JP6340406B2 - フェニレフリン樹脂酸塩粒子及び医薬製剤におけるその使用 - Google Patents

Description

本発明は、固体、半固体、又は液体剤形に好適なフェニレフリン粒子に関する。フェニレフリン粒子（被覆されていてもよい）は、長期間にわたって薬学的に好適な血漿濃度を提供する速度でフェニレフリンを放出する。本発明は、また、フェニレフリン粒子を含む剤形を製造するプロセス、及び前記剤形の経口投与によってヒト被験体における鼻閉及び呼吸器の鬱血を軽減する方法に関する。剤形は、更に、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮咳剤、及び去痰剤からなる群のうちの１つ以上から選択される１つ以上の追加の治療活性剤を含んでよい。

フェニレフリンは、直接的及び間接的な交感神経刺激効果を有する強力な血管収縮剤である［Ｈｏｆｆｍａｎ ２００１］。優位且つ直接的な効果は、α１−アドレナリン受容体における受容体活性化作用である。鼻粘膜の容量血管（後毛細管小静脈）に位置するα１−アドレナリン受容体を刺激すると、血管収縮、血液量の減少、及び鼻粘膜の体積減少（抗鼻閉）が生じる［Ｊｏｈｎｓｏｎ １９９３］。血管収縮により、鼻、喉、及び洞の内膜に入る流体が少なくなり、粘膜産生の減少に加えて鼻粘膜の炎症の減少が生じる［Ｊｏｈｎｓｏｎ １９９３］。したがって、血管、主に鼻道に位置するものを収縮させることによって、フェニレフリンは、鼻閉を減少させる［Ｈｏｆｆｍａｎ ２００１、Ｅｍｐｅｙ １９８１］。

フェニレフリンは、第Ｉ類（一般的に安全且つ有効と認められる）一般用医薬品（ＯＴＣ）経口抗鼻閉剤である。世界的に、フェニレフリンは、１９６０年代から利用可能であり、１９９６年から、フェニレフリンは、米国で広く用いられている。ＯＴＣ成人及び小児用の鎮咳及び風邪薬で広く用いられている塩酸フェニレフリンは、感冒、花粉症、又は他の上気道アレルギー（アレルギー性鼻炎）による鼻閉を一時的に緩和するための成人及び小児による使用に適応となる。成人における経口投与のために１０ｍｇの錠剤で市販されている。投与計画は、４時間ごとに１つの１０ｍｇ用量のフェニレフリンであり、２４時間で６０ｍｇ（６用量）を超えない。完全情報は、承認薬のＯＴＣモノグラフラベルにおいて入手可能である。

フェニレフリン、化学名（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアミノエタノールは、塩酸塩として市販されている。実験式は、Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２・ＨＣｌであり、分子量は、２０３．６７である。白からオフホワイトの結晶質粉末である化合物は、以下の化学構造を有する：

フェニレフリン代謝の主な経路は、硫酸抱合（主に、腸壁における）、並びにモノアミンオキシダーゼのＡ型及びＢ型による酸化的脱アミノである［Ｓｕｚｕｋｉ １９７９］。グルクロン酸抱合も生じるが、それほど多くない。ある研究では、８時間にわたって３０ｍｇ用量を経口投与した後［Ｉｂｒａｈｉｍ １９８３］、フェニレフリンは、それぞれ、用量の４７％、３０％、１２％、及び６％で硫酸フェニレフリン、ｍ−ヒドロキシマンデル酸、フェニレフリン−グルクロニド、及び硫酸ｍ−ヒドロキシ−フェニルグリコールに代謝された。脱アミンは、フェニレフリンの静脈内注射後の優位な代謝系路であるが［Ｈｅｎｇｓｔｍａｎｎ １９８２］、硫酸抱合は、経口投与後の優位な経路である。ヒトにおけるフェニレフリンの第Ｉ相及び第ＩＩ相代謝産物を以下に示す。略図中の百分率の値は、Ｉｂｒａｈｉｍによって報告された経口用量の百分率を指す。

成人における即時放出フェニレフリンの使用の臨床試験から得られた有効性データは、フェニレフリンが有効な抗鼻閉剤であることを示す。

アセトアミノフェンは、鎮痛及び解熱活性を有するパラアミノフェノール誘導体である。それは、感冒、腰痛、頭痛、歯痛、生理痛、及び筋肉痛の軽微な痛み及び疼痛を一時的に緩和するため；並びに関節炎の軽微な痛みを一時的に緩和するため；並びに解熱のために用いられる。米国におけるアセトアミノフェンの成人用量は、４〜６時間ごとに１０００ｍｇであり、２４時間で最高４０００ｍｇである。徐放アセトアミノフェンの成人用量は、８時間ごとに１３００ｍｇであり、２４時間で最高３９００ｍｇである。

アセトアミノフェンは、３つの主な平行経路を介して肝臓によって主に代謝される：グルクロン酸抱合、硫酸化、及び酸化［Ｍｉｎｅｒｓ １９８３；Ｓｌａｔｔｅｒｙ １９８９；Ｌｅｅ １９９２；Ｍｉｎｅｒｓ １９９２］。グルクロン酸及び酸化経路は、一次速度プロセスに従い、これは、代謝されるアセトアミノフェンの濃度が、肝臓中の濃度が増大するにつれて増大することを意味する。硫酸経路は、ミカエリス−メンテン速度式に従い、これは、肝臓中の濃度がいったん飽和レベルを超えると、代謝されるアセトアミノフェンの濃度が一定に保たれることを意味する。

アセトアミノフェン代謝の略図を以下に示す。治療用量の９％未満が、変化せずに尿に排出される［Ｍｉｎｅｒｓ １９９２］。主な代謝経路は、グルクロン酸抱合であり、この場合、アセトアミノフェン用量の４７％〜６２％がグルクロニドと抱合する。これらグルクロニド抱合体は、不活性且つ非毒性であり［Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ １９７６］、胆汁に分泌され、尿に排出される。グルクロン酸抱合体は、必須補助因子としてのウリジン５'−ジホスホグルクロン酸と共に、グルクロニルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ１Ａ６）［Ｃｏｕｒｔ ２００１］の１つのアイソフォームによって主に触媒される。

アセトアミノフェンの第２の主な経路は、硫酸化であり、この場合、用量の２５％〜３６％が硫酸と抱合する。これら硫酸エステル抱合体も、不活性且つ非毒性であり［Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ １９７６］、容易に尿に排出される。硫酸化は、異種細胞質内酵素であるスルホトランスフェラーゼによって媒介され、３'−ホスホアデノシン５'−リン酸が補助因子である。硫酸の枯渇ではなくスルホトランスフェラーゼ活性が、アセトアミノフェンの硫酸化の律速因子である［Ｂｌａｃｋｌｅｄｇｅ １９９１］。

第３の経路は、酸化であり、この場合、アセトアミノフェンの用量の５％〜８％が、シトクロームＰ−４５０酵素系を介して代謝される。アセトアミノフェンの代謝に主に関与しているシトクロームＰ−４５０アイソザイムは、ＣＹＰ２Ｅ１である［Ｍａｎｙｉｋｅ ２０００］。アセトアミノフェンがＣＹＰ２Ｅ１によって代謝されるとき、それは、反応性の高い中間体であるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を形成する。ＮＡＰＱＩは反応性が高いので、肝臓外で測定することができず、貯留することもできない。この中間体は、グルタチオンの肝細胞貯蔵によって速やかに不活化されて、システイン及びメルカプツレート抱合体を形成し、これは、不活性且つ非毒性である［Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ １９７６］。これら抱合体は、尿に排出される［Ｍｉｔｃｈｅｌｌ １９７４］。

フェニレフリンの送達頻度を下げる必要がある。投与頻度を下げることにより、患者のコンプライアンスが改善される。更に、活性成分の治療血漿濃度が一定であることにより、従来の即時放出製剤を複数回投与したときにみられる変動に比べて、より有効であり更には効果的であり得る。有効濃度が持続することにより、高いピーク血漿濃度でみられる副作用の重篤度及び頻度を低下させることができる。したがって、例えば、６、８、１２、１６、２０、又は２４時間に１回等の低頻度で投与することができるフェニレフリンの製剤が必要とされている。

また、即時放出フェニレフリンよりも長い持続時間を提供する活性物質とフェニレフリンの持続時間とを一致させる必要もある。

米国特許出願公開第２００７０２８１０２０号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、３０ｍｇのフェニレフリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｍ、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む持続放出錠剤のヒト被験体への投与、並びに前記持続放出錠剤と１０ｍｇの即時放出フェニレフリンの３回投与との比較について開示している。

