JP6373957B2 - 被覆されたフェニレフリン粒子、及び薬学的製剤におけるその使用 - Google Patents
被覆されたフェニレフリン粒子、及び薬学的製剤におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
本明細書で使用されるフェニレフリンの薬学的に許容される塩としては、塩酸フェニレフリン、酒石酸水素フェニレフリン、フェニレフリンタンニン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。1つの好ましい実施形態では、フェニレフリンの薬学的に許容される塩は、塩酸フェニレフリンである。
ポリマーコーティングで被覆されたフェニレフリン粒子を含有する製剤を調製した。長時間かけたフェニレフリンの放出を提供する製剤は、25℃/RH60%で24か月間、及び40℃/RH75%で3か月間、安定であることが証明された。多くのフェニレフリンの顆粒状製剤は、時間と共に安定でなくなり、著しく分解する。
2:固体重量。
3:エチルセルロース、セチルアルコール、及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する。
4:精製水、アセトン、及びイソプロピルアルコールを処理中に除去する。
1.精製水USPを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼の容器に加えた。
2.アクリル酸エチルNF及びメタクリル酸メチルコポリマー分散液NF(Eudragit(登録商標)NE 30D)を、穏やかに撹拌しながら添加した。
3.フェニレフリンHCl USPを、撹拌によって混合しながら添加し、混合した。
4.工程3の混合物を使用して、事前ゼラチン化加工デンプンNFを被覆(層化)した。
5.工程4からの層化フェニレフリンHCl/事前ゼラチン化加工デンプンを乾燥させ、#20のふるいを通してふるった。
6.以下のものを、穏やかに撹拌しながら、イソプロピルアルコールUSP、次いでアセトンNF、次いでクエン酸アセチルトリブチルNFという順番で、好適にサイズ決定された容器に加えた。
7.エチルセルロースNF(Ethocel(登録商標)Standard Premium 10)を撹拌しながら添加し、透明な溶液が形成するまで混合した。
8.ステアリン酸マグネシウムを撹拌しながら溶液に添加した。
9.工程5からのふるった層化フェニレフリン/事前ゼラチン化加工デンプン粒子を、ウルスターインサート(Wurster insert)を持つ好適な流動層コーティングユニットを使用して、工程8からの溶液で被覆した。
10.工程9からの粒子をオーブン中で硬化させた。
11.Eudragit(登録商標)NE30D、次いで精製水USP及びエチルセルロース水分散液NF(Aquacoat ECD(登録商標))を、好適にサイズ決定した容器に加え、穏やかに撹拌しながら混合した。
12.工程10からのEthocel(登録商標)で被覆された層化粒子を、ウルスターインサートを持つ好適な流動床コーティングユニットを使用して、コーティング溶液で被覆した。
13.工程12からの被覆された粒子を、コロイド状二酸化ケイ素NFと混合した。
14.工程13からの粒子をオーブン中で硬化させた。
274nmのUV検出を利用する、United States Pharmacopeia<General Chapter<711>Dissolution>に記載される装置、Apparatus II、回転パドルを使用して、工程14からの被覆されたフェニレフリン粒子を、0〜14時間の溶解について分析した。溶出溶媒は、最初の1時間に対しては0.1NのHCl 750mL、その後2〜14時間に対してはpH 6.8の0.05Mのリン酸ナトリウム緩衝液1000mLであった。温度は37℃であり、回転速度は50rpmであった。溶解は、製剤中のフェニレフリンの量の100%で調製した標準と比べた放出されたフェニレフリンのパーセントが、1時間後に50%以下、3時間後に30%以上、及び8時間後に50%以上であったことを示した。用いた方法は以下であり、結果を以下の表2に示す。
1.溶出溶媒温度が目的値(37℃)に達したことを確認する。
2.45mgのフェニレフリンHClと同等の試料を検量する。0.1Nの塩酸750mLを含む各容器に試料を加え(媒体溶液の表面上)、パドル速度50rpmで溶解試験を開始する。0.1Nの塩酸中での1時間の操作の後、1時間時点の測定を完了する。0.20Mの三塩基性リン酸ナトリウム250mLを添加して、直ちに緩衝液段階に移行する。緩衝液媒体のpHは、6.8±0.05である。
