RO120043B1 - Pelete enterice de fluoxetină - Google Patents

Pelete enterice de fluoxetină Download PDF

Info

Publication number
RO120043B1
RO120043B1 RO98-00869A RO9800869A RO120043B1 RO 120043 B1 RO120043 B1 RO 120043B1 RO 9800869 A RO9800869 A RO 9800869A RO 120043 B1 RO120043 B1 RO 120043B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
fluoxetine
hydroxypropylmethylcellulose
layer
sucrose
enteric
Prior art date
Application number
RO98-00869A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Robert Anderson
Roger Garrick Harrison
Daniel Frederick Lynch
Peter Lloyd Oren
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25349313&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO120043(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of RO120043B1 publication Critical patent/RO120043B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică de pelete enterice, utilizată în tratamentul antidepresiv şi la procedeul de obţinere a compoziţiei. Compoziţia conform invenţiei este constituită dintr-un miez care conţine 100,5....100,8 mg clorhidrat de fluoxetină, 20...30 mg sucroză, 10...15 mg hidroxipropilmetilceluloză, opţional, un strat de separare care conţine 4...12 mg hidroxipropilmetilceluloză, 15...35 mg sucroză, 25...60 mg talc, un strat enteric care conţine 60...90 mg succinat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză, 10...20 mg citrat de trietil, 15...25 mg talc, opţional, un strat final care conţine 35...55 mg colorant alb, constituit din hidroxipropilmetilceluloză şi dioxid de titan, 5...15 mg de hidroxipropilmetilceluloză, precum şi o cantitate minimă de talc. Procedeul de obţinere a compoziţiei cuprinde următoarele etape: a) se amestecă clorhidratul de fluoxetină cu unul sau mai mulţi dintre excipienţi, pentru a se obţine miezul, b) se aplică, opţional, un strat de separare, constituit din unul sau mai mulţi dintre excipienţi, c) într-un aparat de tip pat fluidizat, se aplică un strat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză, sub forma unei soluţii sau suspensii apoase, d) opţional, se aplică stratul final. ŕ

Description

Invenția se referă la o compoziție farmaceutică de pelete enterice cu fluoxetină și la un procedeu de obținere a acesteia, utilizată în tratamentul antidepresiv.
Fluoxetina(N-metil-3-(p-trifluormetilfenoxi)-3-fenilpropilamina) este un medicament antidepresiv, care este descris, de exemplu, în US 4314081 și 4626549. Acțiunea fluoxetinei este bazată pe capacitatea sa selectivă de a inhiba absorbția serotoninei de către neuronii din sistemul nervos central. Fluoxetină este indicată în brevetele americane în tratamentul depresiei, bolii coercitiv-obsesive.
în brevetele americane, compozițiile farmaceutice disponibile în mod curent, ale fluoxetinei, sub forma sării clorhidrat, sunt capsulele și o soluție. O compoziție sub formă de tablete, pentru compușii de tipul fluoxetinei, este descrisă în US 4314081 (coloana 16, rândurile 52...55). Mai recent, a fost descrisă o tabletă dispersabilă în EPO publicația cererii de brevet 693281). O compoziție de fluoxetină este descrisă în US 4847092. Tabletele de serotonină absorbite de inhibitorii cu care sunt acoperiți pentru a întârzia absorbția și dezintegrarea pentru “a furniza o acțiune susținută pe o lungă perioadă de timp” sunt în general descrise în US 4444778 (coloana 6, rândul 10). Compozițiile de R-fluoxetină sunt descrise în WO 92/13452 (eliberare controlată și eliberare susținută, pag. 19) și în US 5356934 (coloana 4). Descrieri similare pentru S-fluoxetină sunt în US 5104899.
Compozițiile farmaceutice enterice sunt obținute, astfel încât produsul trece neschimbat prin stomacul pacientului, dizolvă și eliberează ingredientul activ rapid când părăsește stomacul și intră în intestinul subțire. Astfel de compoziții au fost mult timp folosite și, în mod convențional, sunt sub formă de tablete sau pelete, în care ingredientul activ se află în partea interioară a tabletei sau peletei și aceasta este inclusă într-un film sau plic, “acoperirea enterică”, care este insolubilă în mediu acid, cum ar fi în stomac, dar este solubilă în medii aproape neutre, cum ar fi cel din intestinul subțire.
La prepararea compozițiilor enterice convenționale de fluoxetină apar anumite dificultăți. S-a descoperit că fluoxetină reacționează, în special, cu mai multe acoperiri enterice, pentru a forma o acoperire puțin sau chiar insolubilă. Reacții similare cu acoperirile enterice au fost observate și cu alte medicamente - duloxetina, nortriptilina, desipramina, sertralina și paroxetina.
Duloxetina utilizată ca medicament antidepresiv este (+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)2-tiofenpropanamină și, în mod uzual, este folosită sub forma sării sale clorhidrat. O compoziție enterică acoperită a duloxetinei este revendicată în US 5508276, obținută pentru a împiedica degradarea acidă a compusului în stomac.
S-a observat că datorită duratei de înjumătățire a fluoxetinei, regimurile de dozare, altele decât dozarea zilnică, sunt eficiente, în special, pentru menținerea dozării. De exemplu, Burke ș.a., Psychopharmacol. Bull., 31(3), 524 (1995) arată că 60 mg de clorhidrat de fluoxetină, administrat o dată pe săptămână este eficient la 20 mg pe zi în timpul terapiei (adică, după opt săptămâni de dozare zilnică). Montgomery ș.a., Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscience, 224(4), 211(1994) arată că 120 mg de fluoxetină, administrată în doze de două ori pe săptămână, este ineficientă pentru tratarea depresiei scurte recurente. 20 mg pe săptămână de fluoxetină sunt administrate de Benazzi, ș.a., Pharmacolpsychiatry, 27(6), 246 (1994), pentru reducerea efectelor secundare ale disfuncției sexuale. în timp ce în studiile de mai sus se folosesc capsule simple sau duble, de 20 mg, în cadrul terapiei indicate, capsulele de 60 mg de fluoxetină clorhidrat pot fi folosite, de exemplu, Africa de Sud, pentru tratarea bulimiei.
RO 120043 Β1
Datorită perioadei de înjumătățire a fluoxetinei, nu este nevoie să se prepare o com- 1 poziție de fluoxetină care să prezinte o durată de acțiune mai lungă. Deoarece aceste doze mai mari de fluoxetină s-au arătat a fi eficiente, ele pot fi asociate cu efecte secundare, cum 3 ar fi greața, datorită, probabil, iritării locale sau nivelurilor de plasmă crescute, puțin timp după dozare. De aceea, se apreciază acum că o compoziție având doze mai mari de 5 fluoxetină (de exemplu, 60...120 mg), care determină eliberarea inițială a fluoxetinei, are avantaje clinice, adică, nu numai că aceste compoziții vor fi convenabile și eficiente o dată 7 pe săptămână, dar vor avea ca avantaj mai puține efecte secundare.