米国特許第８，２８２，９５７号（ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．）には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ＰＯ、アセチルトリブチルシトレート、及びステアリン酸マグネシウムを含む第１のコーティング層、並びにＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ（商標）、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びシメチコンを含む第２のコーティング層で被覆された、フェニレフリンＨＣｌと、加工デンプンと、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商標）とを含む被覆されたフェニレフリン粒子、並びにアセトアミノフェンを含む剤形を含む医薬剤形におけるその使用について開示している。

米国特許第６，００１，３９２号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）は、ジビニルベンゼンで架橋されたＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲ６９の被覆されているものと被覆されていないものとの混合物を含む薬物／樹脂複合体について開示している。

米国特許出願公開第２０１０００６８２８０号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、持続放出形態のフェニレフリンを含む医薬剤形について開示している。ある実施形態によれば、生物学的同等性試験において、３０ｍｇのフェニレフリン、ラクトース一水和物、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ ＣＲ、Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦ、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の単一用量のフェニレフリンを、４時間間隔で投与した２つの１０ｍｇのフェニレフリン即時放出錠剤と比較した。

米国特許出願公開第２００５０２６６０３２号及び同第２００６００５７２０５号（Ｓｏｖｅｒｅｉｇｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、フェニレフリンを含む医薬剤形について開示している。ある実施形態によれば、フェニレフリンは、例えば、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムを用いてイオン交換樹脂複合体に配合され、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＭＡＥ、及びＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ｃＰＤ等の遅延放出ポリマーで被覆される。この実施形態における製剤は、４５ｍｇの持続放出フェニレフリンと１５ｍｇの即時放出フェニレフリンとを含有している。

米国特許第８，０６２，６６７号（Ｔｒｉｓ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）は、被覆された薬物−イオン交換樹脂複合体について開示している。ある実施形態によれば、フェニレフリンは、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムを用いてイオン交換樹脂複合体に配合され、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（商標）ＳＲ−３０Ｄ、トリアセチン、及び水で被覆される。

米国特許第８，３９４，４１５号（ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．）は、特定の成分を含む第１及び第２のコーティング層で被覆された即時放出イブプロフェン及び徐放フェニレフリン−特定のイオン交換樹脂複合体を含む液体製剤について開示している。

米国特許出願第１１／７６１，６９８号（ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．）は、エチルセルロースを含む第１のコーティング層及び保護コーティングを含む第２のコーティング層で被覆されたイブプロフェン（ＩＲ）及びフェニレフリンを含む固体組成物について開示している。

米国特許出願公開第２０１０００６８２８０号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）は、Ｅｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセルを介して送達される１０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ、Ｅｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセルを介して送達される１０ｍｇのＳｕｄａｆｅｄ ＰＥ（商標）及び３０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌを比較するバイオアベイラビリティ試験について開示している。

米国特許出願公開第２００７０１４２３９号（Ｃｏａｔｉｎｇ Ｐｌａｃｅ，Ｉｎｃ．）は、１つ以上の薬物を１つ以上のイオン交換樹脂にロードして、薬物負荷樹脂粒子を形成する方法及び組成物について開示している。

上述の属性を有するフェニレフリン製品が依然として必要とされている。

発明の概要
本発明は、服用後約０．１〜約１６時間、好ましくは約０．５〜約５時間、より好ましくは約１〜約４．５時間で、フェニレフリンのピーク血漿濃度を提供するように、それを必要としている被験体に、フェニレフリン又はその薬学的に許容し得る塩を送達するフェニレフリン粒子であって、前記フェニレフリンが、服用後少なくとも約６、約８、約１２、約１６、約２０、及び／又は約２４時間、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬ超の濃度で維持される粒子を目的とする。

好ましい実施形態によれば、本発明は、服用後約０．１〜約１６時間、好ましくは約０．５〜約５時間、より好ましくは約１〜約４．５時間で、フェニレフリンのピーク血漿濃度を提供するように、それを必要としている被験体に、フェニレフリン又はその薬学的に許容し得る塩を送達する、被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩粒子であって、前記フェニレフリンが、服用後少なくとも約６、約８、約１２、約１６、約２０、及び／又は約２４時間、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬ超の濃度で維持される粒子を目的とする。

本発明は、また、服用後約０．１〜約１６時間、好ましくは約０．５〜約５時間、より好ましくは約１〜約４．５時間で、フェニレフリンのピーク血漿濃度を提供するように、それを必要としている被験体に、フェニレフリン又はその薬学的に許容し得る塩を送達するフェニレフリン粒子であって、前記フェニレフリンが、服用後少なくとも約６、約８、約１２、約１６、約２０、及び／又は約２４時間、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬ超の濃度で維持される粒子を含む医薬剤形を目的とする。

別の実施形態では、フェニレフリンの徐放を提供するフェニレフリン粒子を、即時放出型のフェニレフリンと組み合わせる。

別の実施形態では、フェニレフリン粒子を、即時又は持続放出のための１つ以上の追加の治療剤と組み合わせる。このような剤は、服用時に即時放出させるために、持続放出させるために、フェニレフリンのうちの少なくとも一部と同時に結腸で放出させるために、又はこれらの組み合わせのために処方してよい。１つの実施形態では、追加の治療剤は、被覆されない。別の実施形態では、追加の治療剤は、被覆される。

追加の治療剤は、風邪、季節性アレルギー及び他のアレルギー、花粉症、又は鼻の疾患（これらはいずれも鼻汁の増加を引き起し得る）の症状を軽減するのに有用な、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮咳剤、去痰剤、若しくは任意の他の治療剤、又はこのような剤の組み合わせであってよい。好ましくは、１つ以上の追加の治療剤は、アセトアミノフェンである。

抗ヒスタミン剤及び鬱血除去剤の例としては、ブロモフェニラミン、クロルシクリジン、デクスブロムフェニラミン、ブロムヘキサン、フェニンダミン、フェニラミン、ピリラミン、トンジルアミン、プリポリジン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、モンテルカスト、プロピルヘキサドリン、トリプロリジン、クレマスチン、アクリバスチン、プロメタジン、オキソメマジン、メキタジン、ブクリジン、ブロムヘキシン、ケトチフェン、テルフェナジン、エバスチン、オキサタミド、キシロメタゾリン、ロラタジン、デスロラタジン、及びセチリジン；これらの異性体、並びにこれらの薬学的に許容し得る塩類及びエステル類が挙げられるが、これらに限定されない。

好適な鎮痛剤、抗炎症剤、及び解熱剤の例としては、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、及びスプロフェン）及びＣＯＸ阻害剤（例えば、セレコキシブ）；アセトアミノフェン；アセチルサリチル酸；酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、及びトルメチン）；フェナム酸誘導体（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸）；ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサール）；並びにオキシカム（例えば、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びメロキシカム）等の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；これらの異性体、並びにこれらの薬学的に許容し得る塩類及びプロドラッグ類が挙げられるが、これらに限定されない。

鎮咳剤及び去痰剤の例としては、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ノスカピン、クロフェジアノール、メントール、ベンゾナテート、エチルモルヒネ、コデイン、アセチルシステイン、カルボシステイン、アンブロキソール、ベラドンナアルカノイド、ソブレロール、グアヤコール、及びグアイフェネシン；これらの異性体、並びにこれらの薬学的に許容し得る塩類及びプロドラッグ類が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の別の態様は、本発明のフェニレフリン粒子を投与することを含む、それを必要としている被験体における風邪、インフルエンザ、アレルギー、又は非アレルギー性鼻炎の症状を治療する方法である。特定の実施形態では、フェニレフリン粒子は、約６、８、１２、１６、２０、又は２４時間ごとに投与される。１つの好ましい実施形態では、フェニレフリン粒子は、約１２時間ごとに投与される。別の好ましい実施形態では、フェニレフリン粒子は、約８時間ごとに投与される。

本発明の特定の実施形態は、被験体におけるフェニレフリンの持続バイオアベイラビリティを維持する方法であって、前記被験体にフェニレフリン粒子を経口投与することを含み、前記フェニレフリンの少なくとも一部が結腸から吸収され、前記被験体の血漿中のフェニレフリン濃度が、組成物の投与の約６時間後に少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである方法である。特定の実施形態では、被験体の血漿中のフェニレフリンの濃度は、組成物の投与の約８時間後に少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、被験体の血漿中のフェニレフリンの濃度は、組成物の投与の約１２時間後に少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、被験体の血漿中のフェニレフリンの濃度は、組成物の投与の約２０時間後に少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、被験体の血漿中のフェニレフリンの濃度は、組成物の投与の約２４時間後に少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。本発明の特定の実施形態は、被験体にフェニレフリンを投与する方法であって、フェニレフリン粒子を経口投与することを含み、前記組成物が、前記フェニレフリンの少なくとも一部を結腸に送達し、前記フェニレフリンが、結腸で放出され、結腸から吸収される方法である。

