dobrar o valor de AUC 0 a 6 horas para cisteamina de liberação imediata para apresentar duas doses) foram mais baixas para CBGB (27,70 + 36.;; μooHl, 97.;5 - 5;.44 μool*M g 99,26 - 66.43 μool*M, respectivamente) depois para bitartrato de cisteamina de liberação imediata *59.94 - 34.32 μoolll, ;8.22 - 59.:3 μool*M e 3;4.22 - 97.84 μmol*h/l, respectivamente. A farmacocinética de CBGB é consistente com uma formulação de liberação retardada que mostra uma T max de 2,78 + 1,56 h para cisteamina CBGB foi moderadamente ligada a proteínas do plasma humano, predominantemente albumina, com ligação de proteína média de cerca de 52%. Ligação de proteína plasmática foi independente da concentração na faixa de concentração alcançada clinicamente com as doses recomendadas.

[00103] Estudos adicionais foram realizados como a seguir.

ESTUDO DA CBGB -A

[00104] Tratamento com Cystagon®: uma (1) pré-dose de amostra de PD foi coletada no tempo 0 (isto é, dentro de 15 minutos antes da administração da dose de Cystagon® diurna), considerada como o tempo de baixa de cisteamina/ pico de cistina WBC após a administração de bitartrato de cisteamina de liberação imediata (Cystagon). Uma (1) amostra de PD adicional foi coletada em um ponto de ajuste de amostra que teve seu tempo compatibilizado com 1 de 3 tempos de perfil de amostra PK (tanto 2, 4 ou 6 horas) após a dose de Cystagon® diurna. Haviam seis amostras PK de plasma associadas coletadas no tempo 0 (dentro de 15 minutos antes da dose de Cystagon® diurna); 30 minutos após a dose de Cystagon® diurna e 1, 2, 4 e 6 horas (imediatamente antes da dose de Cystagon® vespertina)

[00105] Tratamento com cápsula da invenção: uma (1) amostra de PD pós-dose foi coletada no tempo 0,5 horas (30 minutos), considerada como o tempo de baixa de cisteamina/ pico de cistina WBC após a administração das cápsulas de CBGB. Duas (2) amostras de PD adicionais foram coletadas em tempos de ajuste de amostra que foram compatibilizadas em tempo com os tempos de perfil de amostra PK (tanto 3, 4, 8, 10 ou 12 horas) após a dose de CBGB diurna. A fim de limitar o impacto da autocorrelação, tempos justapostos de amostragens para pacientes tratados com CBGB não foram considerados para a classificação. Portanto, pacientes foram classificados em um dos seis pares seguintes dos pontos no tempo de amostragem: 3 e 8 horas, 3 e 10 horas, 3 e 12 horas, 4 e 8 horas, 4 e 10 horas, 4 e 12 horas. Foram nove amostras de PK de plasma associadas coletadas no tempo 0 (dentro de 15 minutos antes da dose de CBGB diurna), 30 minutos, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas após a dose de CBGB diurna (imediatamente antes da dose de CBGB noturna).

[00106] Conforme recomendado no SmPC Cystagon®, alimento (refeição ou lanche) esteve disponível por 30 minutos antes de receber a dose diurna e (se aplicável) a próxima administração de Q6H de Cystagon® e a administração da dose diurna e Q12H CBGB e (se aplicável) a próxima dose de Q12H CBGB. Cystagon® foi administrado com água e CBGB foi administrada com uma bebida ácida. Produtos diários devem ter sido negados 1 hora antes e depois da dosagem de CBGB.

ESTUDO DA CBGB-B

[00107] Administrar cisteamina em voluntários saudáveis em jejum fornece parâmetros de PK muito estáveis de modo que foi possível demonstrar bioequivalência entre as administrações de cápsulas de CBGB como um todo ou enquanto o conteúdo das mesmas era salpicado na comida com apenas 20 voluntários saudáveis.

