JP2016512250A - 樹脂酸フェニレフリン粒子 - Google Patents

Abstract

固体、半固体又は液体形態に適したフェニレフリン粒子を開示する。

Description

本発明は、固体、半固体または液体剤形に適したフェニレフリン粒子に関する。フェニレフリン粒子は被覆されていてもよく、薬学的に好適な血漿濃度を長期間もたらす率のフェニレフリンを放出する。また、本発明は、フェニレフリン粒子を含有する剤形の製造プロセスと、剤形の経口投与によってヒト対象における鼻及び呼吸器の鬱血を緩和する方法とにも関する。剤形は、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮咳剤、及び去痰薬からなる群のうち１つ以上から選択される１種以上の追加の治療有効的な薬剤を更に含むことができる。

フェニレフリンは、直接的及び間接的交感神経刺激作用の両方を併せ持つ、強力な血管収縮剤である［Ｈｏｆｆｍａｎ ２００１］。優性かつ直接の効果は、α１−アドレナリン受容体のアゴニズムである。鼻粘膜の容量血管（後毛細血管細静脈）に位置するα１−アドレナリン受容体の刺激は、血管収縮をもたらし、血液量を減少させ、鼻粘膜の容量を減少させる（鼻充血の緩和）［Ｊｏｈｎｓｏｎ １９９３］。収縮された血管は、鼻、のど、及び洞の内層に入る流体を減らし、その結果、鼻膜の炎症が軽減され、粘液の生成が減少する［Ｊｏｈｎｓｏｎ １９９３］。したがって、フェニレフリンは、主に鼻道に位置する血管を収縮することによって、鼻詰まりを減らす［Ｈｏｆｆｍａｎ ２００１、Ｅｍｐｅｙ １９８１］。

フェニレフリンは、カテゴリーＩ［一般的に安全で効果的なもの（ＧＲＡＳＥ：Generally Regarded as Safe and Effective）］の市販（ＯＴＣ）の経口鼻充血除去剤である。フェニレフリンは、１９６０年代以降、世界的に入手可能になり、１９９６年以降、フェニレフリンは、米国で広範に使用されてきた。フェニレフリン塩酸塩は、市販の成人および小児用感冒薬中で広範に使用され、成人および小児により、一般の風邪、花粉症、又はその他の上気道アレルギー（アレルギー性鼻炎）が原因の鼻詰まりの一時的な緩和のために使用される。これは、市販の、成人の経口投与向けの１０ｍｇの錠剤である。その用法は、２４時間内に６０ｍｇ（６回投与）を超えずに、１回１０ｍｇのフェニレフリンを４時間毎に投与するものである。完全情報は、承認薬にラベル付けするＯＴＣモノグラフに記載されている。

フェニレフリンは、化学名が（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアミノエタノールであり、塩酸塩として市販されている。実験式はＣ９Ｈ１３ＮＯ２・ＨＣｌであり、分子量は２０３．６７である。この化合物は、白色からオフホワイト色の結晶性粉末であり、以下の化学構造を持つ。

フェニレフリン代謝の主要経路は、（主に腸壁中の）硫酸抱合並びにＡ及びＢ両方の形態のモノアミン酸化酵素による酸化的脱アミノ反応である［Ｓｕｚｕｋｉ １９７９］。低い度合いだが、グルクロン酸抱合も起こる。一試験において、８時間にわたって用量３０ｍｇを経口投与した後［Ｉｂｒａｈｉｍ １９８３］、フェニレフリンは、フェニレフリン硫酸、ｍ−ヒドロキシマンデル酸、フェニレフリングルクロニド及びｍ−ヒドロキシフェニルグリコール硫酸に、それぞれ４７％、３０％、１２％及び６％の用量で代謝された。脱アミノ反応は、フェニレフリンの静脈注射後の主な代謝経路であるが［Ｈｅｎｇｓｔｍａｎｎ １９８２］、一方で硫酸抱合は、経口投与後の主な経路である。ヒトにおけるフェニレフリンの第Ｉ相及び第ＩＩ相代謝産物を以下に示す。概略図中のパーセント値は、Ｉｂｒａｈｉｍによって報告された経口用量のパーセントを指す。

成人における即効性フェニレフリンの使用の臨床試験からの有効性データは、フェニレフリンが効果的な鼻充血除去剤であることを示す。

アセトアミノフェンは、鎮痛作用及び解熱作用を有するｐ−アミノフェノール誘導体である。これは、一般の風邪、背痛、頭痛、歯痛、生理痛、及び筋肉痛に伴う二次的痛み及び苦痛を一時的に緩和するために、また関節炎の二次的苦痛を緩和するために、また熱を下げるために使用される。米国におけるアセトアミノフェンの成人向けの用量は、４〜６時間毎に１０００ｍｇであり、２４時間内に最大４０００ｍｇとする。徐放性アセトアミノフェンの成人向けの用量は、８時間毎に１３００ｍｇであり、２４時間内に最大３９００ｍｇとする。

アセトアミノフェンは、３つの主要平行経路：グルクロン酸抱合、硫酸化、及び酸化を介し、肝臓で主に代謝される［Ｍｉｎｅｒｓ １９８３、Ｓｌａｔｔｅｒｙ １９８９、Ｌｅｅ １９９２、Ｍｉｎｅｒｓ １９９２］。グルクロン酸抱合及び酸化の経路は両方とも一次速度法を固守し、これは、代謝されたアセトアミノフェンの濃度が、肝臓中の濃度が上がれば、増加することを意味する。硫酸化経路は、ミカエリス・メンテン型反応速度論を固守し、これは、代謝されたアセトアミノフェンの濃度が、肝臓中の濃度が飽和レベル上まで上がったら、一定に維持されることを意味する。

アセトアミノフェン代謝の概略図を以下に示す。治療用量９％未満が、そのまま尿中に排泄される［Ｍｉｎｅｒｓ １９９２］。主要な代謝経路は、グルクロン酸抱合であり、用量４７％〜６２％のアセトアミノフェンがグルクロニドと抱合する。これらのグルクロニド抱合体は、不活性かつ非毒性であり［Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ １９７６］、胆汁に分泌され、尿に排出される。グルクロニド抱合体は、主に一イソ型グルクロン酸転移酵素（ＵＧＴ１Ａ６）［Ｃｏｕｒｔ ２００１］と、必須補因子としてのウリジン５'−ジホスホグルクロン酸とによって触媒される。

アセトアミノフェン代謝の第２の主要経路は、硫酸化であり、２５％〜３６％の用量が硫酸エステルと抱合する。これらの硫酸エステル抱合体も、不活性かつ非毒性であり［Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ １９７６］、即座に尿に排出される。硫酸化は、非均質細胞質内酵素である硫酸転移酵素、及び補因子としての３'−ホスホアデノシン５'−ホスフェートを介して行なわれる。硫酸欠乏よりはむしろ、硫酸転移酵素活性が、アセトアミノフェン硫酸化の律速因子である［Ｂｌａｃｋｌｅｄｇｅ １９９１］。

第３の経路は、酸化であり、５％〜８％のアセトアミノフェン用量が、シトクロムＰ−４５０酵素系によって代謝される。シトクロムＰ−４５０イソ酵素は、主にアセトアミノフェン代謝に関与し、これはＣＹＰ２Ｅ１である［Ｍａｎｙｉｋｅ ２０００］。アセトアミノフェンがＣＹＰ２Ｅ１によって代謝されるとき、高反応性の中間体であるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を形成する。ＮＡＰＱＩが高反応性なので、肝臓の外で測定できず、蓄積もできない。この中間体は、グルタチオンが肝細胞で貯蔵されることによって急速に不活性化して、システイン及びメルカプツール酸抱合体（mercapturate conjugates）を形成し、これらは両方とも不活性かつ非毒性である［Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ １９７６］。これらの抱合体は、尿に排出される［Ｍｉｔｃｈｅｌｌ １９７４］。

送達頻度の低いフェニレフリンが必要とされている。頻度の少ない投与は、結果として患者のコンプライアンスを改善する。更に、一定の治療的血漿濃度の有効成分をより効果的にすることができ、従来の即効性製剤を複数回投与したときに見られる変動と比べても更に有効にすることができる。持続効果レベルは、高ピークの血漿濃度とともに見られる副作用の重篤度及び頻度を低減し得る。したがって、少ない頻度で、例えば６、８、１２、１６、２０又は２４時間毎に１回の頻度で投与することができるフェニレフリン製剤が必要とされる。

