KR20220158703A - 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 변형 방출 다중 단위 경구 제형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 변형 방출 다중 단위 경구 제형 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵; 독실아민을 포함하는 내부 활성 코팅층; 임의로 중간 장용성 방출 코팅층; 및 외부 변형 방출 코팅층을 포함하는, 독실아민의 제1 복수의 변형 방출 펠릿; 및 약제학적으로 허용되는 불활성 핵; 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 내부 활성 코팅층; 및 외부 변형 방출 코팅층을 포함하는, 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형에 관한 것으로, 여기서, 상기 제1 및 제2 복수의 펠릿의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기 및 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖는다. 본 발명은 또한 이의 제조 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 변형 방출 다중 단위 경구 제형 및 이의 제조 방법
본 출원은 2020년 3월 25일에 출원된 유럽 특허 출원 EP20382227.5의 이익을 주장한다.
본 발명은 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 변형 방출 펠릿 및 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 변형 방출 펠릿의 변형 방출 다중 단위 경구 제형(modified release multiple unit oral dasage form) 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
독실아민은 CAS 번호가 469-21-6인 (RS)-N,N-디메틸-2-(1-페닐-1-피리딘-2-일-에톡시)-에탄아민의 국제 비독점 명칭이다. 독실아민은 H1 수용체를 경쟁적으로, 가역적으로 그리고 비특이적으로 차단하는 1세대 항히스타민이며 또한 현저한 항콜린 활성으로 중추 또는 말초 무스카린 수용체와 같은 다른 수용체를 차단할 수 있는 비특이적 길항제이다. 이는 일반적으로 염의 형태로, 특히 이의 석시네이트 염의 형태로 사용된다(참조: European Pharmacopoeia 10.0. doxylamine hydrogen succinate monograph pp.2476-2477). 독실아민의 구조는 하기 화학식 I에 해당한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
한편, 비타민 B6으로도 알려진 피리독신은 CAS 번호가 65-23-6인 4.5-비스(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-올의 국제 비독점 명칭이다. 피리독신은 그 활성 형태가 피리독살 포스페이트인 수용성 비타민 인자이다. 이는 단백질과 아미노산, 그리고 적은 정도로 지질과 탄수화물의 소화 분해에 관련하는 수많은 생화학적 반응에서 효소 보조 인자로서 작용한다. 이는 또한 불포화 지방산의 대사에도 관여하며 트립토판의 니코틴산으로의 전환을 허용하는 트랜스아미나제 및 탈카복실라제의 조효소이다. 피리독신은 일반적으로 염의 형태로, 특히 이의 염산염 형태로 사용된다(참조: European Pharmacopoeia 10.0. pyridoxine hydrochloride monograph pp. 3676-3677). 피리독신의 구조는 하기 화학식 II에 해당한다:
[화학식 II]
Figure pct00002
독실아민은 일반적으로 그 자체로 단기 진정제로서 사용되며 또한 야간 알레르기 및 감기 완화를 제공하기 위해 다른 약물과 함께 사용된다. 독실아민은 또한 진통 제제/진정 제제로서 진통제 파라세타몰(아세트아미노펜) 및 코데인과 함께 사용되며 임산부의 입덧을 예방하기 위해 피리독신과 함께 처방된다.
상이한 약동학적 및 약리학적 성질을 갖는 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 변형 방출 경구 제형이 최신 기술에 개시되어 있다.
독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 여러 이중 방출 경구 제형 및 이들의 제조 방법이 최신 기술에 개시되어 있다. 이러한 이중 방출 경구 제형은 적어도 하나의 즉시 방출 조성물 및 조성물 중 각각이 하나 이상의 활성 성분을 갖는 적어도 하나의 변형 방출 조성물에 의해 형성된다. 이러한 투여 시스템은 활성 성분 중 하나의 즉시 방출 및 다른 활성 성분의 변형 방출을 별도로 허용한다(WO2013123569 및 WO2016029290 참조).
한편, 독실아민 석시네이트의 변형 방출 펠릿 및 피리독신 염산염의 변형 방출 펠릿으로 충전된 경질 캡슐은 Cariban이란 명칭으로 판매된다(INIBSA GINECOLOGIA: "SPC Cariban 10 mg/10 mg modified release capsules", 인터넷 인용, 2016년 3월 1일, 하기 주소에 사용 가능: https://inibsa.com/wp-content/uploads/2016/10/En-spc-V1.pdf 및 2019-03-07에 검색된). Cariban은 메스꺼움과 구토의 증상 치료에 사용된다. 실제로, Cariban은 보존적 관리에 반응하지 않는 임신 동안 메스꺼움 및 구토(NVP)의 증상 치료를 위해 표시된다. 특히, 독실아민과 피리독신의 효과는 섭취 5시간 후부터 나타나기 시작하여 이는 치료 효과를 연장하고 약물 섭취량을 감소시킬 수 있기 때문에 유리하다. 다중 단위 제형의 치료 효과는 각각의 펠릿과 차례로 펠릿 간 동질성으로부터 활성 성분의 용해 프로파일에 의해 조절된다.
펠릿 간 균질성의 결여가 활성 성분의 용해 프로파일에 영향을 미칠 수 있고 또한 최종 다중 단위 경구 제형에서 이들 펠릿의 투여량 및 이의 균일성을 손상시킬 수 있다는 것이 당업계에 알려져 있다.
따라서, 당업계에 알려진 것으로부터, 치료에 사용하기에 적절한 용해 프로파일을 나타내는, 두 활성 성분 독실아민 및 피리독신의 균질한 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 변형 방출 다중 단위 경구 제형을 제공할 필요가 여전히 존재한다는 것이 유도된다.
발명의 요약
본 발명자들은, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 청구된 제1 복수의 변형 방출 펠릿; 및 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 청구된 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 본 발명의 다중 단위 경구 제형이 투여 후 적어도 8시간 동안 두 활성 성분의 변형 지속 방출을 허용한다는 것을 발견하였다. 본 발명의 변형 지속 방출 조성물은, 하나는 투여 직후이고 하나는 특히 기상 후 하루 종일 지속되는 이중 효과를 갖기 때문에 유리하다.
어떠한 이론에도 얽매이지 않고, 본 발명자들은 놀랍게도 불활성 핵의 적어도 90%가 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 사용이 결정된 입자 크기를 갖는 제1 및 제2 복수의 펠릿의 각각의 펠릿을 얻을 수 있음을 발견하였다. 이는 활성 성분의 함량의 높은 펠릿 간 균질성이 표적 용해 프로파일을 손상시키지 않고 유지됨을 암시한다. 이는 또한 본 발명의 다중 단위 경구 제형의 상이한 단위 투여량 사이의 용해 프로파일의 변동성이 감소됨을 암시한다. 또한, 이는 청구된 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 사용이 응집체 및/또는 분말 혼합물의 형성도 최소화함을 암시한다.
특히, 본 발명자들은 놀랍게도 불활성 핵의 적어도 90%가 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기, 및 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 150 μm 이하, 100 μm 이하 및 또한 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 사용함으로써 상기 언급된 효과를 관찰하였다.
또한, 복수의 펠릿 모두의 입자 크기의 높은 균질성(약제학적으로 불활성인 핵의 낮은 입자 크기 변동성으로 표현됨)은 이러한 펠릿이 처리하기 더 용이하여 투여량(dosification)의 높은 균일성을 허용하고 투여 기계의 고착 및 투여량과 관련된 기타 문제를 감소시킨다는 것을 암시한다(예를 들어, 충전 중량을 허용 가능한 범위 내에서 재조정할 필요가 있는 빈도를 감소시켜 결과적으로 생산 중단을 감소시킴). 이는 기계 점유량이 감소되고 따라서 이들을 함유하는 다중 단위 제형의 제조 비용도 감소된다는 것을 의미한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 활성 성분 함량의 높은 균질성을 갖는 2개의 복수의 펠릿을 포함한다. 이는 각 펠릿이 거의 동일한 양의 활성 성분을 갖고, 그런 다음, 이러한 펠릿을 포함하는 다중 단위 경구 제형이 항상 동일한 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는 것을 보장한다는 것을 의미한다. 이는 다중 단위 경구 투여량에서 활성 성분의 하부 및 상부 투여량(infra- and supra dosification)은 본 발명의 방법을 사용함으로써 최소화됨을 의미한다.
또한, 본 발명자들은 본 발명의 다중 단위 경구 투여량의 균질한 배치의 제조 방법이 최신 기술의 방법과 비교하여 더 저렴하고, 더 강력하고, 재현 가능하고 규모 확장이 용이함을 발견하였다. 사실, 본 발명의 방법은 원하지 않는 분말상 물질 및 응집체를 제거하기 위해 복수의 펠릿 모두를 제조하는 공정 동안 중간 체질 단계의 필요 없이 두 활성 성분의 복수의 펠릿 둘 다의 균질한 배치 및 다중 단위 경구 제형의 제조를 고수율로 얻거나, 임의의 최종 체질 단계에서 수율 손실을 또한 최소 수준으로 감소시키거나, 심지어 이러한 추가의 바람직하지 않은 체질 단계의 어떠한 필요도 없이 복수의 펠릿 둘 다의 제조 공정을 수행할 수 있게 한다. 마지막으로, 본 발명자들은 이 방법이 표적 용해 프로파일을 나타내는 본 발명의 복수의 펠릿 모두의 변형 방출 코팅을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
이어서, 본 발명의 제1 양태는:
하기를 포함하는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿:
- 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
- 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내부 활성 코팅층;
- 임의로 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층(intermediate enteric release coating layer), 및
- 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층; 및
하기를 포함하는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿:
- 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
- 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 내부 활성 코팅층; 및
- 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 외부 변형 방출 코팅층;을 포함하는 변형 방출 다중 단위 경구 제형에 관한 것으로서,
여기서,
제1 및 제2 복수의 펠릿의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하; 특히 150 μm 이하; 특히 100 μm 이하 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것이다.
특히, 본 발명은:
하기를 포함하는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿:
- 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
- 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내부 활성 코팅층;
- 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층, 및
- 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층; 및
하기를 포함하는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿:
- 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
- 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 내부 활성 코팅층; 및
- 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 외부 변형 방출 코팅층;을 포함하는 변형 방출 다중 단위 경구 제형에 관한 것으로서,
여기서,
제1 및 제2 복수의 펠릿의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하; 특히 150 μm 이하; 특히 100 μm 이하 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것이다.
본 발명의 제2 양태는 하기를 포함하는 본 발명의 제1 양태에서 정의된 바와 같은 변형 방출 다중 단위 경구 제형의 제조 방법에 관한 것이다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하; 특히 150 μm 이하; 특히 100 μm 이하; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계;
및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하; 특히 150 μm 이하; 특히 100 μm 이하; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계.
발명의 상세한 설명
달리 언급되지 않는 한, 본 출원에서 본원에 사용된 모든 용어들은 당업계에 알려진 이들의 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본 출원에서 사용된 특정 용어들에 대한 다른 보다 구체적인 정의는 아래에 설명된 바와 같으며, 달리 명시적으로 설명된 정의가 더 넓은 정의를 제공하지 않는 한 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 균일하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명의 목적을 위해, 주어진 임의의 범위는 범위의 하한 및 상한 종점 둘 다를 포함한다. 온도, 시간 등과 같은 주어진 범위 및 값은 특별히 언급되지 않는 한 대략적인 것으로 간주되어야 한다.
"중량 퍼센트(%)" 또는 "백분율(%) w/w"라는 용어는 동일한 의미를 가지며 상호 교환하여 사용된다. 이 용어는 총 중량에 대한 구성요소의 백분율을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약(about)" 또는 "대략(around)"은 지정된 값의 ± 10% 값의 범위를 지칭한다. 예를 들어, "약 10" 또는 "대략 10"이라는 표현은 10의 ± 10%, 즉 9 내지 11을 포함한다.
"관계(relation)"와 "관련성(relationship)"이라는 용어는 동일한 의미를 가지며 상호 교환하여 사용된다. 이 용어는 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속과, 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계를 갖는 것으로 본 발명에서 사용된다.
"다중 단위 제형"라는 용어는 유효량의 독실아민 및 피리독신을 함유하는 하나 초과의 단위로 이루어진 제형을 정의한다. 일반적으로, 다중 단위 제형은 과립, 펠릿 또는 미니정제와 같은 하위단위를 기반으로 한다. 이들은 일반적으로 경질 젤라틴 캡슐로 전달되거나 정제로 변형된다.
당업계에 알려진 바와 같이, "투여(administration)"라는 용어는 제제(formulation)를 원하는 부위에 전달하는 방법을 지칭한다. "경구" 및 "경구 투여"라는 용어는 동일한 의미를 가지며 상호 교환하여 사용된다. 구체적으로, 이들은 삼키거나 씹어서, 바람직하게는 삼킴으로써 약물을 섭취하는 것은 지칭한다.
상기 개시된 바와 같이, 본 발명의 다중 단위 제형은 2개의 복수의 펠릿을 포함한다. "펠릿(pellet)"이라는 용어는 압출 공정에 의해 또는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 코팅에 의해 생성된 대략적으로 균일한 형상 및 크기를 갖는 작은 입자를 지칭한다. "작은 입자"는 직경, 길이, 높이, 폭 등이 100 μm 내지 3000 μm, 특히 300 μm 내지 1700 μm인 입자를 지칭한다. 가장 작은 입자의 직경, 길이, 높이, 폭 등이 입자의 평균 직경, 길이, 높이, 폭 등의 약 1/2 이상인 경우 그리고 가장 큰 입자의 직경, 길이, 높이, 폭 등이 입자의 평균 직경, 길이, 높이, 폭 등의 최대 약 2배인 경우, 작은 입자는 대략 균일한 크기를 갖는다. 이어서, "펠릿", "구형 펠릿", "비드", "비드렛", "구형 입자", "회전 타원체" 및 "미소구체"라는 용어는 동일한 의미를 가지며 상호 교환하여 사용된다. "과립"이라는 용어는 과립화 공정에 의해 얻어진 대략적으로 균일한 형상 및 크기가 없는 작은 입자를 지칭한다. 일반적으로, 과립은 펠릿보다 크기 또는 형상이 덜 균일하다. 따라서, 과립은 이들의 불규칙한 표면으로 인해 균일성이 더 낮고 허용할 수 없는 용량 균일성과 부적절한 용해 프로파일을 제공한다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해 "펠릿" 및 "과립"이라는 용어는 동일하지 않으며 상호 교환될 수 없다.
용어 "변형 방출" 제형 및 "변형 전달 제형"뿐만 아니라 "변형 방출" 펠릿 및 "변형 전달" 펠릿은 동일한 의미를 가지며 상호 교환 가능하다. 두 용어 모두 동일한 경로로 투여되는 통상적인 즉시 방출 약제학적 조성물의 방출보다 더 느린 활성제의 방출을 나타내는 제형 또는 펠릿으로서 이해되어야 한다. 일반적으로, 용어 "변형 방출"은 활성 성분이 제어, 지속, 장기 또는 연장된 방출로 약제학적 제형으로부터 방출되는 것을 지칭한다.
본 발명의 목적을 위해, "변형 방출"이라는 용어는 0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 5% 내지 35 중량%의 독실아민 함량을 용해시키고; 이어서, 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 35% 초과 내지 75 중량%의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고; 이어서, 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 75 중량% 초과의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고; 0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 5% 내지 35 중량%의 피리독신 함량을 용해시키고; 이어서, 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 35% 초과 내지 75 중량%의 피리독신의 초기 함량을 용해시키고; 이어서, 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 75 중량% 초과의 피리독신의 초기 함량을 용해시킴;에 따른 용해 프로파일을 나타내는 다중 단위 경구 제형을 지칭하고; 여기서, 용해 프로파일은 적절한 방법을 사용하여 측정된다. 일반적으로 적절한 방법은, 예를 들어, USP 타입 2 장치(바스켓)를 사용하고, 37℃ ± 0.5℃ 및 100 rpm(분당 회전)에서 완충된 900 mL의 상응하는 매질에 조성물을 넣거나, USP 타입 3 장치(왕복 실린더)를 사용하고, 37℃ ± 0.5℃ 및 15 dpm(분당 침지)에서 완충된 250 mL의 상응하는 매질에 조성물을 넣는 USP 방법이다. 본 발명에서, 다중 단위 경구 제형의 용해 프로파일의 측정은 USP 타입 2 장치(바스켓)에 의해 수행되며, 37℃ ± 0.5℃ 및 100 rpm(분당 회전)에서 완충된 900 mL의 상응하는 매질에 조성물을 넣는다.
일 구현예에서, "변형 방출"이라는 용어는 0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 10% 내지 35 중량%의 독실아민 함량을 용해시키고; 이어서, 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 45% 초과 내지 70 중량%의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고; 이어서, 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 80 중량% 초과의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고; 0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 10% 내지 35 중량%의 피리독신 함량을 용해시키고; 이어서, 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 40% 초과 내지 65 중량%의 피리독신의 초기 함량을 용해시키고; 이어서, 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 80 중량% 초과의 피리독신의 초기 함량을 용해시킴:에 따른 용해 프로파일을 나타내는 다중 단위 경구 제형을 지칭하고; 여기서, 용해 프로파일은 적절한 방법을 사용하여 측정된다.
본 발명의 맥락에서, "코팅제" 및 "필름-형성 코팅제"라는 용어는 동일한 의미를 가지며 상호 교환하여 사용된다. 두 용어 모두 정제 및 펠릿과 같은 고체 제형 또는 제형 중간체에 얇은 코트를 형성할 수 있는 제제로 이해되어야 한다. 각각의 유형의 코팅제의 예는 하기에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 제1 및 제2 복수의 펠릿의 내부 활성 코팅층의 코팅제가 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 탄산칼슘, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 효소-가수분해, 셀라부레이트, 셀아세페이트, 셀룰로오스 아세테이트, 세틸 알코올, 키토산, 코코넛 오일, 수소첨가, 코포비돈, 옥수수 시럽 고형분, 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 수성 분산액, 에틸셀룰로오스 분산액 유형 b, 에틸렌 글리콜 및 비닐 알코올 그래프트 공중합체, 젤라틴, 유약 의약품, 글루코스 액체, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 이소말트, 알파-락트알부민, 말티톨, 말토덱스트린, Eudragit® E, Eudragit® NE, Eudragit® NM, Eudragit® RL 및 Eudragit® RS와 같은 Eudragit®(Rohm Pharma; Westerstadt, Germany)의 상표명 하에 상업적으로 입수 가능한 메타크릴산 중합체 및 공중합체, 메틸셀룰로오스, 팜핵유, 팜유, 팜유 수소첨가, 폴리덱스트로스, 폴리덱스트로스 수소첨가, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 풀루란, 평지씨유 완전 수소첨가, 평지씨유 슈퍼글리세린화 완전 수소첨가, 쉘락, 전호화 변성 전분, 수크로오스, 정제백당(sugar confectioner's), 해바라기유, 이산화티타늄, 왁스 카르나우바, 왁스 미정질, 자일리톨 및 산화아연, 알긴산, 코포비돈, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 피록실린, 알긴산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 제1 및 제2 복수의 펠릿의 내부 활성 코팅층의 코팅제가 폴리비닐피롤리돈, 쉘락, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것이다.