3.274nmでのUV測定のために、インラインプローブを持つLEAP光ファイバーシステムを使用して、媒体中に放出されたフェニレフリンHClのUV吸光度を測定する。
4.溶解したフェニレフリンHClの量は、試験中の試料溶液のUV吸光度を、274nmの波長での標準溶液の吸光度と比較して使用し、決定することができる。溶解したフェニレフリンHClの量はまた、以下のアッセイ方法を使用して決定することもできる。
試料調製
1.およそ1600mgのフェニレフリンHCl粒子を正確に検量し、200mLの容量フラスコ中に移す。(1mLの1%の酢酸/水溶液を添加して粒子を湿潤させ、固体集塊の形成を回避することが推奨される)。
2.70mLの1%の酢酸/アセトニトリル溶液を添加し、フラスコをプラットフォームシェーカー上で1時間低速で振る。注:定期的にフラスコを回して、溶媒位上に集積した粒子を除去する。
3.約50mLの1%の酢酸/水溶液をフラスコに添加し、フラスコを1時間低速で継続的に振る。
4.1%の酢酸/水溶液で既定の体積まで希釈し、よく混合する。
5.0.45μmのMillipore Millex PVDFフィルターを使用してアリコートを濾過する。最初の1〜2mLの濾液を廃棄した後、更なる希釈のための濾液を収集する。
6.6mLの濾液を50mLの容量フラスコ中にピペットで移し、1%の酢酸/水で希釈し、よく混合する。
標準(0.05mg/mLのフェニレフリンHClの1%の酢酸/水溶液)及び試料を、下記推奨条件と類似の条件下で、好適なHPLCシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更されてもよい。試験中の試料溶液のピーク面積を、標準溶液のピーク面積と比較して使用し、フェニレフリンHClのアッセイを決定する。
試料調製
2.およそ1600mgのフェニレフリンHCl粒子を正確に検量し、200mLの容量フラスコ中に移す。(1mLの1%の酢酸/水溶液を添加して粒子を湿潤させ、固体集塊の形成を回避することが推奨される)。
2.70mLの1%の酢酸/アセトニトリル溶液を添加し、フラスコをプラットフォームシェーカー上で1時間低速で振る。注:定期的にフラスコを回して、溶媒位上に集積した粒子を除去する。
3.約50mLの1%の酢酸/水溶液をフラスコに添加し、フラスコを1時間低速で継続的に振る。
4.1%の酢酸/水溶液で既定の体積まで希釈し、よく混合する。
5.0.45μmのMillipore Millex PVDFフィルターを使用してアリコートを濾過する。最初の1〜2mLの濾液を廃棄した後、更なる希釈のための濾液を収集する。
6.6mLの濾液を50mLの容量フラスコ中にピペットで移し、1%の酢酸/水で希釈し、よく混合する。
標準(0.00025mg/mLのフェニレフリンHClの1%の酢酸/水溶液)及び試料を、下記推奨条件と類似の条件下で、好適なHPLCシステムに注入する。パラメータを調整してクロマトグラフィーを最適化してもよい。試験中の試料溶液のピーク面積を、標準溶液のピーク面積と比較して使用し、フェニレフリンHClの分解産物の量を決定する。
フェニレフリン及び陽イオン交換樹脂を含有する粒子を調製し、半透膜で更に被覆した。ある程度まで変化させることができるコーティング成分の量の比率は、例えば、酢酸セルロース:ヒドロキシプロピルセルロース、2:1、3:1、4:1、又は5:1であり得る。ある程度まで変化させることができるコーティングレベルは、例えば、被覆された粒子の50重量%、45重量%、40重量%、35重量%、30重量%、25重量%、又は20重量%である。出発陽イオン交換樹脂中の粒子の大部分は、約74μm〜約177μm(ミクロン)の粒径を有した。
2:分量は遊離塩基を表す(1mgのフェニレフリンHClは、0.821mgのフェニレフリン遊離塩基と同等である)。
3:アセトン及び精製水を処理中に除去する。
2:アセトン及び精製水を処理中に除去する。
ふるい:
1.所望の粒径を有するポリスチレンスルホン酸ナトリウムUSPを170メッシュふるいに通し、ふるい上に残留した断片を収集した。
2.工程1からのポリスチレンスルホン酸ナトリウムUSPを精製水中に分散させ、混合した。
3.混合中、工程2からのスラリーの一部分を濾過し、精製水USPを用いて洗浄した。水の大部分が除去されるまで濾過を継続した。
4.樹脂を容器中に移した。
5.スラリーの全てが除去されるまで、工程3及び4を繰り返した。
6.精製水USPを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼の容器中に加えた。
7.混合中、フェニレフリンHCLを容器に加え、溶解するまで混合した。