また、フェニレフリンの持続時間を、即効性フェニレフリンよりも長い持続時間をもたらす有効成分に合わせる必要もある。

米国公開特許出願第２００７０２８１０２０号のＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、３０ｍｇのフェニレフリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｍ、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを含む徐放性錠剤のヒト対象への投与、並びに徐放性錠剤と１０ｍｇの即効性フェニレフリンの３回投与との比較を開示している。

米国特許第８，２８２，９５７号のＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．は、フェニレフリンＨＣｌ、変性デンプン及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商標）を含有する被覆フェニレフリン粒子であって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ＰＯ、クエン酸アセチルトリブチル及びステアリン酸マグネシウムを含む第１の被覆層と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ（商標）、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びシメチコンを含む第２の被覆層とで被覆されたフェニレフリン粒子、並びにアセトアミノフェンを含有する剤形を含めた医薬剤形中でのその使用を開示している。

米国特許第６，００１，３９２号のＷａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ Ｃｏｍｐａｎｙは、ジビニルベンゼンと架橋した被覆及び非被覆のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲ６９の混合物を含有する薬物／樹脂複合体を開示している。

米国公開特許出願第２０１０００６８２８０号のＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、徐放形態のフェニレフリンを含む医薬剤形を開示している。実施形態によれば、３０ｍｇのフェニレフリン、ラクトース一水和物、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ ＣＲ、Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦ及びステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤のフェニレフリンの単回投与を、生物学的等価試験において、１０ｍｇのフェニレフリン即効性錠剤２錠の４時間おいた投与と比較した。

米国公開特許出願第２００５０２６６０３２号及び同第２００６００５７２０５号のＳｏｖｅｒｅｉｇｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、フェニレフリンを含有する医薬剤形を開示している。実施形態によれば、フェニレフリンを、例えばポリスチレンスルホン酸ナトリウムを使用してイオン交換樹脂複合体に取り入れ、緩効性ポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＭＡＥ及びＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ｃＰＤで被覆する。この実施形態における処方は、４５ｍｇの徐放性フェニレフリン及び１５ｍｇの即効性フェニレフリンを含有する。

米国特許第８，０６２，６６７号のＴｒｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．は、被覆薬物イオン交換樹脂複合体（coated drug-ion exchange resin complexes）を開示している。実施形態によれば、フェニレフリンを、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムを使用してイオン交換樹脂複合体に取り入れ、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（商標）ＳＲ−３０Ｄ、トリアセチン及び水で被覆する。

米国特許第８，３９４，４１５号のＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．は、指定の成分を含む第１及び第２の被覆層で被覆された、即効性イブプロフェン及び徐放性フェニレフリンに特異的なイオン交換樹脂複合体を含む液体製剤を開示している。

米国特許出願第１１／７６１，６９８号のＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．は、エチルセルロースを含む第１の被覆層と、保護膜を含む第２の被覆層とで被覆された、イブプロフェン（ＩＲ）及びフェニレフリンを含む固体組成物を開示している。

米国特許出願第２０１０００６８２８０号のＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．は、Ｅｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセルを介して送達される１０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと、１０ｍｇのＳｕｄａｆｅｄ ＰＥ（商標）と、Ｅｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセルを介して送達される３０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌとを比較する生物学的利用能研究を開示している。

米国特許出願第２００７０１４２３９号のＣｏａｔｉｎｇ Ｐｌａｃｅ，Ｉｎｃ．は、１種以上の薬物を１種以上のイオン交換粒子上に加えて、薬物添加樹脂粒子を形成する方法及び組成物を開示している。

上記の特質を持つフェニレフリン製品が依然として必要とされている。

本発明は、摂取してから約０．１〜約１６時間、好ましくは約０．５〜約５時間、より好ましくは約１〜約４．５時間で血漿フェニレフリン濃度がピークになり、摂取後から少なくとも約６、約８、約１２、約１６、約２０及び／又は約２４時間で、フェニレフリンが約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬを超える濃度で維持されるように、フェニレフリン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に送達する、フェニレフリン粒子を目的とする。

好ましい実施形態によれば、本発明は、摂取してから約０．１〜約１６時間、好ましくは約０．５〜約５時間、より好ましくは約１〜約４．５時間で血漿フェニレフリン濃度がピークになり、摂取後から少なくとも約６、約８、約１２、約１６、約２０及び／又は約２４時間の間、フェニレフリンが約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬを超える濃度で維持されるように、フェニレフリン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に送達する、被覆樹脂酸フェニレフリン粒子を目的とする。

本発明はまた、摂取してから約０．１〜約１６時間、好ましくは約０．５〜約５時間、より好ましくは約１〜約４．５時間で血漿フェニレフリン濃度がピークになり、摂取後から少なくとも約６、約８、約１２、約１６、約２０及び／又は約２４時間の間、フェニレフリンが約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬを超える濃度で維持されるように、フェニレフリン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に送達するフェニレフリン粒子を含む医薬剤形をも目的とする。

別の実施形態では、徐放性のフェニレフリンを形成するフェニレフリン粒子を、即効性形態のフェニレフリンと組み合わせる。

別の実施形態では、フェニレフリン粒子を、即効性又は徐放性用の１種以上の追加の治療薬と組み合わせる。このような薬剤（複数可）は、摂取時に即時放出するように、持続放出するように、少なくともいくつかのフェニレフリンに不随して大腸の中で放出するように、又はこれらの任意の組み合わせで放出するように製剤化することができる。一実施形態において、追加の治療薬は、被覆されていない。別の実施形態では、追加の治療薬は、被覆されている。

追加の治療薬は、風邪、季節性及びその他のアレルギー、花粉症、又は副鼻腔炎の症状、すなわちいずれも鼻汁の増加を引き起こし得る症状を軽減するのに有用な、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮咳剤、去痰薬、若しくはその他の任意の治療薬、又はこのような薬剤の組み合わせであってよい。好ましくは、１種以上の追加の治療薬は、アセトアミノフェンである。

抗ヒスタミン剤及び充血除去剤の例として、これらに限定されないが、ブロムフェニラミン、クロルシクリジン、デクスブロムフェニラミン、ブロムヘキサン、フェニンダミン、フェニラミン、ピリラミン、トンジラミン、プリポジリン（pripolidine）、エフェドリン、偽エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、モンテルカスト、プロピルヘキサドリン、トリプロリジン、クレマスチン、アクリバスチン、プロメタジン、オキソメマジン、メキタジン、バクリジン、ブロムヘキシン、ケトチフェン、テルフェナジン、エバスチン、オキサトミド、キシロメタゾリン、ロラタジン、デスロラタジン、及びセチリジン、これらの異性体、並びにこれらの薬学的に許容される塩及びエステルが挙げられる。

好適な鎮痛剤、抗炎症剤、及び解熱剤の例として、これらに限定されないが、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、及びスプロフェン）及びセレコキシブ等のＣＯＸ阻害剤等の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；アセトアミノフェン；アセチルサリチル酸；インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、及びトルメチン等の酢酸誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸等のフェナミン酸誘導体；ジフルニサル及びフルフェニサル等のビフェニルカルボン酸誘導体；ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びメロキシカム等のオキシカム類；これらの異性体、並びにこれらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられる。

鎮咳剤及び去痰薬の例として、これらに限定されないが、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ノスカピン、クロフェジアノール、メントール、ベンゾナテート、エチルモルホン（ethylmorphone）、コデイン、アセチルシステイン、カルボシステイン、アンブロキソール、ベラドンナアルカロイド、ソブレノール、グアイアコール、及びグアイフェネシン、これらの異性体、並びにこれらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられる。

本発明の別の態様は、本発明のフェニレフリン粒子を投与することを含む、治療を必要とする対象において、風邪、インフルエンザ、アレルギー、又は非アレルギー性鼻炎の症状を治療する方法である。ある種の実施形態では、フェニレフリン粒子を、約６、８、１２、１６、２０又は２４時間毎に投与する。好ましい一実施形態では、フェニレフリン粒子を、約１２時間毎に投与する。別の好ましい実施形態では、樹脂酸フェニレフリン粒子を、約８時間毎に投与する。