특히, "변형 방출 코팅제"라는 용어는 일정한 기간 동안 신체 및 질환 병태의 필요에 따라 미리 결정된 속도 및/또는 위치로 약물의 전달을 허용하는 필름을 형성할 수 있는 제제를 지칭한다. "변형 방출 중합체" 및 "변형 전달 중합체"의 예시적이지만 비제한적인 예는 제어 방출, 지속 방출, 장기 방출 또는 연장 방출을 제공하는 중합체이다. 변형 방출 코팅제의 예는 아크릴 중합체, 셀룰로오스 및 이들의 유도체, 쉘락, 수소첨가 식물성 오일, 수소첨가 피마자유, 및 이들의 혼합물을 제한 없이 포함한다. 적합한 아크릴 중합체의 예는 Eudragit® E, Eudragit® NE, Eudragit® NM, Eudragit® RL 및 Eudragit® RS와 같은 Eudragit®(Rohm Pharma; Westerstadt, Germany)의 상표명 하에 상업적으로 입수 가능한 메타크릴산 중합체 및 공중합체를 포함한다. 변형 방출 코팅제의 예는 알긴산, 카보머 공중합체, 카보머 단독중합체, 카보머 혼성중합체, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카라기난, 셀라부레이트, 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 수성 분산액, 에틸셀룰로오스 분산액 유형 b, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 구아 검, 하이드록시프로필 베타덱스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 쉘락, 알긴산나트륨, 전호화 전분, 전호화 변성 전분 또는 크산탐 검을 제한 없이 포함한다. 바람직하게는, 변형 방출 코팅제는 쉘락, 특히 탈납된 쉘락이다. 변형 방출 중합체는 가소제, 예컨대 트리에틸 시트레이트(TEC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 세틸 및 스테아릴 알코올, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 피마자유, 클로로부탄올, 디아세틸화 모노글리세라이드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 풀루란, 소르비톨, 소르비톨 소르비탄 용액, 수크로오스 디아세테이트 헥사이소부티레이트, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 및 비타민 E; 계면활성제, 예컨대 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 및 폴록사머; 안료, 예컨대 이산화티타늄, 세스퀴산화철; 윤활제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 베헤노일 폴리옥실글리세리드, 칼슘 스테아레이트, 피마자유 수소첨가, 코코넛유 수소첨가, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 모노 및 디카프릴레이트, 글리세릴 모노 및 디카프릴로카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프릴로카프레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 라우르산, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일 라이트, 미리스트산, 팜유 수소첨가, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트, 폴리옥실 20 세토스테아릴에테르, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유 수소첨가, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 칼륨 벤조에이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 스테아르산, 정제된 스테아르산, 수크로오스 스테아레이트, 활석, 식물성 오일 수소첨가, I형, 아연 스테아레이트 및 이들의 혼합물을 동반할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 변형 방출 코팅제가 폴리비닐피롤리돈 및 쉘락, 특히 폴리비닐피롤리돈 및 탈납된 쉘락 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것이다.
용어 "장용성 방출"은 위장관의 특징적인 양태에 노출될 때 활성 성분(들)을 방출하도록 제형화되는 제형의 조성물 또는 층을 지칭한다. 일 구현예에서, 장용성 물질은 pH에 민감하고, 위장관 내에서 직면하는 pH의 변화(pH 민감성 방출)에 의해 영향을 받는다. 장용성 물질은 전형적으로 위 pH에서 불용성으로 남아 있으며, 이어서, 다운스트림에 있는 위장관(예를 들면, 종종 십이지장 또는 때로는 결장)의 더 높은 pH 환경에서 활성 성분의 방출을 허용한다. 또 다른 구현예에서, 장용성 물질은 하부 위장관, 특히 결장에 존재하는 박테리아 효소에 의해 분해되는 효소적으로 분해 가능한 중합체를 포함한다. 임의로, 단위 제형은 특정 pH 이상일 때 대략 적절한 시간 내에 방출되도록 고안된 pH 민감성 장용성 물질로 제형화된다. 다양한 구현예에서, 특정 pH는, 예를 들어, 약 4 내지 약 7, 예를 들어, 약 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 6.8 또는 7일 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "장용성 방출 코팅제"는 상기 정의된 위장관의 특징적인 양태에 노출시 독실아민 및 피리독신의 전달을 허용하는 필름을 형성할 수 있는 제제를 지칭한다. 예를 들어 코팅으로서 장용성 방출 제형에 사용되는 물질은 당업계에 잘 알려져 있고, 셀룰로오스 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트; 바람직하게는 아크릴산으로부터 형성된, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트, 및 Acryl-EZE®(Colorcon, USA), Eudragit® L30D-55 및 L100-55(pH 5.5 이상에서 가용성임), Eudragit®L100 및 L12.5(pH 6.0 이상에서 가용성임), Eudragit®S, S12.5 및 FS 30D(pH 7.0 이상에서 가용성임, 더 높은 정도의 에스테르화의 결과임)를 포함하는 Eudragit®(Rohm Pharma; Westerstadt, Germany)의 상표명 하에서 상업적으로 입수 가능한 다른 메타크릴 수지; 비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트 프탈레이트, 비닐 아세테이트 크로톤산 공중합체, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체로부터 형성된 비닐 중합체 및 공중합체; 효소적으로 분해 가능한 중합체, 예컨대 아조 중합체; 및 제인(zein)을 제한 없이 포함한다. 상이한 장용성 물질의 조합이 또한 사용될 수 있다. 상이한 중합체를 사용하는 다층 코팅도 적용될 수 있다. 장용성 전달 시스템의 성질, 제조 및 디자인은 당업자에게 잘 알려져 있다. 특정 구현예에서, 장용성 코팅제는 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 아크릴레이트의 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 특히, Eudragit L®, 예를 들어, Eudragit L100(Evonik에 의해 판매됨)이다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 장용성 코팅제가 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-메틸 아크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 장용성 코팅제가 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 특히 Eudragit L100인 것이다.
상기 정의된 바와 같이, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 복수의 펠릿 및 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2 복수의 펠릿을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 투여될 때 다루어지는 질환의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 어느 정도 완화하기에 충분한 다중 단위 제형당 활성 성분의 양을 지칭한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 용량은 투여되는 화합물, 투여 경로, 치료될 특정 병태 및 유사한 고려사항을 포함하여 케이스를 둘러싼 상황에 의해 결정될 것이다
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 무기산 또는 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 형성된 임의의 염을 포함한다. 치료 목적으로 사용되는 경우, 이들은 약제학적으로 허용되어야 한다는 것을 제외하고는 염에 대한 제한은 없다. 독실아민과 피리독신은 염기성 화합물이기 때문에, 염은 무기산과 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 그러한 산은 그 중에서도 아세트산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 캄포 설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산 또는 p-톨루엔 설폰산을 포함한다. 독실아민 및 피리독신의 약제학적으로 허용되는 염의 제조는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 이들은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모(parent) 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은, 예를 들어, 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 약제학적으로 허용되는 염기 또는 산과 반응시켜 제조된다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 독실아민의 약제학적으로 허용되는 염 및 피리독신의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염을 포함하는 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 제1 및 제2 복수의 펠릿의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하; 특히 150 μm 이하; 특히 100 μm 이하; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 한다. 이는 복수의 펠릿 모두의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵이 본 발명의 범위 내에 속하는 입자 크기 값 및 입자 크기 가변성 값을 갖는다는 것을 의미한다. 이는 제1 복수의 펠릿 및 제2 복수의 펠릿의 입자 크기를 갖고 입자 크기 가변성의 값이 동일하거나 상이할 수 있지만 둘 다 본 발명의 범위 내에 속하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 500 μm 및 1400 μm로 구성된 주어진 값으로부터 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 450 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 150 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1000 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 및 900 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함한다.
용어 "불활성 핵"은 하기 물질 중 적어도 하나를 포함하는 중성 미소구체를 지칭한다: 소르비톨, 만니톨, 수크로오스, 사카로오스, 전분, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 글루코오스, 트레할로오스, 말티톨, 프룩토오스, 콜로이드성 이산화규소. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵은 수크로오스와 전분의 혼합물의 중성 미소구체이다.
일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 400 μm 내지 2000 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 및 1800 μm로 구성된 주어진 값으로부터 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1600 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 및 1400 μm로 구성된 주어진 값으로부터 150 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 850 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 900 μm 및 1180 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것이다.
일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 400 μm 내지 2000 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 및 1800 μm로 구성된 주어진 값으로부터 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1600 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 및 1400 μm로 구성된 주어진 값으로부터 150 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 850 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 900 μm 및 1180 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 500 μm 및 1400 μm로 구성된 주어진 값으로부터 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하고; 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 400 μm 내지 2000 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 및 1800 μm로 구성된 주어진 값으로부터 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고, 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 400 μm 내지 2000 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 및 1800 μm로 구성된 주어진 값으로부터 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 450 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 150 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하고; 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1600 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 및 1400 μm로 구성된 주어진 값으로부터 150 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고; 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1600 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 및 1400 μm로 구성된 주어진 값으로부터 150 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하고; 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 850 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고; 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 850 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1000 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 및 900 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하고; 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 9000 μm 및 1180 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고; 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 900 μm 및 1180 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 한다.
약제학적으로 허용되는 불활성 핵, 펠릿, 활성 성분 및 부형제의 입자 크기는 최신 기술에 개시된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 입자 크기 측정에 일반적으로 사용되는 방법의 예는 수 평균 직경 값을 보고하는 동적 광산란(DLS), 건조된 입자를 측정하기 위한 원자력 현미경검사법(AFM) 또는 투과 전자 현미경검사법(TEM); 레이저 회절(Laser Mastersizer, Mie Theory; ISO 13320-1) 및 침강 분석(Sedigraph-Stoke's Law; ISO 13317-3) 및 분석적 체질에 의한 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵 및 제1 및 제2 복수의 펠릿의 입자 크기는 바람직하게는 특히 유럽 약전(참조. 유럽 약전 챕터 2.9.38)에 의해 지시된 바와 같이 분석용 체질에 의해 측정된다.
"변동성" 및 "분산"이라는 용어는 동일한 의미를 가지며 상호 교환하여 사용된다. 이들은 데이터 집합이 얼마나 퍼져 있는지를 지칭한다. 변동성은 데이터 세트가 얼마나 다양한지 설명하는 방법을 제공한다. 특히, "입자 크기 변동성"이라는 용어는 주어진 값의 입자 크기가 얼마나 퍼져 있는지를 지칭한다.
"적어도 90% [...]가 X에서 Y μm까지의 입자 크기를 갖는다는 표현은 전체 입자 집단의 90%가 X 및 Y μm로 구성된 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, "약제학적으로 허용되는 불활성 핵 또는 펠릿의 적어도 90%가 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖는다"라는 표현은 주어진 값으로부터 약제학적으로 허용되는 불활성 핵 또는 펠릿 집단의 90%가 주어진 값으로부터 ± 200 μm로 구성된 입자 크기를 가짐을 의미한다. 예를 들어, 주어진 값 500 μm에 대해, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵 집단의 적어도 90%는 300 μm 내지 700 μm(즉, ± 200 μm)의 입자 크기를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 불활성 핵 또는 펠릿의 입자 크기 변동성은 최신 기술에 개시된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 입자 크기 변동성을 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 방법의 예는 수 평균 직경 값을 보고하는 동적 광산란(DLS), 건조된 입자를 측정하기 위한 원자력 현미경검사법(AFM) 또는 투과 전자 현미경검사법(TEM); 레이저 회절(Laser Mastersizer, Mie Theory; ISO 13320-1), 침강 분석(Sedigraph-Stoke's Law; ISO 13317-3), 분석적 체질 및 광학 현미경검사법에 의한 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 입자 크기 변동성은 바람직하게는 분석적 체질에 의해 측정된다.
일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 입자 크기가 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하는 것이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 입자 크기가 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하는 것이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 독실아민 또는 약제학적으로 허용되는 염의 입자 크기가 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하고; 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 입자 크기가 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하는 것이다.
일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 하나 이상의 고결방지제의 입자 크기가 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하는 것이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 하나 이상의 임의로 존재하는 기공 형성제의 입자 크기가 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하는 것이다.
DX 값은 입자의 특정 백분율 X가 특정 한계 이하의 중량/부피/수를 갖는다는 것을 나타낸다. D90은 입자의 90%가 특정 한계 이하의 중량/부피/수를 갖는다는 것을 나타낸다. D90은 부피, 무게 또는 숫자로 표시될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 활성 성분(독실아민 및 피리딘)의 D90은 부피로 표시된다. 그리고, 활석과 같은 고결방지제의 D90은 중량으로 표시된다. 예를 들어, 250 μm 이하의 독실아민 또는 피리독신의 D90 값은 입자의 90 부피%가 250 μm 이하의 직경을 갖는다는 것을 의미한다. 그리고, 250 μm 이하의 활석의 D90 값은 입자의 90 중량%가 250 μm 이하의 직경을 갖는다는 것을 의미한다. DX (및 특히 D90)는 본 발명의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵, 코팅된 펠릿, 활성 성분 및 부형제의 입자 크기 측정을 위해, 예를 들어, 분석적 체질과 같은 상기 개시된 임의의 적절한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특히, 상기 언급된 적합한 방법 중에서, Malvern 방법(Laser Mastersizer, Mie Theory; ISO 13320-1)은 독실아민 또는 약제학적으로 허용되는 염의 D90 및 입자 크기 분포, 및 또한 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 D90을 결정하기 위한 바람직한 옵션이다
일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 치료학적 유효량의 독실아민의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 독실아민 석시네이트를 포함하는 제1 복수의 펠릿을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 다중 단위 제형당 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경구 제형당 5 mg 내지 50 mg, 특히 6 mg 내지 40 mg, 7 mg 내지 30 mg, 보다 특히 8 mg 내지 22 mg을 포함하는 제1 복수의 펠릿을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 다중 단위 제형당 독실아민 석시네이트의 경구 제형당 특히 5 mg 내지 50 mg, 특히 6 mg 내지 40 mg, 7 mg 내지 30 mg, 보다 특히 8 mg 내지 22 mg; 훨씬 보다 특히 9 mg 내지 11 mg의 독실아민 석시네이트를 갖는 제1 복수의 펠릿을 포함한다.
보다 특정한 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 다중 단위 제형당 10 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 독실아민 석시네이트를 갖는 제1 복수의 펠릿을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 특히 19 mg 내지 21 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 독실아민 석시네이트를 갖는 제1 복수의 펠릿을 포함한다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 다중 단위 제형당 20 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 독실아민 석시네이트를 갖는 제1 복수의 펠릿을 포함한다.
일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 치료학적 유효량의 피리독신의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 피리독신 염산염을 포함하는 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 다중 단위 제형당 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경구 제형당 5 mg 내지 50 mg, 특히 6 mg 내지 40 mg, 7 mg 내지 30 mg, 보다 특히 8 mg 내지 22 mg을 포함하는 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 다중 단위 제형당 피리독신 염산염의 경구 제형당 특히 5 mg 내지 50 mg, 특히 6 mg 내지 40 mg, 특히 7 mg 내지 30 mg, 보다 특히 8 mg 내지 22 mg; 훨씬 보다 특히 9 mg 내지 11 mg의 피리독신 염산염을 갖는 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 보다 특정한 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 다중 단위 제형당 10 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 피리독신 염산염을 갖는 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 특히 19 mg 내지 21 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 피리독신 염산염을 갖는 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 다중 단위 제형당 20 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 피리독신 염산염을 갖는 제2 복수의 펠릿을 포함한다.
일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 독실아민 또는 치료학적 유효량의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 독실아민 석시네이트를 포함하는 제1 복수의 펠릿; 및 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 피리독신 염산염을 포함하는 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 다중 단위 제형당 5 mg 내지 50 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 독실아민 석시네이트, 특히 다중 단위 제형당 10 mg 또는 20 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 독실아민 석시네이트를 포함하는 제1 복수의 펠릿; 및 다중 단위 제형당 5 mg 내지 50 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 피리독신 염산염, 특히 다중 단위 제형당 10 mg 또는 20 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 피리독신 염산염을 포함하는 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 특정 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 다중 단위 제형당 10 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 독실아민 석시네이트를 포함하는 제1 복수의 펠릿 및 다중 단위 제형 10 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 피리독신 염산염을 포함하는 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 또 다른 특정 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 다중 단위 제형당 20 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 독실아민 석시네이트를 포함하는 제1 복수의 펠릿 및 다중 단위 제형당 20 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 피리독신 염산염을 포함하는 제2 복수의 펠릿을 포함한다.
일 구현예에서, 다중 단위 제형은 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 독실아민 석시네이트를 포함하는 20 mg 내지 220 mg의 제1 복수의 펠릿을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 제형은 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 독실아민 석시네이트를 포함하는 40 mg 내지 140 mg의 제1 복수의 펠릿을 포함한다.
일 구현예에서, 다중 단위 제형은 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 독실아민 석시네이트를 포함하는 약 60 mg의 제1 복수의 펠릿을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 다중 단위 제형은 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 독실아민 석시네이트를 포함하는 약 120 mg의 제1 복수의 펠릿을 포함한다.
일 구현예에서, 다중 단위 제형은 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 피리독신 염산염을 포함하는 20 mg 내지 220 mg의 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 제형은 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 피리독신 염산염을 포함하는 40 mg 내지 140 mg의 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 제형은 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 피리독신 염산염을 포함하는 약 60 mg의 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 다중 단위 제형은 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 피리독신 염산염을 포함하는 약 120 mg의 제2 복수의 펠릿을 포함한다.
일 구현예에서, 다중 단위 제형은 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 독실아민 석시네이트를 포함하는 20 mg 내지 220 mg의 제1 복수의 펠릿; 및 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 피리독신 염산염을 포함하는 20 mg 내지 220 mg의 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 제형은 5 mg 내지 50 mg의 독실아민 석시네이트, 특히 10 mg의 독실아민 석시네이트를 포함하는 40 mg 내지 140 mg, 보다 특히 약 60 mg의 제1 복수의 펠릿; 및 5 mg 내지 50 mg의 피리독신 염산염, 특히 10 mg의 피리독신 염산염을 포함하는 40 mg 내지 140 mg, 보다 특히 60 mg의 제2 복수의 펠릿을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 다중 단위 제형은 5 mg 내지 50 mg의 독실아민 석시네이트, 특히 20 mg의 독실아민 석시네이트를 포함하는 40 mg 내지 140 mg, 보다 특히 약 120 mg의 제1 복수의 펠릿; 및 5 mg 내지 50 mg의 피리독신 염산염, 특히 20 mg의 피리독신 염산염을 포함하는 40 mg 내지 140 mg, 보다 특히 120 mg의 제2 복수의 펠릿을 포함한다.
일 구현예에서, 다중 단위 제형은 5 mg 내지 50 mg의 독실아민 석시네이트, 특히 10 mg의 독실아민 석시네이트를 포함하는 제1 복수의 펠릿; 및 5 mg 내지 50 mg의 피리독신 염산염, 특히 10 mg의 피리독신 염산염을 포함하는 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 특정 구현예에서, 다중 단위 제형은 10 mg의 독실아민 석시네이트를 포함하는 제1 복수의 펠릿 및 10 mg의 피리독신 염산염을 포함하는 제2 복수의 펠릿을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 다중 단위 제형은 5 mg 내지 50 mg의 독실아민 석시네이트, 특히 20 mg의 독실아민 석시네이트를 포함하는 제1 복수의 펠릿; 및 5 mg 내지 50 mg의 피리독신 염산염, 특히 20 mg의 피리독신 염산염을 포함하는 제2 복수의 펠릿을 포함한다. 특정 구현예에서, 다중 단위 제형은 20 mg의 독실아민 석시네이트를 포함하는 제1 복수의 펠릿 및 20 mg의 피리독신 염산염을 포함하는 제2 복수의 펠릿을 포함한다.
"고결방지제" 또는 "고결방지제들"이라는 용어는 표면 점착성 및 코팅 동안 핵 또는 펠릿이 함께 달라붙는 발생을 감소시켜 결과적으로 공정 효율, 코팅 균일성 및 외관을 개선하여 덩어리(응집체)의 형성을 방지하고 포장, 운송, 유동성, 최종 제형으로의 충전 및 소비를 용이하게 할 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 제제를 지칭한다. 고결방지제의 예는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 실리카, 실리케이트, 활석, 밀가루, 제3인산칼륨 전분, 규산칼슘, 셀룰로오스 분말, 산화마그네슘, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 치과용 실리카, 콜로이드성 소수성 실리카, 이산화규소 콜로이드, 나트륨 스테아레이트 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 다중 단위 제형은 활석 및 실리카 (콜로이드성 이산화규소, 특히 Aerosil) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고결방지제를 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 제형은 고결방지제로서 활석을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 제형은 250 μm 이하; 특히 150 μm 이하; 보다 특히 100 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 하나 이상의 고결방지제를 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 제형은 75 μm 이하의 D90을 갖는 것으로 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 하나 이상의 고결방지제를 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 제형은 250 μm 미만; 특히 150 μm 미만; 보다 특히 100 μm 미만의 D90 입자 직경을 갖는 고결방지제로서 활석을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 제형은 75 μm 미만의 D90 입자 직경을 갖는 고결방지제로서 활석을 포함한다.
