CN101143136A - 帕罗西汀缓释微丸制剂 - Google Patents

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徐安龙
彭文烈
曾福民
王静
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Abstract

本发明涉及含有帕罗西汀或其药学上适用的盐的制剂，以及该制剂在治疗和/或预防某些疾病中的应用。本发明所述的一种帕罗西汀缓释微丸制剂，含有聚合的缓释组合物，包括：含有治疗有效剂量和/或预防剂量的帕罗西汀的片芯，以及应用于所述片芯的微丸，它部分地覆盖该片芯的表面，在含水液体中缓慢溶解。本发明解决了目前帕罗西汀缓释制剂的临床应用问题。本发明还提供了所述的帕罗西汀缓释微丸制剂在制备治疗和/或预防各种类型的抑郁症及减轻因心理因素导致的各种疾病的药物中的应用。

Description

帕罗西汀缓释微丸制剂
技术领域
本发明涉及含有帕罗西汀或其药学上适用的盐的制剂，以及该制剂在治疗和/或预防某些疾病中的应用。
技术背景
帕罗西汀(商品名：Paxil，Paxil CR)化合物是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，目前已批准用于治疗抑郁症。目前上市销售的帕罗西汀制剂为片剂，如英国葛兰素史克公司的盐酸帕罗西汀片。业界也有关于帕罗西汀新制剂的研究，如中国发明专利“帕罗西汀控释组合物”(专利号：96196819.2)以及发明专利申请“帕罗西汀控释组合物”(申请号：03149046.8)等，涉及对帕罗西汀的控释和延时释放制剂的研究。但是，受到制剂工艺的限制，现有的含帕罗西汀的控释制剂和缓释制剂的效果并未达到预想的试验效果，尚需不断改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的帕罗西汀缓释制剂，具体是一种帕罗西汀缓释微丸制剂，以解决目前帕罗西汀缓释制剂的临床应用问题。
本发明所述的一种帕罗西汀缓释微丸制剂，含有聚合的缓释组合物，包括：含有治疗有效剂量和/或预防剂量的帕罗西汀的片芯，以及应用于所述片芯的微丸，它部分地覆盖该片芯的表面，在含水液体中缓慢溶解。
优选地，本发明所述的帕罗西汀缓释微丸制剂，为含有帕罗西汀的肠溶包衣片剂或者胶囊剂。
所述的制剂含有帕罗西汀游离碱或其在药学上适用的盐的各种形式。
本发明所述的帕罗西汀缓释微丸是指直径小于2.5mm的小球状口服剂型，是将混合制丸或先制成丸芯后包缓、控释膜衣而制备的，可以按照一般概述的方法进行制备。
本发明所述的帕罗西汀缓释微丸制剂，由于属剂量分散型制剂，一次剂量有多个单元组成，于单剂量剂型相比具有许多优点：
(1)能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；
(2)通过几种不同释药速度的小丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，避免对胃粘膜的刺激等不良反映；
(3)其释药行为是组成一个剂量的多个小丸组成复方影响，在体内的吸收具有良好的重现性；
(4)药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性；
(5)可由不同药物分别制成小丸组成复方制剂，可增加药物稳定性，而且也便于质量控制；
(6)制成小丸可改变药物的某些性质，如成丸后流动性好、不易碎等，并可作为制备片剂、胶囊剂等的基础。
本发明还提供了所述的帕罗西汀缓释微丸制剂在制备治疗和/或预防各种类型的抑郁症及减轻因心理因素导致的各种疾病的药物中的应用。
本发明所述的帕罗西汀缓释微丸制剂可用于治疗和预防以下疾病：
(1)包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症、青春期抑郁症。常见的抑郁症状：乏力，睡眠障碍，对日常活动缺乏兴趣和愉悦感，食欲减退。
(2)治疗强迫性神经症。常见的强迫症状：感受反复和持续的可引起明显焦虑的思想、冲动或想象，从而导致重复的行为或心理活动、食欲过盛、厌食、拔毛发癖。
(3)治疗伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍。常见的惊恐发作症状：心悸，出汗，气短，胸痛，恶心，麻刺感和濒死感。
(4)治疗社交恐怖症(焦虑症)。焦虑的症状：心悸，出汗，气短、老年性痴呆等。
(5)经前焦虑障碍(PMDD)。
具体实施方式
以下实施例以帕罗西汀的盐酸盐为例进行详细说明，本发明同样适用于帕罗西汀为游离碱或其在药学上适用的盐的各种形式。
实施例一：盐酸帕罗西汀缓释微丸肠溶包衣片剂及其制备方法
1.组成：
片芯：
处方成分 1000片用量(g) ％w/w
盐酸帕罗西汀 42.7 18.6
甘露醇 16 7.0
乳糖 90 39.0
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 72 32.0
SiO2 1.8 0.78
硬脂酸镁 1.5 0.65
聚维酮(PVP)k30 4 1.7
微丸包裹：
处方成分 ％w/w
丸模 25
明胶 16
乳糖 25
单硬脂酸镁甘油酯 34
肠溶膜衣：
处方成分 1000片用量(g)
ACRYL-EZE WHITE 16
纯化水 90
注：ACRYL-EZE是Colorcon公司以Eudragit L100-55为基础，开发应用于口服锭片、圆粒、颗粒以进行肠溶释控的水性膜衣新制品。标准ACRYL-EZE产品为白色，称为ACRYL-EZE WHITE。
2、制备工艺：