本発明は、以下の図面、詳細な説明、及び実施例を参照することによって、より十分に理解することができる。

２０ｍｇのフェニレフリンを含む被覆された徐放（ＥＲ）フェニレフリン樹脂酸塩粒子を投与した際のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを示す。図１を参照すると、ｙ軸は、血漿中の遊離フェニレフリンの濃度（ピコグラム（ｐｇ）／ミリリットル（ｍＬ））を表す。ｘ軸は、時間（時）を表す。図１は、フェニレフリンの平均濃度が約２時間でピーク（Ｃｍａｘ）に達することを示す。また、図１は、約１２時間で第２のピークを示す。 ２０ｍｇのフェニレフリンを含む被覆されたＥＲフェニレフリン樹脂酸塩粒子を投与した際のフェニレフリンの個々の血漿濃度プロファイルを示す。図２を参照すると、調節放出フェニレフリンについての被験体間変動は良好である。Ｃｍａｘの範囲は、約１時間〜約４．５時間で生じる。約１２時間の第２のピークは、全ての被験体について観察された。 ２０ｍｇのフェニレフリンを含む被覆されたＥＲフェニレフリンＨＣｌ粒子を投与した際のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを示す。図３を参照すると、破線は、比較目的のための図１のプロファイルである。フェニレフリン樹脂酸塩粒子ではわずかに高いＣｍａｘが観察された。約１２時間の第２のピークは、両プロファイルにおいて観察された。これは、粒子が消化管に速やかに移動した結果として、腸壁によって前全身的に（systemically）代謝されるフェニレフリンが少なくなった結果であり得る。結腸におけるフェニレフリンの放出により、後でより多く吸収される。 ２０ｍｇのフェニレフリンを含む被覆されたＥＲフェニレフリンＨＣｌ粒子を投与した際のフェニレフリンの個々の血漿濃度プロファイルを示す。 １５ｍｇのフェニレフリンを含む被覆されたＥＲフェニレフリン樹脂酸塩粒子及び５ｍｇのフェニレフリンを含む液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌ（「ＥＲ−ＩＲブレンド」）を投与した際のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを示す。図５を参照すると、実線は、ＥＲ−ＩＲブレンドを表す。ここでも、この処理の曲線は、樹脂酸塩及びＨＣｌ製剤でみられたものと一致する。ＥＲ−ＩＲブレンドについては、最初の２時間以内に２つのピークが存在し、一方は、主にＩＲ投与に起因し、他方は、ＩＲ及びＥＲ投与の蓄積に起因する。より速やかにＣｍａｘに達し、より長時間維持された。したがって、ＥＲ−ＩＲブレンドは、効果の発現開始の観点で有益であると思われる。 １５ｍｇのフェニレフリンを含む被覆されたＥＲフェニレフリン樹脂酸塩粒子及び５ｍｇのフェニレフリンを含む液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌを投与した際のフェニレフリンの個々の血漿濃度プロファイルを示す。 ２０ｍｇのフェニレフリンを含む液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌを投与した際のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを示す。図７を参照すると、実線は、市販のＩＲ液体製品についてのプロファイルを表し、破線は、比較のための図５のプロファイルである。ＥＲ−ＩＲブレンドのＣｍａｘは、ＩＲ型のＣｍａｘよりも低い。 ２０ｍｇのフェニレフリンを含む液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌを投与した際のフェニレフリンの個々の血漿濃度プロファイルを示す。 ２２．５ｍｇのフェニレフリンを含む被覆されたＥＲフェニレフリン樹脂酸塩粒子及び７．５ｍｇのフェニレフリンを含む液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌ（「ＥＲ−ＩＲブレンド」）を投与した際のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを示し、２０ｍｇのフェニレフリンを含む液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌと比較する。 Ａ及びＢは、（１）１５ｍｇのフェニレフリンを含む被覆されたＥＲフェニレフリン樹脂酸塩粒子及び５ｍｇのフェニレフリンを含む液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌを投与した際（図１０Ａ）、及び（２）２２．５ｍｇのフェニレフリンを含む被覆されたＥＲフェニレフリン樹脂酸塩粒子及び７．５ｍｇのフェニレフリンを含む液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌを投与した際（図１０Ｂ）のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを（３）２０ｍｇのフェニレフリンを含む液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌと比較する。 （１）１５ｍｇのフェニレフリンを含む被覆されたＥＲフェニレフリン樹脂酸塩粒子及び５ｍｇのフェニレフリンを含む液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌを投与した際のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを、（２）（ａ）１５ｍｇのフェニレフリンを含む被覆されたＥＲフェニレフリン樹脂酸塩粒子、（ｂ）５ｍｇのフェニレフリンを含む液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌ、及び（ｃ）１３００ｍｇのＥＲアセトアミノフェンの組み合わせと比較する。

当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本発明を最大限に利用できるものと考えられる。以下の具体的な実施形態は、単なる例示として解釈すべきであり、いかなることがあっても以下の開示を限定するものではない。

特に断らない限り、本明細書で用いる技術的及び科学的な用語はすべて、本発明が属する技術分野における当業者によって共通に解釈されるものと同じ意味を有するものとする。更に、本明細書において言及する刊行物、特許出願、特許、及び他の引用文献は全て、参照することにより組み込まれる。本明細書で使用するとき、全ての百分率は、特に規定しない限り、重量による。更に、本明細書に記載する全ての範囲は、２つの端点間の値の任意の組み合わせを包含的に含むことを意味する。

定義
本明細書で使用するとき、フェニレフリンの薬学的に許容し得る塩としては、塩酸フェニレフリン、重酒石酸フェニレフリン、タンニン酸フェニレフリン等が挙げられるが、これらに限定されない。１つの好ましい実施形態では、フェニレフリンの薬学的に許容し得る塩は、塩酸フェニレフリンである。

「ＡＵＣ」とは、本明細書で使用するとき、任意の所与の薬物について、台形公式によって計算した、薬物の投与又は活性化からある時点までの「濃度−時間曲線下面積」を意味する。ＡＵＣは、経時的な薬物の累積血漿濃度を示すパラメータであり、血漿中の薬物の総量及びアベイラビリティの指標である。

「Ｃｍａｘ」とは、本明細書で使用するとき、薬物を投与した後且つ第２の用量の投与前に、試験した領域において薬物が達する極大（又はピーク）濃度を意味する。

本明細書で使用するとき、「結晶質形態」は、可視光を回折する能力が挙げられるが、これらに限定されない結晶様特性を示すような、活性成分の非晶質ではない形態を意味するものとする。また、結晶質は、純粋形態、すなわち、例えば他の賦形剤が添加されていない活性成分を記載するためにも用いる場合がある。

「遅延放出」とは、投与後、活性成分が剤形から放出されない少なくとも１期間が存在する、すなわち、経口投与の直後以外の時間に活性成分の放出が生じることを意味する。

本明細書で使用するとき、「溶解媒体」とは、例えば、製品の試験のために用いられるインビトロ溶解媒体又は胃腸液等の、本発明の懸濁剤形が溶解し得る任意の好適な液体環境を意味するものとする。本発明の懸濁剤形からの活性成分の溶解を試験するために用いられる好適なインビトロ溶解媒体としては、米国薬局方に記載されているものが挙げられる。

「投与量」、「剤形」、又は「用量」とは、本明細書で使用するとき、一度に投与される治療活性剤を含む医薬組成物の量を意味する。「投与量」、「剤形」、又は「用量」は、同時に投与される１つ以上の単位の医薬組成物の投与を含む。１つの実施形態では、剤形は、錠剤である。１つの実施形態では、剤形は、多層錠剤である。多層錠剤を含む実施形態では、１つの層は、即時放出部分を含んでよく、別の層は、徐放部分を含んでよい。多層錠剤を含む実施形態では、１つの層は、フェニレフリン樹脂酸塩粒子を含んでよく、別の層は、即時放出型のフェニレフリン及び／又は第２の活性成分を含んでよい。１つの実施形態では、フェニレフリン樹脂酸塩粒子を含む剤形は、液体充填ソフトゲルである。