용어 "기공 형성제"는 활성 성분의 변형 방출을 허용하기 위해 쉘/코팅에 하나 이상의 기공을 형성할 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 제제를 지칭한다. 기공 형성제는 유기 또는 무기, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 기공 형성제의 예는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜, 이소프로필 알코올, 글리세롤, 락토오스, 글루코오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 활석, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미분화 당, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐 알코올, 메타크릴산 공중합체, 또는 이들의 혼합물를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 기공 형성제는 활석, 미분화 당, 염화나트륨 또는 염화칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 변형 방출 다중 단위 경구 제형은 임의로 하나 이상의 기공 형성제를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 기공 형성제는 다중 단위 경구 제형에 존재한다. 일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 기공 형성제는 다중 단위 경구 제형에 존재하지 않는다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 약제학적 기술에서 사용하기에 적합한 임의의 조성물, 화합물 또는 물질을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, "약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체"라는 용어는 의학적 용도로 조성물을 제조하기 위한 부형제 또는 담체를 지칭한다. 적절한 부형제 및/또는 담체, 및 이들의 양은 제조되는 제형의 유형에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 변형 방출 다중 단위 제형은 하나 이상의 결합제, 활택제, 충전제, 윤활제, 위킹제(wicking agent) 및 이들의 혼합물을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있는 다중 단위 제형을 제조하는 것을 포함한다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 변형 방출 다중 단위 경구 제형은 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 일 구현예에서, 변형 방출 다중 단위 경구 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 기공 형성제; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
"결합제"라는 용어는 결합 성질을 갖는 임의의 약제학적으로 허용되는 화합물을 지칭한다. 결합제로서 일반적으로 사용되는 물질은 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(포비돈 또는 PVP로도 불림), 메틸셀룰로오스 중합체, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, L-하이드록시프로필 셀룰로오스(저 치환됨), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸렌, 카복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 전분 또는 변성 전분, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 6000, 구아 검, 전분 또는 쉘락 및 이들의 혼합물을 포함한다. 결합제의 예는 아카시아, 아가, 알긴산, 탄산칼슘, 칼슘 락테이트, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 코포비돈, 덱스트레이트, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 글루코스 액체, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 구아 검, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 이눌린, 전화당, 락토오스 일수화물, 말토덱스트린, 말토오스, 메틸셀룰로오스, 폴리덱스트로스 수소첨가, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(포비돈 또는 PVP로도 불림), 풀루란, 쉘락, 알긴산나트륨, 전호화 전분, 전호화 변성 전분, 전분 옥수수, 전분 하이드록시프로필 옥수수, 전분 전호화 하이드록시프로필 옥수수, 전분 완두콩, 전분 하이드록시프로필 완두콩, 전분 전호화 하이드록시프로필 완두콩, 전분 감자, 전분 하이드록시프로필 감자, 전분 전호화 하이드록시프로필 감자, 전분 타피오카, 전분 밀, 전분 가수분해물 수소첨가, 수크로오스, 해바라기유, 시럽, 트레할로오스, 식물성 오일 수소첨가, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트를 포함한다.
일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체가 하나 이상의 결합제를 포함하고; 바람직하게는 셸락 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하고, 보다 특정 구현예는 탈납된 쉘락 및 PVP-K30이다.
"활택제"라는 용어는 건조 상태에서 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하는 약제학적으로 허용되는 재료를 지칭한다. 활택제로서 일반적으로 사용되는 재료는 마그네슘 스테아레이트, 실리카(콜로이드성 이산화규소, 특히 Aerosil) 또는 활석을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체가 하나 이상의 활택제; 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소, 보다 바람직하게는 Aerosil 200 Pharma를 포함하는 것이다.
"윤활제"라는 용어는 조성물 성분이 뭉치는 것을 방지하고 정제 펀치 또는 캡슐 충전 기계에 달라붙는 것을 방지하고 조성물 혼합물의 유동성을 개선시키는 약제학적으로 허용되는 물질을 지칭한다. 윤활제로서 일반적으로 사용되는 재료는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아레이트, 염화나트륨, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수크로오스 에스테르 또는 지방산, 아연, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제의 예는 베헤노일 폴리옥실글리세리드, 칼슘 스테아레이트, 피마자유 수소첨가, 코코넛유 수소첨가, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 모노 및 디카프릴레이트, 글리세릴 모노 및 디카프릴로카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프릴로카프레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 라우르산, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일 라이트, 미리스트산, 팜유 수소첨가, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트, 폴리옥실 20 세토스테아릴에테르, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유 수소첨가, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 칼륨 벤조에이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 스테아르산, 정제된 스테아르산, 수크로오스 스테아레이트, 활석, 식물성 오일 수소첨가 I형 및 아연 스테아레이트를 포함한다. 윤활제의 존재는 조성물이 정제화 공정을 개선하기 위한 정제인 경우 특히 바람직하다.
"충전제" 및 "희석제"라는 용어는 동일한 의미를 가지며 상호 교환하여 사용된다. 이들은 조성물의 크기를 충전하는 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체(재료)를 지칭하며, 이는 생산하기가 실용적이고 소비자가 사용하기 편리하다. 충전제로서 일반적으로 사용되는 재료는 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 황산칼슘, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스, 셀룰로오스 제품, 예컨대 미정질 셀룰로오스 및 이의 염, 덱스트린 유도체, 덱스트린, 덱스트로스, 프룩토오스, 락티톨, 락토오스, 전분 또는 변성 전분, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 수크로오스, 당, 자일리톨, 에리트리톨 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체가 하나 이상의 충전제를 포함하고; 바람직하게는 수크로오스, 전분 또는 미정질 셀룰로오스를 포함하는 것이다. 충전제의 예는 아미노 메타크릴레이트 공중합체; 암모니오 메타크릴레이트 공중합체; 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 분산액; 탄산칼슘; 인산칼슘 이염기성 무수물; 인산칼슘 이염기성 이무수물; 인산칼슘 삼염기성; 황산칼슘; 셀라부레이트; 셀룰로오스, 미정질; 셀룰로오스, 규화 미정질; 셀룰로오스 분말; 셀룰로오스 아세테이트; 옥수수 시럽; 옥수수 시럽 고형분; 덱스트레이트; 덱스트린; 덱스트로스; 덱스트로스 부형제; 에리트리톨; 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액; 프룩토오스; 전화당; 이소말트; 카올린; 알파-락트알부민; 락티톨; 락토오스 무수물; 락토오스 일수화물; 탄산마그네슘; 산화마그네슘; 말티톨; 말토덱스트린; 말토오스; 만니톨; 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 공중합체; 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액; 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체; 폴리덱스트로스; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜 3350; 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트; 풀루란; 시메티콘; 염화나트륨; 소르비톨; 전호화 전분; 전호화 변성 전분; 전분 옥수수; 전분 하이드록시프로필 옥수수; 전분 전호화 하이드록시프로필 옥수수; 전분 완두콩; 전분 하이드록시프로필 완두콩; 전분 전호화 하이드록시프로필 완두콩; 전분 감자; 전분 하이드록시프로필 감자; 전분 전호화 하이드록시프로필 감자; 전분 타피오카; 전분 밀; 전분 가수분해물 수소첨가; 수크로오스; 압축성 당; 정제백당; 당 구체; 해바라기유; 활석; 트레할로오스; 및 자일리톨을 포함한다.
"위킹제"라는 용어는 전달 장치의 다공성 네트워크 내로 물을 끌어들이는 능력을 가진 약제학적으로 허용되는 물질을 지칭한다. 이는 물과 함께 물리적 흡착(physisorption)을 겪는 능력이 있다. 위킹제의 역할은 담체와 같은 역할을 하고 코어의 내부 표면으로 물이 용이하게 유입되도록 하는 것이다. 위킹제로서 일반적으로 사용되는 재료는 나트륨 라우릴 설페이트, 카올린, 이산화티타늄, 알루미나, 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 포비돈 및 콜로이드성 이산화규소 (Aerosil)를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체가 하나 이상의 위킹제; 바람직하게는 카올린, 이산화티타늄, 알루미나, 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 포비돈 및 콜로이드성 이산화규소(Aerosil)를 포함하는 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체가 하나 이상의 위킹제를 포함하고; 바람직하게는 포비돈 또는 콜로이드성 이산화규소(Aerosil) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 내부 활성 코팅층의 총 중량에 대해 6 내지 20 중량%의 하나 이상의 코팅제를 포함하는 내부 활성 코팅층을 포함하는, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 내부 활성 코팅층의 총 중량에 대해 15 내지 30 중량%의 하나 이상의 고결방지제를 포함하는 내부 활성 코팅층을 포함하는, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 내부 활성 코팅층의 총 중량에 대해 6 내지 20 중량%의 하나 이상의 코팅제; 내부 활성 코팅층의 총 중량에 대해 15 내지 30 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제를 포함하는 내부 활성 코팅층을 포함하는, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이며, 성분들의 합은 내부 활성 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 중간 장용성 방출 코팅층의 총 중량에 대해 45 내지 65 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 중간 장용성 방출 코팅층의 총 중량에 대해 35 내지 55 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 중간 장용성 방출 코팅층의 총 중량에 대해 45 내지 65 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제; 중간 장용성 방출 코팅층의 충 중량에 대해 35 내지 55 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의의 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이며, 성분들의 합은 중간 장용성 방출 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 7 내지 14 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층을 포함하는, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 38 내지 46 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층을 포함하는, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은 외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 42 내지 52 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층을 포함하는, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이며, 성분들의 합은 외부 변형 방출 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 7 내지 14 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제; 외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 38 내지 46 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제; 외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 42 내지 52 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층을 포함하는, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이며, 성분들의 합은 외부 변형 방출 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 하기를 포함하는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이다:
- 하기를 포함하는 내부 활성 코팅층:
치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
내부 활성 코팅층의 총 중량에 대해 6 내지 20 중량%의 하나 이상의 코팅제 및
내부 활성 코팅층의 총 중량에 대해 15 내지 30 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제;
임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
성분의 합은 내부 활성 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하임;
- 임의로 하기를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층:
중간 장용성 방출 코팅층의 총 중량에 대해 45 내지 65 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제; 및
중간 장용성 방출 코팅층의 총 중량에 대해 35 내지 55 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 읨의로 하나 이상의 기공 형성제,
임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
성분의 합은 중간 장용성 방출 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하임;
- 하기를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층:
외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 7 내지 14 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제;
외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 38 내지 46 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제; 및
외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 42 내지 52 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제;
임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
성분의 합은 외부 변형 방출 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하임.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 내부 활성 코팅층의 총 중량에 대해 13 내지 25 중량%의 하나 이상의 코팅제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내부 활성 코팅층을 포함하는, 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이며, 성분의 합은 내부 활성 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 2 내지 8 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층을 포함하는, 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 30 내지 49 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층을 포함하는, 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 46 내지 65 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층을 포함하는, 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이며, 성분의 합은 외부 변형 방출 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 2 내지 8 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제; 외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 30 내지 49 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제; 외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 46 내지 65 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층을 포함하는, 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하는 것이며, 성분의 합은 외부 변형 방출 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 하기를 포함하는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 포함한다:
- 하기를 포함하는 내부 활성 코팅층:
치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
내부 활성 코팅층의 총 중량에 대해 13 내지 25 중량%의 하나 이상의 코팅제;
임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
성분의 합은 내부 활성 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하임;
- 하기를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층:
외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 2 내지 8 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제;
외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 30 내지 49 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제; 및
외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 46 내지 65 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제;
임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
성분의 합은 외부 변형 방출 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하임.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 경구 제형은, 변형 방출 다중 단위 경구 제형이 하기를 포함하는 것이다:
하기를 포함하는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿:
- 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
- 하기를 포함하는 내부 활성 코팅층:
치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
내부 활성 코팅층의 총 중량에 대해 6 to 20 중량%의 하나 이상의 코팅제 및
내부 활성 코팅층의 총 중량에 대해 15 내지 30 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제;
임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
성분의 합은 내부 활성 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하임;
- 하기를 포함하는 임의로 중간 장용성 방출 코팅층:
중간 장용성 방출 코팅층의 총 중량에 대해 45 내지 65 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제; 및
중간 장용성 방출 코팅층의 총 중량에 대해 35 내지 55 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제;
임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
성분의 합은 중간 장용성 방출 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하임;
- 하기를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층:
외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 7 내지 14 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제;
외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 38 내지 46 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제; 및
외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 42 내지 52 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제;
임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
성분의 합은 외부 변형 방출 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하임;
및
하기를 포함하는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿:
- 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
- 하기를 포함하는 내부 활성 코팅층:
치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
내부 활성 코팅층의 총 중량에 대해 13 내지 25 중량%의 하나 이상의 코팅제;
임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
성분의 합은 내부 활성 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하임;
- 하기를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층:
외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 2 내지 8 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제;
외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 30 내지 49 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제; 및
외부 변형 방출 코팅층의 총 중량에 대해 46 내지 65 중량%의 하나 이상의 고결방지제 및 임의로 하나 이상의 기공 형성제;
임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
성분의 합은 외부 변형 방출 코팅층의 중량에 대해 100 중량% 이하임.
일 구현예에서, 본 발병의 변형 다중 단위 경구 제형은:
0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 5% 내지 35 중량%의 독실아민 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 35% 초과 내지 75 중량%의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 75 중량% 초과의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고;
0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 5% 내지 35 중량%의 피리독신 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 35% 초과 내지 75 중량%의 피리독신의 초기 함량을 용해시키고
이어서, 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 75 중량% 초과의 피리독신의 초기 함량을 용해시킴;에 따른 용해 프로파일을 나타내는 것이고,
여기서, 용해 프로파일은 USP 타입 2 장치(바스켓)를 사용하고, 37℃ ± 0.5℃ 및 100 rpm(분당 회전)에서 완충된 900 mL의 상응하는 매질에 조성물을 넣어 측정된다.
일 구현예에서, 본 발병의 변형 다중 단위 경구 제형은:
0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 10% 내지 35 중량%의 독실아민 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 45% 초과 내지 70 중량%의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 80 중량% 초과의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고;
0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 10% 내지 35 중량%의 피리독신 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 40% 초과 내지 65 중량%의 피리독신의 초기 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 80 중량% 초과의 피리독신의 초기 함량을 용해시킴;에 따른 용해 프로파일을 나타내는 것이고;
여기서, 용해 프로파일은 USP 타입 2 장치(바스켓)를 사용하고, 37℃ ± 0.5℃ 및 100 rpm(분당 회전)에서 완충된 900 mL의 상응하는 매질에 조성물을 넣어 측정된다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 제형은 "다중 단위 제형"이다. 일 구현예에서, 다중 단위 제형은 활성 성분을 갖는 서브유닛으로서 본 발명의 제1 및 제2 복수 펠릿으로 충전된 캡슐이다. 일 구현예에서, 다중 단위 제형은 경질 캡슐이다.
본 발명의 목적을 위해, 경질 캡슐은 전자동 캡슐 충전 기계에 사용하기에 적합한 경질 캡슐로 이해된다. 일반적으로, 이러한 캡슐은 2개의 원통형 반으로 구성되어 있으며, 이들 중 하나는 직경이 크지만 길이가 짧은 것을 캡이라 칭하고 다른 하나는 직경이 짧지만 길이가 긴 것을 바디(body)라 칭한다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 크기 0 내지 크기 5의 캡슐 크기를 갖는 경질 캡슐이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 크기 1 내지 크기 5의 캡슐 크기를 갖는 경질 캡슐이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 크기 1 내지 크기 4의 캡슐 크기를 갖는 경질 캡슐이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 3의 캡슐 크기를 갖는 경질 캡슐이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 2의 캡슐 크기를 갖는 경질 캡슐이다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형은 1의 캡슐 크기를 갖는 경질 캡슐이다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 젤라틴, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(하이프로멜로스, HPMC), 풀루란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 제조된 경질 캡슐이다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 젤라틴 경질 캡슐이다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 경질 캡슐이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 경질 캡슐이며 20 mg 내지 220 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿; 및 20 mg 내지 220 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 경질 캡슐이며 40 mg 내지 140 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿; 및 40 mg 내지 140 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 경질 캡슐이며 약 60 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿; 및 약 60 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하며; 특히 경질 캡슐은 크기 2 또는 크기 3 또는 크기 4로부터 선택된 크기를 가지며, 보다 특히 크기 3을 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 경질 캡슐이며 약 120 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿; 및 약 120 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 포함하며; 특히 경질 캡슐은 크기 1, 크기 2 및 크기 3으로부터 선택된 크기를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 경질 캡슐이며 캡슐당 독실아민 석시네이트의 약 10 mg 및 캡슐당 피리독신 염산염의 약 10 mg을 포함하며; 특히 경질 캡슐은 크기 3을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 경질 캡슐이며 캡슐당 독실아민 석시네이트의 약 20 mg 및 캡슐당 피리독신 염산염의 약 20 mg을 포함하며; 특히 경질 캡슐은 크기 1, 크기 2 및 크기 3으로부터 선택된 크기를 갖는다.
본 발명의 목적을 위해, 본 발명의 다중 단위 제형, 특히 경질 캡슐은 적절한 패키지로 조절될 수 있다. 패키지의 유형은 제조되는 제형의 유형에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 변형 방출 다중 단위 제형은 블리스터에 패키징된다. 일 구현예에서, 본 발명의 변형 방출 다중 단위 제형은 병 내부에 배치되거나 병의 마개 시스템에 통합된 건조제가 있거나 없는 병에 패키징된다.
본 발명의 목적을 위해, 본 발명의 다중 단위 제형, 특히 경질 캡슐은 상기 정의된 바와 같은 블리스터 또는 병에 1차 패키징되고 외부 카톤에 2차 패키징된다.
본 발명의 다중 단위 제형, 특히 경질 캡슐이 1차 패키징되는 블리스터 조립에 일반적으로 사용되는 재료는 PVC(폴리염화비닐), PVdC(폴리염화비닐리덴), PE(HDPE 또는 고밀도 폴리에틸렌 및 LDPE 또는 저밀도 폴리에틸렌을 포함하는 폴리에틸렌), PET(폴리에틸렌 테레프탈레이트), PETG(폴리에틸렌 테레프탈레이트 글리콜), PCTFE(폴리클로로트리플루오로에틸렌, polyAclar®로서 상업적으로 입수 가능함), PVC/PE/PVdC(AquaBa®로서 상업적으로 입수 가능함), COC(사이클릭 올레핀 공중합체), 알루미늄 또는 이들의 조합이다. 본 발명의 다중 단위 제형, 특히 경질 캡슐이 1차 패키징되는 병 및 관련 마개 또는 캡을 제조하기 위해 일반적으로 사용되는 재료는 유리, 알루미늄 및 플라스틱 재료이다. 플라스틱 재료의 예는 PE(HDPE 및 LDPE를 포함함), PET, PP(폴리프로필렌), PVC, PETG, PS(폴리스티렌), COC, 및/또는 이들의 하나 초과의 플라스틱 재료의 혼합물 및/또는 하나 이상의 플라스틱 재료와 추가 첨가제의 혼합물이다. 플라스틱 재료 첨가제의 예는 결합제, 건조제, 가소제, 난연제, 항산화제, 산 스캐빈저, 광 및 열 안정제, 윤활제, 안료, 대전방지제, 슬립 화합물 및 열 안정제이다. 건조제의 예는 수분 차단 물질, 분자체, 예를 들어, 제올라이트, 산화칼슘, 활성탄, 황산칼슘, 염화칼슘 및 실리카이다. 건조제는 병을 제조하는 데 사용되는 플라스틱 재료의 적합한 결합제와 혼합/통합되거나 병 내부에 배치되거나 병의 마개 시스템에 통합될 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 상기 정의된 바와 같은 1차 패키징이 안정성의 측면에서 유리하다는 것을 발견하였다. 특히, 이들은 25℃ 이하 및 60% 상대 습도에서 보관할 수 있다. 이는 본 발명의 다중 단위 제형이, 예를 들어, 냉장고에 보관할 필요 없이 특별한 제한 없이 기후대(climatic zone) I 및 II 국가(온대 및 지중해/아열대 지역 국가)에서도 장기 보관에 적합하기 때문에 유리하다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 건조제 없이 상기 언급된 임의의 재료로 제조된 블리스터 및 상기 언급된 임의의 플라스틱 재료로 제조된 플라스틱 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 1차 패키징된 경질 젤라틴 또는 HPMC(하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스) 캡슐이다. 25℃ 이하 및 60% 상대 습도에서 보관하기에 안정적이기 때문에 이들은 특히 유리하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 PVC/PVdC(블리스터의 한 면 상에)와 알루미늄(블리스터의 다른 면 상에)으로 제조된 블리스터에 1차 패키팅된 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐로, 25℃ 이하 및 60% 상대 습도에서 보관하기에 안정적이다. 이것은 이러한 유형의 블리스터가 널리 사용되며 1차 패키징 제조 단계로부터 취급하기 용이하고 따라서 비용이 들지 않기 때문에 유리하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 건조제와 함께 플라스틱 병에 1차 패키징된 젤라틴 또는 HPMC로 제조된 경질 캡슐이다. 이들은 30℃ 이하 및 75% 상대 습도에서 보관하기에 안정적인 측면에서 특히 유리하다. 이는 본 발명의 다중 단위 제형이 특별한 제한 없이(예를 들어, 냉장고에 보관할 필요 없이) 기후대 III 및 IV 국가(고온 건조 및 고온 다습/열대 지역 국가)에서도 장기 보관에 적합하기 때문에 유리하다. 추가의 이점은 불투과성 용기이고 수분에 대한 최대 보호를 제공할 수 있지만 플라스틱 병과 비교할 때 더 깨지기 쉽고 무거워서 제조업체와 사용자에게 비용과 위험이 증가하는 물류 관점에서 다루기가 훨씬 더 어려운 유리 병의 사용을 피하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 상기 정의된 바와 같은 재료로 제조된 블리스터에 1차 패키징된 젤라틴 또는 HPMC로 제조된 경질 캡슐이거나, 1차 패키지로서 건조제가 포함된 플라스틱 병은 30℃ 이하 및 75% 상대 습도에서 보관하기에 안정적인 측면에서 더욱 유리하다. 이는 본 발명의 다중 단위 제형이 특별한 제한 없이(예를 들어, 냉장고에 보관할 필요 없이) 기후대 III 및 IV 국가(고온 건조 및 고온 다습/열대 지역 국가)에서도 장기 보관에 적합하기 때문에 유리하다.