8.工程5からの洗浄した樹脂を、継続的に混合しながら添加し、スラリー中に混合した。
9.混合中、工程8からのスラリーの一部分を回収し、精製水USPを用いて洗浄した。水の大部分が除去されるまで濾過を継続した。
10.工程9からの洗浄した濾過済みフェニレフリンレジネートを容器中に移した。
11.スラリーの全てが濾過されるまで、工程9及び10を繰り返した。
12.フェニレフリンレジネートを乾燥させた。
13.精製水USP及びアセトンNFを、適切にサイズ決定されたステンレス鋼の容器に加えた。
14.ヒドロキシプロピルセルロースNFをゆっくりと容器に加え、溶解するまで混合した。酢酸セルロースNFをゆっくりと添加し、溶解するまで混合した。
15.溶液が所望の重量になるまで、アセトンNFを添加した。
16.ウルスターカラムを取り付けた適切な流動床コーティング装備において、工程12からのフェニレフリンレジネートを、工程15からのコーティング溶液で被覆した。
17.被覆されたフェニレフリンレジネートを容器中に放出した。
18.被覆されたフェニレフリンレジネートを乾燥させた。
19.乾燥され、被覆されたフェニレフリンレジネートを、米国基準#40メッシュふるいを通してふるい、ふるいを通過した断片を収集した。
274nmのUV検出を利用する、United States Pharmacopeia<General Chapter<711>Dissolution>に記載される装置、Apparatus II、回転パドルを使用して、工程19からの被覆されたフェニレフリンレジネート粒子を、0〜14時間の溶解について分析した。溶出溶媒は、最初の1時間に対しては0.1NのHCl 750mL、2〜14時間に対してはpH 6.8の0.05Mのリン酸ナトリウム緩衝液1000mLであった。温度は37℃であり、回転速度は50rpmであった。溶解は、製剤中のフェニレフリンの量の100%で調製した標準と比べた、放出されたフェニレフリンのパーセントが、1時間後に50%以下、3時間後に30%以上、及び8時間後に50%以上であったことを示した。用いた方法は以下であり、結果を以下の表5に示す。
1.溶出溶媒温度が目的値に達したことを確認する。
2.0.1Nの塩酸750mLを含む各容器に試料を加え(媒体溶液の表面上)、パドル速度50rpmで溶解試験を開始する。0.1Nの塩酸における操作の1時間後、1時間の試料を取り出し、0.20Mの三塩基性リン酸ナトリウム250mLを添加して、直ちに緩衝液段階に移行する。媒体のpHは、6.8±0.05であろう。
3.1時間、3時間、6時間(任意)、及び8時間後に各容器から10mLの溶解試料溶液を取り出す。Varian Full Flow Filtersを通して試料溶液を濾過する(10μm)。
4.溶解したフェニレフリンの量は、274nmの波長での標準溶液の吸光度と比較したUV吸光度から決定することができる。溶解したフェニレフリンの量はまた、フェニレフリンアッセイ方法を使用して決定することもできる。
5.より早い時点で取り出した量を加えることによって、3、6、及び8時間で溶解した量を補正する。DISSLプログラム(又は同等物)を使用するか、又は手動で、中間サンプリングを補正する。
樹脂及び樹脂系粒子の数個のロットを、粒径分布について分析した。試料は、(1)The DOW Chemical Companyから市販されているAmberlite(商標)IRP69樹脂、(2)選択した粒径を有する無負荷樹脂(それぞれプロセスA又はプロセスBによって調製した)、及び(3)負荷レジネート粒子(すなわち、フェニレフリンを含有する)を含んだ。粒径分布は、11分間90ボルトに設定したFMC Syntron Sieve検出器(FMC Technologies,Houston,TX)中で、試料当たりおよそ75グラムを使用して分析した。操作中の粘着を防止するために、ステアリン酸マグネシウムを軽く散布して漉し器を処理した。結果を表6及び7に示す。
2.粒径を選択したAmberlite(商標)IRP69「プロセスA」
3.粒径を選択したAmberlite(商標)IRP69「プロセスB」
4.GRADISTAT,Blott,S.J.and Pye,K.(2001)GRADISTAT:a grain size distribution and statistics package for the analysis of unconsolidated sediments.Earth Surface Processes and Landforms 26,1237〜1248を使用して決定したD10、D50、及びD90
2.粒径を選択したAmberlite(商標)IRP69「プロセスB」