本発明のある種の実施形態は、フェニレフリン粒子を対象に経口投与することを含む方法であって、少なくとも一部のフェニレフリンが大腸から吸収され、組成物の投与から約６時間後で、対象の血漿フェニレフリン濃度が、少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０又は約２００ｐｇ／ｍＬである、持続したフェニレフリンの生物学的利用能を対象中で維持する方法である。特定の実施形態では、対象の血漿フェニレフリン濃度は、組成物の投与から約８時間後で、少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、対象の血漿フェニレフリン濃度は、組成物の投与から約１２時間後で、少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、対象の血漿フェニレフリン濃度は、組成物の投与から約２０時間後で、少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、対象の血漿フェニレフリン濃度は、組成物の投与から約２０時間後で、少なくとも約２４、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０又は約２００ｐｇ／ｍＬである。本発明のその他のある種の実施形態は、フェニレフリン粒子を経口投与することを含む方法であって、この組成物が少なくともいくらかのフェニレフリンを大腸に送達し、その大腸中でフェニレフリンが放出され、大腸に吸収される、フェニレフリンを対象に投与する方法である。

本発明は、以下の図面、詳細な説明及び実施例を参照することによって更に完全に理解することができる。

２０ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆徐放性（ＥＲ）樹脂酸フェニレフリン粒子の投与時の、平均血漿フェニレフリン濃度プロフィールを示すグラフである。図１を参照して、ｙ軸は、遊離血漿フェニレフリン濃度をピコグラム（ｐｇ）／ミリリットル（ｍＬ）で表す。ｘ軸は、時間を時間単位で表す。図１は、フェニレフリンの平均濃度が約２時間でピーク（Ｃ_最大）に達したことを示す。図１はまた、約１２時間で二次ピークを示す。 ２０ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆ＥＲ樹脂酸フェニレフリン粒子の投与時の、個々の血漿フェニレフリン濃度プロフィールを示すグラフである。図２を参照して、対象間の変動は、放出調節フェニレフリンに適している。Ｃ_最大の出現範囲は、約１時間〜約４．５時間だった。すべての対象で二次ピークは約１２時間で観察された。 ２０ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆ＥＲフェニレフリンＨＣｌ粒子の投与時の、平均血漿フェニレフリン濃度プロフィールを示すグラフである。図３を参照して、点線は、比較のための図１のプロフィールである。樹脂酸フェニレフリン粒子によるやや高いＣ_最大が観察された。両方のプロフィールで二次ピークは約１２時間で観察されている。これは、粒子が消化管を急速に下へ移動した結果、フェニレフリンが腸壁で予備全身的（presystemically）にあまり代謝されなかった結果であり得る。大腸中でのフェニレフリンの放出は、後で高吸収をもたらすと考えられる。 ２０ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆ＥＲフェニレフリンＨＣＩ粒子の投与時の、個々の血漿フェニレフリン濃度プロフィールを示すグラフである。 １５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆ＥＲ樹脂酸フェニレフリン粒子及び５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌ（「ＥＲ−ＩＲブレンド」）の投与時の、平均血漿フェニレフリン濃度プロフィールを示すグラフである。図５を参照して、実線は、ＥＲ−ＩＲブレンドを表す。改めて、この処置の曲線は、樹脂酸及びＨＣｌ配合物で見られたものと一致する。ＥＲ−ＩＲブレンドでは、先ず２時間以内に２つのピークがあり、１つは主にＩＲ投与からのものであり、他方はＩＲ及びＥＲ投与の蓄積からのものである。Ｃ_最大はより速く到達し、長時間維持された。したがって、ＥＲ−ＩＲブレンドは、効力の発現の面で有益に見える。 １５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆ＥＲ樹脂酸フェニレフリン粒子及び５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌの投与時の、個々の血漿フェニレフリン濃度プロフィールを示すグラフである。 ２０ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌの投与時の、平均血漿フェニレフリン濃度プロフィールを示すグラフである。図７を参照して、実線は、現在市販されているＩＲ液体製品のプロフィールを表し、点線は、比較のための図５のプロフィールである。ＥＲ−ＩＲブレンドのＣ_最大は、ＩＲ形態のＣ_最大よりも低い。 ２０ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌの投与時の、個々の血漿フェニレフリン濃度プロフィールを示すグラフである。 ２２．５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆ＥＲ樹脂酸フェニレフリン粒子及び７．５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌ（「ＥＲ−ＩＲブレンド」）の投与時の、平均血漿フェニレフリン濃度プロフィールを示し、２０ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌと比較するグラフである。 図１０Ａ及び図１０Ｂは、（１）１５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆ＥＲ樹脂酸フェニレフリン粒子及び５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌの投与時（図１０Ａ）と（２）２２．５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆ＥＲ樹脂酸フェニレフリン粒子及び７．５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌの投与時（図１０Ｂ）の平均血漿フェニレフリン濃度プロフィールを、（３）２０ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌと比較したグラフである。 （１）１５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆ＥＲ樹脂酸フェニレフリン粒子及び５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌの投与時の平均血漿フェニレフリン濃度プロフィールを、（２）（ａ）１５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆ＥＲ樹脂酸フェニレフリン粒子と（ｂ）５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌと（ｃ）１３００ｍｇのＥＲアセトアミノフェンとの組み合わせと比較したグラフである。

当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本発明を最大限に利用できるものと考えられる。以下の具体的な実施形態は、あくまで例示的なものとして解釈すべきであり、以下の開示内容をいかなる意味においても限定するものとして解釈すべきではない。

別段の記載がない限り、本明細書で用いられる全ての科学技術用語は、本発明が属する技術における当業者が共通に解釈するものと同じ意味を有する。更に、本明細書において言及する刊行物、特許出願、特許、及び他の引用文献は全て、これを援用するものである。本明細書において用いられる、すべてのパーセンテージは、別段の指定がない限り、重量によるものとする。更に、本明細書に記載されるすべての範囲は、両端を含む２つの端点間の値の組み合わせをすべて含むことが意図される。

定義
本明細書において用いられる、フェニレフリンの薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、フェニレフリン塩酸塩、フェニレフリン酒石酸水素塩、フェニレフリンタンニン酸塩等を含む。好ましい一実施形態において、フェニレフリンの薬学的に許容される塩は、フェニレフリン塩酸塩である。

本明細書において用いられる「ＡＵＣ」とは、任意の所与の薬物の、台形法則によって計算される、薬物投与又は活性化からある時点までの「濃度−時間の曲線下の面積」を意味する。ＡＵＣは、薬物の経時的な累積的血漿濃度を示すパラメータであり、血漿中の薬物の総量及びアベイラビリティの指標である。

本明細書において用いられる「Ｃ_最大」とは、薬物を投与した後、かつ第２の用量が投与される前の、試験領域中で薬物が達する最大（又はピーク）の濃度を意味する。

本明細書において用いられる、「結晶形態」とは、結晶様の性質、例えばこれに限定されないが、可視光を回折する能力を示すような晶質形態の有効成分を意味するものとする。結晶はまた、その純粋な形態の、すなわち例えば他の賦形剤をその中に添加していない形態の有効成分を説明するために使用してもよい。

「緩効性」とは、投与後、有効成分が剤形から放出されていないときに少なくとも１つの時間帯があることを意味し、すなわち有効成分の放出が、経口投与の直後以外で起こることを意味する。

本明細書において用いられる、「溶出溶媒」とは、本発明の懸濁剤形が溶解する好適な任意の液体環境、例えば製品の試験に使用されるインビトロの溶出溶媒、又は胃腸液等を意味するものとする。本発明の懸濁剤形からの有効成分又は成分の溶出を試験するのに使用される好適なインビトロの溶出溶媒は、米国薬局方に記載されるものを含む。

本明細書において用いられる「投与量」、「剤形」又は「用量」とは、一度に投与される治療的に有効な薬剤を含む医薬組成物の量を意味する。「投与量」、「剤形」又は「用量」は、同時に投与される１つ以上の単位の医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、剤形は錠剤である。一実施形態において、剤形は多層錠である。多層錠を含む実施形態において、一層は即効性部分を含んでよく、別の層は徐放性部分を含んでよい。多層錠を含む実施形態において、一層は樹脂酸フェニレフリン粒子を含んでよく、別の層は即効型のフェニレフリン及び／又は第２の有効成分を含んでよい。一実施形態において、樹脂酸フェニレフリン粒子を含む剤形は、液体入りソフトゲルである。