本明細書で使用するとき、「薬物−樹脂複合体」とは、医薬活性成分が挙げられるが、これに限定されない活性成分及びイオン交換樹脂の結合型を意味するものとする。また、薬物−樹脂複合体は、当該技術分野において「樹脂酸塩」とも呼ばれる。本発明に従って用いてよいイオン交換樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ ６９（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）であり、これは、スチレンとジビニルベンゼンとのスルホン化コポリマーに由来する不溶性、強酸性、ナトリウム型カチオン交換樹脂である。移動又は交換性カチオンは、ナトリウムであり、これは、例えば、銅、亜鉛、鉄、カルシウム、ストロンチウム、マグネシウム、及びリチウムを含む多くのカチオン性（塩基性）種に交換又は置換してもよい。薬物／樹脂複合体を形成するためのイオン交換樹脂粒子への薬物の吸着は、米国特許第２，９９０，３３２号及び同第４，２２１，７７８号に示されているように、周知の技術である。一般には、薬物を樹脂の水性懸濁液と混合し、次いで、複合体を洗浄及び乾燥する。樹脂への薬物の吸着は、反応媒体のｐＨの変化を測定することによって、又はナトリウム若しくは薬物の濃度の変化を測定することによって検出することができる。形成された薬物／樹脂複合体を回収し、エタノール及び／又は水で洗浄して、任意の未結合薬物を確実に除去することができる。複合体は、通常、室温又は高温で、トレー内で風乾する。薬物／樹脂複合体は、フェニレフリンの樹脂に対する比が、約０．２５：１〜約０．６５：１、好ましくは約０．３０：１〜約０．５５：１、好ましくは約０．３５：１〜約０．４５：１である。

「腸溶性」とは、腸内でみられる約５．０超、又は約５．５超、又は約６．０超のｐＨで溶解できることを意味するものとする。

「徐放」とは、投与後、実質的に連続的な管理された方式で剤形から活性成分が放出され、完全に放出するのにかかる時間、すなわち、剤形から活性成分が枯渇するまでの時間が、同様物の即時放出剤形に関する時間よりも長いことを意味する。徐放の種類としては、制御、持続、持効、ゼロ次、一次、拍動性等が挙げられる。

本明細書で使用するとき、「即時放出」とは、少なくとも１つの活性成分の溶解特性が、その活性成分を含む即時放出錠剤についてのＵＳＰ規格を満たすことを意味する。即時放出特性を有する活性成分は、活性成分の溶解を遅延又は延長する意図なく、胃腸内容物に溶解し得る。

「液体剤形」は、非排他的に、活性成分のうちの１つ以上が溶解しているか、部分的に溶解しているか、又は未溶解若しくは懸濁状態である懸濁剤又はエリキシル剤を含んでよい。

本明細書で使用するとき、「調節放出」とは、胃腸液等の溶解媒体への活性成分の放出又は溶解の変化に適用するものとする。調節放出の種類としては、１）徐放又は２）遅延放出が挙げられる。一般に、調節放出剤形は、活性成分を服用後長時間にわたって利用可能にし、それによって、従来の剤形における同じ活性成分の投与と比べて投与頻度を低減するために処方される。また、調節放出剤形は、１つの活性成分の持続時間が別の活性成分の持続時間と異なっていてもよい、活性成分の組み合わせの使用を可能にする。

本明細書で使用するとき、「薬力学」又は「ＰＤ」とは、作用部位における薬物濃度と得られる効果との間の関係についての研究である。

本明細書で使用するとき、「薬物動態学」又は「ＰＫ」とは、薬物の吸収、分布、代謝、及び排泄の時間経過の研究である。

本明細書で使用するとき、用語「フェニレフリン」とは、ベンゼンメタノール、３−ヒドロキシ−α−［（メチルアミノ）メチル］を意味し、その薬学的に許容し得る塩類、エステル類、異性体、又は誘導体を含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、薬物の「放出速度」とは、単位時間当たりの剤形から放出される薬物の量、例えば、１時間当たりの放出される薬物のミリグラム（ｍｇ／時）を指す。薬物放出速度は、当該技術分野において公知のインビトロ剤形溶解試験条件下で計算される。本明細書で使用するとき、「投与後」の規定時間において得られる薬物放出速度とは、例えば、ＵＳＰ ２４（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２４，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）に記載されているもの等、適切な溶解試験の開始後の規定時間において得られるインビトロ薬物放出速度を指す。

「半透性」とは、本明細書で使用するとき、膜が適切な溶解媒体、例えば、胃腸液又はインビトロ溶解媒体と接触したときに、水は通過することができ、塩類及び本明細書に記載する活性成分等の他の分子は、このような膜を通じてゆっくり拡散することを意味するものとする。

「半固体剤形」とは、高度に粘性であり、（１）それに圧力を印加し、その形状を変形させる何かに実質的に従う能力を有する特性、（２）液体と同程度容易に流動する能力を有しない特性が挙げられるが、これらに限定されない液体の特性の一部を共有する剤形を意味するものとする。また、半固体剤形は、高密度及び明確な形状が挙げられるが、これらに限定されない固体の特性の一部を共有する。半固体としては、非排他的に、ゲル剤、チュー剤形、ペクチン系チュー形態、糖菓チュー形態、成形ゼラチン型形態を挙げることができる。

「固体剤形」とは、室温で実質的に固体であり、少なくとも約０．５ｇ／ｃｃの密度を有する剤形を意味するものとする。固体剤形は、非排他的に、凝集錠剤、カプセル様医薬、粉末又は顆粒充填カプセル剤、粉末又は顆粒充填サッシェ剤、圧縮錠剤、コーティング錠、咀嚼剤形、及び速溶性剤形を挙げることができる。

本明細書で使用するとき、粒子に関して「実質的に被覆されている」とは、粒子の表面積の約２０％未満、例えば、約１５％未満、又は約１．０％未満しか、所望のコーティングに曝露されていない、例えば、被覆されていないことを意味するものとする。本明細書で使用するとき、用語「実質的に被覆する」又は「実質的に連続」とは、コーティングを説明するために用いられる場合、概して連続であり、概してコア又は下層の表面全体を被覆し、その結果、活性成分又は下層がわずかにしか又は全く露出していないことを意味する。粒子に塗布されるコーティングは、層状であってよく、各層は、水性（水系）又は有機溶媒系で調製され、所望のコーティングレベルが得られるまで連続して添加される。

「治療効果」とは、本明細書で使用するとき、疾患を診断、治療、治癒、緩和、若しくは予防するか、身体の構造又は任意の機能に影響を与えることを意図する活性成分の任意の効果又は作用を意味するものとする。

本発明の特定の実施形態は、以下の実施例を通して例証される。本発明は、これら実施例に記載する特定の制限に限定されるものではない。

液体及び固体剤形に処方するために、フェニレフリン徐放性粒子を開発した。フェニレフリン徐放性粒子は、フェニレフリンよりも長い持続時間を提供し得る他の活性物質（特に、痛み活性物質）と、持続時間を一致させるために用いることができる。このような活性物質としては、アセトアミノフェン、イブプロフェン、及びナプロキセン、並びにこれらの塩類及び誘導体類が挙げられるが、これらに限定されない。

実施例１：被覆されたフェニレフリン徐放性粒子を含む製剤の調製
ポリマーコーティングで被覆されたフェニレフリン粒子を含む製剤を調製した。長時間にわたってフェニレフリンを放出させる製剤は、２５℃／６０％ＲＨで２４ヶ月間、及び４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月間安定であることが証明された。フェニレフリンの多くの顆粒製剤は、経時的に安定ではなく、著しく劣化する。

３．２０３ｋｇの被覆されたフェニレフリン粒子のバッチを、表１の処方に従って調製した。量処方及びバッチ処方をそれぞれ表１に示す。

１：２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌを含む粒子の単位用量は、約３７７．４ｍｇである。実際の重量は、粒子中のフェニレフリンＨＣｌのアッセイ量に依存する。
２：固体重量。
３：エチルセルロース、セチルアルコール、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
４：加工中に精製水、アセトン、及びイソプロピルアルコールを除去する。

粒子の層化
１．精製水ＵＳＰを、好適な大きさのステンレス鋼製容器に添加した。
２．エチルアクリレートＮＦ及びメチルメタクリレートコポリマー分散液ＮＦ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ）を、穏やかに撹拌しながら添加した。
３．フェニレフリンＨＣｌ ＵＳＰを、撹拌しながら混合している間に添加し、混合した。
４．工程３の混合物を用いて、アルファ化加工デンプンＮＦを（層状に）被覆した。

乾燥及び篩い分け：
５．工程４で得られた層状フェニレフリンＨＣｌ／アルファ化加工デンプンを乾燥させ、＃２０の篩で篩った。

エチルセルロースコーティング溶液による層状粒子のコーティング
６．以下を、記載する順序で、穏やかに撹拌しながら好適な大きさの容器に添加した：イソプロピルアルコールＵＳＰ、次いで、アセトンＮＦ、次いで、アセチルトリブチルシトレートＮＦ。
７．エチルセルロースＮＦ（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｍｉｕｍ １０）を撹拌しながら添加し、透明な溶液が形成されるまで混合した。
８．ステアリン酸マグネシウムを、撹拌しながら前記溶液に添加した。
９．工程５で得られた、篩い分けされた層状フェニレフリン／アルファ化加工デンプン粒子を、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを取り付けた好適な流動床コーティングユニットを用いて、工程８で得られた溶液で被覆した。