3.GRADISTAT,Blott,S.J.and Pye,K.(2001)GRADISTAT:a grain size distribution and statistics package for the analysis of unconsolidated sediments.Earth Surface Processes and Landforms 26,1237〜1248を使用して決定したD10、D50、及びD90。
2.フェニレフリンの遊離塩基に基づく。
試料調製
1.好適な量の被覆されたフェニレフリンレジネート試料(25mgのフェニレフリンHClの同等物を含有する)を正確に検量し、検量した試料を500mLの容量フラスコ中に移す。
2.400mLの希釈剤(1NのHCl)を添加し、フラスコをプラットフォームシェーカー上で2時間以上低速で振る。
3.粒子が溶媒位上に集積しないことを確実にするために、希釈剤を用いて定期的に粒子を溶液中に漱ぎ入れる。
4.希釈剤で既定の体積まで希釈し、よく混合する。
5.0.45μmのMillipore Millex PVDF注射器フィルター又は同等物を使用して、アリコートを濾過する。およその最初の5mLの濾液を廃棄した後、残りを分析のためにHPLCバイアル中に収集する。
標準(0.05mg/mLのフェニレフリンHClの1NのHCl溶液)及び試料を、下記推奨条件と類似の条件下で、好適なHPLCシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更されてもよい。分析結果は、システム適性仕様が満たされる場合に有効である。
実施例5の第1のPK研究、第2のPK研究、及びPD研究中で用いる被覆されたフェニレフリンレジネート粒子を、実施例2に記載した方法を使用して、0〜8時間の溶解について分析した。結果を以下の表10Aに示す。
1.溶出溶媒温度が目的値に達したことを確認する。
2.0.1Nの塩酸750mLを含む各容器に試料を加え(好適なチューブを使用して媒体溶液中に直接)、パドル速度75rpmで溶解試験を開始する。0.1Nの塩酸における操作の1時間後、1時間の試料を取り出し、0.20Mの三塩基性リン酸ナトリウム250mLを添加して、直ちに緩衝液段階に移行する。媒体のpHは、6.8±0.05であろう。
3.1時間、3時間、6時間(任意)、及び8時間後に各容器から10mLの溶解試料溶液を取り出す。Varian Full Flow Filtersを通して試料溶液を濾過する(10μm)。
4.溶解したフェニレフリンの量を、274nmの波長での標準溶液の吸光度と比較したUV吸光度から決定する。
実施例5の第1のPK研究及び第2のPK研究中で用いる被覆されたフェニレフリンレジネート粒子を、25℃及び60%の相対湿度で1か月、並びに40℃及び75%の相対湿度で1か月の貯蔵後の安定性について分析した。全試料について、3−ヒドロキシベンズアルデヒドのレベルは0.5%以下であり、フェニレフリン4,6異性体(N−メチル−4,6−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキシイソキノロンHCL)及びフェニレフリン4,8異性体(N−メチル−4,8−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキシイソキノロンHCL)のレベルは、2.0%以下であった。フェニレフリンに関係して定量した総分解産物は、各環境において1か月で2.0%以下であった。
分解産物方法のための試料調製
1.好適な量の被覆されたフェニレフリンレジネート試料(25mgのフェニレフリンHClの同等物を含有する)を正確に検量し、検量した試料を500mLの容量フラスコ中に移す。
2.400mLの希釈剤(1NのHCl)を添加し、フラスコをプラットフォームシェーカー上で2時間以上低速で振る。
3.粒子が溶媒以上に集積しないことを確実にするために、希釈剤を用いて定期的に粒子を溶液中に漱ぎ入れる。
4.希釈剤で既定の体積まで希釈し、よく混合する。
5.0.45μmのMillipore Millex PVDF注射器フィルター又は同等物を使用して、アリコートを濾過する。およその最初の5mLの濾液を廃棄した後、残りを分析のためにHPLCバイアル中に収集する。
標準(0.00025mg/mLのフェニレフリンHClの1NのHCl溶液)及び試料を、下記推奨条件と類似の条件下で、好適なHPLCシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更されてもよい。分析結果は、システム適性仕様が満たされる場合に有効である。
2つの薬物動態学(PK)研究、及び薬力学(PD)研究を実施した。