[00108] Os parâmetros de PK da cisteamina foram determinados após uma dose única, primeiro em voluntários saudáveis em jejum, depois em pacientes em estado estável, pelo uso dos parâmetros modelo obtidos com voluntários saudáveis como parâmetros iniciais para os modelos em pacientes.

[00109] A modelagem farmacocinética da cisteamina teve base em um modelo de 2 compartimentos e a modelagem farmacodinâmica da cistina WBC teve base em um modelo Emax inibitório. (Belldina, E. B., M. Y. Huang, et al. *4225+< “UVgcf{-state farmacokinetics and pharmacodynamics of e{uVgcokpg dkVcrttcVg kp rcgfkcVtke pgrjtqrcVjke e{uVkpquku rcVkgpVUo” Dt L Enkp Pharmacol 56(5): 520 a 525.

[00110] Visto que os estudos de CBGB em voluntários saudáveis não foram feitos contra Cystagon®, dados em voluntários saudáveis em jejum (Gangoiti, J. A., M. Fidler, et al. *4232+< “RjctoceqkipgVkeu qh gpVgtke-coated e{uvgcokpg dkvctvtcvq kp jgcnvj{ cfwnvu< c rknqv uvwf{0” Dt L Enkp Rjctoceqn 70(3): 376 a 382) foram usados para determinar parâmetros de modelo de PK iniciais para Cystagon®. E dados sobre EC-cisteamina (isto é, cápsulas de Eudragit L50D 55 com revestimento entérico de Cystagon® - uma forma diferente de fornecer bitartrato de cisteamina de liberação retardada) nesse conjunto de dados foi usada para propósitos de comparação.

[00111] Uma bioequivalência projetada para demonstrar bioequivalência entre administração oral de cápsulas de CBGB intactas e conteúdos das cápsulas de CBGB abertas misturadas com pasta de maçã e ingeridas por via oral. Vinte (20) adultos saudáveis (idade média de 37 anos, faixa de 19 a 64 anos) receberam ambas as apresentações, 8 (75 mg) intacta vs. 8 (75 mg) cápsulas abertas, em um estudo de projeto de intersecção.

[00112] Os resultados finais estão apresentados na tabela abaixo.

[00113] A conclusão dessa modelagem PK de população em duas apresentações diferentes de CBGB (aberta e intacta) é que a única diferença entre administrar CBGB como cápsulas intactas e como cápsulas abertas, salpicadas na pasta de maçã, é expressa pela diferença entre tempos de desfasamento: conforme esperado o início da absorção a partir dos grânulos é ainda atrasado (85 minutos), mas ligeiramente menos do que quando a cápsula de gelatina precisa ser dissolvida primeiro (108 minutos) e isso não tem muito impacto em Tmax (190 minutos para cápsulas abertas vs. 194 minutos para cápsulas intactas) uma vez que provavelmente somente uma pequena quantidade de grânulos dissolve mais cedo.

[00114] Contudo, a comparação entre as duas apresentações de CBGB (abertas e intactas) e o bitartrato de cisteamina de liberação imediata (Cystagon®) e a EC-cisteamina de liberação retardada, mostra que a absorção de cisteamina após a dosagem de CBGB é não somente mais retardada (Cystagon® Tlag « CBGB Tiag « EC-cisteamina Tlag), mas também estendida adicionalmente devido a uma absorção mais lenta (CBGB Ka « Cystagon® Ka ~ EC-cisteamina Ka) em comparação com EC-cisteamina. Sem pretender se ater a qualquer teoria particular, é observado que a diferença em absorção da formulação CBGB se relaciona com um ou mais fatores que incluem a distribuição de tamanhos de grânulo e dissolução progressiva com o tempo de múltiplas dos grânulos e/ou a irregularidade dos formatos de grânulo na formulação de CBGB e/ou a distribuição de espessuras de membrana entérica na formulação de CBGB.

EXEMPLO 4 - PUREZA E ESTABILIDADE

[00115] Testes de estabilidade a longo prazo foram realizados na formulação de CBGB feita de acordo com o Exemplo 1. A maior parte da impureza no produto de CBGB é cistamina, a substância relacionada bastante conhecida (dimer).