称取处方量的盐酸帕罗西汀过100目；称取处方量的甘露醇、乳糖、HPMC分别过40目筛；充分混合均匀，加入明胶、单硬脂酸镁甘油酯、5％PVP-k30乙醇溶液，用快速混合造粒机进行湿法制微丸粒，包裹后用显微镜鉴别。微丸置于温度为60℃的热风循环干燥箱中进行干燥，干颗粒用20目筛整粒，颗粒检测合格后，加入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁(过80目筛)，充分混合均匀后，压成1000片，即得素片。
肠溶膜衣：称取处方量的ACRYL-EZE WHITE，加入纯化水配成15％浓度的包衣液。
包膜衣条件：入风75℃，出风45℃，锅转速8.5rpm，CAP180，蠕动泵22.5％，喷枪流量15ml/min。用高效包衣机完成包衣过程。
实施例二：盐酸帕罗西汀缓释微丸肠溶包衣胶囊剂及其制备方法
1.组成：
片芯：
处方成分 1000粒用量(g) ％w/w
盐酸帕罗西汀 42.7 18.6
甘露醇 16 7.0
乳糖 90 39.0
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 65 28.0
聚维酮(PVP)k30 4 1.7
淀粉 150 20
微丸包裹：
处方成分 ％w/w
丸模 25
明胶 16
乳糖 25
单硬脂酸镁甘油酯 34
2、制备工艺：
称取处方量的盐酸帕罗西汀过100目；称取处方量的甘露醇、乳糖、HPMC分别过40目筛；充分混合均匀，明胶、加入5％PVP-k30乙醇溶液，用快速混合造粒机进行湿法微丸粒，包裹后用显微镜鉴别。称取处方量淀粉，置入流动床喷雾造粒干燥机内，80-90℃喷雾干燥2-3小时，制成细粒，灌装胶囊，分装。
实施例三：盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的产品对照研究结果
以下将实施例一所述的盐酸帕罗西汀缓释微丸肠溶包衣片与现有的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片产品进行对照实验，结果如下：
(一)性状、含量
对照原产药品盐酸帕罗西汀肠溶缓释片“PAXIL CR”[英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)]的各项质量指标，针对定性鉴别、含量测定进行研究。含帕罗西汀(C19H20NO3F)应为标示量的90.0～110.0％。有二项鉴别，第1项是采用高效液相法，在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。第2项鉴别取释放度检查项下碱性溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)测定，在292nm波长处应有最大吸收。
对照结果，与英国葛兰素史克公司帕罗西汀肠溶缓释片相比，本产品的外观性状良好，帕罗西汀含量稳定。证明该发明配方及生产工艺的科学性及可行性。
(二)释放度检查
取本品，照释放度测定法(中国药典2005版第二部附录XD)第二法(桨法)，1～2小时以750ml0.1mol/L HCl为溶出介质，2小时后以1000ml磷酸盐缓冲液(含0.2mol/LKH2PO4 250ml+0.2mol/L NaOH 175ml，调pH＝7.2)为溶出介质，转速为每分钟150转，依法操作。在2、3、5、7小时分别取溶液2ml，滤过，作为待测样品。另取盐酸帕罗西丁对照品用以上溶出介质配成约0.04mg/ml溶液，作为对照溶液。
按含量测定方法测定并计算各时间点的累积释放度。其限度为：2小时低于5％，3小时为5～25％、5小时45～70％和7小时大于75％，帕罗西丁的溶出量应为标示量的75％以上。
对照结果，本缓释片帕罗西汀溶出量2小时低于4％，3小时为5～20％、5小时45～55％和7小时大于70％，均好于英国葛兰素史克公司的帕罗西汀肠溶缓释片。证明该发明帕罗西汀缓释片的缓释技术先进性。
(三)人体药代动力学检验
本品用HPMC控制帕罗西汀在8小时内的释放速度。除了控制药物在体内的释放外，肠溶包衣也推迟药物的释放，使药片在离开胃部后才开始释放。据文献报道口服盐酸帕罗西汀30mg，大都10天能达到稳态，血药浓度达峰时间为5.2小时，峰浓度为61.7ng/ml，血浆蛋白结合率为95％，分布到各组织器官，包括中枢神经系统，在肝脏代谢，约2％以原型由尿排出，其余以代谢产物的形式从尿中排出，少量由粪便排泄。
在健康的志愿者口服单剂量的试验中，服用剂量37.5mg肠溶缓释片，帕罗西汀的Cmax和AUC0-∞分别为9.0μg/ml和338μg·hr/ml。Tmax在给药后6至10小时平稳达到，反映了缓释片的在人体内吸收速度较一般制剂平稳及吸收时间长。本品口服后不受抗酸药物和食物的影响，人体耐受性高。
本发明所述的盐酸帕罗西汀缓释微丸肠溶包衣胶囊也得到了类似的产品对照结果。

Claims (4)

1.一种帕罗西汀缓释微丸制剂，其特征在于：所述的制剂含有聚合的缓释组合物，包括：
含有治疗有效剂量和/或预防剂量的帕罗西汀的片芯，以及
应用于所述片芯的微丸，它部分地覆盖该片芯的表面，在含水液体中缓慢溶解。
2.根据权利要求1所述的帕罗西汀缓释微丸制剂，其特征在于：所述的制剂为含有帕罗西汀的肠溶包衣片剂或者胶囊剂。
3.根据权利要求1或2所述的帕罗西汀缓释微丸制剂，其特征在于：所述的制剂含有帕罗西汀游离碱或其在药学上适用的盐的各种形式。
4.根据权利要求1或2所述的帕罗西汀缓释微丸制剂在制备治疗和/或预防各种类型的抑郁症及减轻因心理因素导致的各种疾病的药物中的应用。
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