16人の対象に予備研究を実施して、実施例1からの被覆された徐放性フェニレフリン粒子及び実施例2からの被覆された徐放性フェニレフリンレジネート粒子の薬物動態プロファイル、バイオアベイラビリティ、及び代謝を決定した。対象には、一晩絶食後、4回の処置を受けさせた。4回の期間の間には7日間のウォッシュアウトがあった。両方の場合に、20mgのフェニレフリンHCl用量と同等の被覆された粒子をアップルソース中で健康な対象に投与した。加えて、実施例2からの徐放性フェニレフリンレジネート粒子と市販の即時放出液との組み合わせを評価した。組み合わせ処置において、15mgのフェニレフリンHClと等しい被覆されたフェニレフリンレジネート粒子をアップルソース中で投与し、5mgのフェニレフリンHClと等しい10mLの液体を経口注射器によって投与した。
第2の予備研究を実施して、(i)30mgのフェニレフリンが、4時間間隔で与えた即時放出性フェニレフリンの2回の10mg用量と比較して、同様の最大薬物濃度を獲得するかどうかを決定し、(ii)20mgのフェニレフリン及び1300mgのアセトアミノフェンのER PKプロファイル及びバイオアベイラビリティを評価した。
PK研究についての結果を、図1−11中及び以下の表13中に示す。
20mgのフェニレフリンを含有するER−IR混成物は、10mgのIR用量の50%のCmax、及び2回の10mgのIR用量(20mg)よりも15%多いAUCinfを有した。
ランダム化した二重盲検のプラセボ対照試験を実施して、上気道感染症に起因する鬱血及び疼痛症状を患う対象におけるフェニレフリン及びフェニレフリン−アセトアミノフェン徐放性製剤の有効性を決定した。1300mgのアセトアミノフェンと同時投与した30mgのER用量、45mgのER用量、及び30mgのER用量を評定し、プラセボと比較した。各実施例では、本発明の被覆されたERフェニレフリンレジネート粒子を用いた。1300mgのアセトアミノフェンと同時投与した30mgのER用量、45mgのER用量、及び30mgのER用量は各々、1日目の0〜12時間の(1)鼻詰まり/鼻閉、(2)副鼻腔の圧迫/圧痛、及び(3)頭部鬱血についての重症度スコアにおいてプラセボに対して良好に機能した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 徐放性粒子であって、前記徐放性粒子が、デンプン、フェニレフリン、及びアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、前記デンプン、フェニレフリン、及びアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマーが、少なくとも2つのコーティング層で被覆されている、徐放性粒子。
[2] 第1のコーティング層が、エチルセルロース、クエン酸アセチルトリブチル、及びステアリン酸マグネシウムを含む、[1]に記載の徐放性粒子。
[3] 第2のコーティング層が、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマー、及びエチルセルロース水分散液を含む、[2]に記載の徐放性粒子。
Blackledge HM,O’Farrell J,Minton NA,et al.The effect of therapeutic doses of paracetamol on sulphur metabolism in man.Hum Exp Toxicol 1991 May;10(3):159〜65。
Claims (2)
- 徐放性粒子であって、前記徐放性粒子が、デンプン、フェニレフリン、及びアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、前記デンプン、フェニレフリン、及びアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマーが、少なくとも2つのコーティング層で被覆されており、
第1のコーティング層が、エチルセルロース、クエン酸アセチルトリブチル、及びステアリン酸マグネシウムを含み、
第2のコーティング層が、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマー、及びエチルセルロース水分散液を含み、
前記徐放性粒子が、25℃及び60%の相対湿度で24か月間、並びに40℃及び75%の相対湿度で3か月間安定である
徐放性粒子。 - 以下に示す成分を含む、請求項1に記載の徐放性粒子。
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