本明細書において用いられる、「薬物樹脂複合体」とは、これに限定されないが医薬有効成分を含めた有効成分とイオン交換樹脂との結合型を意味するものとする。また、薬物樹脂複合体は、当技術分野において「樹脂酸塩」とも呼ばれる。本発明にしたがって使用できるイオン交換樹脂は、スチレンとジビニルベンゼンとのスルホン化コポリマーに由来する不溶性の強酸型のナトリウム形態のカチオン性交換樹脂である、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ製のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ ６９である。移動性又は交換性カチオンはナトリウムであり、例えば、銅、亜鉛、鉄、カルシウム、ストロンチウム、マグネシウム及びリチウムを含めた多くのカチオン（塩基）種と交換できる、又はこれらで置き換えることができる。薬物がイオン交換樹脂粒子に吸着して薬物／樹脂複合体を形成することは、米国特許第２，９９０，３３２号及び同第４，２２１，７７８号に示すような周知の技法である。一般的に、薬物を樹脂の水性懸濁液と混合し、次いで複合体を洗浄し、乾燥する。薬物の樹脂への吸着は、反応媒体のｐＨ変化を測定することによって、又はナトリウム若しくは薬物の濃度変化を測定することによって検出することができる。形成された薬物／樹脂複合体を集め、エタノール及び／又は水で洗浄して、非結合薬物を確実に除去することができる。複合体は、通常、室温又は高温下、トレイ中で空気乾燥する。薬物／樹脂複合体が有するフェニレフリンと樹脂との比率は、約０．２５：１〜約０．６５：１、好ましくは約０．３０：１〜約０．５５：１、好ましくは約０．３５：１〜約０．４５：１である。

「腸溶性」とは、約５．０超又は約５．５超又は約６．０超のｐＨ又は腸内で見られるｐＨで溶解されうることを意味するものとする。

「徐放性」とは、投与後、実質的に連続的かつ規制された仕方で有効成分が剤形から放出され、剤形からの有効成分の放出を完了するための時間、すなわち消耗時間が、同成分の即効性剤形が関わる時間よりも長いことを意味する。徐放型には、制御、持続、延長、零次、一次、拍動等が含まれる。

本明細書において用いられる、「即効性」とは、有効成分を含有する即効性錠剤について、少なくとも１種の有効成分の溶出特性がＵＳＰ仕様に適合することを意味する。即効性の性質を有する有効成分は、有効成分の溶出に遅延又は延長がないことを意図して、胃腸内容物中で溶出し得る。

「液体剤形」は、１種以上の有効成分が溶解している、部分的に溶解している、又は溶解していない、又は懸濁状態である、懸濁液又はエリキシルを非独占的に含んでよい。

本明細書において用いられる、「放出調節」とは、胃腸液等の溶出溶媒中の有効成分の変化放出（altered release）又は溶出に該当するものとする。放出調節のタイプとしては、１）徐放性、又は２）緩効性が挙げられる。一般的に、放出調節剤形は、摂取後、有効成分が長時間にわたって有効であるように製剤化され、これにより従来剤形中の同じ有効成分の投与と比較して投与頻度が減る。放出調節剤形はまた、一有効成分の持続時間が別の有効成分の持続時間とは異なり得る、有効成分の組合せの使用を可能にもする。

本明細書において用いられる、「薬力学」又は「ＰＤ」は、作用部位での薬物濃度ともたらされる効果との間の関係の研究である。

本明細書において用いられる、「薬物動態学」又は「ＰＫ」は、経時的な薬物吸収、分布、代謝及び排出の研究である。

本明細書において用いられる、用語「フェニレフリン」は、ベンザインメタノール、３−ヒドロキシ−α−［（メチルアミノ）メチル］を意味し、これらに限定されないが、これらの薬学的に許容される塩、エステル、異性体又は誘導体を含む。

本明細書において用いられる、薬物「放出速度」は、単位時間当たりの剤形から放出される薬物量、例えばミリグラムで表す放出された薬物／時間（ｍｇ／ｈｒ）を指す。薬物放出速度は、当技術分野で知られている、インビトロ剤形溶出試験条件下で計算される。本明細書において用いられる、「投与後に」特定の時間で得られる薬物放出速度は、適当な溶出試験、例えばＵＳＰ ２４（米国薬局方２４、米国薬局方協会、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）に記載されるものの開始後に特定の時間で得られるインビトロでの薬物放出速度を指す。

本明細書において用いられる、「半透過性」とは、膜が、適当な溶出溶媒、例えば胃腸液又はインビトロの溶出溶媒と接触したときに、水が通過でき、本明細書に記載の塩及び有効成分を含む他の分子を、該膜を通ってゆっくり拡散させることを意味するものとする。

「半固体剤形」は、高粘度であり、液体のいくつかの性質を共有し、例えば、これらに限定されないが、（１）それに圧力を印加するものと実質的に同じになる能力を有し、その形状を変形させ、かつ（２）液体と同程度に流れる能力を欠く剤形を意味するものとする。半固体剤形はまた、これらに限定されないが、高密度及び画定した形状を有することを含めた、いくつかの固体の性質も共有する。半固体は、ゲル、チューイー（chewy）剤形、ペクチン系チューイー形態、菓子チューイー形態、成形性ゼラチンタイプの形態を非独占的に含んでよい。

「固体剤形」は、室温で実質的に固体であり、少なくとも約０．５ｇ／ｃｃの密度を有する剤形を意味するものとする。固体剤形は、凝集錠剤、カプセル様医薬品、粉末又は顆粒入りカプセル、粉末又は顆粒入り小袋、圧縮錠剤、被覆錠剤、チュアブル剤形、及び速溶性剤形を非独占的に含んでよい。

本明細書において用いられる、粒子に関して「実質的に被覆される」とは、粒子の表面積の約２０％未満、例えば約１５％未満又は約１．０％未満が、晒されている、例えば、所望のコーティングで覆われていないことを意味するものとする。本明細書において用いられる、コーティングを説明するために用いられる用語「実質的に覆う」又は「実質的に連続的な」とは、コーティングが全体的に連続しており、全体的にコア又は下位層の全表面を覆い、したがって有効成分又は下位層が若干晒されるか、又は全く晒されないことを意味する。粒子に適用されるコーティングを積層することができ、各層は、水性（水ベース）又は有機溶媒系中で調製され、所望の被覆レベルが実現するまで連続して加えられる。

本明細書において用いられる、「治療効果」とは、身体の構造若しくは任意の機能を侵す病気を診断、治療、治癒、緩和、又は予防することを目的とする有効成分の任意の効果又は作用を意味するものとする。

本発明の具体的な実施形態を、以下の実施例によって説明する。本発明は、これらの実施例に記載される具体的な制限に限定されない。

徐放性フェニレフリン粒子は、液体剤形及び固体剤形に製剤化するために開発された。徐放性フェニレフリン粒子を用いて、持続時間を、フェニレフリンよりも長い持続時間を実現できる他の有効成分（特に疼痛有効成分）の持続時間に適合させることができる。このような有効成分には、これらに限定されないが、アセトアミノフェン、イブプロフェン及びナプロキセン並びにこれらの塩及び誘導体が挙げられる。

実施例１：徐放性被覆フェニレフリン粒子を含有する製剤の調製
ポリマーコーティングで被覆されたフェニレフリン粒子を含有する製剤を調製した。この製剤は、長時間にわたってフェニレフリンを放出させ、２５℃／６０％ＲＨで２４ヶ月間安定し、４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月間安定することが証明された。多くの顆粒フェニレフリン製剤は、時間が経つにつれて安定でなくなり、顕著な劣化を経る。

被覆フェニレフリン粒子３．２０３ｋｇのバッチを、表１の処方にしたがって調製した。それぞれの成分含有量及びバッチ処方を表１に示す。

１：２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌを含有する粒子の単位用量は、約３７７．４ｍｇである。実重量は、粒子中のフェニレフリンＨＣｌの測定量に依存する。
２：固形分重量。
３：エチルセルロース、セチルアルコール及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する。
４：精製水、アセトン及びイソプロピルアルコールは、処理中に除去される。

粒子の積層：
１．精製水ＵＳＰを、適当な大きさのステンレス鋼製容器に加えた。
２．エチルアクリレートＮＦとメチルメタクリレートとのコポリマー分散体ＮＦ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ）を、穏やかに撹拌しながら添加した。
３．フェニレフリンＨＣｌ ＵＳＰを、撹拌混合しながら添加し、混合した。
４．工程３の混合物を使用して、アルファ化変性デンプンＮＦを被覆（積層）した。