Problema, pe care o rezolvă invenția, este realizarea unei compoziții cu acțiune supe- 9 rioară.
Se dorește obținerea unei compoziții, care poate fi folosită pentru furnizarea unei sin- 11 gure doze convenabile, pentru menținerea terapiei sugerate de articolele de mai sus, fără să furnizeze o creștere a efectelor secundare nedorite. 13
Invenția se referă la o compoziție farmaceutică de pelete enterice și la un procedeu de obținere a acesteia. Compoziția este constituită dintr-un miez, care conține 100,5...100,8 15 mg clorhidrat de fluoxetină, 20...30 mg sucroză, 10...15 mg hidroxipropilmetilceluloză, opțional, un strat de separare care conține 4...12 mg hidroxipropilmetilceluloză, 15...35 17 mg sucroză, 25...60 mg talc, un strat enteric care conține 60...90 mg succinat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză, 10...20 mg citrat detrietil, 15...25 mg talc, opțional, un strat 19 final care conține 35...55 mg colorant alb, constituit din hidroxipropilmetilceluloză și dioxid de titan, 5...15 mg de hidroxipropilmetilceluloză, precum și o cantitate minimă de talc. 21
Procedeul de obținere a compoziției, conform invenției, cuprinde următoarele etape:
a) se amestecă clorhidratul de fluoxetină cu unul sau mai mulți dintre excipienți, 23 pentru a se obține miezul,
b) se aplică, opțional, un strat de separare constituit din unul sau mai mulți dintre 25 excipienți,
c) într-un aparat de tip pat fluidizat, se aplică un strat de acetat de hidroxipropilmetil- 27 celuloză, sub forma unei soluții sau suspensii apoase,
d) opțional, se aplică stratul final. 29
Prezenta invenție descrie deci pelete de fluoxetină enterice, care cuprind: a) un miez constând din fluoxetină și unul sau mai mulți excipienți acceptabili farmaceutic; b) un strat 31 de separare, opțional; c) un strat enteric care cuprinde succinat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză (HPMCAS) și un excipient acceptabil farmaceutic; d) un strat final, opțional. 33
Invenția descrie, de asemenea, procedeul de obținere a peletelor enterice de fluoxetină, care cuprinde: a) furnizarea unui miez constând din fluoxetină și unul sau mai 35 mulți excipienți acceptabili farmaceutic; b) opțional, aplicarea peste miez a unui strat de separare constând din unul sau mai mulți excipienți acceptabili farmaceutic; c) aplicarea unui 37 strat enteric și unul sau mai mulți excipienți acceptabili farmaceutic, d) opțional, aplicarea unui strat final. 39 în descriere, toate exprimările de procente, rapoarte, proporții și altele asemenea sunt exprimate în unități greutate, dacă nu este altfel specificat. Expresiile proporțiilor 41 produsului enteric se referă la produsul în formă anhidră, după îndepărtarea apei, în care multe dintre ingrediente sunt dizolvate sau dispersate. 43
Această invenție se referă la o compoziție care cuprinde fluoxetină, preferabil, sub formă de clorhidrat - totuși, așa cum este apreciat de specialiștii în domeniu, se pot folosi 45 și alte forme de sare sau forma de bază liberă, pentru a se obține un efect benefic. Mai mult decât atât, solvații de fluoxetină sau sărurile acestora ca și baza liberă, și/sau solvații 47
RO 120043 Β1 izomerilor individuali ai fluoxetinei, mai ales R-fluoxetină și S-fluoxetină, sunt descriși în această invenție (vezi, de exemplu, Robertson și colab., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)). în această descriere, termenul “fluoxetină” reprezintă toate formele, dacă nu este altfel specificat, deși clorhidratul de fluoxetină este în mod evident cel mai preferat în această invenție.
Când este folosit în această descriere, termenul “zaharoză” se referă la o zaharoză, alta decât o zaharoză reducătoare. O zaharoză reducătoare este un carbohidrat care reduce reactivul Fehling (sau Benedict) sau Tollens. Toate monozaharidele sunt zaharoze reducătoare, așa cum sunt marea majoritate a dizaharidelor, cu excepția sucrozei. O zaharoză comună, frecvent utilizată ca agent de legare sau umplere, este lactoza. Acest excipient este, în mod special, folosit pentru tablete, deoarece se comprimă bine, este atât diluant, cât și agent de legare și este ieftin. Totuși, este o zaharoză reducătoare și s-a descoperit că fluoxetină interacționează cu lactoza atât la temperatura camerei, cât și în condiții de stabilitate accelerată (încălzire). De aceea, este de dorit evitarea lactozei și a altor zaharoze reducătoare, din compozițiile care conțin fluoxetină, în această invenție. Așa cum se va arăta mai jos, sucroza este o zaharoză preferată.
Componenții și straturile diferite ale peletelor vor fi discutate în mod individual, după cum urmează, împreună cu metodele de adăugare a diferiților ingredienți pentru obținerea peletelor de fluoxetină.
Un miez preferat pentru pelete este preparat prin aplicarea unui strat care conține fluoxetină peste un miez inert. Astfel de miezuri inerte sunt utilizate în mod convențional în farmacie și sunt repede răspândite în toate țările industriale. Miezul cel mai preferat este acela preparat din amidon și sucroză, pentru a fi folosit în cofetărie ca și în produse farmaceutice. Totuși, miezurile oricărui excipient acceptabil farmaceutic pot folosi, inclusiv, de exemplu, celuloza microcristalină, cauciucuri vegetale, ceruri și altele asemănătoare. Caracteristica principală a miezului inert este să fie inert atât față de fluoxetină, cât și față de alți excipienți din pelete, cât și față de pacientul care va ingera peletele.
Mărimea miezului depinde de mărimea dorită a peletei care se fabrică. în general, peletele pot fi mai mici decât 0,1 mm sau mai mari de 2 mm. Miezurile preferate sunt de la aproximativ 0,3 până la aproximativ 0,8 mm, pentru a furniza peletele finale, cu mărimea preferată de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 1,5 mm, în diametru.