[00116] O uso de um método menos seletivo e mais sensível resultou na observação de diversas impurezas encontradas na formulação de CBGB e o produto comercial pelo uso de bitartrato de cisteamina, Cystagon®. Através do uso de HPLC de fase reversa, seis picos observados nos cromatogramas de substâncias relacionadas na formulação de CBGB foram identificados como degradantes de produto (especificamente degradantes de bitartrato de cisteamina). Dois lotes de Cystagon® foram avaliados pelo mesmo método de teste. As impurezas observadas em cromatogramas de CBGB representativos são também observadas em Cystagon®.

MÉTODO DE ENSAIO DE IMPUREZAS

[00117] Amostras de bitartrato de cisteamina são examinadas por HPLC por eluição gradual pelo uso de uma coluna XBRIDGE C18 *fkogpuõgu< 372 oo z 6.8 oo= Vcocpjq fg rcrtíewnc fg godcncigo< 5.7 μo+ (Waters, Milford, Massachusetts). A temperatura do autoamostrador é 4°C. Crtqzkocfcogpvg 32 μn qw crtqzkocfcogpvg 322 μn fg coquvtc fi kplgvcfq pc coluna. A temperatura da coluna é 40°C e a amostra é eluída em uma taxa de fluxo de 1,0 ml/minuto de acordo com o perfil a seguir:

[00118] A Fase Móvel A contém 23,6 mM de ácido 1-octanossulfônico sódico e 29,0 mM de fosfato de sódio (pH 2,6)/acetonitrila/metanol 85/3/12 (v/v/v). A Fase Móvel B contém 0,20 M ácido 1-octanossulfônico sódico e 0,10 M de fosfato de sódio (pH 2,6)/acetonitrila/metanol 10/18/72 (v/v/v). A pureza do ácido 1-octanossulfônico é > 98%. A detecção é realizada pelo uso de um detector de UV a 210 nm.

[00119] Preparação de Solução de Referência. Soluções de referência de Padrão de referência analítica de bitartrato de cisteamina são preparadas como a seguir. Soluções de Padrão de verificação de trabalho e padrão de trabalho são preparadas as quais têm uma concentração nominal de 0,54 mg/ml de Padrão de referência analítica de Bitartrato de cisteamina na Fase Móvel A pelo uso de vidraria actínica baixa. Uma solução de Sensibilidade de Trabalho é preparada com uma concentração nominal de 0,30 mg/ml de Padrão de referência analítica de Bitartrato de cisteamina na Fase Móvel A pelo uso de vidraria actínica baixa, que corresponde ao limite de quantificação (LOQ) para cisteamina. O teor de água do Padrão de referência analítico da Bitartrato de cisteamina é determinado não mais que 7 dias antes do uso por titulação Karl Fischer ou analisador termogravimétrico (TGA). O Padrão de Referência é armazenado refrigerado e coberto sob nitrogênio.

[00120] Preparação da Amostra para Ensaio de Preparação de Grânulo. Grânulos Gastrorresistentes de Bitartrato de cisteamina (CBGB) são preparadas para análise de acordo com o seguinte procedimento. Cerca de 3,7 g dos grânulos de CBGB são moídos em um pó fino pelo uso de uma fresa de esfera por aproximadamente 1 minuto a 27 Hz. A moedura é transferida para uma garrafa âmbar para armazenamento. Soluções de amostra para Ensaio de Preparação de Grânulo de Estoque são preparadas duplicadas ao adicionar 370,4 mg + 5 mg da moedura a um balão volumétrico actínico baixo de 250 ml e diluir com Fase Móvel A. A mistura é agitada com uma barra de agitação por pelo menos 15 minutos. Aproximadamente 15 ml da solução resultante é hilVtcfq cVtcxfiu fg wo hilVtq fg páilqp fg 2.67 μo eqo qu rtiogitqu 7 ol sendo descartados. A concentração de cisteamina da solução de amostra para Ensaio de Preparação de Grânulo de Estoque é aproximadamente de 0,300 mg/ml. Soluções de amostra para Preparação de Grânulo de Trabalho são preparadas ao colocar 4,0 ml de solução de amostra para Preparação de Grânulo de Estoque em um balão volumétrico actínico baixo de 25 ml e ao diluir ao volume com Fase Móvel A. A concentração de cisteamina da soluções de amostra para Preparação de Grânulo de Trabalho resultante é aproximadamente 0,048 mg/ml.