乾燥及び選別：
５．工程４で積層したフェニレフリンＨＣｌ／アルファ化変性デンプンを乾燥し、＃２０の篩いに通して選別した。

エチルセルロースコーティング溶液による層化粒子の被覆：
６．以下のものを、穏やかに撹拌しながら、適当な大きさの容器に、記載される順に添加した。イソプロピルアルコールＵＳＰに後続して、アセトンＮＦ、その後にクエン酸アセチルトリブチルＮＦが続く。
７．エチルセルロールＮＦ（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｍｉｕｍ １０）を撹拌しながら添加し、透明な溶液が形成されるまで混合した。
８．ステアリン酸マグネシウムを撹拌しながら溶液に添加した。
９．工程５で選別した層化フェニレフリン／アルファ化変性デンプン粒子を、好適なウルスターインサートが装着された流動床コーティング装置を使用して、工程８の溶液で被覆した。

硬化：
１０．工程９の粒子をオーブン中で硬化した。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ及びＡｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ（登録商標）によるＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）被覆粒子のコーティング
１１．Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、後続して精製水ＵＳＰ及びエチルセルロース水分散体ＮＦ（Ａｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ（登録商標））を、適当な大きさの容器に添加し、穏やかに撹拌しながら混合した。
１２．工程１０のＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）被覆層化粒子を、好適なウルスターインサートが装着された流動床コーティング装置を使用して、コーティング溶液で被覆した。
１３．工程１２の被覆粒子を、コロイド状二酸化ケイ素ＮＦと混合した。

硬化：
１４．工程１３の粒子をオーブン中で硬化した。

溶出分析
工程１４の被覆フェニレフリン粒子を、米国薬局方＜Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＞に記載の装置、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（回転パドル、２７４ｍｍでのＵＶ検出を利用）を使用して、０〜１４時間、溶出について分析した。溶出溶媒は、最初の１時間は７５０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌであり、次いで２時間目から１４時間目までは１０００ｍＬの０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ６．８）だった。温度は３７℃であり、回転速度は５０ｒｐｍだった。溶出によって示された、製剤中１００％のフェニレフリン量で調製された標準液に対し、放出されたフェニレフリンのパーセントは、１時間で５０％以下、３時間で３０％以上、８時間で５０％以上だった。用いた方法は以下の方法であり、結果を以下の表２に示す。

溶出法ＵＳＰ装置（パドル２つ、５０ｒｐｍ）
１．溶出溶媒の温度が目標値（３７℃）に達したかを検証する。
２．フェニレフリンＨＣｌ ４５ｍｇと同等の試料を計り分ける。試料を、（媒体液の表面に）７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸を含有する各容器に添加し、パドル速度５０ｒｐｍで溶出試験を開始する。０．１Ｎ塩酸中で１時間操作した後、１時間の時点の測定を完了する。２５０ｍＬの０．２０Ｍリン酸三ナトリウムを添加することによって、緩衝段階に即座に進む。緩衝媒体のｐＨは６．８±０．０５である。
３．ＬＥＡＰ光ファイバーシステム（２７４ｎｍでのＵＶ測定用ラインプローブ）を使用することによって媒体中に放出されたフェニレフリンＨＣｌのＵＶ吸光度を測定する。
４．フェニレフリンＨＣｌの溶出量は、試験中の試料溶液のＵＶ吸光度を、波長２７４ｎｍでの標準溶液のＵＶ吸光度と比較して用いることによって決定できる。フェニレフリンＨＣｌの溶出量は、以下のアッセイ法によっても決定できる。

アッセイ法
試料の調製
１．約１６００ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ粒子を正確に秤量し、２００ｍＬメスフラスコに移す。（１ｍＬの１％酢酸／水溶液を添加して粒子を湿らせ、固体の塊の形成を回避することが推奨される）。
２．７０ｍＬの１％酢酸／アセトニトリル溶液を添加し、プラットフォームシェーカー上でフラスコを低速度で１時間振盪させる。注記：フラスコを定期的に旋回して、溶媒レベルより上で集められた粒子を除去する。
３．約５０ｍＬの１％酢酸／水溶液をフラスコに添加し、フラスコを低速度で１時間連続的に振盪させる。
４．１％酢酸／水溶液の容量に希釈し、よく混合する。
５．０．４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ ＰＶＤＦフィルターを使用して一定分量を濾過する。最初の１〜２ｍＬの濾液を廃棄し、その後、濾液を集めて更に希釈する。
６．ピペットで６ｍＬの濾液を５０ｍＬメスフラスコに移し、１％酢酸／水の容量に希釈し、よく混合する。

フェニレフリンの分析
標準液（０．０５ｍｇ／ｍＬのフェニレフリンＨＣｌの１％酢酸／水溶液）及び試料を、下記条件と類似の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更されてもよい。試験中の試料溶液のピーク面積を、標準溶液のピーク面積と比較して用い、フェニレフリンＨＣｌのアッセイを決定する。

分解産物法
試料の調製
２．約１６００ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ粒子を正確に秤量し、２００ｍＬメスフラスコに移す。（１ｍＬの１％酢酸／水溶液を添加して粒子を湿らせ、固体の塊の形成を回避することが推奨される）。
２．７０ｍＬの１％酢酸／アセトニトリル溶液を添加し、プラットフォームシェーカー上でフラスコを低速度で１時間振盪させる。注記：フラスコを定期的に旋回して、溶媒レベルより上で集められた粒子を除去する。
３．約５０ｍＬの１％酢酸／水溶液をフラスコに添加し、フラスコを低速度で１時間連続的に振盪させる。
４．１％酢酸／水溶液の容量に希釈し、よく混合する。
５．０．４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ ＰＶＤＦフィルターを使用して一定分量を濾過する。最初の１〜２ｍＬの濾液を廃棄し、その後、濾液を集めて更に希釈する。
６．ピペットで６ｍＬの濾液を５０ｍＬメスフラスコに移し、１％酢酸／水の容量に希釈し、よく混合する。

フェニレフリンの分析
標準液（０．０００２５ｍｇ／ｍＬのフェニレフリンＨＣｌの１％酢酸／水溶液）及び試料を、下記条件と類似の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更されてもよい。試験中の試料溶液のピーク面積を、標準溶液のピーク面積と比較して用い、フェニレフリンＨＣｌの分解産物量を決定する。

実施例２：徐放性被覆樹脂酸フェニレフリン粒子の調製
フェニレフリンを含有する粒子及びカチオン性交換樹脂を調製し、半透膜で更に被覆した。被覆成分量の比率は、ある程度変動し得るが、例えば、酢酸セルロース：ヒドロキシプロピルセルロース＝２：１、３：１、４：１又は５：１であり得る。被覆レベルは、ある程度変動し得るが、例えば、被覆粒子の５０重量％、４５重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、又は２０重量％であり得る。出発カチオン性交換樹脂中のほとんどの粒子は、約７４μｍ〜約１７７μｍ（ミクロン）の粒径を有していた。

樹脂酸フェニレフリン粒子は、長時間にわたってフェニレフリンを放出させ、２５℃／６０％ＲＨで２４ヶ月間安定し、４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月間安定することが証明された。多くの顆粒フェニレフリン製剤は、時間が経つにつれて安定でなくなり、顕著な劣化を経る。

被覆樹脂酸フェニレフリン粒子３．８４６ｋｇのバッチを、表３の処方にしたがって調製した。成分含有量及びバッチ処方を、それぞれ表３及び表４に示す。

１：２０ｍｇ（Ａ）及び１５ｍｇ（Ｂ）のフェニレフリンＨＣｌを含有する粒子の単位用量は、それぞれ約８４．２ｍｇ及び６３．２ｍｇである。実重量は、粒子中のフェニレフリンＨＣｌの測定量によって決まる。
２：数量は、遊離塩基を表す（１ｍｇのフェニレフリンＨＣｌは、０．８２１ｍｇのフェニレフリン遊離塩基に相当する）。
３：アセトン及び精製水は、処理中に除去される。

１：１グラムのフェニレフリン塩酸塩は、０．８２１グラムのフェニレフリン遊離塩基に相当する。
２：アセトン及び精製水は、処理中に除去される。

被服樹脂酸フェニレフリン粒子は、以下の処理工程を用いて生成した。
選別：
１．所望の粒径を有するポリスチレンスルホン酸ナトリウムＵＳＰを、１７０メッシュの篩に通過させ、篩の上に残った留分を集めた。