일 구현예에서, 본 발명의 다중 단위 제형은 상기 정의된 바와 같은 재료로 제조된 블리스터에 1차 패키징된 경질 HPMC 캡슐이며, 특히 AquaBa® 또는 알루미늄(블리스터의 한 면 상에)와 알루미늄(블리스터의 다른 면 상에)으로 제조된다. 이들은 30℃ 이하 및 75% 상대 습도에서 보관하기에 안정하기 때문에 유리하다. 이는 특별한 제한 없이(예를 들어, 냉장고에 보관할 필요 없이) 보관 가능할 뿐만 아니라 블리스터가 병(예를 들어, 여행 시 쉽게 휴대할 수 있음)보다 취급하기 용이하고 블리스터에 패키징될 때 캡슐이 별도로 보호되어 보다 안정하고 보다 편리한 사용이 가능하기 때문에 기후대 III 및 IV 국가(고온 건조 및 고온 다습/열대 지역 국가)의 사용자에게 더 유리하다.
본 발명의 제2 양태는 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법에 관한 것이다. 특히 이 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하; 특히 150 μm 이하; 특히 100 μm 이하; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하; 특히 150 μm 이하; 특히 100 μm 이하; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계. 상기 언급된 바와 같이, 이 방법은 최신 기술의 공정과 비교하여 더 저렴하고, 더 강력하고, 재현 가능하고 규모 확장이 더 용이하다. 이는 체질 단계에서 상당한 또는 많은 양의 수율을 손실하지 않고 복수의 펠릿 모두의 균질한 배치를 고수율로 얻을 수 있게 하여 높은 최종 수율을 얻는다. 본 발명의 제1 양태에 개시된 약제학적으로 허용되는 핵 및 제1 및 제2 복수의 펠릿, 및 이들의 조합의 입자 크기 및 입자 크기 변동성에 대해 상기 개시된 모든 구현예는 또한 본 발명의 제2 양태의 방법에 적용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 임의로 하나 이상의 일시 정지를 수행하고; 임의로 기류로 연속적으로 또는 불연속적으로 건조시켜, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되는 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 임의로 하나 이상의 일시 정지를 수행하고; 임의로 기류로 연속적으로 또는 불연속적으로 건조시켜, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되는 것인, 단계.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 연속적으로 분무함으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 연속적으로 분무하고 하나 이상의 일시 정지 기간을 포함함으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 연속적으로 분무하고 하나 이상의 일시 정지 기간을 포함하고; 기류로 연속적으로 건조시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 연속적으로 분무하고 하나 이상의 일시 정지 기간을 포함하고; 기류로 불연속적으로 건조시킴으로써 수행된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고 하나 이상의 일시 정지 기간을 포함함으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고 기류로 연속적으로 건조시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고 기류로 불연속적으로 건조시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 하나 이상의 일시 정지 기간을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고 기류로 불연속적으로 건조시킴으로써 수행된다
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로서, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하고; 임의로 하나 이상의 일시 정지를 수행하고; 임의로 기류로 불연속적으로 건조시켜, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 건조시킴으로써 수행되는 것인, 단계
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태로 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하고; 임의로 하나 이상의 일시 정지; 임의로 하나 이상의 일시 정지 기간을 수행하고; 임의로 기류로 연속적으로 또는 불연속적으로 건조시켜, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되는 것인, 단계.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 연속적으로 분무하고 분말 형태의 혼합물을 동시에 첨가함으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 연속적으로 분무하고 분말 형태의 혼합물을 교대로 첨가함으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 동시에 첨가하고; 기류로 연속적으로 건조시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 교대로 첨가하고; 기류로 연속적으로 건조시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 동시에 첨가하고; 기류로 불연속적으로 건조시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 상기 정의된 바와 같은 액체 혼합물을 연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 교대로 첨가하고; 기류로 불연속적으로 건조시킴으로써 수행된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 동시에 첨가하고, 하나 이상의 일시 정지를 수행함으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 동시에 첨가하고, 기류로 연속적으로 건조시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 동시에 첨가하고, 기류로 불연속적으로 건조시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 동시에 첨가하고, 하나 이상의 일시 정지를 수행하고; 기류로 불연속적으로 건조시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 교대로 첨가하고, 하나 이상의 일시 정지를 수행함으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 교대로 첨가하고, 기류로 연속적으로 건조시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 교대로 첨가하고, 기류로 불연속적으로 건조시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 교대로 첨가하고, 하나 이상의 일시 정지를 수행하고; 기류로 불연속적으로 건조시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 동시에 첨가함으로써 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 (a1) 및 (b1)은 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고, 분말 형태의 혼합물을 교대로 첨가함으로써 수행된다.
본 발명의 목적을 위해, "액체 혼합물"이라는 용어는, 예를 들어, 코팅제, 변형 방출 코팅제, 약제학적으로 허용되는 부형제, 약제학적 활성 성분(피리독신 및 독실아민)과 같은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 성분의 임의의 혼합물을 지칭하며, 여기서, 혼합물은 액체 상태 거동을 갖는다. "액체 상태 거동"이라는 용어는 유동할 수 있고 고정된 형상이 없고 고체 또는 기체가 아닌 혼합물 또는 물질을 지칭한다. 이 혼합물은 용액 형태 또는 현탁액 (또는 슬러리) 형태일 수 있다. 용액은 2개 이상의 물질로 구성된 균질한 혼합물의 한 유형이다. 그러한 혼합물에서, 용질은 용매로 알려진 또 다른 물질에 용해된 물질이다. 현탁액은 액체 용매에 고체 입자를 함유하는 불균일 혼합물이다. 사실, 고체 입자는 액체 용매에 용해되지 않는다.
"액체 용매"라는 용어는 화합물/성분(component)/성분(ingredient)을 용해하여 액체 용액을 생성할 수 있는 임의의 유기 및 무기 액체 용매 또는 이들의 혼합물을 지칭하거나, 화합물/성분(component)/성분(ingredient) 중 하나 이상의 현탁액 또는 슬러리를 생성할 수 있는 임의의 액체를 지칭한다. 액체 용매는 바람직하게는 (C1-C4)알코올, (C1-C4)알킬-CO-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-CO-O-(C1-C4)알킬, 또는 물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유기 액체 용매를 포함하는 휘발성 액체 용매(비점 125℃ 미만)의 군으로부터 선택된다. "알코올"이라는 용어는 적어도 하나의 수소 원자가 하이드록실 기로 치환되고 설명 또는 청구범위에 명시된 탄소 원자의 수를 포함하는 "알칸"을 지칭한다. "알칸"이라는 용어는 설명 또는 청구범위에 명시된 탄소 원자의 수를 포함하는 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소를 지칭한다. 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 부탄올, 이소-부탄올 및 sec-부탄올이 포함된다. "알킬"이라는 용어는 설명 또는 청구범위에 명시된 탄소 원자의 수를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예에는 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 기가 포함된다. 일 구현예에서, 상기 방법은 혼합물이 에탄올, 2-프로판올, 메탄올, 아세톤, 부탄온, 에틸 아세테이트, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매를 포함하고; 특히 에탄올, 아세톤, 물 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 치료 목적으로 사용되는 경우, 이들은 약제학적으로 허용되어야 한다는 것을 제외하고는 액체 용매에 대한 제한은 없다.
"분말 형태의 혼합물"이라는 용어는 고체 및 분말 형태인 본 발명에 정의된 바와 같은 임의의 개별 고체 화합물/성분(component)/성분(ingredient) 또는 이들의 조합을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 분말 형태는 D90이 500 μm 이하, 바람직하게는 250 μm 이하, 보다 바람직하게는 150 μm 이하일 경우 분말 형태의 고체로 간주된다.
"연속적으로 분무"라는 용어는 공정의 특정 단계 동안 분무될 액체가 모두 소모될 때까지 시간 경과에 따른 연속적으로 분무하는 것을 지칭한다. "불연속적으로 분무"라는 용어는 시간 경과에 따른 간헐적 및 주기적 분무를 지칭한다. 이것은 특정 기간 동안 분무하고, 또 다른 기간 동안 분무를 중지하고, 공정의 특정 단계에 필요한 분무될 모든 액체가 소모될 때까지 필요한 만큼 이 "주기"를 반복하는 것을 의미한다.
"분말 형태의 혼합물을 동시에 첨가하는"이라는 용어는 공정의 한 단계 동안 액체 혼합물의 분무와 관련하여 시간 경과에 따라 고체를 동시에 첨가하는 것을 지칭한다. 이것은 분말 혼합물이 첨가될 때 액체 혼합물도 동시에 분무된다는 것을 의미한다. 분무가 영구적이고 연속적이거나 반대로 분무가 연속적이든 불연속적이든 간에 항상 분무와 일치하지만 간헐적일 수 있다. "분말 형태의 혼합물을 교대로 첨가하는"이라는 용어는 분말 형태의 고체 혼합물을 비동시 방식으로 첨가하는 것을 지칭하며, 이는 액체 혼합물의 분무와 관련하여 간헐적이고 불연속적이며 또한 분말 및/또는 액체 혼합물 분무 형태의 고체 첨가가 완료될 때까지 이 과정을 주기적으로("주기"로) 반복한다.
"연속적으로 건조"라는 용어는 분무가 연속적이든 불연속적이든, 또는 고체의 첨가가 동시적이든 교대적이든 상관없이 코팅 단계가 진행되는 모든 기간 동안 코팅 팬으로 펠릿을 기류로 건조시키는 사실을 지칭한다. "불연속적으로 건조"라는 용어는 분무가 연속적이든 불연속적이든, 또는 고체의 첨가가 동시적이든 또는 교대적이든 상관없이 "주기" 내의 특정 기간 동안만 코팅 팬으로 펠릿을 기류로 건조시키는 사실을 지칭한다.
"기류"라는 용어는 m3/h로 측정된, 5 내지 90℃의 온도에서 건조한 기류를 지칭한다.
"일시 정지"라는 용어는 코팅 단계에서 반복되는 "주기" 동안 특정 기간을 지칭하며, 여기서, 액체 혼합물의 분무, 분말 형태의 고체 혼합물의 첨가 및 기류에 의한 건조가 없다. 이 시간 동안, 코팅 팬은 펠릿을 회전시키고 혼합하고 균질화할 뿐이다. "주기"라는 용어는 코팅 단계의 특정 기간 동안 지속되는 순서를 지칭하며, 이러한 순서는 코팅 단계가 완료될 때까지 필요한 횟수만큼 연속적으로 반복된다. 이 주기는 적어도 주기 기간과 같거나 그보다 짧은 액체 혼합물을 분무하는 특정 기간; 임의로 주기 기간과 같거나 그보다 짧은 분말 형태의 혼합물을 첨가하는 특정 기간, 임의로 주기 기간보다 짧은 하나 이상의 일시 정지 기간; 임의로 주기 기간과 같거나 그보다 짧은 건조 기간을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 제2 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm 이하의 입자 크기 변동성; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고; 분무 액체 혼합물 중 장용성 코팅제 및 변형 방출 코팅제의 합은 액체 혼합물의 중량에 대해 10% 내지 49 중량%인 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm 이하의 입자 크기 변동성; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고; 분무 액체 혼합물 중 장용성 코팅제 및 변형 방출 코팅제의 합은 액체 혼합물의 중량에 대해 10% 내지 49 중량%인 것인, 단계. 본 발명의 제1 양태에 개시된 약제학적으로 허용되는 핵 및 제1 및 제2 복수의 펠릿, 및 이들의 조합의 입자 크기 및 입자 크기 변동성에 대해 상기 개시된 모든 구현예는 또한 본 발명의 제2 양태의 방법에 적용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 1.0 내지 7.5 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제, 10.0 내지 35.0 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm 이하의 입자 크기 변동성; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계, 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 1.0 내지 7.5 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제, 10.0 내지 35.0 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm 이하의 입자 크기 변동성 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계. 본 발명의 제1 양태에 개시된 약제학적으로 허용되는 핵 및 제1 및 제2 복수의 펠릿, 및 이들의 조합의 입자 크기 및 입자 크기 변동성에 대해 상기 개시된 모든 구현예는 또한 본 발명의 제2 양태의 방법에 적용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 분무 혼합물 중 하나 이상의 장용성 코팅제와 하나 이상의 변형 방출 코팅제의 중량비가 5:95 내지 30:70인 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm 이하의 입자 크기 변동성; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계, 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 분무 혼합물 중 하나 이상의 장용성 코팅제와 하나 이상의 변형 방출 코팅제의 중량비가 5:95 내지 30:70인 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm 이하의 입자 크기 변동성; 및 특히 75 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계. 본 발명의 제1 양태에 개시된 약제학적으로 허용되는 핵 및 제1 및 제2 복수의 펠릿, 및 이들의 조합의 입자 크기 및 입자 크기 변동성에 대해 상기 개시된 모든 구현예는 또한 본 발명의 제2 양태의 방법에 적용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 분무 혼합물 중 하나 이상의 장용성 코팅제와 하나 이상의 변형 방출 코팅제의 중량비가 5:95 내지 30:70인, 1.0 내지 7.5 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제, 10.0 내지 35.0 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm 이하의 입자 크기 변동성; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도로 하는 것인, 단계, 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 분무 혼합물 중 하나 이상의 장용성 코팅제와 하나 이상의 변형 방출 코팅제의 중량비가 5:95 내지 30:70인, 1.0 내지 7.5 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제, 10.0 내지 35.0 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm 이하의 입자 크기 변동성; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계. 본 발명의 제1 양태에 개시된 약제학적으로 허용되는 핵 및 제1 및 제2 복수의 펠릿, 및 이들의 조합의 입자 크기 및 입자 크기 변동성에 대해 상기 개시된 모든 구현예는 또한 본 발명의 제2 양태의 방법에 적용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 5.00 g/분인 것인, 단계 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 5.00 g/분인 것인, 단계.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 국부 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 9.00 g/분인 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 국부 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 9.00 g/분인 것인, 단계.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 18 g/분인 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.10 내지 2.25 g/분인 것인, 단계.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 고체 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 40.00 g/분인 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 고체 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.10 내지 40.00 g/분인 것인, 단계.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 코팅제를 포함하는 액체 혼합물의 분무 평균 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 90:10 내지 60:40, 특히 90:10 내지 70:30인 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 코팅제를 포함하는 액체 혼합물의 분무 평균 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 90:10 내지 60:40, 특히 80:20 내지 60:40인 것인, 단계
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 코팅제를 포함하는 액체 혼합물의 분무 평균 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 5.00 g/분이고 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 18.00 g/분인 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 코팅제를 포함하는 액체 혼합물의 분무 평균 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 5.00 g/분이고; 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.10 내지 2.25 g/분인 것인, 단계.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 코팅제를 포함하는 액체 혼합물의 분무 국부 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 9.00 g/분이고, 고체 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 40.00 g/분인 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 코팅제를 포함하는 액체 혼합물의 분무 국부 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 9.00 g/분이고, 고체 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 불활성 핵의 kg당 0.10 내지 40.00 g/분인 것인, 단계.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 코팅제를 포함하는 액체 혼합물의 분무 평균 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 5.00 g/분이고, 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 18.00 g/분이고, 코팅제를 포함하는 액체 혼합물의 분무 평균 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 90:10 내지 60:40, 특히 90:10 내지 70:30인 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿를 제조하는 단계로, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 5.00 g/분이고; 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.10 내지 2.25 g/분이고, 코팅제를 포함하는 액체 혼합물의 평균 분무 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 90:10 내지 60:40, 특히 80:20 내지 60:40인 것인, 단계.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 국부 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 9.00 g/분이고, 고체 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 40.00 g/분인 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 국부 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 9.00 g/분이고, 고체 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 불활성 핵의 Kg당 0.10 내지 40.00 g/분인 것인, 단계.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 1.0 내지 7.5 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제, 10.0 내지 35.0 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 5:95와 30:70 사이의 중량비로 포함하는 액체 혼합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 5.00 g/분이고; 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.05 내지 1.50 g/분이고; 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 90:10 내지 60:40, 특히 90:10 내지 70:30인 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 1.0 내지 7.5 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제, 10.0 내지 35.0 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 5:95 내지 30:70의 중량비로 포함하는 액체 혼합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 5.00 g/분이고; 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.10 내지 2.25 g/분이고; 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 90:10 내지 60:40, 특히 80:20 내지 60:40인 것인, 단계.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하기를 포함한다:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 1.0 내지 7.5 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제, 10.0 내지 35.0 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 5:95와 30:70 사이의 중량비로 포함하는 액체 혼합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 국부 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 9.00 g/분이고, 고체 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 40.00 g/분인 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 1.0 내지 7.5 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제, 10.0 내지 35.0 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 5:95 내지 30:70의 중량비로 포함하는 액체 혼합물; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 국부 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 9.00 g/분이고, 고체 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 불활성 핵의 Kg당 0.10 내지 40.00 g/분인 것인, 단계.
"분무 평균 유속"이라는 용어는 한 주기 동안 평균 분무 속도를 지칭하며, 이는 또한 상응하는 코팅 단계의 평균 분무 속도에 상응하며 한 주기 동안 분무된 총량을 이 주기를 완료하는 데 필요한 기간으로 나눈 결과로 이해되고 이는 일반적으로 g/분 또는 이 문서에서도 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 g/분으로 표시되는 코팅 단계 동안 분무될 액체 혼합물의 총량을 코팅 단계를 완료하는 데 필요한 시간으로 나눈 것과 동일한 결과이다. 분무 평균 유속은 최신 기술의 임의의 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 그리고, "분무 국부 유속"이라는 용어는 건 시스템에서 동시에 병렬로 작동하는 하나 이상의 건을 고려하여 건이 작동(분무)할 때 이 건 시스템의 모든 건의 조합(합)이 제공하는 실제 유속을 나타낸다. 분무 국부 유속은 최신 기술의 임의의 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, "분무 국부 유속"은 특정 펌핑 값에 대해 분무된 부피를 펌프가 작동하는 시간으로 나누거나 분무 기간 동안 질량 센서 또는 유량계를 사용하여 분무 건의 상응하는 펌프의 이전 보정에 의해 측정된다. 따라서, "분무 평균 유속"과 "분무 국부 유속" 사이의 차이는 국부 유속이 작동(분무)할 때 건 시스템이 제공하는 실제 유속이고 평균 분무 유속이 주기 또는 코팅 단계(분당 분무된 액체 혼합물의 g) 동안의 평균이라는 것이다. 명백히, 평균 분무 유속은 액체 혼합물이 불연속적으로 분무될 경우 국부 분무 유속보다 더 낮고, 액체 혼합물이 연속적으로 분무될 경우 동일하다.