Este întotdeauna preferat, pentru miezuri, să aibă o distribuție a dimensiunii particulelor rezonabil de îngustă, pentru a se îmbunătăți uniformitatea acoperirilor variate, la care se adaugă și omogenitatea produsului final. De exemplu, miezurile se specifică că pot fi în domeniul dimensiunii particulelor de la 50 la 62 ochiuri/cm2, de la 62 la 96,84 ochiuri/cm2, de la 96,84 la 139,5 ochiuri/cm2, de la 139,5 la 196 ochiuri/cm2, pentru a se obține distribuțiile dimensiunilor acceptabile ale diferitelor dimensiuni.
Cantitatea de miezuri, care este folosită, depinde de greutatea și grosimea straturilor adăugate; în general, miezurile cuprind de la aproximativ 10 până la aproximativ 70 procente ale produsului. Mai preferabil, încărcătura de miezuri reprezintă de la aproximativ 15 la aproximativ 45 procente din produs.
Dacă obținerea peletelor începe cu peletele inerte, fluoxetină se adaugă peste miez pentru obținerea concentrației medicamentului final, de la aproximativ 10 până la aproximativ 25 procente din produs, în general. Cantitatea de fluoxetină depinde de doza dorită de medicament și de cantitatea de pelete care se dorește a fi administrată. Cantitatea de fluoxetină este în domeniul de 20...100 mg (echivalent de bază), mai exact, 80...90 mg, iar cantitatea uzuală de pelete este acea cantitate care este convenabil să fie ținută în capsulele de gelatină. Comparația volumului de capsule de gelatină și dozele dorite îl conduc pe farmacist în domeniul concentrațiilor de la aproximativ 25% de fluoxetină în produsul prezent.
RO 120043 Β1
Trebuie acordată atenție dimensiunii particulelor de fluoxetină. Compusul poate fi 1 precipitat în cristale sub formă aciculară, care pot fi chiar multe. Miezurile acoperite cu fluoxetină de formă aciculară mare pot fi dificile și este de dorit să fie măcinate sau altfel 3 redusă dimensiunea particulelor de fluoxetină la mai puțin de aproximativ 50 pm, înainte de folosirea lor în prezentul produs și procedeu. 5
Un mod convenabil de acoperire a miezurilor cu fluoxetină este procedeul de “acoperire sub formă de pulbere” în care miezurile sunt înmuiate cu un lichid sau agent de 7 legare lipicios, fluoxetină este adăugată sub formă de pulbere, iar amestecul este uscat. Un astfel de procedeu se desfășoară în practica unei farmacii industriale și se folosește un 9 echipament corespunzător, în fiecare zi.
Un astfel de echipament este, de fapt, folosit în câteva etape ale procedeului actual 11 și va fi discutat în detaliu, aici. în mod cronologic, acest procedeu se realizează în vase de acoperire convenționale, asemănătoare acelora folosite în procedeele de acoperire cu 13 zaharoză.
Acest procedeu poate fi folosit la obținerea peletelor, dar acest echipament are un 15 debit de aer mai puțin eficient și capacități de uscare care limitează vitezele și rezultă timpi de procesare mai lungi, pentru a minimiza aglomerările. 17 în mod alternativ, produsul prezent poate fi fabricat în pat fluidizat (folosind un echipament rotativ) sau într-un echipament cu un disc rotativ, cum ar fi granulatorul Freund CF 19 (Vector Corporation, Marion, lowa). Echipamentul cu disc rotativ constă în mod tipic dintr-un cilindru, a cărui parte inferioară este un disc rotativ. Mișcarea masei particulelor, care vor fi 21 acoperite, este furnizată prin fricțiunea masei dintre peretele staționar al cilindrului și partea inferioară rotativă, a acestuia. Dispozitivul poate fi folosit pentru furnizarea aerului cald, 23 pentru uscarea masei, iar lichidele pot fi pulverizate asupra masei și echilibrate față de viteza de uscare ca și în cazul patului fluidizat. 25
Când o acoperire cu pulbere se aplică, masa peletelor, în acest caz, este menținută într-o stare lipicioasă, iar pulberea trebuie să fie aderentă pe ele, fluoxetină, în acest caz, 27 este adăugată în mod continuu sau periodic și aderă pe peletele lipicioase. Când s-a adăugat toată fluoxetină, pulverizarea este oprită, iar masa este uscată în curent de aer. 29 Poate fi corespunzător sau convenabil să fie adăugate câteva pulberi inerte, pe fluoxetină.
Se pot adăuga solide adiționale pe stratul cu fluoxetină. Aceste solide se pot adăuga 31 pentru ușurarea procedeului de acoperire, pentru scăderea debitului de aer, reducerea schimbului static, ajutarea la construirea masei și formarea unei suprafețe moi. Se pot folosi 33 substanțe inerte, cum ar fi talc, caolin și dioxid de titan, lubrifianți cum ar fi stearat de magneziu, dioxid de siliciu fin divizat, crospovidone și zaharoze nereducătoare, de exemplu, 35 sucroza. Cantitățile de astfel de substanțe sunt în domeniul de ia aproximativ câteva zecimi din 1% din produs, până la aproximativ 20% din produs. Astfel de solide trebuie să aibă 37 particule fine, mai mici de 50 pm, pentru a se obține o suprafață moale.
Fluoxetină poate să adere pe miezuri prin pulverizarea unui excipient farmaceutic, 39 care este lipicios și aderent când este ud și uscat într-un film tare, compact. Cercetătorii farmaciști sunt avertizați și folosesc în mod convențional multe astfel de substanțe, cele mai 41 multe dintre ele fiind polimeri. Polimerii preferați includ hidroxipropilmetilceluloza, hidroxipropilceluloza și polivinilpirolidonă. în plus, astfel de substanțe cuprind metilceluloza, carboxi- 43 metilceluloza, accacia și gelatina. Cantitatea de excipient aderent este în domeniul de la aproximativ 4 până la aproximativ 12% din produs și depinde, în mare parte, de cantitatea 45 de fluoxetină care aderă pe miez.
RO 120043 Β1
Fluoxetina poate de asemenea să fie așezată pe miezuri prin pulverizarea unei suspensii conținând fluoxetină suspendată într-o soluție de excipienți ai stratului de fluoxetina, dizolvați sau suspendați în apă suficientă, pentru a face suspensia pulverizabilă. O astfel de suspensie poate fi măcinată printr-o mașină adaptată pentru măcinarea suspensiilor, pentru a reduce dimensiunea particulelor de fluoxetină. Măcinarea suspensiei este de dorit, deoarece se evită generarea prafului și problemele de contaminare care apar la măcinarea medicamentelor sub formă de pulbere uscată. Un procedeu preferat de folosire a acestei suspensii este în dispozitivul clasic farmaceutic de acoperire în pat fluidizat, cum ar fi coloana Wurster, care constă dintr-un cilindru simplu și vertical, cu o parte inferioară permeabilă la aer și o fantă de pulverizare la partea superioară, care se închide de jos în sus, sau o fantă de pulverizare la partea de jos, montată mai sus de masa produsului. Cilindrul este încărcat cu particule, ce vor fi acoperite, înăuntru se introduce suficient volum de aer prin partea inferioară a cilindrului, pentru suspendarea masei particulelor, iar lichidul; care va fi aplicat, este pulverizat pe masă. Temperatura aerului fluidizat este echilibrată față de viteza de pulverizare, pentru menținerea masei peletelor sau tabletelor la nivelul dorit de umezeală și adezivitate, în timp ce acoperirea se realizează.