[00121] Preparação de Amostra de Ensaio. Cápsulas de CBGB são preparadas para análise de acordo com o procedimento a seguir. Ao reduzir a exposição à luz e oxigênio, a preparação da amostra (da pesagem inicial das cápsulas cheias até o carregamento dos frascos de amostra na HPLC) é completa em um dia. Dez cápsulas são pesadas. Os conteúdos da cápsula são esvaziados e os invólucros vazios são pesadas para determinar o peso de enchimento de cápsula médio. Os conteúdos da cápsula são moídos em um pó fino pelo uso de uma fresa de esfera por aproximadamente 1 minuto a 27 Hz. A moedura é transferida para uma garrafa âmbar para armazenamento. Soluções de amostra de estoque são preparadas em duplicata ao adicionar a quantidade apropriada da moedura para 1 cápsula (conforme determinado pelo peso de enchimento de cápsula médio) a um balão volumétrico actínico baixo de 25 ml e diluir com Fase Móvel A. A mistura é agitada com uma barra de agitação por pelo menos 15 minutos. A solução resultante é centrifugada a cerca de 3.400 rpm por 5 minutos. Aproximadamente 15 ml da solução centrifugada é filtrada atravfiu fg wo hknvtq fg páüqp fg 2.67 μo (Acrodisc, 25 mm de diâmetro), com os primeiros 5 ml sendo descartados, para obter soluções de amostra de estoque. Soluções de amostra de trabalho são preparadas ao colocar 6,0 ml de soluções de amostra de Estoque (para cápsulas de 25 mg) ou 2,0 ml de solução de amostra de Estoque (para cápsulas de 75 mg) em um balão volumétrico actínico baixo de 10 ml e ao diluir para volume com Fase Móvel A.

[00122] Preparação de Amostra de Uniformidade de Conteúdo. Cápsulas de CBGB são preparadas para análise de acordo com o procedimento a seguir. Ao reduzir a exposição à luz e oxigênio, a preparação da amostra (da pesagem inicial das cápsulas cheias até o carregamento dos frascos de amostra na HPLC) é completa em um dia. Dez cápsulas são pesadas. Os conteúdos de cada cápsula são esvaziados em pilões separados e os invólucros vazios são pesados para determinar o peso de enchimento de cápsula individual. Cerca de 1 a 2 ml de Fase Móvel A é adicionado ao pilão. Os grânulos são imediatamente moídos para uma pasta. Se necessário, a Fase Móvel A adicional é adicionada à pasta, até 5 ml no total. A pasta é transferida para um balão volumétrico actínico baixo de 250 ml. O pilão e almofariz são completamente enxaguados com Fase Móvel A e a solução de enxágue é coletada para o mesmo balão. O balão é preenchido em cerca de três quartos com Fase Móvel A e agitado por pelo menos 15 minutos. O balão é preenchido até completar o volume com Fase Móvel A. Aproximadamente 20 ml da solução resultante é filtrado através de um filtro de náilon de 0,45 μo *Cetqfkue. 47 oo fg fkâogVtq+. eqo qu rtkogktqu 7 on fguecrtcfqu. rctc obter soluções de amostra de CU em Estoque. Soluções de amostra de CU de trabalho são preparadas ao colocar 12,0 ml de solução de amostra de CU em Estoque (para cápsulas de 25 mg) ou 4,0 ml de solução de amostra de CU em Estoque (para cápsulas de 75 mg) em um balão volumétrico actínico baixo de 25 ml e ao diluir até o volume com Fase Móvel A. A concentração de cisteamina das soluções de amostra de CU de trabalho é aproximadamente de 0,048 mg/ml.