"평균 고체 첨가 속도"라는 용어는 주기 동안 분말 형태의 고체 혼합물의 평균 첨가 속도를 지칭하며, 이는 또한 상응하는 코팅 단계의 평균 분말 첨가 속도에 상응하며 한 주기 동안 첨가된 총량을 이 주기를 완료하는 데 필요한 기간으로 나눈 결과로 이해되고 이는 일반적으로 g/분 또는 이 문서에서도 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 g/분으로 표시되는, 코팅 단계 동안 첨가될 고체/분말/혼합물의 총량을 이 코팅 단계를 완료하는 데 필요한 시간으로 나눈 것과 동일한 결과이다. 평균 고체 첨가 속도는 최신 기술의 임의의 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 그리고, "국부 고체 첨가 속도"라는 용어는 상응하는 분말 스크류 피더(screw feeder)가 제공하는 실제 고체 첨가 속도, 또는 심지어 손으로 고체를 첨가하는 데 필요한 짧은 시간에 손으로 첨가한 양에 상응하는 첨가 속도를 지칭한다. 국부 고체 첨가 속도는 최신 기술의 임의의 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, "국부 고체 첨가 속도"는 상응하는 스크류 피더의 사전 보정에 의해 또는 국부 첨가에 필요한 기간 동안 손으로 첨가한 분말의 양을 칭량하여 측정된다. 따라서, "평균 고체 첨가 속도"와 "국부 고체 첨가 속도" 사이의 차이는 국부 분말 첨가 속도가 분말 첨가가 작동하는 경우 스크류 피더가 제공되거나 손(삽으로)으로 첨가해도 제공되는 실제 첨가 속도이며, 평균 분말 첨가 속도는 주기 동안 또는 코팅 단계 동안의 평균이다(분당 첨가된 분말의 g). 명백히, 평균 분말 첨가 속도는 액체 혼합물을 불연속적으로 분무하고 분말을 동시에 또는 교대로 첨가하는 경우 그리고 액체 혼합물을 연속적으로 분무하되 분말을 교대로 첨가하는 경우, 국부 분말 첨가 속도보다 낮으며, 액체 혼합물을 연속적으로 분무하고 분말을 동시에 첨가하는 경우에만 국부 분말 첨가 속도와 동일하다.
"코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속과 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계"라는 표현은 두 속도 사이의 관련성을 지칭한다. 이 관계는 서로 나누어 측정될 수 있다. 그리고, "코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 국부 유속과 국부 고체 첨가 속도 사이의 관계"라는 표현은 두 속도 사이의 관련성을 지칭한다. 이 관계는 서로 나누어 측정될 수 있다.
상기 개시된 바와 같이, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형은 임의로 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형을 제조하는 것을 포함한다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅 층을 포함하는 일 구현예에서, 상기 방법은 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함한다:
(a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무함으로써 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿; 및
(b2) 하나 이상의 코팅제, 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무함으로써 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅 층을 포함하는 일 구현예에서, 상기 방법은 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함한다:
(a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿; 및
(b2) 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅 층을 포함하는 일 구현예에서, 상기 방법은 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함한다:
(a2) 5 내지 15 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 5.0 내지 6.5 g의 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿; 및
(b2) 20% 내지 45 중량%의 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 동시에 또는 교대로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가한, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는 일 구현예에서, 상기 방법은 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함한다:
(a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿으로; 여기서, 장용성 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 to 3.00 g/분인, 펠릿; 및
(b2) 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵으로; 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 4.50 g/분인, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는 일 구현예에서, 상기 방법은 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함한다:
(a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿으로; 여기서, 장용성 코팅제를 포함하는 혼합물의 국부 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.3 내지 8.0 g/분인, 펠릿; 및
(b2) 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵으로; 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 국부 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 9.0 g/분인 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는 일 구현예에서, 상기 방법은 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함한다:
(a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿으로; 여기서, 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.025 내지 0.40 g/분인, 펠릿; 및
(b2) 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵으로; 여기서, 분말의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.50 내지 9.0 g/분인, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는 일 구현예에서, 상기 방법은 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함한다:
(a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿으로; 여기서, 고체 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.025 내지 40.0 g/분인, 펠릿; 및
(b2) 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵으로; 여기서, 분말의 국부 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 40.0 g/분인, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는 일 구현예에서, 상기 방법은 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함한다:
(a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿으로; 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 85:15 내지 95:5인, 펠릿; 및
(b2) 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵으로; 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 25:75 내지 40:60인, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는 일 구현예에서, 상기 방법은 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함한다:
(a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿으로; 여기서, 장용성 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 to 3.00 g/분이고, 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.025 내지 0.40 g/분이고; 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 85:15 내지 95:5인, 펠릿; 및
(b2) 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵으로; 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 4.50 g/분이고, 분말의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.50 to 9.0 g/분이고, 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 25:75 내지 40:60인, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는 일 구현예에서, 상기 방법은 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함한다:
(a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿으로; 여기서, 장용성 코팅제를 포함하는 혼합물의 국부 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.3 내지 8.0 g/분이고, 고체 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.025 내지 40.0 g/분인, 펠릿; 및
(b2) 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵으로; 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 국부 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 9.0 g/분이고, 분말의 국부 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 40.0 g/분인, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는 일 구현예에서, 상기 방법은 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함한다:
(a2) 5 내지 15 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 5.0 내지 6.5 g의 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿으로; 여기서, 장용성 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 3.00 g/분이고; 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.025 내지 0.400 g/분이고; 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 85:15 내지 95:5인, 펠릿; 및
(b2) 20% 내지 45 중량%의 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 동시에 또는 교대로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가한, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵으로: 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 4.50 g/분이고; 분말의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.50 내지 9.00 g/분이고; 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 25:75 내지 40:60인, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는 일 구현예에서, 상기 방법은 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함한다:
(a2) 5 내지 15 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 5.0 내지 6.5 g의 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿으로; 여기서, 장용성 코팅제를 포함하는 혼합물의 국부 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.3 내지 8.0 g/분이고, 고체 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.025 내지 40.0 g/분인, 펠릿; 및
(b2) 20% 내지 45 중량%의 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 동시에 또는 교대로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가한, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵으로; 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 국부 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 9.0 g/분이고, 분말의 국부 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 40.0 g/분인, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하지 않는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형을 제조하는 단계를 포함한다. 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 제형이 중간 장용성 방출 코팅 층을 포함하지 않는 일 구현예에서, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 단계 (b2)를 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는 본 발명의 다중 제형의 제조 방법의 단계 (b2)에 대해 상기 개시된 모든 구현예는 또한 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하지 않는 다중 단위 제형의 제조 방법에 적용된다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하나 이상의 코팅제, 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 이전 단계 (a3)를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 이전 단계 (a3)를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 15% 내지 40 중량%의 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 18 내지 36 중량%의 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 이전 단계 (a3)를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 이전 단계 (a3)를 추가로 포함하고, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 4.50 g/분이다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 이전 단계 (a3)를 추가로 포함하고, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 국부 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 9.0 g/분이다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 이전 단계 (a3)를 추가로 포함하고, 여기서, 분말 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 18.0 g/분이다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 이전 단계 (a3)를 추가로 포함하고, 여기서, 분말 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 40.0 g/분이다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 이전 단계 (a3)를 추가로 포함하고, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 분말 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 15:85 내지 30:70이다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 이전 단계 (a3)를 추가로 포함하고, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 4.50 g/분이고, 분말 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 18.0 g/분이고; 특히 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 분말 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 15:85 내지 30:70이다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 이전 단계 (a3)를 추가로 포함하고, 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 국부 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 9.0 g/분이고, 분말 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 40.0 g/분이다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 15% 내지 40 중량%의 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 18 내지 36 중량%의 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 이전 단계 (a3)를 추가로 포함하고; 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 4.50 g/분이고; 분말 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 18.00 g/분이고; 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 분말 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 15:85 내지 30:70이다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 15% 내지 40 중량%의 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 18 내지 36 중량%의 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 이전 단계 (a3)를 추가로 포함하고; 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 국부 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 9.0 g/분이고, 분말 형태의 혼합물의 국부 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 40.0 g/분이다.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 상기 정의된 바와 같은 단계 (a2) 및 (a1)을 수행함으로써 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅하여 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 상기 정의된 바와 같은 단계 (a3), (a2) 및 (a1)을 수행하여 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅함으로써 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 상기 정의된 바와 같은 단계 (a3) 및(a1)을 수행함으로써 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅하여 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 단계 (b2) 및 (b1)을 수행하여 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅함으로써 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 상기 정의된 바와 같은 단계 (a2) 및 (a1)을 수행함으로써 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅하여 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿; 및 단계 (b2) 및 (b1)을 수행하여 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅함으로써 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계를 별도로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 상기 정의된 바와 같은 단계 (a3), (a2) 및 (a1)을 수행하여 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅함으로써 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿; 및 단계 (b2) 및 (b1)을 수행하여 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅함으로써 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 별도로 제조하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 제조 방법은 상기 정의된 바와 같은 단계 (a3) 및 (a1)을 수행하여 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅함으로써 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿; 및 단계 (b2) 및 (b1)을 수행하여 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅함으로써 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 별도로 제조하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 각각은 5℃ 내지 80℃; 특히 20℃ 내지 70℃; 보다 특히 25℃ 내지 65℃ 및 보다 특히 25℃ 내지 55℃의 공기 온도에서 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 각각은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0 내지 20 m3/h; 특히 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0 내지 6 m3/h의 기류에서 수행된다. 풍속계 유형의 공기 유입구 검출 시스템을 사용하여 기류를 제어한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 각각은 5℃ 내지 80℃의 공기 온도 및 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0 내지 20 m3/h의 기류에서 수행된다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 장용성 코팅제 및 하나 이상의 변형 방출 코팅제의 분무 혼합물을 포함하는 본 발명의 방법의 코팅 단계 각각에서; 특히 장용성 코팅제는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체이고; 변형 방출 코팅제는 쉘락이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 장용성 코팅제 및 하나 이상의 변형 방출 코팅제의 분무 혼합물을 포함하는 본 발명의 방법의 코팅 단계 각각에서, 장용성 코팅제는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 특히 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1) (Eudragit L)이고; 변형 방출 코팅제는 쉘락이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 장용성 코팅제 및 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 분무 혼합물을 포함하는 본 발명의 공정의 코팅 단계 각각에서, 장용성 코팅제는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 특히 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1) (Eudragit L)이고; 변형 방출 코팅제는 5:95 내지 30:70; 특히 8:92 내지 20:80의 중량비의 셀락이다.
일 구현예에서, 하나 이상의 장용성 코팅제 및 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 분무 혼합물을 포함하는 본 발명의 방법의 단계 (a1)의 코팅 단계에서, 분무 혼합물은 4 내지 7 중량%의 장용성 코팅제, 특히 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1) (Eudragit L) 및 15 내지 25 중량%의 변형 방출 코팅제, 특히 (탈납된) 쉘락을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 장용성 코팅제 및 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 분무 혼합물을 포함하는 본 발명의 방법의 단계 (a1)의 코팅 단계에서, 분무 혼합물은 4 내지 7 중량%의 장용성 코팅제, 특히 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1) (Eudragit L) 및 15 내지 25 중량%의 변형 방출 코팅제, 특히 (탈납된) 쉘락을 15:85 내지 30:70의 중량비로 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 장용성 코팅제 및 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 분무 혼합물을 포함하는 본 발명의 방법의 단계 (b1)의 코팅 단계에서, 분무 혼합물은 2.0 내지 7.5 중량%의 장용성 코팅제 및 10 내지 35 중량%; 특히 20 내지 35 중량%의 변형 방출 코팅제를 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 장용성 코팅제 및 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 분무 혼합물을 포함하는 본 발명의 방법의 단계 (b1)의 코팅 단계에서, 분무 혼합물은 2.0 내지 7.5 중량%의 장용성 코팅제 및 10 내지 35 중량%; 특히 20 내지 35 중량%의 변형 방출 코팅제를 5:95 내지 15:85의 중량비로 포함한다.
일 구현예에서, 하나 이상의 장용성 코팅제 및 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 분무 혼합물을 포함하는 본 발명의 방법의 단계 (b1)의 코팅 단계에서, 분무 혼합물은 장용성 코팅제로서 2.0 내지 7.5 중량%의 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1) (Eudragit L) 및 변형 방출 코팅제로서 10 내지 35 중량%; 특히 20 내지 35 중량%의 (탈납된) 쉘락를 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 장용성 코팅제 및 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 포함하는 분무 혼합물을 포함하는 본 발명의 방법의 단계 (b1)의 코팅 단계에서, 분무 혼합물은 장용성 코팅제로서 2.0 내지 7.5 중량%의 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1) (Eudragit L) 및 변형 방출 코팅제로서 10 내지 35 중량%; 특히 20 내지 35 중량%의 (탈납된) 쉘락을 5:95 내지 15:85의 중량비로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 (a3)에서, 코팅제는 폴리비닐피롤리돈, 쉘락, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 미정질 셀룰로오스 및 이들의 혼합물; 특히 폴리비닐피롤리돈과 쉘락의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 (a3)에서, 코팅제는 20:80 내지 30:70의 중량비로 폴리비닐피롤리돈, 특히 K30, 및 쉘락의 혼합물이다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 (a3)에서, 분무 혼합물은 상기 정의된 바와 같은 30 내지 40 중량%의 하나 이상의 코팅제를 포함한다. 특정 구현예에서, 코팅 단계 (a3)에서, 분무 혼합물은 30 내지 40 중량%의 폴리비닐피롤리돈 K30과 (탈납된) 쉘락의 혼합물을 20:80 내지 30:70의 폴리비닐피롤리돈 및 쉘락의 중량비로 포함한다. 특정 구현예에서, 코팅 단계 (a3)에서, 분무 혼합물은 상기 및 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 유기 용매를 포함하고; 특히, 혼합물은 0 내지 70 중량%의 용매 농도의 양을 포함한다. 특정 구현예에서, 코팅 단계 (a3)에서, 분무 혼합물은 20:80 내지 40:60; 특히 30:70의 중량비로 에탄올 중 폴리비닐피롤리돈 K-30 20%의 용액 및 에탄올 중 (탈납된) 쉘락 40% w/w의 용액이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 (b2)에서, 분무 혼합물은 20 내지 45%의 하나 이상의 코팅제를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 (b2)에서, 코팅제는 미정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 쉘락, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 6000, 구아 검 및 전분; 특히 (탈납된) 쉘락; 특히 쉘락으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 코팅 단계 (b2)에서, 분무 혼합물은 30 내지 45 중량%의 (탈납된) 쉘락을 포함한다. 특정 구현예에서, 코팅 단계 (b2)에서, 분무 혼합물은 상기 및 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 유기 용매; 특히 에탄올을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 (a2)에서, 장용성 코팅제는 상기 및 하기에 정의된 것들이며; 특히 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit L)이다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 (a2)에서, 분무 혼합물은 5 내지 15 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 (a2)에서, 분무 혼합물은 5 내지 15 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제를 포함하고, 상기 방법은 분말 형태의 고결방지제의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 5.0 내지 6.5 g을 첨가하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 코팅 단계 (a2)에서, 분무 혼합물은 상기 및 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 유기 용매; 특히 아세톤, 또는 아세톤, 에탄올 및 물의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 코팅 단계 (a2)에서, 분무 혼합물은 85% 내지 95 중량%, 보다 특히 90 중량%의 용매의 농도로 하나 이상의 용매를 포함한다.
일 구현예에서, 코팅제를 포함하는 분무 혼합물을 포함하는 본 발명의 방법의 코팅 단계 (a1) 및 (b1) 각각에서, 분무 혼합물은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 85 내지 1200 g의 용매; 특히 약제학적으로 허용되는 불활성 핵 Kg당 85 내지 650 g의 용매의 양으로 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 유기 용매를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 코팅제를 포함하는 분무 혼합물을 포함하는 본 발명의 방법의 코팅 단계 각각에서, 분무 혼합물은 (a1)에 대해 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 270 내지 285 g의 용매의 양 및 (b1)에 대해 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 85 내지 100 g의 용매의 양으로 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 유기 용매를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 각각은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0 내지 20 m3/h; 특히 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0 내지 6 m3/h의 기류에서 수행된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 각각에서, 코팅 단계 동안 펠릿의 불활성 핵(코어)의 온도는 5℃ 내지 50℃; 특히 10℃ 내지 30℃이다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계 각각에서, 코팅 단계 동안 펠릿의 불활성 핵(코어)의 온도는 19℃ 내지 30℃이다. 온도는 코팅되는 펠릿과 직접 접촉하는 보정된 PT100 센서를 사용하여 제어되지만 동등한 시스템을 사용하여 제어될 수 있다.
일 구현예에서, 분무 단계 (a1), (a2), (a3), (b1) 및 (b2) 각각에서, 액체 혼합물은 0.6 내지 2.2 bar의 건 분무 압력 및 0.6 내지 2.5 bar의 개방 패턴 압력에서 분무된다.
본 발명의 제2 양태의 방법의 코팅 단계는 최신 기술에 개시된 임의의 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 코팅 단계는 팬-코팅 방법 및 유동층 코팅 방법으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 수행된다. 일 구현예에서, 코팅 단계는 팬-코팅 방법에 의해 수행되고, 팬-코팅 내부의 함몰부는 0 내지 200 Pa이다. 일 구현예에서, 코팅 단계는 팬-코팅 방법에 의해 수행되고, 팬-코팅 내부의 항목은 0 내지 100 Pa이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 코팅 단계가 건조 단계 없이 수행되는 방법이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 코팅 단계 중 하나 이상이 하나 이상의 건조 단계를 추가로 포함하는 방법이다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 각 코팅층의 제조 후에 수득된 복수의 펠릿 각각을 별도로 건조시키는 추가 단계(코팅간 건조 단계)를 추가로 포함하는 방법이다. 이는 내부 활성 코팅층, 중간 장용성 방출 코팅층, 및 외부 변형 방출 코팅층의 제조 후 제1 복수의 펠릿; 및 내부 활성 코팅층 및/또는 외부 변형 방출 코팅층의 제조 후 제2 복수의 펠릿을 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 건조 단계 각각은 15℃ 내지 60℃; 특히 25℃ 내지 45℃의 온도에서 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 건조 단계 각각은 1 m3/(불활성 핵 kg당 h) 이상의 기류에서 각각의 용매의 양이 5000 ppm 미만인 적절한 기간 동안 수행된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법의 건조 단계 각각은 15℃ 내지 60℃의 온도 및 1 m3/(불활성 핵 kg당 h) 이상의 기류에서 각각의 용매의 양이 5000 ppm 미만인 적절한 기간 동안 수행된다.
특정 구현예에서, 코팅간 건조 단계는 특히 15℃ 내지 45℃의 온도 및 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 1 m3/h 초과의 기류에서 1시간 이상 동안 수행된다. 특정 구현예에서, 복수의 펠릿 모두의 외부 코팅의 건조 단계는 8시간 이상 12시간 이하 동안; 특히 15℃ 내지 60℃, 바람직하게는 25℃ 내지 50℃; 보다 특히 40℃ 내지 45℃의 온도에서 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 2 m3/h보다 높은 기류에서 수행된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법의 건조 단계는 임의의 적절한 장비에서; 특히 코팅 팬에서 0에서 10 rpm의 속도로 수행된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 코팅 단계는 코팅 팬에서 0 내지 50 rpm, 특히 2 내지 25 rpm; 보다 특히 10 내지 2 rpm의 회전 속도로 수행된다. 회전 팬 속도는 최신 기술에 알려진 임의의 방법에 의해 제어될 수 있다. 특히, 본 발명에서 사용된 방법은 회전 속도계(revolution counter)를 사용하는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 분말의 과립으로의 응집이 관찰되는 경우 코팅 단계 각각에서 수득된 복수의 펠릿 각각을 별도로 체질하는 하나 이상의 추가 단계를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵; 내부 활성 코팅층; 중간 장용성 방출 코팅층, 및 외부 변형 방출 코팅층을 포함하는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿; 및/또는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵; 내부 활성 코팅층; 및 외부 변형 방출 코팅층을 포함하는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 별도로 체질하는 하나 이상의 추가 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm 이하의 입자 크기 변동성, 특히 100 μm 이하의 입자 크기 변동성, 및 보다 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록; 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 400 μm 내지 2000 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm 이하의 입자 크기 변동성; 및 보다 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록; 그리고 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 400 μm 내지 2000 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm 이하의 입자 크기 변동성; 및 보다 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 가질 때까지 상기 정의된 바와 같은 체질의 하나 이상의 추가 단계를 추가로 포함한다. 본 발명의 제1 양태에 개시된 약제학적으로 허용되는 핵 및 제1 및 제2 복수의 펠릿, 및 이들의 조합의 입자 크기 및 입자 크기 변동성에 대해 상기 개시된 모든 구현예는 본 발명의 제2 양태의 방법에도 적용된다.