硬化：
１０．工程９で得られた粒子をオーブンで硬化させた。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ及びＡｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ（登録商標）によるＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）で被覆された粒子のコーティング
１１．Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、次いで、精製水ＵＳＰ及びエチルセルロース水性分散液ＮＦ（Ａｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ（登録商標））を、好適な大きさの容器に添加し、穏やかに撹拌しながら混合した。
１２．工程１０で得られたＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）で被覆された層状粒子を、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを取り付けた好適な流動床コーティングユニットを用いて、コーティング溶液で被覆した。
１３．工程１２で得られたコーティング粒子を、コロイド状二酸化ケイ素ＮＦと混合した。

硬化：
１４．工程１３で得られた粒子をオーブンで硬化させた。

溶解分析
工程１４で得られた被覆されたフェニレフリン粒子を、２７４ｎｍにおけるＵＶ検出を利用して、米国薬局方＜Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＞に記載の装置、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ、回転パドルを用いて、０時間から１４時間における溶解について分析した。溶解媒体は、最初の１時間については７５０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌであり、次いで、２〜１４時間については、１０００ｍＬの０．０５Ｍリン酸ナトリウムバッファ（ｐＨ ６．８）であった。温度は、３７℃であり、回転速度は、５０ｒｐｍであった。溶解は、製剤中フェニレフリンの量１００％で調製した標準に対して、放出されたフェニレフリンの割合が、１時間で５０％以下、３時間で３０％以下、８時間で５０％以下であることを示した。使用した方法は、以下の通りであり、結果を以下の表２に示す。

溶解方法ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（２パドル、５０ｒｐｍ）
１．溶解媒体の温度が標的値（３７℃）に達していることを確認する。
２．４５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しいサンプルを量り分ける。（媒体溶液の表面上の）サンプルを、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸を収容している各容器に添加し、５０ｒｐｍのパドル速度で溶解試験を開始する。０．１Ｎ塩酸中で１時間操作した後、１時間の時点での測定を完了する。２５０ｍＬの０．２０Ｍ第三リン酸ナトリウムを添加することによって、直ちに緩衝段階に進める。緩衝媒体のｐＨは、６．８±０．０５である。
３．２７４ｎｍでＵＶ測定するためのラインプローブを備えるＬＥＡＰファイバー光学システムを用いることによって、媒体中に放出されたフェニレフリンＨＣｌのＵＶ吸光度を測定する。
４．溶解しているフェニレフリンＨＣｌの量は、２７４ｎｍの波長における標準溶液のＵＶ吸光度と比較して、試験下のサンプル溶液のＵＶ吸光度を用いて決定することができる。また、溶解しているフェニレフリンＨＣｌの量は、以下のアッセイ方法を用いて決定することができる。

アッセイ方法
サンプルの調製
１．約１６００ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ粒子を正確に計量し、２００ｍＬのメスフラスコに移す。（固体の塊が形成されるのを避けるために、１ｍＬの１％酢酸／水溶液を添加して粒子を濡らすことを推奨する。）
２．７０ｍＬの１％酢酸／アセトニトリル溶液を添加し、１時間低速でプラットフォームシェイカー上にてフラスコを振盪する。注記：フラスコを定期的に回して、溶媒レベルを超えて集まる粒子を除去する。
３．約５０ｍＬの１％酢酸／水溶液をフラスコに添加し、１時間低速でフラスコを連続的に振盪する。
４．１％酢酸／水溶液を用いて規定の体積に希釈し、十分混合する。
５．０．４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ ＰＶＤＦフィルタを用いてアリコートを濾過する。最初の１〜２ｍＬの濾液を廃棄した後、更に希釈するために濾液を回収する。
６．６ｍＬの濾液を５０ｍＬのメスフラスコにピペットで移し、１％酢酸／水で規定の体積に希釈し、十分混合する。

フェニレフリンの分析
標準（０．０５ｍｇ／ｍＬの、１％酢酸／水中フェニレフリンＨＣｌ）及びサンプルを、以下に推奨する条件と同様の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更してもよい。標準溶液のピーク面積と比較して、試験下のサンプル溶液のピーク面積を用いて、フェニレフリンＨＣｌのアッセイを決定する。

分解産物法
サンプルの調製
２．約１６００ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ粒子を正確に計量し、２００ｍＬのメスフラスコに移す。（固体の塊が形成されるのを避けるために、１ｍＬの１％酢酸／水溶液を添加して粒子を濡らすことを推奨する。）
２．７０ｍＬの１％酢酸／アセトニトリル溶液を添加し、１時間低速でプラットフォームシェイカー上にてフラスコを振盪する。注記：フラスコを定期的に回して、溶媒レベルを超えて集まる粒子を除去する。
３．約５０ｍＬの１％酢酸／水溶液をフラスコに添加し、１時間低速でフラスコを連続的に振盪する。
４．１％酢酸／水溶液を用いて規定の体積に希釈し、十分混合する。
５．０．４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ ＰＶＤＦフィルタを用いてアリコートを濾過する。最初の１〜２ｍＬの濾液を廃棄した後、更に希釈するために濾液を回収する。
６．６ｍＬの濾液を５０ｍＬのメスフラスコにピペットで移し、１％酢酸／水で規定の体積に希釈し、十分混合する。

フェニレフリンの分析
標準（０．０００２５ｍｇ／ｍＬの、１％酢酸／水中フェニレフリンＨＣｌ）及びサンプルを、以下に推奨する条件と同様の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。クロマトグラフィーを最適化するためにパラメータを変更してもよい。標準溶液のピーク面積と比較して、試験下のサンプル溶液のピーク面積を用いて、フェニレフリンＨＣｌの分解産物の量を決定する。

実施例２：被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩徐放性粒子の調製
フェニレフリン及びカチオン交換樹脂を含む粒子を調製し、半透性膜で更に被覆した。コーティング成分の量の比（ある程度変動し得る）は、例えば、酢酸セルロース：ヒドロキシプロピルセルロース２：１、３：１、４：１、又は５：１であってよい。コーティング濃度（ある程度変動し得る）は、例えば、コーティング粒子の５０重量％、４５重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、又は２０重量％であってよい。出発カチオン交換樹脂中の粒子の大部分は、約７４μｍ〜約１７７μｍ（マイクロメートル）の粒径の粒子を有していた。

長時間にわたってフェニレフリンを放出させるフェニレフリン樹脂酸塩粒子は、２５℃／６０％ＲＨで２４ヶ月間、及び４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月間安定であることが証明された。フェニレフリンの多くの顆粒製剤は、経時的に安定ではなく、著しく劣化する。

３．８４６ｋｇの被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩粒子のバッチを、表３の処方に従って調製した。量処方及びバッチ処方をそれぞれ表３及び４に示す。

１：２０ｍｇ（Ａ）及び１５ｍｇ（Ｂ）のフェニレフリンＨＣｌを含む粒子の単位用量は、それぞれ、約８４．２ｍｇ及び６３．２ｍｇである。正確な重量は、粒子中のフェニレフリンＨＣｌのアッセイ量に依存する。
２：量は、遊離塩基を表す（１ｍｇのフェニレフリンＨＣｌは、０．８２１ｍｇのフェニレフリン遊離塩基に等しい）。
３：加工中にアセトン及び精製水を除去する。

１：１グラムの塩酸フェニレフリンは、０．８２１グラムのフェニレフリン遊離塩基に等しい。
２：加工中にアセトン及び精製水を除去する。

被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩粒子を、以下の加工工程を用いて作製した：

篩い分け：
１．所望の粒径を有するポリスチレンスルホン酸ナトリウムＵＳＰを、１７０メッシュの篩に通し、篩上に残った画分を回収した。

洗浄：
２．工程１で得られたポリスチレンスルホン酸ナトリウムＵＳＰを精製水に分散させ、混合した。
３．混合しながら、工程２で得られたスラリーの一部を濾過し、精製水ＵＳＰで洗浄した。水の大部分が除去されるまで濾過を続けた。
４．樹脂を容器に移した。
５．スラリーが全て除去されるまで工程３及び４を繰り返した。