洗浄：
２．工程１のポリスチレンスルホン酸ナトリウムＵＳＰを、精製水中で分散させ、混合した。
３．混合中、工程２のスラリーの一部を濾過し、精製水ＵＳＰで洗浄した。ほとんどの水が除去されるまで濾過を続けた。
４．樹脂を容器に移した。
５．すべてのスラリーが除去されるまで工程３及び工程４を繰り返した。

薬物投入：
６．精製水ＵＳＰを、適当な大きさのステンレス鋼製容器に加えた。
７．混合中、フェニレフリンＨＣｌを容器に加え、溶解するまで混合した。
８．工程５の洗浄した樹脂を、連続的に混合しながら添加し、混合してスラリーを得た。
９．混合中、工程８のスラリーの一部を採取し、精製水ＵＳＰで洗浄した。ほとんどの水が除去されるまで濾過を続けた。
１０．工程９の洗浄し濾過された樹脂酸フェニレフリンを容器に移した。
１１．すべてのスラリーを濾過するまで工程９及び１０を繰り返した。

乾燥：
１２．樹脂酸フェニレフリンを乾燥した。

コーティング溶液の調製
１３．精製水ＵＳＰ及びアセトンＮＦを、適当な大きさのステンレス鋼製容器に加えた。
１４．ヒドロキシプロピルセルロースＮＦを容器にゆっくり添加し、溶解するまで混合した。セルロースアセトンＮＦをゆっくり加え、溶解するまで混合した。
１５．溶液が所望の重量になるまでアセトンＮＦを添加した。

被覆：
１６．工程１２の樹脂酸フェニレフリンを、好適なウルスターカラムが装着された流動床コーティング機中で、工程１５のコーティング溶液で被覆した。
１７．被覆樹脂酸フェニレフリンを容器に放出した。

乾燥：
１８．被覆樹脂酸フェニレフリンを乾燥した。

選別：
１９．乾燥した被覆樹脂酸フェニレフリンを、米国標準＃４０メッシュの篩に通して選別し、篩を通過した留分を集めた。

溶解分析
工程１９の被覆樹脂酸フェニレフリン粒子を、米国薬局方＜Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＞に記載の装置、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（回転パドル、２７４ｍｍでのＵＶ検出を利用）を使用して、０〜１４時間、溶解について分析した。溶出溶媒は、最初の１時間は７５０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌであり、２時間目から１４時間目までは１０００ｍＬの０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ６．８）だった。温度は３７℃であり、回転速度は５０ｒｐｍだった。溶解によって示された、製剤中１００％のフェニレフリン量で調製された標準液に対し、放出されたフェニレフリンのパーセントは、１時間で５０％以下、３時間で３０％以上、８時間で５０％以上だった。用いた方法は以下の方法であり、結果を以下の表５に示す。

溶解法ＵＳＰ装置２（パドル）、５０ｒｐｍ
１．溶出溶媒の温度が目標値に達したかを検証する。
２．試料を、（媒体液の表面に）７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸を含有する各容器に添加し、パドル速度５０ｒｐｍで溶出試験を開始する。０．１Ｎ塩酸中で１時間操作した後、１時間の試料を引き、２５０ｍＬの０．２０Ｍリン酸三ナトリウムを添加することによって即座に緩衝段階に進む。媒体のｐＨは６．８±０．０５であるべきである。
３．１時間、３時間、６時間（任意選択）及び８時間後に、１０ｍＬの溶出試料溶液を各容器から引く。Ｖａｒｉａｎ Ｆｕｌｌ Ｆｌｏｗ ＦＩｌｔｅｒｓ（１０μｍ）によって試料溶液を濾過する。
４．フェニレフリンの溶出量は、ＵＶ吸光度を、波長２７４ｎｍでの標準溶液の吸光度と比較することによって決定できる。フェニレフリンの溶出量は、フェニレフリンのアッセイ法によっても決定できる。
５．早い時点で採取した量を添加することによって、３、６及び８時間で溶出した量を補正する。ＤＩＳＳＬプログラム（又は同等のもの）を使用する、又は中間サンプリングを手動で補正する。

実施例３：粒径分布分析
いくつかの樹脂ロット及び樹脂ベースの粒子を、粒径分布について分析した。試料は、（１）ＤＯＷ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９樹脂、（２）ロードされていない、選択された粒径を有する樹脂（プロセスＡ又はプロセスＢによってそれぞれ調製する）、及び（３）ロードされた樹脂酸粒子（すなわちフェニレフリンを含有する）を含んでいた。９０ボルトに設定したＦＭＣ Ｓｙｎｔｒｏｎ Ｓｉｅｖｅ分析器（ＦＭＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）中で、１１分間、試料当たり約７５グラムを使用して、粒径分布を分析した。シーブス（sieves）に、ステアリン酸マグネシウムを軽く振りかけて処理し、操作中の固着を防止した。この結果を表６及び表７に示す。

粒径分布は、例えば、音波パルスを機械的撹拌と組み合わせて使用することによって動作し、効果的な粒子の分離をもたらす、ＡＴＭ Ｌ３Ｐソニックシフター（Ａｄｖａｎｔｅｃｈ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｂｅｒｌｉｎ，ＷＩ）を用いて、小規模で分析することができる。

１．市販の「そのままの」Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９
２．粒径「プロセスＡ」を選択した後のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９
３．粒径「プロセスＢ」を選択した後のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９
４．ＧＲＡＤＩＳＴＡＴ、Ｂｌｏｔｔ、Ｓ．Ｊ．ａｎｄ Ｐｙｅ、Ｋ．（２００１）ＧＲＡＤＩＳＴＡＴ：ａ ｇｒａｉｎ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｕｎｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ ｓｅｄｉｍｅｎｔｓ．Ｅａｒｔｈ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ａｎｄ ｌａｎｄｆｏｒｍｓ ２６、１２３７〜１２４８を用いて決定されたＤ₁₀、Ｄ₅₀及びＤ₉₀。

１．粒径「プロセスＡ」を選択した後のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９
２．粒径「プロセスＢ」を選択した後のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９
３．ＧＲＡＤＩＳＴＡＴ、Ｂｌｏｔｔ、Ｓ．Ｊ．ａｎｄ Ｐｙｅ、Ｋ．（２００１）ＧＲＡＤＩＳＴＡＴ：ａ ｇｒａｉｎ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｕｎｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ ｓｅｄｉｍｅｎｔｓ．Ｅａｒｔｈ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ａｎｄ ｌａｎｄｆｏｒｍｓ ２６、１２３７〜１２４８を用いて決定されたＤ₁₀、Ｄ₅₀及びＤ₉₀。

薬物ローディングの効率に対する薬物−樹脂比の影響を観察した。この結果を以下の表８及び表９に示す。

１．スラリーのフェニレフリンＨＣｌに基づく。
２．フェニレフリンの遊離塩基に基づく。

フェニレフリンアッセイ法−表８及び表９の測定
試料の調製
１．好適な量の被覆樹脂酸フェニレフリン試料（２５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに相当する量を含有する）を正確に秤量し、秤量した試料を５００ｍＬメスフラスコに移す。
２．４００ｍＬの希釈液（１Ｎ ＨＣｌ）を添加し、プラットフォームシェーカー上でフラスコを低速度で２時間以上振盪させる。
３．粒子が溶媒レベル上にたまらないようにするため、定期的に微粒子を希釈液で濯いで溶液に加える。
４．容量まで希釈液で希釈し、よく混合する。
５．０．４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ ＰＶＤＦシリンジフィルター又は同等のものを使用して一定分量を濾過する。最初のおよそ５ｍＬの濾液を廃棄した後、ＨＰＬＣバイアル中の残留物を集め分析用とする。

フェニレフリンの分析
標準液（０．０５ｍｇ／ｍＬのフェニレフリンＨＣｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液）及び試料を、下記条件と類似の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更されてもよい。システム適性基準が満たされていれば、分析結果は有効である。

実施例４−ＰＫ試験材料の溶出分析
実施例５の第１のＰＫ試験、第２のＰＫ試験及びＰＤ試験において用いられる被覆樹脂酸フェニレフリン粒子を、実施例２に記載の方法を用いて、０〜８時間、溶出について分析した。結果を以下の表１０Ａに示す。

また、実施例５の第１のＰＫ試験、第２のＰＫ試験及びＰＤ試験において用いられる被覆樹脂酸フェニレフリン粒子を、下記の方法を用いて、０〜８時間、溶出について分析した。結果を以下の表１０Ｂに示す。