Pe de altă parte, miezul poate conține o particulă monolitică în care este încorporată fluoxetina. Astfel de miezuri pot fi preparate prin tehnicile de granulare care sunt larg răspândite în farmacie, în special, la prepararea materialului granular, pentru a fi comprimat în tablete. Dimensiunea particulelor din miezuri este prea mică pentru prepararea prin tehnicile de comprimare, dar miezurile pot fi preparate prin amestecarea fluoxetinei în masa excipienților farmaceutici, umezind masa cu apă sau un solvent, uscarea și ruperea masei în particulele dimensionate, în același domeniu de dimensiuni ca cele descrise mai sus, pentru miezurile inerte. Acest lucru se poate realiza prin procedeul de extruziune.
Miezul peletelor poate de asemenea să fie preparat prin amestecarea fluoxetinei cu ingredienți convenționali farmaceutic, pentru obținerea concentrației dorite și formarea amestecului de miezuri de mărimea dorită, prin proceduri convenționale sau prin procedeul lui R.E. Sparks și colab., US 5019302 și 5100592, încorporate aici, ca referințe.
Stratul de separare dintre miezul care conține fluoxetină și stratul enteric nu este necesar, dar este un element preferat al formulării. Funcțiile stratului de separare, dacă este necesar, sunt de a furniza o bază moale pentru aplicarea stratului enteric, de prelungire a rezistenței peletelor în condiții acide și de a îmbunătăți stabilitatea prin inhibarea oricărei interacții dintre medicament și polimerul enteric din stratul enteric.
Funcția de moliciune a stratului de separare este pur mecanică, al cărei obiectiv este de a îmbunătăți acoperirea stratului enteric și de a evita picături fine, în acesta, cauzate de lovituri și neregularități din miez. în conformitate cu acestea, se poate fabrica miezul mai moale și fără iregularități, fiind necesar mai puțin material în stratul de separare, iar nevoia pentru caracteristicile de moliciune ale stratului de separare poate fi evitată în totalitate când fluoxetina este constituită din particule de dimensiuni extrem de fine, iar miezul este fabricat, cât de aproape posibil, de formă sferică.
S-a descoperit că atunci când se adaugă o zaharoză nereducătoare, acceptabilă farmaceutic, în stratul de separare, rezistența peletelor în condiții acide este în mod surprinzător crescută. în conformitate cu aceasta, o astfel de zaharoză poate fi inclusă în stratul de separare, aplicat pe miez, fie ca un amestec sub formă de pulbere sau dizolvat ca parte a unui lichid pentru pulverizare. Un strat de separare, care conține zaharoză, poate reduce cantitatea de polimer enteric necesară pentru obținerea unui nivel cerut de rezistență la acid. De aceea, el reduce în mod considerabil costul produsului formulat conform invenției.
RO 120043 Β1
Utilizarea unei cantități mai mici de polimer enteric reduce atât costul materialelor și timpul 1 de procesare, cât și cantitatea de polimer care reacționează cu fluoxetina. Inhibarea oricărei interacții miez/strat enteric este mecanică. Stratul de separare reține în mod fizic compo- 3 nenții în miez, precum și straturile enterice să vină direct în contact unul cu altul. în unele cazuri, stratul de separare poate, de asemenea, să acționeze ca o barieră de difuzie pentru 5 migrarea componentelor din miez sau stratul enteric, dizolvate în umiditatea produsului. Stratul de separare poate, de asemenea, să fie folosit ca o barieră ușoară prin opacizarea 7 acestuia cu agenți, cum ar fi dioxid de titan, oxizii fierului și alții asemenea.
în general, stratul de separare este compus din materiale polimerice și coerente și 9 excipienți solizi sub formă de pulbere fină, care constituie materialele de umplutură. Când se folosește o zaharoză în stratul de separare, aceasta se aplică sub forma unei soluții 11 apoase și constituie o parte dintr-un întreg al materialului coerent care se lipește împreună cu stratul de separare. în plus față de acesta sau în locul zaharozei, se poate folosi un ma- 13 terial polimeric, în stratul de separare. De exemplu, substanțe cum ar fi hidroxipropilmetilceluloza, polivinilpirolidonă, hidroxipropilceluloză și altele asemenea pot fi folosite în cantități 15 mici, pentru a crește aderența și coerența stratului de separare.
în continuare, este indicat să se folosească un excipient de umplutură, în stratul de 17 separare, pentru creșterea moliciunii și solidității stratului. Substanțe cum ar fi talc fin divizat, dioxid de siliciu și altele asemenea sunt universal acceptate ca excipienți farmaceutici și pot 19 fi adăugați, după cum este convenabil, în anumite circumstanțe, pentru umplerea și moliciunea stratului de separare. 21 în general, cantitatea de zaharoză din stratul de separare poate fi în domeniul de la aproximativ 2 până la aproximativ 10% din produs, când se folosește zaharoza, iar cantitatea 23 de material polimeric sau alt material lipicios poate fi în domeniul de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 5%. Cantitatea de material de umplutură, cum ar fi talcul, trebuie să fie în 25 domeniul de la aproximativ 5 până la aproximativ 15% față de greutatea produsului final.