薬物負荷：
６．精製水ＵＳＰを、好適な大きさのステンレス鋼製容器に添加した。
７．混合しながら、フェニレフリンＨＣＬを容器に添加し、溶解するまで混合した。
８．工程５で得られた洗浄した樹脂を、連続的に混合しながら添加し、スラリーに混合した。
９．混合しながら、工程８で得られたスラリーの一部を除去し、精製水ＵＳＰで洗浄した。水の大部分が除去されるまで濾過を続けた。
１０．工程９で得られた，洗浄され、濾過されたフェニレフリン樹脂酸を容器に移した。
１１．スラリーが全て濾過されるまで工程９及び１０を繰り返した。

乾燥：
１２．フェニレフリン樹脂酸塩を乾燥させた。

コーティング溶液の調製：
１３．精製水ＵＳＰ及びアセトンＮＦを、適切な大きさのステンレス鋼製容器に添加した。
１４．ヒドロキシプロピルセルロースＮＦを容器にゆっくり添加し、溶解するまで混合した。酢酸セルロースＮＦをゆっくり添加し、溶解するまで混合した。
１５．溶液が所望の重量になるまでアセトンＮＦを添加した。

コーティング：
１６．工程１２で得られたフェニレフリン樹脂酸塩を、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを取り付けた適切な流動床コーティング装置において、工程１５で得られたコーティング溶液で被覆した。
１７．被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩を容器に排出した。

乾燥：
１８．被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩を乾燥させた。

篩い分け：
１９．乾燥した、被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩を、米国標準＃４０メッシュの篩で篩い、篩を通過した画分を回収した。

溶解分析
工程１９で得られた被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩粒子を、２７４ｎｍにおけるＵＶ検出を利用して、米国薬局方＜Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＞に記載の装置、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ、回転パドルを用いて、０時間から１４時間における溶解について分析した。溶出溶媒は、最初の１時間については７５０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌであり、２〜１４時間については、１０００ｍＬの０．０５Ｍリン酸ナトリウムバッファ（ｐＨ ６．８）であった。温度は、３７℃であり、回転速度は、５０ｒｐｍであった。溶解は、製剤中フェニレフリンの量１００％で調製した標準に対して、放出されたフェニレフリンの割合が、１時間で５０％以下、３時間で３０％以下、８時間で５０％以下であることを示した。使用した方法は、以下の通りであり、結果を以下の表５に示す。

溶解方法ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２（パドル）、５０ｒｐｍ
１．溶解媒体の温度が標的値に達していることを確認する。
２．（媒体溶液の表面上の）サンプルを、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸を収容している各容器に添加し、５０ｒｐｍのパドル速度で溶解試験を開始する。０．１Ｎ塩酸中で１時間操作した後、１時間後のサンプルを注ぎ、２５０ｍＬの０．２０Ｍ第三リン酸ナトリウムを添加することによって、直ちに緩衝段階に進めた。媒体のｐＨは、６．８±０．０５でなければならない。
３．１時間後、３時間後、６時間後（任意）、及び８時間後に、各容器から溶解サンプル溶液１０ｍＬを注ぐ。Ｖａｒｉａｎ Ｆｕｌｌ Ｆｌｏｗフィルタ（１０μｍ）を通してサンプル溶液を濾過する。
４．溶解しているフェニレフリンの量は、２７４ｎｍの波長における標準溶液のＵＶ吸光度と比較したＵＶ吸光度から決定することができる。また、溶解しているフェニレフリンの量は、フェニレフリンアッセイ方法を用いて決定することができる。
５．より早い時点で注いだ量を加えることによって、３、６、及び８時間で溶解した量を補正する。ＤＩＳＳＬプログラム（又は等価物）を用いて又は手動で、中間体サンプリングについて補正する。

実施例３：粒径分布分析
数ロットの樹脂及び樹脂系粒子を、粒径分布について分析した。サンプルは、（１）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９樹脂（ＤＯＷ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販）、（２）選択された粒径を有する無負荷樹脂（それぞれ、プロセスＡ又はプロセスＢによって調製）、及び（３）負荷樹脂酸塩粒子（すなわち、フェニレフリンを含有）を含んでいた。粒径分布は、１１分間９０ボルトに設定したＦＭＣ Ｓｙｎｔｒｏｎ Ｓｉｅｖｅ ａｎａｌｙｚｅｒ（ＦＭＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）において、１サンプル当たり約７５グラムを用いて分析した。篩を、ほんの少量のステアリン酸マグネシウムで処理して、操作中の粘着を予防した。結果を表６及び７に示す。

粒径分布は、例えば、機械的撹拌と合わせて音波パルスを用いることによって動作するＡＴＭ Ｌ３Ｐソニックシフター（Ａｄｖａｎｔｅｃｈ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｂｅｒｌｉｎ，ＷＩ）を用いて、小規模で分析して、粒子を有効に分離することができる。

１．Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９「そのまま」市販
２．粒径「プロセスＡ」を選択した後のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９
３．粒径「プロセスＢ」を選択した後のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９
４．ＧＲＡＤＩＳＴＡＴ，Ｂｌｏｔｔ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ Ｐｙｅ，Ｋ．（２００１） ＧＲＡＤＩＳＴＡＴ：ａ ｇｒａｉｎ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｕｎｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ ｓｅｄｉｍｅｎｔｓ．Ｅａｒｔｈ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ａｎｄ Ｌａｎｄｆｏｒｍｓ ２６，１２３７〜１２４８を用いて決定したＤ₁₀、Ｄ₅₀、及びＤ₉₀。

１．粒径「プロセスＡ」を選択した後のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９
２．粒径「プロセスＢ」を選択した後のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９
３．ＧＲＡＤＩＳＴＡＴ，Ｂｌｏｔｔ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ Ｐｙｅ，Ｋ．（２００１） ＧＲＡＤＩＳＴＡＴ：ａ ｇｒａｉｎ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｕｎｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ ｓｅｄｉｍｅｎｔｓ．Ｅａｒｔｈ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ａｎｄ Ｌａｎｄｆｏｒｍｓ ２６，１２３７〜１２４８を用いて決定したＤ₁₀、Ｄ₅₀、及びＤ₉₀。

薬物負荷の効果に対する薬物−樹脂比の影響を観察した。結果を以下の表８及び９に示す。

１．スラリー中のフェニレフリンＨＣｌに基づく。
２．フェニレフリンの遊離塩基に基づく。

フェニレフリンアッセイ方法−表８及び９の測定
サンプルの調製
１．好適な量の被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩サンプル（２５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに相当する量を含有）を正確に計量し、計量したサンプルを５００ｍＬのメスフラスコに移す。
２．希釈液（１Ｎ ＨＣｌ）４００ｍＬを添加し、２時間以上低速でプラットフォームシェイカー上にてフラスコを振盪する。
３．粒子が溶媒レベルを超えて集まらないことを確実にするために、定期的に希釈液で粒子を溶液にすすぐ。
４．希釈液で規定の体積に希釈し、十分混合する。
５．０．４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ ＰＶＤＦシリンジフィルタ又は等価物を用いてアリコートを濾過する。μおよそ最初の５ｍＬの濾液を廃棄した後、分析のためにＨＰＬＣバイアルに残りを回収する。

フェニレフリンの分析
標準（０．０５ｍｇ／ｍＬの、１Ｎ ＨＣｌ中フェニレフリンＨＣｌ）及びサンプルを、以下に推奨する条件と同様の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更してもよい。システムの適合性規格を満たしている場合、分析結果は有効である。

実施例４−ＰＫ試験材料の溶解分析
実施例５の第１のＰＫ試験、第２のＰＫ試験、及びＰＤ試験で使用した被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩粒子を、実施例２に記載の方法を用いて０〜８時間の溶解について分析した。結果を以下の表１０Ａに示す。

また、実施例５の第１のＰＫ試験、第２のＰＫ試験、及びＰＤ試験で使用した被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩粒子を、以下に記載の方法を用いて０〜８時間の溶解について分析した。結果を以下の表１０Ｂに示す。

溶解方法ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（パドル）、７５ｒｐｍ
１．溶解媒体の温度が標的値に達していることを確認する。
２．（好適なチューブを用いて媒体溶液に直接）サンプルを、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸を収容している各容器に添加し、７５ｒｐｍのパドル速度で溶解試験を開始する。０．１Ｎ塩酸中で１時間操作した後、１時間後のサンプルを注ぎ、２５０ｍＬの０．２０Ｍ第三リン酸ナトリウムを添加することによって、直ちに緩衝段階に進めた。媒体のｐＨは、６．８±０．０５でなければならない。
３．１時間後、３時間後、６時間後（任意）、及び８時間後に、各容器から溶解サンプル溶液１０ｍＬを注ぐ。Ｖａｒｉａｎ Ｆｕｌｌ Ｆｌｏｗフィルタ（１０μｍ）を通してサンプル溶液を濾過する。
４．２７４ｎｍの波長における標準溶液のＵＶ吸光度と比較したＵＶ吸光度から溶解しているフェニレフリンの量を決定する。