溶出法ＵＳＰ装置２（パドル）、７５ｒｐｍ
１．溶出溶媒の温度が目標値に達したかを検証する。
２．試料を、（好適な管を使用して直接、媒体液に）７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸を含有する各容器に添加し、パドル速度７５ｒｐｍで溶出試験を開始する。０．１Ｎ塩酸中で１時間操作した後、１時間の試料を取り、２５０ｍＬの０．２０Ｍリン酸三ナトリウムを添加することによって即座に緩衝段階に進む。媒体のｐＨは６．８±０．０５であるべきである。
３．１時間、３時間、６時間（任意選択）及び８時間後に、１０ｍＬの溶出試料溶液を各容器から取る。Ｖａｒｉａｎ Ｆｕｌｌ Ｆｌｏｗ ＦＩｌｔｅｒｓ（１０μｍ）によって試料溶液を濾過する。
４．フェニレフリンの溶出量を、ＵＶ吸光度と、波長２７４ｎｍでの標準溶液の吸光度とを比較することによって決定する。

フェニレフリンの溶出量は、フェニレフリンのアッセイ法によっても決定できる。

５．早い時点で採取した量を添加することによって、３、６及び８時間で溶出した量を補正する。ＤＩＳＳＬプログラム（又は同等のもの）を使用する、又は中間サンプリングを手動で補正する。

安定性の分析
実施例５の第１のＰＫ試験及び第２のＰＫ試験において用いられる被覆樹脂酸フェニレフリン粒子を、２５℃、相対湿度６０％で１ヶ月保管した後の安定性と、４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月保管した後の安定性とについて分析した。すべての試料で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドのレベルは０．５％以下であり、フェニレフリン４，６異性体（Ｎ−メチル−４，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキシイソキノロンＨＣｌ）及びフェニレフリン４，８異性体（Ｎ−メチル−４，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキシイソキノロンＨＣｌ）の各レベルは２．０％以下だった。フェニレフリンに関連して定量化した合計分解産物は、各環境において、１ヶ月で２．０％以下だった。

分解産物法
分解産物法のための試料の調製
１．好適な量の被覆樹脂酸フェニレフリン試料（２５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに相当する量を含有する）を正確に秤量し、秤量した試料を５００ｍＬメスフラスコに移す。
２．４００ｍＬの希釈液（１Ｎ ＨＣｌ）を添加し、プラットフォームシェーカー上でフラスコを低速度で２時間以上振盪させる。
３．粒子が溶媒レベル上にたまらないようにするため、定期的に微粒子を希釈液で濯いで溶液に加える。
４．容量まで希釈液で希釈し、よく混合する。
５．０．４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ ＰＶＤＦシリンジフィルター又は同等のものを使用して一定分量を濾過する。最初のおよそ５ｍＬの濾液を廃棄した後、ＨＰＬＣバイアル中の残留物を集め分析用とする。

分解産物法のためのフェニレフリンの分析
標準液（０．０００２５ｍｇ／ｍＬのフェニレフリンＨＣｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液）及び試料を、下記条件と類似の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更されてもよい。システム適性基準が満たされていれば、分析結果は有効である。

実施例５：臨床試験
２つの薬物動態学的（ＰＫ）試験及び薬理学的（ＰＤ）試験を実施した。

Ａ．第１のＰＫ試験
予備実験を１６人の対象に対して行ない、実施例１の徐放性被覆フィニレフリン粒子及び実施例２の徐放性被覆樹脂酸フィニレフリン粒子の薬物動態プロフィール、生物学的利用能及び代謝を決定した。対象を、終夜絶食させた後、４回の処置を受けるように割り当てた。４つの期間の間期に７日間の洗い出しを設けた。いずれの場合も、２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌの用量と同等の被覆粒子をアップルソースに入れて健常対象に投与した。更に、実施例２の徐放性樹脂酸フェニレフリン粒子と市販の即効性液体との組み合わせを評価した。併用療法において、１５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと同等の被覆樹脂酸フェニレフリン粒子をアップルソースに入れて投与し、５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと同等の１０ｍＬ液体を経口注射器によって投与した。

実施例１の徐放性被覆フェニレフリン粒子と実施例２の徐放性被覆樹脂酸フェニレフリン粒子とを、ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ、Ｉｎｃ．のＮｏｎ−Ｄｒｏｗｓｙ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ'ｓ Ｓｕｄａｆｅｄ ＰＥ（登録商標）Ｎａｓａｌ Ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ液（フェニレフリンＨＣｌ ２．５ｍｇ／５ｍＬ）と比較した。表１１は、第１のＰＫ試験の処置をまとめたものである。

¹ 単位用量がおよそ８４．２ｍｇの被覆ＥＲ樹脂酸フェニレフリン粒子は、２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌの用量に相当する。単位用量がおよそ６３．２ｍｇの被覆ＥＲ樹脂酸フェニレフリン粒子は、１５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌの用量に相当し、この後者の単位用量は、２．５ｍｇ／５ｍＬのフェニレフリン液１０ｍＬと共に投与され、合計で２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに相当する用量にする。

投与直前に測定量を１１３ｇ（４ｏｚ）カップ１杯のアップルソースに組み合わせた後、被覆ＥＲ樹脂酸フェニレフリン粒子及びＥＲフェニレフリンＨＣｌ粒子を経口投与した。こうした単回用量は、噛まずに、後続の水２４０ｍＬと一緒に飲み込まれた。フェニレフリンＨＣｌ液は、経口注射器を用いて経口投与した。対照処置を投与する条件を標準化するために、最初の２回の液体１０ｍｇの経口投与に続き、１１３ｇ（４ｏｚ）カップ１杯のアップルソース及び２４０ｍＬの水を投与した。

投与後８時間又は１６時間にわたる特定の時点で逐次血液試料をＫ３−ＥＤＴＡ管に集めた。

Ｂ．第２のＰＫ試験
第２の予備実験を実施した。（ｉ）４時間の隔たりを有する２回の１０ｍｇ用量の即効性フェニレフリンに対して、３０ｍｇのフェニレフリンが、類似の最大薬物濃度を実現できるかを判定し、（ｉｉ）２０ｍｇのフェニレフリン及び１３００ｍｇのアセトアミノフェンのＥＲ、ＰＫプロフィール及び生物学的利用能を評価した。

第２の予備実験を、２０人の対象に対して実施し、（１）（ａ）１５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しい実施例２の被覆徐放性樹脂酸フェニレフリン粒子と、（ｂ）５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しい１０ｍＬのフェニレフリン液と、（ｃ）１３００ｍｇの徐放性アセトアミノフェンとの組み合わせ、（２）（ａ）２２．５５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しい実施例２の被覆徐放性樹脂酸フェニレフリン粒子と、（ｂ）７．５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しいフェニレフリン液との組み合わせ、（３）（ａ）２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しいフェニレフリン液と、（ｂ）１３００ｍｇの徐放性アセトアミノフェンとの組み合わせ、及び（４）２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌに等しいフェニレフリン液の薬理動態プロフィール、生物学的利用能及び代謝を決定した。表１２は、第２のＰＫ試験の処置をまとめたものである。

² 徐放性アセトアミノフェン錠製剤は、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓで市販の同一の粒状製剤だった。

１２時間又は２０時間にわたる特定の時点で逐次血液試料をＫ３−ＥＤＴＡ管に集めた。

結果
ＰＫ試験の結果を図１〜図１１及び以下の表１３に示す。

注記：処置Ａ、Ｂ及びＣ＝１６時間にわたるＡＵＣ処置Ｄ＝８時間にわたるＡＵＣ

数値は四捨五入したものである。

要約すれば、結果は以下を示す：
２０ｍｇのフェニレフリンを含有するＥＲ−ＩＲブレンドは、１０ｍｇのＩＲ用量の５０％のＣ_最大を有し、２回の１０ｍｇ ＩＲ用量（２０ｍｇ）より１５％多いＡＵＣｉｎｆを有していた。

３０ｍｇのフェニレフリンを含有するＥＲ−ＩＲブレンドは、１０ｍｇのＩＲ用量の８５％のＣ_最大を有し、２回の１０ｍｇ ＩＲ用量（２０ｍｇ）より６１％多いＡＵＣｉｎｆを有していた。

２０ｍｇのフェニレフリンを含有するＥＲ−ＩＲブレンド及び１３００ｍｇのアセトアミノフェンは、１０ｍｇのフェニレフリンＩＲ用量の８０％のＣ_最大を有し、２回の１０ｍｇ ＩＲ用量（２０ｍｇ）より２２％多いＡＵＣｉｎｆを有していた。