Stratul de separare se poate aplica prin pulverizarea soluțiilor apoase ale zaharozei 27 sau materialului polimeric și pudrat cu materialul de umplutură, după cum a fost descris la prepararea stratului de fluoxetină. Moliciunea și omogenitatea stratului de separare poate 29 fi îmbunătățită, totuși, dacă materialul de umplutură este complet dispersat ca o suspensie în soluția constituită din zaharoză și/sau materialul polimeric, iar suspensia este pulverizată 31 pe miez și uscată, folosind echipamentul așa cum a fost descris mai sus, la prepararea miezurilor cu straturile de fluoxetină. 33
Stratul enteric este constituit dintr-un polimer enteric, care trebuie ales pentru compatibilitatea cu fluoxetină, așa cum a fost discutat mai sus. Polimerul trebuie să fie unul care 35 are numai un număr mic de grupe de acid carboxilic pe unitatea de greutate sau unitatea de repetare a polimerului. Polimerul enteric preferat este succinatul de acetat de hidroxipropil- 37 metilceluloză (HPMCAS), acest produs fiind definit prin faptul că acesta conține nu mai puțin de 4% și nu mai mult de 28% de grupe succinol, care sunt singurele grupe carboxilice libere 39 din compus. Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients 1991, pag. 1216-21, standardul nr. 19026). HPMCAS este accesibil, având două grade de dimensiuni ale 41 particulelor și trei domenii de greutăți moleculare. Gradul L, cu o greutate moleculară medie de 93000, este folosit în prezentele exemple, dar se pot folosi și alte grade. 43
Polimerii enterici se pot aplica ca acoperiri, sub forma suspensiilor apoase, din soluții în solvenți apoși sau organici sau sub formă de pudră. Aplicarea cu ajutorul solvenților 45 organici nu este cea mai bună în industria farmaceutică, datorită costul solventului și dificultatea fie a utilizării vaporilor de solvent, fie a recuperării solventului evaporat. în conformitate 47
RO 120043 Β1 cu aceasta, o discuție nedetaliată, a aplicării stratului enteric cu solvenți organici, se va prezenta aici, dar specialiștii farmaciști vor recunoaște că o astfel de aplicare este în întregime posibilă dacă sunt circumstanțe favorabile.
Polimerul enteric se poate de asemenea aplica în conformitate cu metoda descrisă de Shin-Etsu Chemical Co. Ltd- (Obara și colab., Poster PT6115, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, Octombrie 27-31, 1977). Când polimerul enteric este aplicat sub forma unei pulberi, polimerul enteric este adăugat direct în stare solidă, pentru tablete sau pelete, deoarece plastifiantul este pulverizat pe tablete sau pelete, simultan. Depozitul de particule enterice solide este atunci transformat într-un film prin tratare termică. Tratarea termică este efectuată prin pulverizarea tabletelor sau peletelor acoperite cu o mică cantitate de apă și apoi încălzirea tabletelor sau peletelor, un timp scurt. Această metodă de aplicare a acoperirii enterice poate fi realizată, folosind același tip de echipament ca cel descris mai sus, la prepararea miezurilor cu straturile de fluoxetină.
Când polimerul enteric este aplicat ca o suspensie apoasă, adesea apare o problemă în obținerea unui film uniform și coerent. Astfel, este foarte de dorit, să se obțină un grad de particule fine sau măcinarea particulelor de polimer până la o dimensiune extrem de mică, înaintea aplicării. Este posibil fie să macini polimerul uscat într-o moară cu aer sau să se prepare suspensia, iar polimerul să fie măcinat sub forma unei paste. Măcinarea pastei este preferată, în general; în special, deoarece poate fi folosită de asemenea pentru măcinarea porției de material de umplutură a stratului enteric, în aceeași etapă. Este de dorit să se reducă dimensiunea medie a particulelor polimerului enteric în domeniu, de la aproximativ 1 până la aproximativ 5 pm, preferabil, nu mai mare de 3 pm.
Când polimerul enteric este aplicat sub forma unei suspensii, este important să se asigure ca suspensia să rămână omogenă și condițiile care favorizează aglomerarea polimerului să nu apară. Astfel de precauții includ menținerea suspensiei într-o stare de agitare blândă, nu o agitare viguroasă, pentru a se crea spumă, și asigurarea că suspensia nu va sta liniștită în vârtejurile din corpurile duzei, de exemplu, sau în tuburi de eliberare foarte mari. Polimerii în formă de suspensie, în mod frecvent, se vor aglomera, dacă suspensia devine prea caldă, iar temperatura critică poate fi mai jos de 300°C, în cazurile individuale. Deoarece duzele sprayurilor și tuburile sunt supuse la aer fierbinte în echipamentul uzual de tip pat fluidizat, trebuie avut grijă pentru a se asigura că suspensia este ținută în mișcare energică, în echipament, pentru răcirea tubului și a duzei. Când se folosește HPMCAS, în special, este de dorit ca suspensia să fie răcită la o temperatură mai mică de 200°C, înainte de aplicarea prin răcire a tubului și duzei prin pomparea unei mici cantități de apă rece prin acestea, înainte de începerea pompării suspensiei, și utilizarea tubului de alimentare cu un diametru mai mic decât viteza sprayului va permite ca suspensia să fie ținută în mișcare rapidă în tub.
Totuși, în prezenta invenție, este de preferat ca aplicarea polimerului enteric să se facă sub forma unei soluții apoase când este posibil. în cazul HPMCAS, dizolvarea polimerului poate fi obținută prin neutralizarea polimerului, preferabil, cu amoniac. Neutralizarea polimerului poate fi realizată numai parțial, prin adăugarea de amoniac, preferabil, sub forma hidroxidului de amoniu, la o suspensie de polimer în apă; neutralizarea completă rezultă prin dizolvarea completă a polimerului la un pH de aproximativ de 5,7...5,9. Rezultate bune se obțin, de asemenea, când polimerul este parțial neutralizat, prin adăugarea unei cantități mai mici decât cantitatea echivalentă de amoniac. într-un astfel de caz, polimerul care nu a fost neutralizat, rămâne în forma suspendată, suspendat într-o soluție de polimer neutralizat. Așa cum s-a specificat mai devreme, este de o deosebită importanță să se controleze
RO 120043 Β1 dimensiunea polimerului când se folosește un astfel de procedeu. Utilizarea polimerului 1 neutralizat furnizează mai repede un strat enteric moale și coerent decât atunci când se folosește un polimer suspendat, iar utilizarea polimerului parțial neutralizat furnizează grade 3 intermediare de moliciune și coerență. în special, când se aplică un strat enteric pe un strat de separare foarte moale, se obțin rezultate excelente, de la polimerul enteric parțial 5 neutralizat.
întinderea neutralizării poate fi variată în cadrul unui domeniu, fără să afecteze în 7 mod advers rezultatele sau ușurința operației. De exemplu, operația de neutralizare de la aproximativ 25 la aproximativ 100% este preferată în prezenta invenție. O altă condiție 9 preferată de neutralizare este de la aproximativ 45 la aproximativ 100%, iar o altă condiție preferată este de la aproximativ 65 până la aproximativ 100%. O altă modalitate de neutra- 11 lizare preferată este de la aproximativ 25 până la aproximativ 65% neutralizat. Totuși, s-a descoperit că polimerul enteric din produsul rezultat, după uscare, este neutralizat mai puțin 13 decât atunci când se aplică. Când se aplică HPMCAS neutralizat sau parțial neutralizat, HPMCAS în produsul final este neutralizat de la aproxiamtiv 0 până la aproximativ 25%, 15 preferabil, neutralizat de la aproximativ 0 până la aproximativ 15%.