また、溶解しているフェニレフリンの量は、フェニレフリンアッセイ方法を用いて決定することができる。
５．より早い時点で注いだ量を加えることによって、３、６、及び８時間で溶解した量を補正する。ＤＩＳＳＬプログラム（又は等価物）を用いて又は手動で、中間体サンプリングについて補正する。

安定性分析
実施例５の第１のＰＫ試験及び第２のＰＫ試験において使用した被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩粒子を、２５℃及び相対湿度６０％で１ヶ月間、並びに４０℃及び相対湿度７５％で１ヶ月間保存した後の安定性について分析した。全てのサンプルについて、３−ヒドロキシベンズアルデヒドのレベルは、０．５％以下であり、フェニレフリン４，６異性体（Ｎ−メチル−４，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキシイソキノロンＨＣＬ）及びフェニレフリン４，８異性体（Ｎ−メチル−４，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキシイソキノロンＨＣＬ）のレベルは、２．０％以下であった。フェニレフリンに関して定量された合計分解産物は、各環境において１ヶ月で２．０％以下であった。

分解産物法
分解産物法のためのサンプル調製
１．好適な量の被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩サンプル（２５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに相当する量を含有）を正確に計量し、計量したサンプルを５００ｍＬのメスフラスコに移す。
２．希釈液（１Ｎ ＨＣｌ）４００ｍＬを添加し、２時間以上低速でプラットフォームシェイカー上にてフラスコを振盪する。
３．粒子が溶媒レベルを超えて集まらないことを確実にするために、定期的に希釈液で粒子を溶液にすすぐ。
４．希釈液で規定の体積に希釈し、十分混合する。
５．０．４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ ＰＶＤＦシリンジフィルタ又は等価物を用いてアリコートを濾過する。μおよそ最初の５ｍＬの濾液を廃棄した後、分析のためにＨＰＬＣバイアルに残りを回収する。

分解産物法のためのフェニレフリンの分析
標準（０．０００２５ｍｇ／ｍＬの、１Ｎ ＨＣｌ中フェニレフリンＨＣｌ）及びサンプルを、以下に推奨する条件と同様の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更してもよい。システムの適合性規格を満たしている場合、分析結果は有効である。

実施例５：臨床試験
２つの薬物動態（ＰＫ）試験、及び薬力学（ＰＤ）試験を実施した。

Ａ．第１のＰＫ試験
実施例１の被覆された徐放フェニレフリン粒子及び実施例２の被覆された徐放フェニレフリン樹脂酸塩粒子の薬物動態プロファイル、バイオアベイラビリティ、及び代謝を調べるために、１６人の被験者に対してパイロット試験を実施した。一晩の絶食後、被験者を４つの処理群に割り付けた。４つの期間の間に７日間の休薬期間を設けた。両方の場合において、２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ用量に相当するコーティング粒子をアップルソースに入れて健常被験者に投与した。更に、実施例２の徐放フェニレフリン樹脂酸塩粒子と市販の即時放出液体との組み合わせを評価した。組み合わせ処理において、１５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しい被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩粒子をアップルソースに入れて投与し、５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しい１０ｍＬの液体を経口注射器によって投与した。

実施例１の被覆された徐放フェニレフリン粒子及び実施例２の被覆された徐放フェニレフリン樹脂酸塩粒子を、ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．の眠くならない小児用Ｓｕｄａｆｅｄ ＰＥ（登録商標）抗鼻閉液（フェニレフリンＨＣｌ ２．５ｍｇ／５ｍＬ）と比較した。表１１に、第１のＰＫ試験における処理を要約する。

^1.約８４．２ｍｇの被覆されたＥＲフェニレフリン樹脂酸塩粒子の単位用量は、２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ用量に等しい。約６３．２ｍｇの被覆されたＥＲフェニレフリン樹脂酸塩粒子の単位用量は、１５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ用量に等しく、この後者の単位用量を、合計で２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しい用量で、１０ｍＬのフェニレフリン液体２．５ｍｇ／５ｍＬと共に投与した。

投与直前に、測定した量を１１８ｍＬ（４オンス）のカップのアップルソースと混合した後、被覆されたＥＲフェニレフリン樹脂酸塩粒子及びＥＲフェニレフリンＨＣｌ粒子を経口投与した。これら単一用量を噛まずに飲み込み、次いで、２４０ｍＬの水を飲んだ。フェニレフリンＨＣｌ液体を、経口注射器を用いて経口投与した。参照処理を投与するための条件を標準化するために、２つの経口用の１０ｍｇ用量の液体の１回目に続いて、１１８ｍＬ（４オンス）のカップのアップルソース及び２４０ｍＬの水を飲んだ。

投与後８又は１６時間にわたって、特定の時点で、逐次血液サンプルをＫ３−ＥＤＴＡチューブに回収した。

Ｂ．第２のＰＫ試験
以下の目的で第２のパイロット試験を実施した：（ｉ）３０ｍｇのフェニレフリンが、４時間間隔で投与される２つの１０ｍｇ用量の即時放出フェニレフリンと同様の最高薬物濃度を得ることができるかどうかを決定する、及び（ｉｉ）２０ｍｇのフェニレフリン及び１３００ｍｇのアセトアミノフェンのＥＲ ＰＫプロファイル及びバイオアベイラビリティを評価する。

（１）（ａ）１５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しい実施例２の被覆された徐放フェニレフリン樹脂酸塩粒子、（ｂ）５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しい１０ｍＬのフェニレフリン液体、及び（ｃ）１３００ｍｇの徐放アセトアミノフェンの組み合わせ、（２）（ａ）２２．５５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しい実施例２の被覆された徐放フェニレフリン樹脂酸塩粒子及び（ｂ）７．５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しいフェニレフリン液体の組み合わせ、（３）（ａ）２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しいフェニレフリン液体及び（ｂ）１３００ｍｇの徐放アセトアミノフェンの組み合わせ、並びに（４）２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しいフェニレフリン液体の薬物動態プロファイル、バイオアベイラビリティ、及び代謝を調べるために、２０人の被験者に対して第２のパイロット試験を実施した。表１２に、第２のＰＫ試験における処理を要約する。

²徐放アセトアミノフェン錠剤の処方は、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓとして市販されている顆粒の処方と同じであった。

１２又は２０時間にわたって、特定の時点で、逐次血液サンプルをＫ３−ＥＤＴＡチューブに回収した。

結果
ＰＫ試験の結果を、以下の図１〜１１及び表１３に示す。

注：処理Ａ、Ｂ、及びＣ＝１６時間にわたるＡＵＣ処理Ｄ＝８時間にわたるＡＵＣ
図は、概数にされている。

要約すれば、結果は、以下を示す：
２０ｍｇのフェニレフリンを含むＥＲ−ＩＲブレンドは、１０ｍｇのＩＲ用量の５０％であるＣｍａｘ、及び２つの１０ｍｇのＩＲ用量（２０ｍｇ）よりも１５％大きいＡＵＣｉｎｆを有していた。

３０ｍｇのフェニレフリンを含むＥＲ−ＩＲブレンドは、１０ｍｇのＩＲ用量の８５％であるＣｍａｘ、及び２つの１０ｍｇのＩＲ用量（２０ｍｇ）よりも６１％大きいＡＵＣｉｎｆを有していた。

２０ｍｇのフェニレフリン及び１３００ｍｇのアセトアミノフェンを含むＥＲ−ＩＲブレンドは、１０ｍｇのフェニレフリンＩＲ用量の８０％であるＣｍａｘ、及び２つの１０ｍｇのＩＲ用量（２０ｍｇ）よりも２２％大きいＡＵＣｉｎｆを有していた。

結果は、本発明の製剤が、長期間にわたって効果を提供することを示す。

また、これら結果は、本発明の製剤が、徐放アセトアミノフェンの持続時間と一致できることを示す。

また、結果は、フェニレフリンをアセトアミノフェンと組み合わせたとき、フェニレフリン曝露が増加し、フェニレフリンＰＫプロファイルが、１０ｍｇのフェニレフリンの即時放出用量に比べて改善されることを示す。これは、フェニレフリンをより多く吸収させる腸壁代謝についての競合、及びアセトアミノフェンに対する効果を有しないことに起因する可能性があり；徐放製剤は、下部消化管における腸壁代謝の回避に起因してフェニレフリンをより多く吸収させる。