これらの結果は、本発明の製剤が長時間にわたって効果をもたらすことを実証する。

これらの結果はまた、本発明の製剤が、徐放性アセトアミノフェンの持続時間を適合できることも実証する。

これらの結果はまた、フェニレフリンをアセトアミノフェンと組み合わせると、フェニレフリンの暴露が増え、１０ｍｇの即効性フェニレフリンの投与に対してフェニレフリンのＰＫプロフィールが改善されることも実証する。これは、腸壁代謝競争によってフェニレフリンの吸収率が高まり、アセトアミノフェンに影響がないためであり得、また徐放性製剤は、下部消化管における腸壁代謝を回避するためにフェニレフリンの吸収率が高まり得る。

Ｃ．薬物動態試験
無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施し、上気道感染症が原因で鬱血及び疼痛の症状を有する対象におけるフェニレフリン及びフェニレフリン−アセトアミノフェン徐放性製剤の効力を決定した。３０ｍｇのＥＲ用量、４５ｍｇのＥＲ用量及び３０ｍｇのＥＲ用量と、同時投与した１３００ｍｇのアセトアミノフェンとを評価し、プラセボと比較した。各実施例において、本発明の被覆ＥＲ樹脂酸フェニレフリン粒子を用いた。３０ｍｇのＥＲ用量、４５ｍｇのＥＲ用量及び３０ｍｇのＥＲ用量、同時投与した１３００ｍｇのアセトアミノフェンはそれぞれ、第１日目の０〜１２時間の（１）鼻詰まり／鼻閉、（２）副鼻腔の圧迫感／圧痛、及び（３）頭部の鬱血の重症度スコアにおいて、プラセボと比較してよく作用した。

前述の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図せず、特許請求の範囲の中で説明され得る。特に、様々な同等物及び置き換えが、前述の開示を考慮して当業者に認識され、これらは本発明の範囲内であると企図されるであろう。

参考文献
Ｂｌａｃｋｌｅｄｇｅ ＨＭ、Ｏ'Ｆａｒｒｅｌｌ Ｊ，Ｍｉｎｔｏｎ ＮＡ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｏｎ ｓｕｌｐｈｕｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｍａｎ．Ｈｕｍ Ｅｘｐ Ｔｏｘｉｃｏｌ １９９１ Ｍａｙ；１０（３）：１５９〜６５。

Ｃｏｕｒｔ ＭＨ，Ｄｕａｎ ＳＸ，Ｖｏｎ Ｍｏｌｔｋｅ ＬＬ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｌｅｖａｎｔ ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００１；２９９（３）：９９８〜１００６。

Ｅｍｐｅｙ ＤＷ ａｎｄ Ｍｅｄｄｅｒ ＫＴ．Ｎａｓａｌ Ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ．Ｄｒｕｇｓ １９８１；２１：４３８〜４４３。

Ｈｅｎｇｓｔｍａｎｎ ＪＨ，Ｇｏｒｏｎｚｙ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ３Ｈ−ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ ｉｎ ｍａｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９８２；２１：３３５〜３４１。

Ｈｏｆｆｍａｎ ＢＢ．Ｃｈａｐｔｅｒ １０：Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ，Ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ'ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１０ｔｈ Ｅｄ．Ｈａｒｄｍａｎ ＪＧ ａｎｄ Ｌｉｍｂｉｒｄ ＬＥ，ｅｄｓ．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＵＳＡ，２００１。

Ｉｂｒａｈｉｍ ＫＥ，Ｍｉｄｇｌｅｙ ＪＭ，Ｃｒｏｗｌｅｙ ＩＲ，ａｎｄ Ｗｉｌｌａｉｍｓ ＣＭ．Ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｒ−（−）−ｍ−ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３；３５：１４４〜１４７。

Ｊｏｈｎｓｏｎ ＤＡ，Ｈｒｉｃｉｋ ＪＧ．Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ １９９３；１３：１１０Ｓ〜１１５Ｓ。

Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ Ｊ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ：Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９７６ Ｄｅｃ ２；２９５（２３）：１２９７〜１３００。

Ｍａｎｙｉｋｅ ＰＴ，Ｋｈａｒａｓｃｈ ＥＤ，Ｋａｌｈｏｒｎ ＴＦ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ＣＹＰ２Ｅ１ ａｎｄ ＣＹＰ３Ａ ｔｏ ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２０００ Ｍａｒ；６７（３）：２７５〜２８２。

Ｍｉｎｅｒｓ ＪＯ，Ａｔｗｏｏｄ Ｊ，Ｂｉｒｋｅｔｔ ＤＪ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｘ ａｎｄ ｏｒａｌ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ ｓｔｅｒｏｉｄｓ ｏｎ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９８３；１６：５０３〜５０９。

Ｍｉｎｅｒｓ ＪＯ，Ｏｓｂｏｒｎｅ ＮＪ，Ｔｏｎｋｉｎ ＡＬ，ｅｔ ａｌ．Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｕｒｉｎａｒｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒａｔｉｏｓ ｂｙ ｕｒｉｎｅ ｆｌｏｗ ｒａｔｅ．Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９２；３４：３５９〜３６２。

Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＪＲ，Ｔｈｏｒｇｅｉｒｓｓｏｎ ＳＳ，Ｐｏｔｔｅｒ ＷＺ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｊｕｒｙ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｉｎ ｍａｎ ａｎｄ ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １９７４；１６：６７６〜６８４。

Ｓｌａｔｔｅｒｙ ＪＴ，ＭｃＲｏｒｉｅ ＴＩ，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｒ，ｅｌ ａｌ．Ｌａｃｋ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ ｏｎ ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １９８９，Ｎｏｖ；４６（５）：５９１〜５９７。

Ｓｕｚｕｋｉ Ｏ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｔ．Ｏｙａ Ｍ，Ｋａｔｓｕｍａｔａ Ｙ．Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ ｂｙ ｔｙｐｅ Ａ ａｎｄ ｔｙｐｅ Ｂ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９７９；３５：１２８３〜１２８４。

Claims (15)

1. 鼻詰まりを緩和する方法であって、医薬製剤を投与することを含み、前記医薬製剤が、フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸を含む薬物−樹脂複合体を含み、前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸が、前記フェニレフリンと組み合わされる前に、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径の粒子を含む、方法。
2. 治療を必要とする対象において、風邪、インフルエンザ、アレルギー、又は非アレルギー性鼻炎の症状を治療する方法であって、医薬製剤を投与することを含み、前記医薬製剤が、フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸を含む薬物−樹脂複合体を含み、前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸が約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径の粒子を含む、方法。
3. 前記カチオンが、ナトリウム、銅、亜鉛、鉄、カルシウム、ストロンチウム、マグネシウム及びリチウムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 前記カチオンがナトリウムである、請求項３に記載の方法。
5. 前記薬物−樹脂複合体が、コーティングで被覆されている、請求項４に記載の方法。
6. 前記コーティングが、セルロース材料を含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記セルロース材料が、酢酸セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
8. 前記医薬製剤が、約６時間毎、８時間毎、１２時間毎、１６時間毎、２０時間毎又は２４時間毎に投与される、請求項１に記載の方法。
9. 前記医薬製剤が、約１２時間毎に投与される、請求項８に記載の方法。
10. 前記医薬製剤が、約８時間毎に投与される、請求項９に記載の方法。
11. 対象において、フェニレフリンの持続した生物学的利用能を維持する方法であって、フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸を含む薬物−樹脂複合体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径の粒子を含み、前記対象の血漿フェニレフリン濃度が、摂取後約６時間、約８時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間、又は約２４時間で、少なくとも約２０ｐｇ／ｍＬ、約４０ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ、約１２０ｐｇ／ｍＬ、約１４０ｐｇ／ｍＬ、約１６０ｐｇ／ｍＬ、約１８０ｐｇ／ｍＬ又は約２００ｐｇ／ｍＬである、方法。
12. 前記粒子の少なくとも約５０％が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を有する、請求項１に記載の方法。
13. 前記粒子の少なくとも約８０％が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を有する、請求項１２に記載の方法。
14. 前記粒子の少なくとも約９０％が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を有する、請求項１３に記載の方法。
15. 前記粒子の１５％未満が、約４４μｍ未満の粒径を有する、請求項１に記載の方法。

Images