일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형이 경질 캡슐인 경우, 본 발명의 방법은 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿; 및 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿으로 경질 캡슐을 충전하는 추가 단계를 추가로 포함한다. 캡슐을 충전하는 방법은 최신 기술에 개시된 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명에 적절한 충전 기계의 예는 제한 없이 간헐적 또는 연속적 운동을 사용하는 자동 충전 기계를 포함한다. 본 발명에 적절한 충전 기계의 예는 간헐적 또는 연속적 운동을 이용하는 자동 충전 기계를 제한 없이 포함한다. 간헐적 또는 연속적 운동을 이용하는 일반적인 캡슐 필러에는 Bosch, IMA Zanasi, Dott Bonapace 및 MG2로부터의 기계가 포함된다. 본 발명의 경우, 경질 캡슐의 충전은 간헐적 운동을 이용하는 자동 충전 기계를 사용하여 수행된다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형이 경질 캡슐인 경우, 본 발명의 방법은 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿 및 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 개별적으로 그리고 별도로 충전하는 것을 포함하는 경질 캡슐을 충전하는 추가 단계를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형이 경질 캡슐인 경우, 본 발명의 방법은 첫 째, 캡슐의 바디를 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿으로 충전하는 단계; 및 둘 째, 캡슐의 바디를 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿으로 충전하는 단계; 또는 그 반대로도; 및 캡슐의 바디 위에 캡슐의 캡을 맞추는 단계를 포함하는, 경질 캡슐을 충전하는 추가 단계를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형이 경질 캡슐인 경우, 본 발명의 방법은 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿과 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 조합을 충전하는 것을 포함하는 경질 캡슐을 충전하는 추가 단계를 추가로 포함한다.
본 발명에 개시된 제1 및 제2 복수의 펠릿의 사용은 이론적인 충전 중량의 ± 5중량% 이하로부터 캡슐에 충전된 복수의 펠릿 각각의 개별적인 양의 정확도를 갖도록 한다. 본 발명의 목적을 위해, "이론적 충전 중량"이라는 용어는 캡슐당 X mg의 독실아민 석시네이트(여기서, X는, 예를 들어 10.0 또는 20.0 mg임) 및 Y mg(여기서, Y는, 예를 들어, 10.0 또는 20.0 mg임)의 피리독신 염산염의 이론적 함량을 보장하기 위해 적합한 저울로 측정할 수 있는 독실아민 석시네이트 또는 피리독신 염산염에서 펠릿의 실제 효능에 기반하여 계산된 표적 충전 중량을 지칭한다.
일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형이 경질 캡슐인 경우, 캡슐 충전 단계는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하는 것을 포함한다. 캡슐 충전 단계에 사용하기 위한 적절한 약제학적으로 허용되는 부형제의 예는 윤활제, 충전제, 희석제, 활택제 및 고결방지제 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
일 구현예에서, 다중 단위 경구 제형이 경질 캡슐인 경우, 방법은 캡슐을 특히 캡슐당 독실아민 석시네이트의 5 mg 내지 50 mg 및 캡슐당 피리독신 염산염의 5 mg 내지 50 mg을 갖는, 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 복수의 펠릿 및 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2 복수의 펠릿으로 충전하는 추가 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형에 대해 상기 및 하기에 개시된 모든 구현예는 또한 본 발명의 제2 양태의 제조 방법에 적용된다.
본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형은 본 발명의 제2 양태에서 상기 정의된 바와 같은 이의 제조 방법에 의해 정의될 수 있고, 따라서 본 발명의 방법에 의해 수득 가능한 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형은 본 발명의 일부로 간주된다. 본 발명의 목적을 위해, 표현 "수득 가능한", "수득된" 및 등가 표현은 상호 교환하여 사용되며, 모든 경우에 "수득 가능한"이라는 표현은 "수득된"이라는 표현을 포함한다.
본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형뿐만 아니라 이의 제조 방법에 대해 상기 개시된 모든 구현예는 또한 제조 방법에 의해 수득 가능한 본 발명의 다중 단위 경구 제형에 적용된다.
마지막으로, 이는 또한 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 일부이다. 특히, 메스꺼움 및 구토의 증상 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형. 일 구현예에서, 임산부와 관련된 메스꺼움 및 구토(NVP: nausea and vomiting associated with pregnant women)의 증상 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형. 일 구현예에서, 종양학적 치료, 예를 들어, 화학요법 또는 방사선요법과 관련된 메스꺼움 및 구토의 증상 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형. 이러한 양태는 또한 메스꺼움 및 구토의 증상 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형의 용도로서 제형화될 수 있다. 이는 또한 메스꺼움 및 구토를 앓거나 앓기 쉬운 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 메스꺼움 및 구토는 임산부(NVP)와 관련이 있거나 종양 치료, 예를 들어, 화학요법 또는 방사선요법과 관련이 있다. 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형에 대해 상기 개시된 모든 구현예는 또한 이의 용도에 의해 제한된 본 발명의 제1 양태의 다중 단위 경구 제형에 적용된다.
설명 및 청구범위 전반에 걸쳐 "포함하다"라는 단어와 단어의 변형은 다른 기술적 특징, 첨가제, 구성요소 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다. 또한, "포함하다"라는 단어는 "로 이루어진"의 경우를 포함한다. 본 발명의 추가 목적, 이점 및 특징은 설명을 검토할 때 당업자에게 명백해질 것이며, 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 하기 실시예는 예시로서 제공되는 것으로, 이들은 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 본 발명은 본원에 설명된 특정 및 바람직한 구현예의 모든 가능한 조합을 포함한다.
실시예
일반적인 고려사항
활성 성분(독실아민 및 피리독신)의 D90 측정 값은 Malvern 방법(Laser Mastersizer, Mie Theory; ISO 13320-1)을 사용하여 수행되었다.
독실아민 또는 약제학적으로 허용되는 염의 D90 값의 측정은 하기 주요 사용 매개변수 하에 Malvern 방법(Laser Mastersizer, Mie Theory; ISO 13320-1)을 사용하여 수행되었다:
샘플, 분산액 매질 250 mg, 5 mL Isopar G + 5 %w/w 레시틴
초음파 시간 20초
분산제(부피) Isopar G(대략 100 mL)
세척 매질(부피)
아세톤(대략 50 mL), 톨루엔(대략 50 mL)
및 Isopar G(대략 50 mL)
입자 굴절률 1.52
입자 흡수 0.1
분산제 굴절률 1.42
분석 모델 범용 - 정상 감도
입자 형상 불규칙
분취액당 3회 측정 반복
측정 간 지연 10초
샘플 측정 시간 15초
배경 측정 시간 15초
차폐 범위(obscuration range) 15 - 30%
현탁액 교반 속도 2500 ± 10 rpm
샘플은 다음 절차를 사용하여 측정하였다:
절차: 샘플 바이알은 Bio Grant PTR-30 회전 혼합기에서 표준 혼합 주기를 거쳤다. 대략 250 mg의 샘플을 10 mL 바이알로 옮기고 Isopar G 중 5 mL의 5% w/w 레시틴 용액을 첨가하였다. 현탁액을 초음파처리 프로브(20% 강도의 MS72 팁)를 갖는 Bandelin Sonopuls HD3100을 사용하여 20초 동안 초음파처리하였다. 연속 순환(2500 rpm) 하에, 샘플 현탁액을 차폐 값이 15 - 30%에 도달할 때까지 측정 매질(대략 100 mL의 Isopar G)에 첨가하였다. 샘플 첨가 직후와 3분 후에 측정하여 분산 안정성을 확보하였다. 각 결과는 15000회의 스와이프에 대한 3회 연속 측정의 평균이다. 상기 언급된 절차를 3중으로 수행하였다.
- 피리독신 또는 약제학적으로 허용되는 염의 D90 값의 측정은
하기 주요 사용 매개변수 하에 Malvern 방법(Laser Mastersizer, Mie Theory; ISO 13320-1)을 사용하여 수행되었다:
샘플, 분산액 매질 70 내지 100 mg, 10 mL 톨루엔
초음파 시간 20초
분산제(부피) 톨루엔(대략 100 mL)
세척 매질(부피) 2x 아세톤(대략 50 mL) 및 톨루엔(대략 50 mL)
입자 굴절률 1.52
입자 흡수 0.1
분산제 굴절률 1.49
분석 모델 범용 - 정상 감도
입자 형상 불규칙
분취액당 3회 측정 반복
측정 간 지연 10초
샘플 측정 시간 15초
배경 측정 시간 15초
차폐 범위 15 - 30%
현탁액 교반 속도 2500 ± 10 rpm
샘플은 다음 절차를 사용하여 측정하였다:
절차: 샘플 바이알은 Bio Grant PTR-30 회전 혼합기에서 표준 혼합 주기를 거쳤다. 대략 70-250 mg의 샘플을 20 mL 바이알로 옮기고 10 mL의 톨루엔을 첨가하였다. 현탁액을 초음파처리 프로브(20% 강도의 MS72 팁)를 갖는 Bandelin Sonopuls HD3100을 사용하여 20초 동안 초음파처리하였다. 연속 순환(2500 rpm) 하에, 샘플 현탁액을 차폐 값이 15 - 30%에 도달할 때까지 측정 매질(대략 100 mL의 톨루엔)에 첨가하였다. 샘플 바이알을 대략 5 mL의 톨루엔으로 헹구었다. 샘플 첨가 직후와 3분 후에 측정하여 분산 안정성을 확보하였다. 각 결과는 15000회의 스와이프에 대한 3회의 연속 측정의 평균이다. 상기 언급된 절차는 3중으로 수행하였다.
1. 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿의 캡슐
1.1. 경질 캡슐당 정량적 조성
캡슐당 각 성분의 양은 다음과 같다:
1.1.1 독실아민 석시네이트 10 mg 및 피리독신 염산염 10 mg의 경질 젤라틴 캡슐.
불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 불활성 핵으로부터 출발하여 수득된 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿으로 충전된 경질 젤라틴 캡슐.
Figure pct00003
(1) 불활성 핵의 적어도 90%는 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%는 분석적 체질에 의해 측정된 500 μm 및 1400 μm로 구성된 주어진 값으로부터 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖는다.
(2) 60 mg +/- 10%, 실제 표적 충전 중량은 캡슐당 10.0 mg의 독실아민 석시네이트 및 10.0 mg의 피리독신 염산염의 이론적 함량을 보장하도록 독실아민 석시네이트 또는 피리독신 염산염에서 펠릿의 실제 효능을 기준으로 계산된다
(3) 48 mg +/- 10%, 캡슐 공급업체 사양 기준
1.1.2 독실아민 석시네이트 10 mg 및 피리독신 염산염 10 mg의 경질 HPMC 캡슐
불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 불활성 핵으로부터 출발하여 수득된 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿으로 충전된 경질 HPMC 캡슐.
Figure pct00004
(1) 불활성 핵의 적어도 90%는 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%는 분석적 체질에 의해 측정된 500 μm 및 1400 μm로 구성된 주어진 값으로부터 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖는다.
(2) 60 mg +/- 10%, 실제 표적 충전 중량은 캡슐당 10.0 mg의 독실아민 석시네이트 및 10.0 mg의 피리독신 염산염의 이론적 함량을 보장하도록 독실아민 석시네이트 또는 피리독신 염산염에서 펠릿의 실제 효능을 기준으로 계산된다
(3) 47 mg +/- 10%, 캡슐 공급업체 사양 기준
(4) HPMC (하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스)
1.1.3 독실아민 석시네이트 10 mg 및 피리독신 염산염 10 mg의 경질 젤라틴 캡슐
불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 불활성 핵으로부터 출발하여 수득된 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿으로 충전된 경질 젤라틴 캡슐.
Figure pct00005
(1) 불활성 핵의 적어도 90%는 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%는 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖는다.
(2) 60 mg +/- 10%, 실제 표적 충전 중량은 캡슐당 10.0 mg의 독실아민 석시네이트 및 10.0 mg의 피리독신 염산염의 이론적 함량을 보장하도록 독실아민 석시네이트 또는 피리독신 염산염에서 펠릿의 실제 효능을 기준으로 계산된다
(3) 48 mg +/- 10%, 캡슐 공급업체 사양 기준
1.1.4 독실아민 석시네이트 10 mg 및 피리독신 염산염 10 mg의 경질 HPMC 캡슐
불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 불활성 핵으로부터 출발하여 수득된 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿으로 충전된 경질 HPMC 캡슐.
Figure pct00006
(1) 불활성 핵의 적어도 90%는 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%는 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖는다.
(2) 60 mg +/- 10%, 실제 표적 충전 중량은 캡슐당 10.0 mg의 독실아민 석시네이트 및 10.0 mg의 피리독신 염산염의 이론적 함량을 보장하도록 독실아민 석시네이트 또는 피리독신 염산염에서 펠릿의 실제 효능을 기준으로 계산된다
(3) 47 mg +/- 10%, 캡슐 공급업체 사양 기준
(4) HPMC (하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스)
1.1.5 독실아민 석시네이트 10 mg 및 피리독신 염산염 10 mg의 경질 젤라틴 캡슐
불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1000 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 불활성 핵으로부터 출발하여 수득된 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿으로 충전된 경질 젤라틴 캡슐.
Figure pct00007
(1) 불활성 핵의 적어도 90%는 710 μm 내지 1000 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%는 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 및 900 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖는다.
(2) 60 mg +/- 10%, 실제 표적 충전 중량은 캡슐당 10.0 mg의 독실아민 석시네이트 및 10.0 mg의 피리독신 염산염의 이론적 함량을 보장하도록 독실아민 석시네이트 또는 피리독신 염산염에서 펠릿의 실제 효능을 기준으로 계산된다
(3) 48 mg +/- 10%, 캡슐 공급업체 사양 기준.
1.1.6 독실아민 석시네이트 10 mg 및 피리독신 염산염 10 mg의 경질 HPMC 캡슐
불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1000 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 불활성 핵으로부터 출발하여 수득된 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿으로 충전된 경질 HPMC 캡슐.
Figure pct00008
(1) 불활성 핵의 적어도 90%는 710 μm 내지 1000 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%는 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 및 900 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖는다.
(2) 60 mg +/- 10%, 실제 표적 충전 중량은 캡슐당 10.0 mg의 독실아민 석시네이트 및 10.0 mg의 피리독신 염산염의 이론적 함량을 보장하도록 독실아민 석시네이트 또는 피리독신 염산염에서 펠릿의 실제 효능을 기준으로 계산된다
(3) 47 mg +/- 10%, 캡슐 공급업체 사양 기준
(4) HPMC (하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스)
1.1.7 독실아민 석시네이트 20 mg 및 피리독신 염산염 20 mg의 경질 젤라틴 캡슐
불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 불활성 핵으로부터 출발하여 수득된 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿으로 충전된 경질 젤라틴 캡슐.
Figure pct00009
(1) 불활성 핵의 적어도 90%는 600 μm 내지 11800 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%는 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖는다.
(2) 120 mg +/- 10%, 실제 표적 충전 중량은 캡슐당 20.0 mg의 독실아민 석시네이트 및 20.0 mg의 피리독신 염산염의 이론적 함량을 보장하도록 독실아민 석시네이트 또는 피리독신 염산염에서 펠릿의 실제 효능을 기준으로 계산된다
(3) 61 mg +/- 10%, 캡슐 공급업체 사양 기준
1.1.8 독실아민 석시네이트 20 mg 및 피리독신 염산염 20 mg의 경질 HPMC 캡슐
불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 불활성 핵으로부터 출발하여 수득된 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿으로 충전된 경질 HPMC 캡슐.
Figure pct00010
(1) 불활성 핵의 적어도 90%는 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%는 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖는다.
(2) 120 mg +/- 10%, 실제 표적 충전 중량은 캡슐당 20.0 mg의 독실아민 석시네이트 및 20.0 mg의 피리독신 염산염의 이론적 함량을 보장하도록 독실아민 석시네이트 또는 피리독신 염산염에서 펠릿의 실제 효능을 기준으로 계산된다
(3) 61 mg +/- 10%, 캡슐 공급업체 사양 기준
(4) HPMC (하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스)
1.1.9 독실아민 석시네이트 20 mg 및 피리독신 염산염 20 mg의 경질 젤라틴 캡슐
불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 불활성 핵으로부터 출발하여 수득된 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿으로 충전된 경질 젤라틴 캡슐.
Figure pct00011
(1) 불활성 핵의 적어도 90%는 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%는 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖는다.
(2) 120 mg +/- 10%, 실제 표적 충전 중량은 캡슐당 20.0 mg의 독실아민 석시네이트 및 20.0 mg의 피리독신 염산염의 이론적 함량을 보장하도록 독실아민 석시네이트 또는 피리독신 염산염에서 펠릿의 실제 효능을 기준으로 계산된다
(3) 76 mg +/- 10%, 캡슐 공급업체 사양 기준
1.1.10 독실아민 석시네이트 20 mg 및 피리독신 염산염 20 mg의 경질 HPMC 캡슐
불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 불활성 핵으로부터 출발하여 수득된 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿으로 충전된 경질 HPMC 캡슐.
Figure pct00012
(1) 불활성 핵의 적어도 90%는 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%는 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖는다.
(2) 120 mg +/- 10%, 실제 표적 충전 중량은 캡슐당 20.0 mg의 독실아민 석시네이트 및 20.0 mg의 피리독신 염산염의 이론적 함량을 보장하도록 독실아민 석시네이트 또는 피리독신 염산염에서 펠릿의 실제 효능을 기준으로 계산된다
(3) 76 mg +/- 10%, 캡슐 공급업체 사양 기준
(4) HPMC (하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스)
용해 프로파일: 실시예 1.1.1 내지 1.1.10의 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿의 캡슐은 아래에 나타낸 바와 같이 USP 타입 2 장치(바스켓)를 사용하고, 37℃ ± 0.5℃ 및 100 rpm(분당 회전)에서 완충된 900 mL의 상응하는 매질에 조성물을 넣어 측정된 표적 용해 프로파일에 따라 용해 프로파일을 나타낸다.
1.2. 복수의 펠릿당 정량적 조성
1.2.1 불활성 핵의 적어도 90%가 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 불활성 핵 및 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하는 입자 크기를 갖는 독실아민 석시네이트 활성 성분 및 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하는 입자 크기를 갖는 활석 고결방지제로부터 출발하여 수득된 본 발명의 독실아민 석시네이트의 펠릿의 조성.
독실아민 석시네이트의 펠릿 약 25 Kg 또는 약 180 Kg의 배치당 성분 각각의 양은 다음과 같다:
Figure pct00013
(*) 필요한 경우, 정제수 또는 에탄올을 가공 보조제로서 첨가하여 장용성 방출 코팅제 용액의 수득을 용이하게 할 수 있다.
수득된 독실아민 석시네이트의 펠릿은 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 850 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는다. 펠릿의 입자 크기의 균질성 및 활성 성분의 함량의 펠릿간 균질성은 펠릿이 취급하기 더 쉽도록 하여 투여량에서 높은 균일성을 허용하고, 상기 실시예에 기재된 바와 같이 활성 성분의 원하는 함량 및 원하는 용해 프로파일을 보장하도록 한다.
1.2.2 불활성 핵의 적어도 90%가 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 불활성 핵 및 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하는 입자 크기를 갖는 피리독신 염산염 활성 성분 및 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하는 입자 크기를 갖는 고결방지제로서 활석으로부터 출발하여 수득된 본 발명의 피리독신 염산염의 펠릿의 조성.
피리독신 염산염의 펠릿 약 25 Kg 또는 약 180 Kg의 배치당 성분 각각의 양은 다음과 같다:
Figure pct00014
(*) 필요한 경우, 정제수 또는 에탄올을 가공 보조제로서 첨가하여 장용성 방출 코팅제 용액의 수득을 용이하게 할 수 있다.
수득된 피리독신 염산염의 펠릿은 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 850 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는다. 펠릿의 입자 크기의 균질성 및 활성 성분의 함량의 펠릿간 균질성은 펠릿이 취급하기 더 쉽도록 하여 투여량에서 높은 균일성을 허용하고, 상기 실시예에 기재된 바와 같이 활성 성분의 원하는 함량 및 원하는 용해 프로파일을 보장하도록 한다.
1.3. 액체 슬러리/현탁액을 연속적으로 분무하여 제조하는 공정
1.3.1. 복수의 독실아민 석시네이트 펠릿의 25 kg 규모 배치의 제조
A. 상(phase)의 제조
상 1 - 내부 활성 코팅층의 제조를 위한 액체 코팅 슬러리/현탁액 혼합물: 84 g의 포비돈 K30, 467 g의 (탈납된) 쉘락 및 4.28 kg의 에탄올의 혼합물을 제조하였다. 이어서, 이 혼합물 위에, 4.192 kg의 독실아민 석시네이트(D90 < 250 μm), 0.279 kg의 에어로실 200 Ph(D90 < 250 μm) 및 1.397 kg의 활석(D90 < 250 μm)을 첨가하였다. 생성된 10.7 kg의 혼합물을 연속적으로 교반하였다.
상 2 - 중간 코팅층의 제조를 위한 액체 코팅 슬러리/현탁액 혼합물: 89 g의 Eudradil L 100 및 1064 g의 아세톤 및 133 g의 정제수 및 45 g의 활석(D90 < 250 μm)의 혼합물을 제조하였다. 생성된 1.331 kg의 혼합물을 연속적으로 교반하였다.