[00123] Análise dos dados A concentração de solução Padrões de Trabalho de cisteamina é calculada de acordo com a seguinte equação: Concentração de cisteamina (Cst(j) = mg de Padrão de Referência Analítico de Bitartrato de cisteamina x Pf/ 25,0 ml

[00124] Pf representa um fator de pureza para o material padrão. Pf é calculado de acordo com a seguinte equação: Pf = B x (100-Água) x C/ 100

[00125] Em que B = a base livre de cisteamina anidro no Padrão de Referência Analítico de Bitartrato de Cisteamina (expresso como um valor decimal no rótulo de garrafa padrão),água = o teor de água conforme determinado por Karl Fischer ou TGA não mais do que 7 dias antes do uso (expresso como uma porcentagem) e C = a correção de cistamina (expressa como um valor decimal no rótulo de garrafa padrão).

[00126] A quantidade de cisteamina por cápsula é calculada de acordo com a seguinte equação: mg de cisteamina por cápsula =(ASam/AStd) x Cstd x DF x (AveWt/SamWt)

[00127] Em que ASam = a área de pico de cisteamina no cromatograma fg coquVtc eqo woc kpjg>«q fg 32 μn.Astd = a área média de pico de cisteamina em todos os etqocVqitcocu fg uqnw>«q Rcft«q fg Vtcdcnjq eqo woc kpjg>«q fg32 μn. Cstd = a concentração (mg/ml) de cisteamina na solução Padrão de Trabalho,DF = o fator de diluição (125 para cápsulas de 75 mg; 41,6667 para cápsulas de 25 mg), AveWt = o peso de enchimento de cápsula médio (mg) e SamWt = o peso da amostra (mg).

[00128] Por Uniformidade de Conteúdo, a quantidade de cisteamina por cápsula é calculada de acordo com a seguinte equação: mg de cisteamina por cápsula = (ASam/AStd) x Cstd x DF

[00129] Em que ASam = a área de pico de cisteamina no cromatograma fg coquVtc eqo woc kpjg>«q fg 32 μn.Astd = a área média de pico de cisteamina em todos os etqocVqitcocu fg uqnw>«q Rcft«q fg Vtcdcnjq eqo woc kpjg>«q fg32 μn.Cstd= a concentração (mg/ml) de cisteamina na solução Padrão de Trabalho e DF = o fator de diluição (1.562,5 para cápsulas de 75 mg; 520,8 para cápsulas de 25 mg).

[00130] Para o Ensaio de Preparação de Grânulo, a quantidade de cisteamina por cápsula é calculada de acordo com a seguinte equação: mg de cisteamina por cápsula =(ASam/AStd) x Cstd x DF x (AveWt/SamWt) em que Asam = a área de pico de cisteamina no cromatograma fg coquVtc eqo woc kpjg>«q fg 32 μn. Astd = a área média de pico de cisteamina em todos os etqocVqitcocu fg uqnw>«q Rcft«q fg Vtcdcnjq eqo woc kpjg>«q fg32 μn. Cstd = a concentração (mg/ml) de cisteamina na solução Padrão de Trabalho, DF = o fator de diluição (usa o Fator de Diluição de 75 mg, 1.562,5),

[00131] AveWt = o peso de enchimento de cápsula médio (mg) (usa o peso de preenchimento alvo, 370,4 mg) e SamWt = o peso da amostra (mg) (usa o peso real usado na preparação da amostra).

[00132] A porcentagem da reivindicação do rótulo (%LC) é calculada para o Ensaio, Uniformidade de Conteúdo e soluções de amostra para Ensaio de Preparação de Grânulo de acordo com a seguinte equação: LC = (mg de cisteamina)/LC x 100%

[00133] Em que mg de cisteamina = a quantidade calculada pela equação aplicável acima e LC = a quantidade da reivindicação do rótulo (75 mg ou 25 mg) (usa 75 mg para o Ensaio de Preparação de Grânulo).