Cei mai mulți polimeri enterici necesită adăugarea unui plastifiant, pentru a se obține 17 rezultate bune. în cazul HPMCAS, plastifiantul preferat este citratul de trietil, folosit într-o cantitate de până la aproximativ 15...30% din cantitatea de polimer enteric, la aplicarea 19 suspensiei apoase. Când se folosește HPMCAS neutralizat, sunt necesare niveluri scăzute sau lipsa plastifiantului. 21
Ingredienții minori, cum arfi antispumanții, agenții de suspendare când polimerul este în forma suspendată și agenții de suprafață, pentru a asista la înmuierea filmului, sunt de 23 asemenea, în mod comun, folosiți. De exemplu, antispumanții de tip silicon, agenții de suprafață cum arfi polisorbatul 80, laurii sulfatul de sodiu și alții asemenea, precum și agenții 25 de suspendare cum ar fi carboximetilceluloza, cauciucuri vegetale și altele asemenea, se pot utiliza în mod comun, în cantități în domeniul de până la 1% din produs. 27 în mod uzual, stratul enteric este umplut cu un excipient sub formă de pulbere cum ar fi talc, monostearat de gliceril sau dioxid de siliciu hidratat pentru construirea grosimii 29 stratului, pentru a-l întări, pentru reducerea încărcării statice și pentru reducerea coeziunii particulelor. Cantități de astfel de solide, în domeniul de la aproximativ 1 până la aproximativ 31 10% din produsul final, se pot adăuga în amestecul de polimer enteric, cât timp cantitatea de polimer enteric, ea însăși este în mod uzual în domeniul de la aproximativ 5 până la 33 aproximativ 25%, preferabil, de la aproximativ 10 până la aproximativ 20%.
Aplicarea stratului enteric pe pelete urmează același procedeu general ca cel discutat 35 anterior, folosind un echipament de tip pat fluidizat, cu pulverizarea simultană a soluției de polimer enteric sau a suspensiei și uscarea aerului cald. Temperatura aerului uscat și 37 temperatura masei de circulație a peletelorvorfi menținute în domeniile știute de fabricantul polimerului enteric. 39
Un strat final peste stratul enteric nu este necesar în fiecare caz, dar în mod frecvent, îmbunătățește eleganța produsului și manipularea sa, depozitarea și prelucrarea sa și poate 41 îmbunătăți în continuare beneficiile. Cel mai simplu strat final este o cantitate mică, aproximativ mai puțin de 1% dintr-un ingredient antistatic, cum ar fi talcul sau dioxidul de 43 siliciu, pulverizat pur și simplu, pe suprafața peletelor. Un alt strat final simplu este o cantitate mică, de aproximativ 1 %, dintr-o ceară, cum ar fi ceara de albine topită în masa de 45 circulație a peletelor, pentru a înmuia peletele, a reduce încărcarea statică, a preveni orice tendință a peletelor de a se lipi și a crește hidrofobicitatea suprafeței. 47
RO 120043 Β1
Straturile finale mai complexe sunt constituite dintr-un strat final pulverizat al ingredientelor. De exemplu, se poate aplica un strat subțire de material polimeric, cum ar fi hidroxipropilmetilceluloza, polivinilpirolidona și altele asemenea, într-o cantitate cum ar fi de aproximativ 2 până la aproximativ 10%. Materialul polimeric poate conține, de asemenea, o suspensie a unui material opacizant, un agent de umplutură, cum ar fi talcul, sau un colorant, în special, un colorant opac fin divizat, cum ar fi oxidul de fier roșu sau galben. Un astfel de strat se dizolvă în mod rapid în stomac, părăsind stratul enteric, pentru a proteja fluoxetina, dar furnizează o măsură în plus a eleganței farmaceutice și protecției dedăunările mecanice care au loc asupra produsului.
Straturile finale, care se aplică pe prezentul produs, sunt, în principal, de același tip comun, utilizat în știința farmaceutică, pentru a înmuia, a întări și colora produsele enterice și poate fi formulat și aplicat în modurile cunoscute.
Următoarele exemple descriu prepararea unui număr de granule enterice diferite, în conceptul prezentei invenții. Exemplele intenționează să dea explicații în privința peletelor enterice prezente și procedeelor de fabricare a acestora; variațiile adiționale, în cadrul conceptului invenției, vor clarifica ideile farmacistului, iar prepararea acestora va fi de competența specialistului.
Se dau, mai jos, exemplele de realizare a invenției.
Exemplul 1. Pentru obținerea compoziției, se utilizează: 90 mg fluoxetina ca bază/capsule.
Miez Mostră sucroză-amidon, 139,5...189,88 ochiuri/cm2 134,15 mg
Stratul de fluoxetină Fluoxetină Sucroză Hidroxipropilmetilceluloza 100,58 mg 25,72 mg 12,89 mg
Stratul de separare Hidroxipropilmetilceluloza Sucroză Talc, 38749,92 ochiuri/cm2 9,45 mg 28,24 mg 50,21 mg
Stratul enteric HPMCAS-LF Citrat de trietil Talc, 38749,92 ochiuri/cm2 65.66 mg 13,14 mg 19.66 mg
Stratul final Amestec de colorant alb (HPMC+dioxid de titan) HPMC Talc 43,02 mg 10,78 mg urme 513,50 mg
Stratul de fluoxetină este construit prin suspendarea clorhidratului de fluoxetină 25% g/g într-o soluție de legare constând din 6,4% g/g sucroză și 3,2% g/g hidroxipropilmetilceluloză (HPMC). Suspensia care rezultă, este apoi trecută printr-o moară Cobaii
RO 120043 Β1 (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Switzerland) pentru reducerea dimensiunii particulelor 1 din grămada de medicamente. Suspensia măcinată se aplică la 1,5 kg de mostră de sucroză amidon într-un uscător în pat fluidizat, care a fost potrivit cu o coloană Wurster. După corn- 3 pletarea aplicării cantității dorite de suspensie de clorhidrat de fluoxetină, peletele miezului de fluoxetină sunt complet uscate în uscătorul în pat fluidizat. 5
Stratul de separare, care constă din talc 12% g/g, sucroză 6,75 g/g și hidroxipropilmetilceluloză 2,25% g/g, este apoi aplicat sub forma unei suspensii apoase de pelete ale 7 miezului de fluoxetină. După completarea aplicării cantității dorite de suspensie, peletele sunt complet uscate în uscătorul în pat fluidizat. 9
Suspensia apoasă de acoperire enterică constă din succinat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză de tip LF 6% g/g, talc 1,8% g/g, citrat trietil de 1,2% g/g, care este corn- 11 plet neutralizatprin adăugarea de 0,47% g/g hidroxid de amoniu. Suspensia de acoperire enterică se aplică pe stratul de separare de fluoxetină care acoperă peletele. După comple- 13 tarea aplicării cantității dorite de suspensie de acoperire enterică, peletele sunt complet uscate în uscătorul în pat fluidizat și se adaugă o mică cantitate de talc, pentru reducerea 15 încărcării statice.