상 3 - 외부 코팅층의 제조를 위한 액체 코팅 슬러리/현탁액 혼합물: 735 g의 활석(D90 < 250 μm)을 294 g의 Eudradil L100, 1175 g의 쉘락, 10.71 kg의 아세톤, 7.93 kg의 에탄올 및 1.19 kg의 정제수의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 22.04 kg의 혼합물을 연속적으로 교반하였다.
B. 제조 공정
- 내부 활성 코팅층
불활성 핵의 적어도 90%가 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 15.625 kg의 불활성 핵(수크로오스 및 전분의 당 구체)을 코팅 팬으로 옮겼다. 이어서, 액체 코팅 슬러리/현탁액 혼합물 상 1을 15 rpm의 코팅 팬 회전 속도, 65 g/분의 스프레이 유속, < 100 Pa의 팬-코팅 내부 함몰부, 약 1.0 bar의 건 압력 및 약 1.2 bar의 개방 패턴 압력에서 펠릿 위에 연속적으로 분무하였다. 상 1을 분무하는 동시에 펠릿은 뜨거운 공기(30-35℃에서 기류 약 100 m3/h)를 사용하고 펠릿의 코어 온도를 22℃와 26℃ 사이로 유지하여 연속적으로 건조시켰다. 이와 같이 수득된 코팅된 펠릿을 코팅 팬에서 0 및 10 rpm으로 구성된 속도로 약 160 m3/h의 기류로 회전하도록 유지함으로써 35-50℃에서 10분 동안 건조시켜 활성 성분을 갖는 내부 활성 코팅층이 있는 건조된 코팅된 펠릿을 수득하였다. 필요한 경우, 건조된 펠릿을 체질하고 원하지 않는 입자 크기, 분말 및 응집체를 폐기할 수 있다.
- 중간 코팅층
이전 단계에서 수득된 코팅된 활성 펠릿 상에, 15 rpm의 코팅 팬 회전 속도에서, 상 2 액체 혼합물을 20 g/분의 분무 유속, < 100 Pa의 팬-코팅 내부 함몰부, 약 1.0 bar의 건 압력 및 약 1.2 bar의 개방 패턴 압력에서 연속적으로 분무하였다. 상 2를 분무하는 동시에 펠릿은 뜨거운 공기(30-35℃에서 기류 < 100 m3/h)를 사용하고 펠릿의 코어 온도를 24℃와 28℃ 사이로 유지하여 연속적으로 건조시켰다. 수득된 코팅된 펠릿을 코팅 팬에서 0 및 10 rpm으로 구성된 속도로 약 160 m3/h의 기류로 회전하도록 유지함으로써 35-50℃에서 30분 동안 건조시켜 내부 활성 코팅층 및 중간 코팅층을 갖는 건조된 코팅된 펠릿을 수득하였다.
- 외부 변형 방출 코팅층
이어서, 상 3 코팅 혼합물을 15 rpm의 코팅 팬 회전 속도, 75 g/분의 분무 유속, < 100 Pa의 팬-코팅 내부 함몰부, 약 1.0 bar의 건 압력 및 약 1.2 bar의 개방 패턴 압력에서 이전 단계에서 수득된 2층 펠릿 위에 연속적으로 분무하였다. 상 3을 분무하는 동시에 펠릿은 뜨거운 공기(45-50℃에서 기류 > 140 m3/h)를 사용하고 펠릿의 코어 온도를 25℃와 29℃ 사이로 유지하여 연속적으로 건조시켰다. 수득된 코팅된 펠릿을 코팅 팬에서 0 및 10 rpm으로 구성된 속도로 약 160 m3/h의 기류로 회전하도록 유지함으로써 약 50℃에서 30분 동안 건조시켜 내부 활성 코팅층, 중간 코팅층 및 외부 코팅층을 갖는 건조된 코팅된 펠릿을 수득하였다.
이와 같이 수득된 펠릿은 표적 용해 프로파일을 갖는다. 필요한 경우, 건조된 펠릿을 체질하고 원하지 않는 입자 크기, 분말 및 응집체를 폐기할 수 있다.
이와 같이 수득된 독실아민 석시네이트의 변형 방출 펠릿은 밀폐된 고밀도 폴리에틸렌 드럼 내부의 25 kg의 밀폐된 이중 식품 약제학적 등급 폴리에틸렌 백에 보관되었다.
1.3.2. 복수의 피리독신 염산염 펠릿의 25 kg 규모 배치의 제조
A. 상의 제조
상 4 - 내부 활성 코팅층의 제조를 위한 액체 코팅 슬러리/현탁액 혼합물: 0.850 kg의 (탈납된) 쉘락과 3.48 kg의 에탄올의 혼합물을 제조하였다. 이어서, 이 혼합물 위에, 4.24 kg의 피리독신 염산염(D90 < 250 μm)을 첨가하였다. 생성된 8.43 kg의 혼합물을 연속적으로 교반하였다.
상 5 - 외부 코팅층의 제조를 위한 액체 코팅 슬러리/현탁액 혼합물: 385 g의 활석(D90 < 250 μm)을 68 g의 Eudradil L100, 702 g의 쉘락, 610 g의 아세톤, 9.72 kg의 에탄올 및 68 g의 정제수의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 11.56 kg의 혼합물을 연속적으로 교반하였다.
B. 제조 공정
- 내부 활성 코팅층
불활성 핵의 적어도 90%가 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 17.962 kg의 불활성 핵(수크로오스 및 전분의 당 구체)을 코팅 팬으로 옮겼다. 이어서, 액체 코팅 슬러리/현탁액 혼합물 상 4를 15 rpm의 코팅 팬 회전 속도, 60 g/분의 스프레이 유속, < 100 Pa의 팬-코팅 내부 함몰부, 약 1.0 bar의 건 압력 및 약 1.2 bar의 개방 패턴 압력에서 펠릿 위에 연속적으로 분무하였다. 상 4를 분무하는 동시에 펠릿은 뜨거운 공기(38-42℃에서 기류 약 100 m3/h)를 사용하고 펠릿의 코어 온도를 21℃와 24℃ 사이로 유지하여 연속적으로 건조시켰다. 수득된 코팅된 펠릿을 코팅 팬에서 0 및 10 rpm으로 구성된 회전 속도로 회전하도록 유지함으로써 뜨거운 공기(40-50℃에서 약 160 m3/h의 기류)로 20분 동안 건조시켜 활성 성분을 갖는 내부 활성 코팅층이 있는 건조된 코팅된 펠릿을 수득하였다. 필요한 경우, 건조된 펠릿을 체질하고 원하지 않는 입자 크기, 분말 및 응집체를 폐기할 수 있다.
- 외부 변형 방출 코팅층
이어서, 상 5 코팅 혼합물을 15 rpm의 코팅 팬 회전 속도, 63 g/분의 분무 유속, < 100 Pa의 팬-코팅 내부 함몰부, 약 1.0 bar의 건 압력 및 약 1.2 bar의 개방 패턴 압력에서 이전 단계에서 수득된 코팅된 활성 펠릿 위에 연속적으로 분무하였다. 상 5를 분무하는 동시에 펠릿은 뜨거운 공기(50-65℃에서 기류 > 130 m3/h)를 사용하고 펠릿의 코어 온도를 26℃와 30℃ 사이로 유지하여 연속적으로 건조시켰다. 수득된 코팅된 펠릿을 코팅 팬에서 0 및 10 rpm으로 구성된 회전 속도로 회전하도록 유지함으로써 뜨거운 공기(45-55℃에서 기류 >120 m3/h)로 30분 동안 건조시켜 내부 활성 코팅층 및 외부 코팅층이 있는 건조된 코팅된 펠릿을 ≥ 93% 수율로 수득하였다.
이와 같이 수득된 펠릿은 표적 용해 프로파일을 갖는다. 필요한 경우, 건조된 펠릿을 체질하고 원하지 않는 입자 크기, 분말 및 응집체를 폐기할 수 있다.
이와 같이 수득된 독실아민 석시네이트의 변형 방출 펠릿은 밀폐된 고밀도 폴리에틸렌 드럼 내부의 25 kg의 밀폐된 이중 식품 약제학적 등급 폴리에틸렌 백에 보관하였다.
1.4. 용액을 불연속적으로 분무하고 분말 형태의 고체를 교대로 첨가하여 제조하는 공정
1.4.1. 복수의 독실아민 석시네이트 펠릿의 25 kg 규모 배치의 제조
A. 상의 제조
상 1 - 내부 활성 코팅층의 제조를 위한 분말 혼합물: 코팅 팬에서 4.192 kg의 독실아민 석시네이트(D90 < 250 μm), 0.279 kg의 Aerosil 200 pharma(D90 < 250 μm) 및 1.397 kg의 활석(D90 < 250 μm)을 혼합하였다.
상 2 - 내부 활성 코팅층의 제조를 위한 결합 용액: 에탄올 중 0.419 kg의 포비돈 K30 20% w/w 및 에탄올 중 1.169 kg의 (탈납된) 쉘락 40 % w/w를 혼합하였다.
상 3 - 외부 코팅의 제조를 위한 코팅 용액: 89 g의 Eudragit L 100을 711 g의 아세톤에 첨가하고 혼합물을 교반한 다음, 89 g의 물을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다.
상 4 - 외부 코팅의 제조를 위한 코팅 용액: 아세톤 중 2.950 g의 Eudragit L 10% w/w, 300 g의 정제수 및 에탄올 중 2.937 kg의 (탈납된) 쉘락 40% w/w를 혼합하였다.
B. 제조 공정
- 내부 활성 코팅층
불활성 핵의 적어도 90%가 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 상기 언급된 양의 불활성 핵(수크로오스 및 전분의 당 구체)을 코팅 팬으로 옮겼다. 이어서, 회전을 시작하였고 이 모든 코팅 단계 동안 20 rpm의 코팅 팬 회전 속도 및 < 100 Pa의 팬-코팅 내부 함몰부로 유지하였으며 결합 용액 상 2는 다음 순서로 주기를 반복하면서 불연속적으로 분무하였다:
- 약 0.8 bar의 건 압력 및 약 1.0 bar의 개방 패턴 압력에서 78 g/분의 분무 유속으로 결합 용액 상-2를 24초 동안 분무.
- 5초의 일시 정지 1
- 107 g/분의 분말 첨가 속도로 분말 혼합물 상 1의 66초의 첨가
- 30초의 일시 정지
- 0초의 건조 시간(건조 없음).
펠릿의 코어 온도를 21℃와 25℃ 사이로 유지하였다. 이와 같이 수득된 코팅된 펠릿을 코팅 팬에서 0 및 5 rpm으로 구성된 속도로 기류 > 50 m3/h로 회전하도록 유지함으로써 실온에서 2시간 동안 건조시켜 활성 성분을 갖는 내부 활성 코팅층이 있는 건조된 코팅된 펠릿을 수득하였다. 필요한 경우, 건조된 펠릿을 체질하고 원하지 않는 입자 크기, 분말 및 응집체를 폐기할 수 있다.
- 중간 장용성 방출 코팅층
이전 단계에서 수득된 코팅된 활성 펠릿을 코팅 팬으로 옮겼다. 이어서, 회전을 시작하였고 이 코팅 단계 동안 20 rpm의 코팅 팬 회전 속도 및 < 100 Pa의 팬-코팅 내부 함몰부로 유지하였으며 코팅 용액 상 3은 다음 순서로 주기를 반복하면서 불연속적으로 분무하였다:
- 46 g/분의 분무 유속 및 약 1.0 bar의 건 압력 및 약 1.0 bar의 개방 패턴 압력에서 코팅 용액 상-3을 60초 동안 분무.
- 16.2 g/분의 분말 첨가 속도로 15초의 활석(D90 < 250 μm) 첨가
- 15초의 일시 정지
- 45초의 건조 시간(40-45℃에서 기류 50 m3/h)
펠릿의 코어 온도를 19℃와 24℃ 사이로 유지하였다. 이와 같이 수득된 코팅된 펠릿을 코팅 팬에서 0 및 5 rpm으로 구성된 속도로 기류 > 50 m3/h로 회전하도록 유지함으로써 실온에서 1시간 동안 건조시켜 활성 성분을 갖는 내부 활성 코팅층이 있는 건조된 코팅된 펠릿을 수득하였다. 필요한 경우, 건조된 펠릿을 체질하고 원하지 않는 입자 크기, 분말 및 응집체를 폐기할 수 있다.
- 외부 변형 방출 코팅층
이전 단계에서 수득된 코팅된 활성 펠릿을 코팅 팬으로 옮겼다. 이어서, 회전을 시작하였고 이 코팅 단계 동안 20 rpm의 코팅 팬 회전 속도 및 < 100 Pa의 팬-코팅 내부 함몰부로 유지하였으며 코팅 용액 상 4는 다음 순서로 주기를 반복하면서 불연속적으로 분무하였다:
- 약 1.4 bar의 건 압력 및 약 1.6 bar의 개방 패턴 압력에서 39 g/분의 분무 유속으로 결합 용액 상-4를 20초 동안 분무.
- 17 g/분의 분말 첨가 속도로 10초의 활석(D90 < 250 μm) 첨가
- 20초의 일시 정지
- 0초의 건조 시간(건조 없음).
펠릿의 코어 온도를 24℃와 29℃ 사이로 유지하였다. 이와 같이 수득된 코팅된 펠릿을 코팅 팬에서 0 및 5 rpm으로 구성된 속도로 기류 > 80 m3/h로 회전하도록 유지함으로써 40-45℃에서 12시간 동안 건조시켜 활성 성분을 갖는 내부 활성 코팅층이 있는 건조된 코팅된 펠릿을 수득된 양을 이론량 x 100으로 나누어 계산된 93%보다 높은 수율로 수득하였다.
이와 같이 수득된 펠릿은 표적 용해 프로파일을 갖는다. 필요한 경우, 건조된 펠릿을 체질하고 원하지 않는 입자 크기, 분말 및 응집체를 폐기할 수 있다.
이와 같이 수득된 독실아민 석시네이트의 변형 방출 펠릿은 밀폐된 고밀도 폴리에틸렌 드럼 내부의 25 kg의 밀폐된 이중 식품 약제학적 등급 폴리에틸렌 백에 보관하였다.
1.4.2. 복수의 피리독신 염산염 펠릿의 25 kg 규모 배치의 제조
A. 상의 제조
상 5 - 외부 코팅의 제조를 위한 코팅 용액: 아세톤 중 0.679 kg의 Eudragit L 10% w/w, 68 g의 물 및 에탄올 중 1.758 kg의 (탈납된) 쉘락 40 % w/w를 혼합하였다.
B. 제조 공정
- 내부 활성 코팅층
불활성 핵의 적어도 90%가 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 상기 언급된 양의 불활성 핵(수크로오스 및 전분의 당 구체)을 코팅 팬으로 옮겼다. 이어서, 회전을 시작하였고 이 모든 코팅 단계 동안 20 rpm의 코팅 팬 회전 속도 및 <100 Pa의 팬-코팅 내부 함몰부로 유지하였으며 에탄올 중 (탈납된) 셸락 40% w/w에 다음 순서로 주기를 반복하여 불연속적으로 분무하였다:
- 약 0.8 bar의 건 압력 및 약 1.0 bar의 개방 패턴 압력에서 56 g/분으로 결합 용액 상을 18초 동안 분무.
- 5초의 일시 정지 1
- 233 g/분의 분말 첨가 속도로 9초의 피리독신 염산염(D90 < 250 μm) 첨가
- 30초의 일시 정지 2
- 0초의 건조 시간(건조 없음).
펠릿의 코어 온도를 19℃와 24℃ 사이로 유지하였다. 이와 같이 수득된 코팅된 펠릿을 코팅 팬에서 0 및 5 rpm으로 구성된 속도로 기류 > 50 m3/h로 회전하도록 유지하면서 실온에서 2시간 동안 건조시켜 활성 성분을 갖는 내부 활성 코팅층이 있는 건조된 코팅된 펠릿을 수득하였다. 필요한 경우, 건조된 펠릿을 체질하고 원하지 않는 입자 크기, 분말 및 응집체를 폐기할 수 있다.
- 외부 변형 방출 코팅층
이전 단계에서 수득된 코팅된 활성 펠릿을 코팅 팬으로 옮겼다. 이어서, 회전을 시작하였고 이 코팅 단계 동안 20 rpm의 코팅 팬 회전 속도 및 <100 Pa의 팬-코팅 내부 함몰부로 유지하였으며 코팅 용액 상 4는 다음 순서로 주기를 반복하면서 불연속적으로 분무하였다:
- 약 1.4 bar의 건 압력 및 약 1.6 bar의 개방 패턴 압력에서 40 g/분의 분무 유속으로 결합 용액 상-4를 18초 동안 분무.
- 40 g/분의 분말 첨가 속도로 9초의 활석(D90 < 250 μm) 첨가
- 20초의 일시 정지
- 0초의 건조 시간(건조 없음).
펠릿의 코어 온도를 23℃와 28℃ 사이로 유지하였다. 이와 같이 수득된 코팅된 펠릿을 코팅 팬에서 0 및 5 rpm으로 구성된 속도로 기류 > 50 m3/h로 회전하도록 유지함으로써 40-45℃에서 12시간 동안 건조시켜 활성 성분을 갖는 내부 활성 코팅층이 있는 건조된 코팅된 펠릿을 ≥ 93% 수율로 수득하였다.
이와 같이 수득된 펠릿은 표적 용해 프로파일을 갖는다. 필요한 경우, 건조된 펠릿을 체질하고 원하지 않는 입자 크기, 분말 및 응집체를 폐기할 수 있다.
이와 같이 수득된 독실아민 석시네이트의 변형 방출 펠릿은 밀폐된 고밀도 폴리에틸렌 드럼 내부의 25 kg의 밀폐된 이중 식품 약제학적 등급 폴리에틸렌 백에 보관하였다.
- 외부 변형 방출 코팅층
이전 단계에서 수득된 코팅된 활성 펠릿 상에, 상 4를 100 g/분의 유속으로 분무하였다. 용액 상 4를 분무하는 동안 50 g/분의 고체 첨가 속도 및 16 rpm의 회전 속도에서 활석을 고체 형태로 적용하여 펠릿의 코어 온도를 17℃와 22℃ 사이로 유지하고 기류를 100 m3/h 미만으로 유지하였다. 수득된 코팅된 펠릿을 코팅 팬에서 0 및 10 rpm으로 구성된 속도로 기류 > 130 m3/h로 회전하도록 유지함으로써 40-45℃에서 8시간 이상 12시간 이하 동안 건조시켰다(수율은 93% 이상).
이와 같이 수득된 펠릿은 표적 용해 프로파일을 갖는다. 필요한 경우, 건조된 펠릿을 체질하고 원하지 않는 입자 크기, 분말 및 응집체를 폐기할 수 있다.
이와 같이 수득된 피리독신 염산염의 변형 방출 펠릿은 밀폐된 고밀도 폴리에틸렌 드럼 내부의 50 kg의 밀폐된 이중 식품 약제학적 등급 폴리에틸렌 백에 보관되었다.
본 발명의 제1 및 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 제조를 위해 상기 언급된 절차로, 독실아민 석시네이트의 수득된 펠릿은 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 850 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖고, 피리독신 염산염의 수득된 펠릿은 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 850 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 제1 및 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 제조에 대해 상기 언급된 동일한 절차는 불활성 핵(수크로오스 및 전분의 당 구체)을 사용하여 수행할 수 있지만 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1000 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 및 900 μm로 구성된 주어진 값에 대해 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는다. 이 경우에, 독실아민 석시네이트의 수득된 펠릿은 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 900 μm 및 1180 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖고; 피리독신 염산염의 수득된 펠릿은 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 900 μm 및 1180 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는다.
캡슐 충전
Bosch Zanassi E48 자동 캡슐-충전 기계를 사용하여 각각의 경질 캡슐을 상기 정의된 바와 같은 약 60 mg의 독실아민 석시네이트의 변형 방출 펠릿 및 약 60 mg의 본 발명의 피리독신 염산염의 변형 방출 펠릿으로 충전하여 약 10 mg의 독실아민 석시네이트 및 약 10 mg의 피리독신 염산염을 함유하는 캡슐을 수득하였다. 약 10 mg의 독실아민 석시네이트 및 약 10 mg의 피리독신 염산염을 갖는 캡슐의 제조에 대해 상기 언급된 것과 동일한 절차는 Bosch Zanassi E48 자동 캡슐-충전 기계를 사용하여 캡슐을 약 120 mg의 독실아민 석시네이트의 변형 방출 펠릿 및 약 120 mg의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 피리독신 염산염의 변형 방출 펠릿으로 충전하여 약 20 mg의 독실아민 석시네이트 및 약 20 mg의 피리독신 염산염을 함유하는 캡슐을 수득할 수 있다.