[00134] A quantidade de substâncias relacionadas a bitartrato de cisteamina (que inclui impurezas de cisteamina) tal como cistamina é calculada de acordo com a seguinte equação: mg de substância relacionada = (ARS/AStd) x (CStd/RRF) x DF x (AveWt/SamWt) em que ARS = a área de pico de qualquer substância relacionada no cromatograma de solução de amostra de Trabalho com uma knjg>«q fg 322 μn *rkequ cnVgu fg TTV 2.6: u«q fgueqpukfgtcfqu= rkequ observados no cromatograma da segunda injeção de Fase Móvel A/Vazio *knjg>«q fg 322 μn+ u«q Vaodfio fgueqnukfgtafau+. Astd = a área média de pico de cisteamina em todos os etqoaVqitaoau fg uqnw>«q Raft«q fg Vtadanjq eqo woa knjg>«q fg32 μn. Cstd = a concentração (mg/ml) de cisteamina na solução Padrão de Trabalho, RRF = o fator de resposta relativa (0,98 para cistamina; 1,00 para outras substâncias relacionadas), DF = o fator de diluição (12,5 para cápsulas de 75 mg; 4,16667 para cápsulas de 25 mg), AveWt = o peso de enchimento de cápsula médio (mg) e SamWt = o peso da moedura de amostra da preparação de solução de amostra de Trabalho (mg).

[00135] A porcentagem de peso de cistamina e outras substâncias relacionadas individuais é determinada de acordo com a seguinte equação:% substância relacionada individual = mg de substância relacionada/ mg de cisteamina x 100%

[00136] Em que mg de substância relacionada = a quantidade de substância relacionada calculada acima e mg de cisteamina = a quantidade de cisteamina para a amostra de Ensaio.

[00137] A porcentagem de substâncias relacionadas totais é determinada ao somar todas as substâncias relacionadas maiores do que ou iguais a 0,05%. Picos após 28 minutos são desconsiderados. Em contraste com um método de detecção eletroquímica prévio que desconsiderava picos de eluição precoces como não relevantes para o cálculo de pureza, o método citado anteriormente determina que picos precoces são impurezas e integram picos de eluição precoces conforme descrito acima.

RESULTADOS

[00138] Dois lotes de Cystagon® foram dispensados em recipientes de farmácia padrões e verificados estarem bem dentro da data de expiração do fabricante. Um lote foi fornecido por um fornecedor de cuidados com a saúde. O mesmo foi dispensado em uma garrafa de farmácia padrão e verificado pelo fornecedor de cuidado com a saúde estar bem dentro da data de expiração. Ao analisar pelo Método de teste, foi mostrado conter 9,1% de cistamina em peso e 10,3% de substâncias relacionadas totais, com base no peso da cisteamina, pelo uso do ensaio descrito acima. O segundo lote de Cystagon® analisado foi identificado por número de lote. Ao analisar pelo ensaio descrito acima, foi mostrado conter 5,2% de cistamina em peso e 5,7% de substâncias relacionadas totais, com base no peso da cisteamina. Cada lote de Cystagon® foi enviado e armazenado em condições especificadas no rótulo.

[00139] Dois lotes representativos da formulação de cápsula de CBGB foram analisados pelo ensaio descrito acima e mostraram conter 3,7% de cistamina em peso e 3,6% de cistamina em peso, respectivamente, com base no peso da cisteamina, em um momento de fabricação. Para ambos os lotes, a quantidade total de substâncias relacionadas foi 4,2% em peso, com base no peso da cisteamina.

[00140] Os lotes do produto de CBGB foram colocados em teste de estabilidade em várias condições de armazenamento e embalagens, depois avaliadas em relação à pureza pelo uso do ensaio descrito acima. Os resultados são mostrados na Tabela abaixo.