Se aplică apoi un strat final, care constă dintr-un amestec de colorant alb (constând 17 din dioxid de titan și hidroxipropilmetilceluloză), 8% g/g și hidroxipropilmetilceluloză 2% g/g.
După completarea aplicării cantității dorite de suspensie de acoperire colorată, peletele sunt 19 complet uscate în uscătorul în pat fluidizat și se adaugă o mică cantitate de talc, pentru reducerea încărcării statice. Peletele rezultate sunt controlate pentru conținutul de fluoxetină 21 și umplute în capsule care conțin 90 mg de fluoxetină ca bază.
Exemplul 2. Pentru obținerea compoziției, se iau în lucru: 90 mg fluoxetină ca 23 bază/capsule.
Miez Mostră sucroză-amidon, 139,5...189,88 ochiuri/cm2 134,15 mg 27
Stratul de fluoxetină 29
Clorhidrat de fluoxetină 100,62 mg
Sucroză 25,77 mg 31
Hidroxipropilmetilceluloză 12,89 mg
Stratul de separare 33
Hidroxipropilmetilceluloză 6,12 mg
Sucroză 18,27 mg 35
Talc, 38749,92 ochiuri/cm2 32,49 mg
Stratul enteric 37
HPMCAS-LF 74,89 mg
Citrat de trietil 14,96 mg 39
Talc, 38749,92 ochiuri/cm2 21,77 mg
Stratul final Amestec de colorant alb (HPMC+dioxid de titan) HPMC Talc 43,02 mg 10,78 mg urme 493,65 mg 41 43
RO 120043 Β1
Produsul este fabricat în conformitate cu procedeul descris în exemplul 1. Exemplul 3. Pentru obținerea compoziției, se iau în lucru: 90 mg fluoxetină ca jază/capsule.
Miez Mostră sucroză-amidon, 139,5...189,88 ochiuri/cm2 121,01 mg
Stratul de fluoxetină Clorhidrat de fluoxetină Sucroză Hidroxipropilmetilceluloză 100,60 mg 25,75 mg 12,85 mg
Stratul de separare Hidroxipropilmetilceluloză Sucroză Talc, 38749,92 ochiuri/cm2 9,48 mg 28,38 mg 50,45 mg
Stratul enteric HPMCAS-LF Citrat de trietil Talc, 38749,92 ochiuri/cm2 66,78 mg 13,36 mg 20,01 mg
Stratul final Amestec de colorant alb (HPMC+dioxid de titan) HPMC Talc 44,30 mg 11,09 mg urme 504,06 mg
Produsul este fabricat în conformitate cu procedeul descris în exemplul 1, cu excepția faptului că procedeul este inițiat cu 25 kg de mostră de amidon sucroză.
în termeni generali, această invenție descrie o formulare, după cum urmează: 90 mg fluoxetină ca bază/capsule.
Miez Mostră sucroză-amidon, 139,5...189,88 ochiuri/cm2 100-150 mg
Stratul de fluoxetină Clorhidrat de fluoxetină Sucroză Hidroxipropilmetilceluloză 100,5-100,8 mg 20-30 mg 10-15 mg
Stratul de separare Hidroxipropilmetilceluloză Sucroză Talc, 38749,92 ochiuri/cm2 4-12 mg 15-35 mg 25-60 mg
Stratul enteric HPMCAS-LF Citrat de trietil Talc, 38749,92 ochiuri/cm2 60-90 mg 10-20 mg 15-25 mg
Stratul final Amestec de colorant alb (HPMC+dioxid de titan) HPMC Talc 35-55 mg 5-15 mg urme
RO 120043 Β1
Peletele obținute conform exemplelor de mai sus și capsulele de gelatină umplute 1 cu diferite șarje de astfel de pelete au fost complet testate în modurile uzuale în domeniul farmaceutic. Rezultatele testelor de stabilitate arată că peletele și capsulele au o stabilitate 3 la depozitare suficientă, pentru a putea fi distribuite, marcate și folosite în modurile farmaceutice convenționale. 5
Teste suplimentare au arătat că peletele și capsulele au trecut de testele convenționale pentru protecția enterică, în condițiile existente în stomac. A fost de asemenea arătat 7 că peletele își lasă încărcătura lor de fluoxetină suficient de repede când sunt expuse la condițiile din intestinul subțire. Astfel, prezenta invenție a demonstrat că rezolvă problema ridi- 9 cată anterior în formularea cu alte pelete de fluoxetină.