Ｃ．薬力学試験
上気道感染症に起因する鬱血及び疼痛の症状を有する被験者におけるフェニレフリン及びフェニレフリン−アセトアミノフェン徐放製剤の効果を調べるために、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。３０ｍｇのＥＲ用量、４５ｍｇのＥＲ用量、及び１３００ｍｇのアセトアミノフェンと同時投与した３０ｍｇのＥＲ用量を評価し、プラセボと比較した。各例において、本発明の被覆されたＥＲフェニレフリン樹脂酸塩粒子を使用した。３０ｍｇのＥＲ用量、４５ｍｇのＥＲ用量、及び１３００ｍｇのアセトアミノフェンと同時投与した３０ｍｇのＥＲ用量は、それぞれ、１日目の０〜１２時間における（１）鼻詰まり／鼻閉；（２）副鼻腔の圧迫感／圧痛；及び（３）頭部鬱血についての重篤度スコアにおいてプラセボに対して良好な性能を示した。

前述の例は、特許請求の範囲において設定され得る本発明の範囲を限定することを意図するものではない。特に、前述の開示を考慮して様々な等価物及び代替物が当業者に認識され、これらは、本発明の範囲内であると考えられる。

参考文献
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Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＪＲ，Ｔｈｏｒｇｅｉｒｓｓｏｎ ＳＳ，Ｐｏｔｔｅｒ ＷＺら．Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｊｕｒｙ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｉｎ ｍａｎ ａｎｄ ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １９７４；１６：６７６〜６８４。

Ｓｌａｔｔｅｒｙ ＪＴ，ＭｃＲｏｒｉｅ ＴＩ，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｒら．Ｌａｃｋ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ ｏｎ ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １９８９ Ｎｏｖ；４６（５）：５９１〜５９７。

Ｓｕｚｕｋｉ Ｏ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｔ．Ｏｙａ Ｍ，Ｋａｔｓｕｍａｔａ Ｙ．Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ ｂｙ ｔｙｐｅ Ａ ａｎｄ ｔｙｐｅ Ｂ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９７９；３５：１２８３〜１２８４。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸を含む薬物−樹脂複合体であって、前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸が、前記フェニレフリンと組み合わされる前に約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径の粒子を含む、複合体。
［２］ 前記カチオンが、ナトリウム、銅、亜鉛、鉄、カルシウム、ストロンチウム、マグネシウム、及びリチウムからなる群から選択される、［１］に記載の薬物−樹脂複合体。
［３］ 前記カチオンが、ナトリウムである、［２］に記載の薬物−樹脂複合体。
［４］ コーティングで被覆された［３］に記載の薬物−樹脂複合体を含む、徐放性粒子。
［５］ 前記コーティングが、セルロース材料を含む、［４］に記載の徐放性粒子。
［６］ 前記セルロース材料が、酢酸セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、［５］に記載の徐放性粒子。
［７］ ［６］に記載の徐放性粒子を含む、医薬製剤。
［８］ 即時放出型のフェニレフリンを更に含む、［７］に記載の医薬製剤。
［９］ ［１］に記載の薬物−樹脂複合体をコーティングすることを含む、コーティングされた薬物−樹脂複合体を形成する方法。
［１０］ 前記粒子の少なくとも約５０％が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を有する、［１］に記載の薬物−樹脂複合体。
［１１］ 前記粒子の少なくとも約８０％が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を有する、［１０］に記載の薬物−樹脂複合体。
［１２］ 前記粒子の少なくとも約９０％が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を有する、［１１］に記載の薬物−樹脂複合体。
［１３］ 前記粒子の１５％未満が、約４４μｍ未満の粒径を有する、［１］に記載の薬物−樹脂複合体。

Claims (19)

1. フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸の複合体を含む徐放性粒子であって、
   前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸の少なくとも９０％が、前記フェニレフリンと組み合わされる前に７４μｍ〜１７７μｍの粒径を有しており、
   前記フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸の複合体はコーティングで被覆されており、
   前記コーティングの量は、前記徐放性粒子の３０〜４５重量％であり、
   前記コーティングは、酢酸セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含み、
   前記コーティングは、６７〜８３重量％の酢酸セルロースを含み、
   前記徐放性粒子は、投与後８時間以上にわたってフェニレフリンを放出する
   徐放性粒子。
2. 前記カチオンが、ナトリウム、銅、亜鉛、鉄、カルシウム、ストロンチウム、マグネシウム、及びリチウムからなる群から選択される、請求項１に記載の徐放性粒子。
3. 前記カチオンが、ナトリウムである、請求項２に記載の徐放性粒子。
4. 請求項１に記載の徐放性粒子を含む、医薬製剤。
5. 即時放出型のフェニレフリンを更に含む、請求項４に記載の医薬製剤。
6. フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸を含む薬物−樹脂複合体をコーティングすることを含む、請求項１に記載の徐放性粒子を形成する方法。
7. 前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸の１５％未満が、前記フェニレフリンと組み合わされる前に４４μｍ未満の粒径を有する、請求項１に記載の徐放性粒子。
8. 酢酸セルロースとヒドロキシプロピルセルロースの重量比（酢酸セルロース：ヒドロキシプロピルセルロース）が、２：１、３：１、４：１および５：１からなる群より選択される請求項１に記載の徐放性粒子。
9. 前記酢酸セルロースとヒドロキシプロピルセルロースの重量比（酢酸セルロース：ヒドロキシプロピルセルロース）が３：１である、請求項８に記載の徐放性粒子。
10. 前記コーティングの量は、前記徐放性粒子の３５重量％である請求項１に記載の徐放性粒子。
11. 前記コーティングの量は、前記徐放性粒子の４０重量％である請求項１に記載の徐放性粒子。
12. 前記徐放性粒子は、投与後１２時間以上にわたってフェニレフリンを放出する請求項１に記載の徐放性粒子。
13. 請求項４に記載の医薬製剤と１つ以上の追加の治療剤とを含む組合せ物であって、前記追加の治療剤は、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮咳剤、および去痰剤からなる群より選択される組合せ物。
14. 前記追加の治療剤がアセトアミノフェンである、請求項１３に記載の組合せ物。
15. 前記追加の治療剤が、ブロモフェニラミン、クロルシクリジン、デクスブロムフェニラミン、フェニンダミン、フェニラミン、ピリラミン、トンジルアミン、プリポリジン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、モンテルカスト、プロピルヘキサドリン、トリプロリジン、クレマスチン、アクリバスチン、プロメタジン、オキソメマジン、メキタジン、ブクリジン、ブロムヘキシン、ケトチフェン、テルフェナジン、エバスチン、オキサタミド、キシロメタゾリン、ロラタジン、デスロラタジン、及びセチリジン；これらの異性体、並びにこれらの薬学的に許容し得る塩類及びエステル類からなる群より選択される、請求項１３に記載の組合せ物。
16. 前記追加の治療剤が、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェン、セレコキシブ、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、トルメチン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びメロキシカム；これらの異性体、並びにこれらの薬学的に許容し得る塩類及びプロドラッグ類からなる群より選択される、請求項１３に記載の組合せ物。
17. 前記追加の治療剤が、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ノスカピン、クロフェジアノール、メントール、ベンゾナテート、エチルモルヒネ、コデイン、アセチルシステイン、カルボシステイン、アンブロキソール、ベラドンナアルカノイド、ソブレロール、グアヤコール、及びグアイフェネシン；これらの異性体、並びにこれらの薬学的に許容し得る塩類及びプロドラッグ類からなる群より選択される、請求項１３に記載の組合せ物。
18. フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸の複合体を含む徐放性粒子であって、
    前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸の少なくとも９０％が、前記フェニレフリンと組み合わされる前に７４μｍ〜１７７μｍの粒径を有し、
    前記フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸の複合体はコーティングで被覆されており、
    前記コーティングの量は、前記徐放性粒子の３５重量％であり、
    前記コーティングは、７５重量％の酢酸セルロースおよび２５重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含み、
    前記徐放性粒子は、投与後８時間以上にわたってフェニレフリンを放出する
    徐放性粒子。
19. １９．５重量％のフェニレフリン及び４５．５重量％のカチオン性ポリスチレンスルホン酸の複合体を含む徐放性粒子であって、
    前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸の少なくとも９０％が、前記フェニレフリンと組み合わされる前に７４μｍ〜１７７μｍの粒径を有し、
    前記フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸の複合体はコーティングで被覆されており、
    前記コーティングの量は、前記徐放性粒子の３５重量％であり、
    前記コーティングは、７５重量％の酢酸セルロースおよび２５重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含み、
    前記徐放性粒子は、投与後８時間以上にわたってフェニレフリンを放出する
    徐放性粒子。
    
    

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