[00141] Amostra de produto de CBGB adicionais de acordo com Exemplo 1 foram colocadas em teste de estabilidade a longo prazo em vários pacotes e condições de armazenamento, depois examinados em relação à pureza pelo uso do ensaio descrito acima. Os resultados são mostrados na Tabela abaixo.

1Amostras estendidas por 6 meses, mas mantidas em temperatura ambiente até que novo padrão de referência foi qualificado (em 8 meses)

1Amostras estendidas por 6 meses, mas mantidas em temperatura ambiente atÈ que novo padrão de referência foi qualificado (em 8 meses)

[00142] Todas as amostras de CBGB antecedentes atendem aos critérios de resistência a ácido (não mais do que 10% (Q) da reivindicação do rótulo de cisteamina é dissolvido após 2 horas em 0,1N HC1) e critérios de dissolução (não menor do que 70% (Q) da reivindicação do rótulo de cisteamina é dissolvido após 30 minutos em 0,2M de tampão de fosfato de sódio, pH 6,8).

[00143] A descrição anteriormente mencionada é dada por clareza de compreensão apenas e nenhuma limitação desnecessária deve ser compreendida a partir da mesma, visto que modificações dentro do escopo da invenção podem ser aparentes para aqueles com conhecimento comum na técnica.

[00144] Por todo este relatório descritivo e nas reivindicações que seguem, a não ser que o contexto exija de outro modo, a palavra “eqortggpfgt” g xctkc>õgu Vcku eqoq “eqortggpfg” g “swg eqortggpfg” serão entendidas ao implicar a inclusão de um número inteiro determinado ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

[00145] Ao longo do relatório descritivo, onde as composições são descritas como incluindo componentes ou materiais, é observado que as composições podem também consistir essencialmente em, ou consistir em, qualquer combinação dos componentes ou materiais citados, a não ser que seja descrito de outro modo. Do mesmo modo, onde métodos são descritos como incluindo etapas particulares, é observado que os métodos podem também consistir em essencialmente em, ou consiste em, qualquer combinação das etapas citadas, a não ser que descrito de outro modo. A invenção revelada ilustrativamente aqui pode ser adequadamente praticada na ausência de qualquer componente, ingrediente ou etapa que não esteja especificamente revelada neste documento.

[00146] A prática de um método revelada no presente documento, e etapas individuais, pode ser realizada manualmente e/ou com o auxílio de ou automação fornecida por equipamento eletrônico. Apesar dos processos terem sido descritos com referência às modalidades particulares, uma pessoa de habilidade comum na técnica irá prontamente observar que outras maneiras de realizar os atos associados aos métodos podem ser usadas. Por exemplo, a ordem de várias etapas pode ser alterada sem que se afastar do escopo ou espírito do método, a não ser que seja descrito de outro modo. Adicionalmente, algumas etapas individuais podem ser combinadas, omitidas ou subdivididas adicionalmente em etapas adicionais.

[00147] Todas as patentes, publicações e referências citadas no presente documento são aqui completamente incorporadas por referência. Em caso de conflito entre a presente revelação e patentes, publicações e referências incorporadas, a presente revelação deveria controlar.

Claims

1. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende grânulos de cisteamina de liberação retardada, os grânulos compreendendo: (i) uma partícula de núcleo que compreende cisteamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um ligante, e (ii) uma membrana entérica que circunda a partícula de núcleo, em que os grânulos têm uma distribuição de tamanhos de partícula em uma faixa de cerca de 0,7mm a cerca de 2,8mm; em que a membrana entérica começa a se dissolver dentro de uma faixa de pH de cerca de 4,5 a cerca de 6,5; em que a membrana entérica está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 25% a cerca de 35% em peso, com base no peso das partículas de núcleo; e em que a forma de dosagem farmacêutica, após administração em uma cápsula a indivíduos normais saudáveis em jejum a 600 mg de cisteamina como base livre, fornece: (a) uma Cmax média após dosagem oral na faixa de 2,3-0,6 mg/L ou na faixa de 80% a 125%; e (b) uma AUC média (0-inf D) após dosagem oral na faixa de 0,84 + 0,19 min*mg/L/mg ou na faixa de 80% a 125% da mesma.

2. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os tamanhos das partículas dos grânulos estão em uma faixa de 0,7 mm a 2,5 mm.

3. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a distribuição dos tamanhos dos grânulos é de pelo menos 80% em peso dos grânulos tendo um tamanho de partícula em uma faixa de 850 μm a 1180 μm.

4. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que 5% ou menos em peso dos grânulos são retidos em uma tela de malha #12 (1,68mm) e 10% ou menos em peso passam através de uma tela de malha #20 (0,84mm).

5. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a distribuição dos tamanhos dos grânulos é de menos de 5% em peso dos grânulos sendo retidos em uma peneira de 1400 μm.

6. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a distribuição dos tamanhos dos grânulos é de menos de 30% em peso dos grânulos sendo retidos em uma peneira de 1180 μm.

7. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a distribuição dos tamanhos dos grânulos é de menos de 70% em peso dos grânulos sendo retidos em uma peneira de 1000 μm.

8. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a distribuição dos tamanhos dos grânulos é de menos de 20% em peso dos grânulos sendo retidos em uma peneira de 850 μm.

9. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a distribuição dos tamanhos dos grânulos é de pelo menos 15% em peso dos grânulos sendo retidos em uma peneira de 1180 μm.

10. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a distribuição dos tamanhos dos grânulos é de pelo menos 50% em peso dos grânulos sendo retidos em uma peneira de 1000 μm.

11. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a distribuição dos tamanhos dos grânulos é de pelo menos 10% em peso dos grânulos sendo retidos em uma peneira de 850 μm.

12. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a distribuição dos tamanhos dos grânulos é de um tamanho de partícula médio na faixa de cerca de 850 μm a cerca de 1180 μm.

13. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a partícula de núcleo do grânulo compreende ainda um material de enchimento.

14. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a cisteamina (como base livre) está presente na partícula de núcleo do grânulo em uma quantidade de pelo menos 10% em peso.

15. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a cisteamina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é um sal de cisteamina farmaceuticamente aceitável.

16. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que 5% ou menos das partículas de núcleo do grânulo, em peso, são retidas em uma tela de malha #12 (1,68mm) e 10% ou menos em peso passam através de uma tela de malha #20 (0,84mm).

17. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grânulos com revestimento entérico são caracterizados por resistência à ácido, de modo que não mais de 10% da cisteamina nos grânulos é dissolvida após um período de duas horas em uma solução de HCl 0,1 N.

18. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de os grânulos com revestimento entérico serem caracterizados por dissolução, de modo que 80% da cisteamina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma sejam liberados dentro de 20 minutos em uma solução tamponada a pH 6,8.

19. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda um invólucro de cápsula que encerra a pluralidade de grânulos.

20. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grânulos fornecem uma Cmax média e uma AUC média (0-inf D) após a administração oral, em jejum, quando administradas dentro de um invólucro de cápsula que são bioequivalentes à Cmax média e AUC média (0-inf D) após administração oral, em jejum, quando administrado sem um invólucro de cápsula.

21. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a membrana entérica compreende um material entérico que começa a se dissolver a pH de cerca de 5,5 em uma solução aquosa.

22. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem farmacêutica, após administração em uma cápsula a indivíduos normais saudáveis em jejum a 600 mg de cisteamina como base livre, fornece: (a) uma Cmax média após administração oral de 2,3-0,6 mg/L, e (b) uma AUC média (0-inf D) após a administração oral em uma faixa de 0,84 + 0,19 min*mg/L/mg.

23. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem farmacêutica, após administração em uma cápsula a indivíduos normais saudáveis em jejum a 600 mg de cisteamina como base livre, fornece: (a) uma Cmax média após dosagem oral de 2,3 mg/L ou uma faixa de 80% a 125%; e (b) uma AUC média (0-inf D) após dosagem oral de 0,84 min*mg/L/mg ou na faixa de 80% a 125% da mesma.