2. 용해 시험
용해 프로파일
표적 용해 프로파일은 독실아민 석시네이트와 피리독신 염산염 둘 모두가 위 조건 하에 약간 용해되었고 이의 신속한 용해 속도 때문에 장관에서 주요 치료 농도가 달성되어야 함을 요구한다. 특히, 본 발명의 제조 방법은 독실아민 석시네이트의 변형 방출 펠릿 및 피리독신 염산염의 변형 방출 펠릿으로 충전된 캡슐을 수득할 수 있게 하며, 이는 다음에 따른 용해 프로파일을 나타낸다:
0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 5% 내지 35 중량%의 독실아민 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 35% 초과 내지 75 중량%의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 75 중량% 초과의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고;
0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 5% 내지 35 중량%의 피리독신 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 35% 초과 내지 75 중량%의 피리독신의 초기 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 75 중량% 초과의 피리독신의 초기 함량을 용해시키고,
여기서, 용해 프로파일은 USP 타입 II 장치(바스켓)를 사용하고, 37℃ ± 0.5℃ 및 100 rpm에서 완충된 900 mL의 상응하는 매질에 조성물을 넣어 측정된다.
용해욕(dissolution bath)의 조건
- 패들 속도: 100 rpm
- 용해 매질의 온도: 37℃ ± 0.5℃
- 용해 매질: 염산 0.1N
- 용기 부피: 900 mL
- 시간: 1시간
- 용해 매질: pH 4.5; 0.05 M 아세테이트 완충액
- 용기 부피: 900 mL
- 시간: 1시간부터 4시간까지
- 용해 매질: pH 6.8; 0.05 M 포스페이트 완충액
- 용기 부피: 900 mL
- 시간: 4시간부터 7시간까지
크로마토그래피 분석 조건
- 샘플 제조: 대략 10 ml의 분취액을 취하여 0.70 μm 멤브레인 필터로 여과한 다음, 또 다른 0.22 μm 멤브레인 필터로 여과한다.
- 플럭스: 1 mL/분
- 컬럼: Kromasil 100-5 C18, 150 x 4.0 mm
- 상: 물 중 메탄올
- 주입 부피: 100 μ
- 여기 파장: 220 nm
- 크로마토그래피 시간: 25분
- 수성상: 암모늄 아세테이트 완충액 0.06 M pH 5.0 + 0.1% 나트륨 헥산 설포네이트(PICB6)):
- 구배:
Figure pct00015
결과
독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿을 포함하는 상기 및 하기에 정의된 바와 같은 본 발명의 캡슐은 표적 용해 프로파일을 나타낸다. 따라서, 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염 둘 모두가 위장 조건에 놓일 때의 용해는 1시간 내에 총량의 적어도 5%이고 4시간 후 적어도 35%의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염이 십이지장 조건(pH = 4.5)에 놓일 때 용해되고, 결장 조건에 놓이면 7시간 후에 적어도 75%의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염이 용해된다.
패키징 및 안정성 시험
블리스터:
- PVC/PVdC(블리스터의 한 면 상에)와 알루미늄(블리스터의 다른 면 상에)으로 제조된 블리스터에 1차 패키징될 때 실시예 1.1.1 내지 1.1.10의 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿의 캡슐은 25℃ 이하 및 60% 상대 습도에서 보관하기에 안정적이다.
- AquaBa 또는 알루미늄(블리스터의 한 면 상에)과 알루미늄(블리스터의 다른 면 상에)으로 제조된 블리스터에 1차 패키징될 때 실시예 1.1.2; 1.1.4; 1.1.6; 1.1.8 및 1.1.10의 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿의 캡슐은 30℃ 이하 및 75% 상대 습도에서 보관하기에 안정적이다.
병:
- 플라스틱 병과 건조제에 1차 패키징될 때 실시예 1.1.1 내지 1.1.10의 본 발명의 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 펠릿의 캡슐은 30℃ 이하 및 75% 상대 습도에서 보관하기에 안정적이다.
완전성을 위해, 본 발명의 다양한 양태는 하기 번호가 매겨진 항목에 설명되어 있다:
항목 1. 변형 방출 다중 단위 경구 제형으로서:
하기를 포함하는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿:
- 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
- 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내부 활성 코팅층;
- 임의로 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층, 및
- 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층; 및
하기를 포함하는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿:
- 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
- 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 내부 활성 코팅층; 및
- 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 외부 변형 방출 코팅층;을 포함하며,
여기서:
약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질 또는 광학 현미경검사법에 의해 측정된 200 μm의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm의 입자 크기 변동성; 특히 75 μm의 입자 크기 변동성 및 특히 50 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
항목 2. 항목 1에 있어서,
하기를 포함하는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿:
- 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
- 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내부 활성 코팅층;
- 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층, 및
- 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층; 및
하기를 포함하는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿:
- 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
- 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내부 활성 코팅층; 및
- 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층;을 포함하고,
여기서:
약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질 또는 광학 현미경검사법에 의해 측정된 200 μm의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm의 입자 크기 변동성; 및 특히 75 μm의 입자 크기 변동성 및 특히 50 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
항목 3. 항목 1 또는 2에 있어서,
제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질 또는 광학 현미경검사법에 의해 측정된 200 μm의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm의 입자 크기 변동성; 및 특히 75 μm의 입자 크기 변동성 및 보다 특히 50 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하고,
특히, 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질 또는 광학 현미경검사법에 의해 측정된 200 μm의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm의 입자 크기 변동성, 특히 75 μm의 입자 크기 변동성 및 보다 특히 50 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하고;
특히, 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질 또는 광학 현미경검사법에 의해 측정된 150 μm의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm의 입자 크기 변동성, 특히 75 μm의 입자 크기 변동성 및 보다 특히 50 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하고;
특히, 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1000 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질 또는 광학 현미경검사법에 의해 측정된 100 μm의 입자 크기 변동성, 특히 75 μm의 입자 크기 변동성 및 보다 특히 50 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하고;
특히, 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 850 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질 또는 광학 현미경검사법에 의해 측정된 70 μm의 입자 크기 변동성; 및 특히 50 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하고;
특히, 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 850 μm 내지 1000 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질 또는 광학 현미경검사법에 의해 측정된 70 μm의 입자 크기 변동성; 및 특히 50 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
항목 4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서,
독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 400 μm 내지 1900 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질 또는 광학 현미경검사법에 의해 측정된 200 μm의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm의 입자 크기 변동성; 특히 75 μm의 입자 크기 변동성; 및 보다 특히 50 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고;
피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 400 μm 내지 1900 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질 또는 광학 현미경검사법에 의해 측정된 200 μm의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm의 입자 크기 변동성; 특히 75 μm의 입자 크기 변동성; 및 보다 특히 50 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
항목 5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서,
독실아민 또는 약제학적으로 허용되는 염의 입자 크기는 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하고; 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 입자 크기는 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하거나;
또는 대안적으로,
독실아민 또는 약제학적으로 허용되는 염의 입자 크기는 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하고; 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 입자 크기는 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하고; 하나 이상의 고결방지제의 입자 크기는 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하고; 임의로, 하나 이상의 기공 형성제의 입자 크기는 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
항목 6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 독실아민의 약제학적으로 허용되는 염 및 피리독신의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고; 바람직하게는 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염을 포함하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
항목 7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 경구 제형당 5 mg 내지 50 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 경구 제형당 5 mg 내지 50 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
항목 8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서,
변형 방출 다중 단위 경구 제형은 하기:
0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 5% 내지 35 중량%의 독실아민 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 35% 초과 내지 75 중량%의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 75 중량% 초과의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고;
0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 5% 내지 35 중량%의 피리독신 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 35% 초과 내지 75 중량%의 피리독신의 초기 함량을 용해시키고;
이어서, 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 75 중량% 초과의 피리독신의 초기 함량을 용해시킴;에 따른 용해 프로파일을 나타내고:
여기서, 용해 프로파일은 USP 타입 2 장치(바스켓)를 사용하고, 37℃ ± 0.5℃ 및 100 rpm에서 완충된 900 mL의 상응하는 매질에 조성물을 넣어 측정되는 것인, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
항목 9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 캡슐; 특히 경질 캡슐인, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
항목 10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 변형 방출 다중 단위 경구 제형의 제조 방법으로서,
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질 또는 광학 현미경검사에 의해 측정된 200 μm; 특히 150 μm; 특히 100 μm; 특히 75 μm 및 특히 50 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질 또는 광학 현미경검사에 의해 측정된 200 μm; 특히 150 μm; 특히 100 μm; 특히 75 μm 및 특히 50 μm의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계를 포함하는 방법.
항목 11. 항목 10에 있어서, 상기 방법은:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 분연속적으로 분무함으로써, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되는 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 분연속적으로 분무함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되는 것인, 단계;
또는 대안적으로,
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되는 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되는 것인, 단계를 포함하는, 방법.
항목 12. 항목 11에 있어서,
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로서, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 분무 액체 혼합물 중 장용성 코팅제 및 변형 방출 코팅제의 합은 액체 혼합물의 중량에 대해 10% 내지 49 중량%인 것인, 단계, 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로서, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 분무 액체 혼합물 중 장용성 코팅제 및 변형 방출 코팅제의 합은 액체 혼합물의 중량에 대해 10% 내지 49 중량%인 것인, 단계를 포함하는, 방법.
항목 13. 항목 11 또는 12에 있어서, 상기 방법은:
(a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 1.0 내지 7.5 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제, 10.0 내지 35.0 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 5:95와 30:70 사이의 중량비로 포함하는 액체 혼합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고,
여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 5.00 g/분이고; 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.05 내지 1.50 g/분이고; 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 90:10 내지 60:40, 특히 90:10 내지 70:30인 것인, 단계; 및
(b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 1.0 내지 7.5 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제, 10.0 내지 35.0 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 5:95 내지 30:70의 중량비로 포함하는 액체 혼합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고,
여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 5.00 g/분이고; 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.10 내지 2.25 g/분이고; 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 90:10 내지 60:40, 특히 80:20 내지 60:40인 것인, 단계를 포함하는, 방법.
항목 14. 항목 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 하기를 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법:
임의로 (a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무함으로써 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿; 및
(b2) 하나 이상의 코팅제, 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무함으로써 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
또는 대안적으로,
임의로 (a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿; 및
(b2) 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가함으로써 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
항목 15. 항목 14에 있어서, 상기 방법은 하기를 포함하는 것인, 방법:
임의로 (a2) 5 내지 15 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 5.0 내지 6.5 g의 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿으로; 여기서, 장용성 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 3.00 g/분이고; 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.025 내지 0.400 g/분이고; 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 85:15 내지 95:5인, 펠릿; 및
(b2) 20% 내지 45 중량%의 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 동시에 또는 교대로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가한, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵으로: 여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 4.50 g/분이고; 분말의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.50 내지 9.00 g/분이고; 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 25:75 내지 40:60인, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
항목 16. 항목 14 또는 15에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 추가 단계를 추가로 포함하는, 방법:
(a3) 하나 이상의 코팅제, 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 단계;
또는 대안적으로
(a3) 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 단계.
항목 17. 항목 16에 있어서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는, 방법:
(a3) 15% 내지 40 중량%의 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 18 내지 36 중량%의 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 단계로서;
여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 4.50 g/분이고; 분말 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 18.00 g/분이고; 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 분말 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 15:85 내지 30:70인 것인, 단계.
항목 18. 항목 10 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 분무 단계 (a1), (a2), (a3), (b1) 및 (b2) 각각에서, 액체 혼합물은 0.6 내지 2.2 bar의 건 분무화 압력(gun atomization pressure) 및 0.6 내지 2.5 bar의 개방 패턴 압력에서 분무되는, 방법.
인용 목록
1. WO2013123569
2. WO2016029290
3. European Pharmacopoeia chapter 2.9.38
4. European Pharmacopoeia Doxylamine hydrogen succinate monograph
5. European Pharmacopoeia Pyridoxine hydrochloride monograph

Claims (18)

  1. 변형 방출 다중 단위 경구 제형(modified release multiple unit oral dosage form)으로서,
    하기를 포함하는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출 펠릿:
    - 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
    - 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내부 활성 코팅층;
    - 임의로 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층(intermediate enteric release coating layer), 및
    - 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 외부 변형 방출 코팅층; 및
    하기를 포함하는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출 펠릿:
    - 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
    - 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 내부 활성 코팅층; 및
    - 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 외부 변형 방출 코팅층;을 포함하며,
    여기서:
    상기 제1 및 제2 복수의 펠릿의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 150 μm 이하의 입자 크기 변동성; 특히 100 μm 이하의 입자 크기 변동성; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
  2. 제1항에 있어서, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제1 복수의 변형 방출 펠릿은 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제; 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 중간 장용성 방출 코팅층을 포함하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 500 μm 및 1400 μm로 구성된 주어진 값으로부터 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하고;
    특히, 상기 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 450 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 150 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하고;
    특히, 상기 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1180 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 및 1000 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하고;
    특히, 상기 제형은 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1000 μm의 입자 크기를 갖고 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 및 900 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 입자 크기를 갖는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 포함하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 400 μm 내지 2000 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 및 1800 μm로 구성된 주어진 값으로부터 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고;
    특히, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1600 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 및 1400 μm로 구성된 주어진 값으로부터 150 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고;
    특히, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 850 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고;
    특히, 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제1 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 900 μm 및 1180 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고;
    피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 400 μm 내지 2000 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 및 1800 μm로 구성된 주어진 값으로부터 200 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고;
    특히, 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 600 μm 내지 1600 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 및 1400 μm로 구성된 주어진 값으로부터 150 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고;
    특히, 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 710 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 850 μm 및 1250 μm로 구성된 주어진 값으로부터 100 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하고;
    특히, 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제2 복수의 변형 방출 펠릿의 펠릿의 입자 크기는 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 800 μm 내지 1400 μm의 입자 크기를 갖고 펠릿의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 900 μm 및 1180 μm로 구성된 주어진 값으로부터 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 입자 크기는 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하고; 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 입자 크기는 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하거나;
    또는 대안적으로,
    독실아민 또는 약제학적으로 허용되는 염의 입자 크기는 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하고; 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 입자 크기는 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하고; 하나 이상의 고결방지제의 입자 크기는 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하고; 임의로, 하나 이상의 기공 형성제의 입자 크기는 250 μm 이하의 D90을 갖는 것을 특징으로 하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 독실아민의 약제학적으로 허용되는 염 및 피리독신의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고; 바람직하게는 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염을 포함하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형당 5 mg 내지 50 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 경구 제형당 5 mg 내지 50 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    특히
    경구 제형당 10 mg 내지 20 mg의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 경구 제형당 10 mg 내지 20 mg의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 변형 방출 다중 단위 경구 제형은 하기:
    0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 5% 내지 35 중량%의 독실아민 함량을 용해시키고;
    이어서, 상기 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 35% 초과 내지 75 중량%의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고;
    이어서, 상기 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 75 중량% 초과의 독실아민의 초기 함량을 용해시키고;
    0.1 N HCl 매질(pH = 1)에서 1시간 째에 5% 내지 35 중량%의 피리독신 함량을 용해시키고;
    이어서, 상기 매질을 pH = 4.5 매질(0.05 M 아세테이트 완충액)로 교체하고, 4시간 째에 축적된 35% 초과 내지 75 중량%의 피리독신의 초기 함량을 용해시키고;
    이어서, 상기 매질을 pH = 6.8 매질(0.05 M 포스페이트 완충액)로 교체하고, 7시간 째에 적어도 축적된 75 중량% 초과의 피리독신의 초기 함량을 용해시킴;에 따른 용해 프로파일을 나타내고:
    여기서, 상기 용해 프로파일은 USP 타입 2 장치(바스켓)를 사용하고, 37℃ ± 0.5℃ 및 100 rpm에서 완충된 900 mL의 상응하는 매질에 조성물을 넣어 측정되는 것인, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐; 특히 경질 캡슐이고; 보다 특히 경질 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐 및 경질 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 변형 방출 다중 단위 경구 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 변형 방출 다중 단위 경구 제형의 제조 방법으로서,
    (a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하; 특히 150 μm 이하; 특히 100 μm 이하; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계; 및
    (b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 입자 크기는 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 300 μm 내지 1700 μm의 입자 크기를 갖고 불활성 핵의 적어도 90%가 분석적 체질에 의해 측정된 200 μm 이하; 특히 150 μm 이하; 특히 100 μm 이하; 및 특히 75 μm 이하의 입자 크기 변동성을 갖도록 하는 것인, 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 방법은:
    (a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 분연속적으로 분무함으로써, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되는 것인, 단계; 및
    (b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 분연속적으로 분무함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되는 것인, 단계;
    또는 대안적으로,
    (a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되는 것인, 단계; 및
    (b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되는 것인, 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    (a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로서, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 분무 액체 혼합물 중 장용성 코팅제 및 변형 방출 코팅제의 합은 액체 혼합물의 중량에 대해 10% 내지 49 중량%인 것인, 단계, 및
    (b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로서, 상기 단계는 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출 코팅제, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고, 여기서, 분무 액체 혼합물 중 장용성 코팅제 및 변형 방출 코팅제의 합은 액체 혼합물의 중량에 대해 10% 내지 49 중량%인 것인, 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 방법은:
    (a1) 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제1 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 1.0 내지 7.5 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제, 10.0 내지 35.0 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 5:95와 30:70 사이의 중량비로 포함하는 액체 혼합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 내부 활성 코팅층 및 임의로 중간 장용성 코팅 층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고,
    여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 5.00 g/분이고; 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.05 내지 1.50 g/분이고; 상기 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 90:10 내지 60:40, 특히 90:10 내지 70:30인 것인, 단계; 및
    (b1) 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 제2 복수의 변형 방출 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 1.0 내지 7.5 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제, 10.0 내지 35.0 중량%의 하나 이상의 변형 방출 코팅제를 5:95 내지 30:70의 중량비로 포함하는 액체 혼합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고,
    여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 5.00 g/분이고; 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.10 내지 2.25 g/분이고; 상기 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 평균 유속과 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 90:10 내지 60:40, 특히 80:20 내지 60:40인 것인, 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 하기를 별도로 코팅하는 이전 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법:
    임의로 (a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무함으로써 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿; 및
    (b2) 하나 이상의 코팅제, 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무함으로써 약제학적으로 허용되는 불활성 핵;
    또는 대안적으로,
    임의로 (a2) 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿; 및
    (b2) 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가함으로써 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
  15. 제14항에 있어서, 상기 방법은 하기를 포함하는 것인, 방법:
    임의로 (a2) 5 내지 15 중량%의 하나 이상의 장용성 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 형태의 혼합물의 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 5.0 내지 6.5 g의 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿으로; 여기서, 상기 장용성 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 3.00 g/분이고; 상기 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.025 내지 0.400 g/분이고; 상기 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 상기 고체 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 85:15 내지 95:5인, 펠릿; 및
    (b2) 20% 내지 45 중량%의 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 동시에 또는 교대로 분무하고; 치료학적 유효량의 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 분말 형태로 동시에 또는 교대로 첨가한, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵으로: 여기서, 상기 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 kg당 0.30 내지 4.50 g/분이고; 상기 분말의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.50 내지 9.00 g/분이고; 상기 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 25:75 내지 40:60인, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 추가 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    (a3) 하나 이상의 코팅제, 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 단계;
    또는 대안적으로
    (a3) 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 단계.
  17. 제16항에 있어서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는, 방법:
    (a3) 15% 내지 40 중량%의 하나 이상의 코팅제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 분무하고; 치료학적 유효량의 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 18 내지 36 중량%의 하나 이상의 고결방지제, 임의로 하나 이상의 기공 형성제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 형태의 혼합물을 동시에 또는 교대로 첨가하여, 약제학적으로 허용되는 불활성 핵을 코팅하는 단계로서;
    여기서, 상기 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속은 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.30 내지 4.50 g/분이고; 분말 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도는 약제학적으로 허용되는 불활성 핵의 Kg당 0.95 내지 18.00 g/분이고; 상기 코팅제를 포함하는 혼합물의 평균 분무 유속과 분말 형태의 혼합물의 평균 고체 첨가 속도 사이의 관계는 15:85 내지 30:70인 것인, 단계.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 단계 (a1), (a2), (a3), (b1) 및 (b2) 각각에서, 액체 혼합물은 0.6 내지 2.2 bar의 건 분무화 압력(gun atomization pressure) 및 0.6 내지 2.5 bar의 개방 패턴 압력에서 분무되는, 방법.
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