Compoziția din această invenție poate fi folosită pentru tratarea persoanelor care 11 suferă de depresie (cuprinzând depresia majoră (un episod unic, recurentă, melancolică), atipică, distimie, subdepresie, agitată, tardivă, asociată cu cancer, diabet, depresie post- 13 infarct miocardic, involutivă, asociată cu tulburări bipolare, depresie psihotică, endogenă și reactivă), boala coercitiv-obsesivă sau bulimia. în plus, formularea poate fi folosită pentru 15 tratarea pacienților care suferă de durere (administrată singură sau în combinație cu morfină, codeină sau dextropropoxifenă), tulburări de personalitate coercitiv-obsesivă, stresul post- 17 traumatic, hipertensiunea, ateroscleroza, anxietatea, anorexia nervoasă, panica, fobia socială, bâlbâială, boli ale somnului, oboseala cronică, boala Alzheimer, abuzul de alcool, 19 boala de apetit, pierderea în greutate, agorafobia, tulburări de memorie, întreruperea fumatului, simptomele sindromului de abstinență la nicotină, tulburări ale dispoziției și/sau apeti- 21 tului asociate cu sindromul premenstrual, dispoziția depresivă și/sau pofta de carbohidrați asociată cu sindromul premenstrual, tulburări de dispoziție, tulburări de apetit sau tulburări 23 care contribuie la recidivism asociat cu retragerea nicotinei, boala ritmului circadian, tulburări de personalitate de tip berderline, hipocondrie, sindromul premenstrual (PMS), tulburarea 25 disforică în fază Iuțeală târzie, tulburare disforică premenstruală, tricotilomania, simptomele care urmează după întreruperea oricăror antidepresante, tulburări explosiv agresive/inter- 27 mitente, compulsia jocurilor de noroc, compulsia de a cheltui, compulsia de natură sexă, tulburări privind utilizarea de substanțe psihotrope, tulburări sexuale, schizofrenia, ejacularea 29 prematură sau simptomele psihiatrice, selectate dintre stres, neliniște, furie, sentiment de respingere și lipsa energiei mentale sau psihice. 31
Deși, se înțelege, bineînțeles, faptul că cantitatea de fluoxetină care se administrează, de fapt va fi determinată de un doctor, ținând cont de toate circumstanțele rele- 33 vante, inclusiv condiția pacientului care este tratat, sexul, greutatea, vârsta și alte caracteristici fizice ale pacientului, multe regimuri preferate fiind susținute de condițiile de 35 mai sus, constau în utilizarea a 60 până la 120 mg de fluoxetină. De exemplu, nu este necunoscut pentru un pacient să înceapă tratamentul cu 20 mg/zi, timp de aproximativ două 37 luni, apoi schimbă doza 1a, de exemplu, 60...120 mg (în special, 90 mg), o dată pe săptămână. De asemenea, pentru tratarea, de exemplu, a bulimiei, un pacient poate începe 39 cu o doză de 60 mg/zi, apoi mai departe menține la 90...120 mg/săptămână. Compoziția din această invenție permite unui doctor să prescrie, farmacistului să furnizeze și pacientului să 41 obțină o singură compoziție capabilă să fie utilizată în diferite doze, fie în timpul titrării inițiale a dozei (de exemplu, creșterea de la 20 mg pe zi la 60 sau 90 mg pe zi, sau descreșterea 43 de la 60 la 20 mg) sau la schimbarea mai târziu a regimurilor de dozare, de exemplu, de la terapia inițială la terapia de menținere. 45 în plus față de capsulele de mai sus, care cuprind numai fluoxetină ca ingredient activ, poate fi descris un produs de combinație al fluoxetinei, în special, ca clorhidrat, cu 47 pindolol așa cum este descris în EP 687474. Acești ingredienți activi sunt în general prezentați în cantități de aproximativ 60...120 mg de clorhidrat de fluoxetină și 1 până la 60 mg 49 pindolol.

Claims (12)

  1. Revendicări 1
    1. Compoziție farmaceutică de pelete enterice, cu fluoxetină, caracterizată prin 3 aceea că este constituită dintr-un miez care conține 100,5...100,8 mg clorhidrat de fluoxetină, 20...30 mg sucroză, 10...15 mg hidroxipropilmetilceluloză, opțional, un strat de 5 separare care conține 4...12 mg hidroxipropilmetilceluloză, 15...35 mg sucroză, 25...60 mg talc, un strat entericcare conține 60...90 mg succinat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză, 7
    10.. .20 mg citrat de trietil, 15...25 mg talc, opțional, un strat final care conține 35...55 mg colorant alb constituit din hidroxipropilmetilceluloză și dioxid de titan, 5...15 mg de 9 hidroxipropilmetilceluloză, precum și o cantitate minimă de talc.
  2. 2. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că miezul conține 11 un miez inert, în care clorhidratul de fluoxetină este depozitat sub forma unui strat, care conține, în plus un excipient acceptabil farmaceutic. 13
  3. 3. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că poate fi condiționată sub formă de capsule. 15
  4. 4. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta conține
    20.. .100 mg echivalent de fluoxetină bază. 17
  5. 5. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta conține
    80.. .90 mg echivalent de fluoxetină bază. 19
  6. 6. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta conține
    90 mg echivalent de fluoxetină bază. 21
  7. 7. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că dimensiunea medie a particulelor de fluoxetină este 50 pm sau mai mică. 23
  8. 8. Procedeu de obținere a compoziției definită în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde următoarele etape: 25
    a) se amestecă clorhidratul de fluoxetină cu unul sau mai mulți dintre excipienți pentru a se obține miezul, 27
    b) se aplică, opțional, un strat de separare constituit din unul sau mai mulți dintre excipienți, 29
    c) într-un aparat de tip pat fluidizat, se aplică un strat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză sub forma unei soluții sau suspensii apoase, 31
    d) opțional, se aplică stratul final.
  9. 9. Procedeu conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că acetatul de hidroxi- 33 propilmetilceluloză este parțial neutralizat astfel încât până la 15% din grupările succinice sunt neutralizate. 35
  10. 10. Procedeu conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că acetatul de hidroxipropilmetilceluloză este neutralizat cu amoniac. 37
  11. 11. Procedeu conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că stratul de separare conține un zahar. 39
  12. 12. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că zaharul este sucroză. 41
RO98-00869A 1997-05-29 1998-04-14 Pelete enterice de fluoxetină RO120043B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/867,196 US5910319A (en) 1997-05-29 1997-05-29 Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO120043B1 true RO120043B1 (ro) 2005-08-30

Family

ID=25349313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-00869A RO120043B1 (ro) 1997-05-29 1998-04-14 Pelete enterice de fluoxetină

Country Status (46)

Country Link
US (3) US5910319A (ro)
JP (1) JP3210288B2 (ro)
KR (1) KR100549473B1 (ro)
CN (2) CN1161109C (ro)
AR (1) AR011728A1 (ro)
AT (1) AT408068B (ro)
AU (1) AU726690B2 (ro)
BE (1) BE1011925A3 (ro)
BR (1) BR9801989A (ro)
CA (1) CA2234826C (ro)
CH (1) CH693018A5 (ro)
CO (1) CO4940407A1 (ro)
CZ (1) CZ290582B6 (ro)
DE (1) DE19823940B4 (ro)
DK (1) DK176776B1 (ro)
ES (1) ES2161574B1 (ro)
FI (1) FI119971B (ro)
FR (1) FR2763846B1 (ro)
GB (1) GB2325623B (ro)
GR (1) GR980100188A (ro)
HK (1) HK1034902A1 (ro)
HU (1) HUP9800882A3 (ro)
ID (1) ID20343A (ro)
IL (1) IL124073A (ro)
IT (1) ITMI980908A1 (ro)
LT (1) LT4477B (ro)
LU (1) LU90245B1 (ro)
LV (1) LV12176B (ro)
MY (1) MY118139A (ro)
NL (1) NL1009259C2 (ro)
NO (1) NO317743B1 (ro)
NZ (1) NZ330192A (ro)
PE (1) PE75399A1 (ro)
PL (1) PL192293B1 (ro)
PT (1) PT102152B (ro)
RO (1) RO120043B1 (ro)
RS (1) RS49827B (ro)
RU (1) RU2164405C2 (ro)
SE (1) SE522914C2 (ro)
SG (1) SG72805A1 (ro)
SI (1) SI9800128B (ro)
SV (1) SV1998000052A (ro)
TR (1) TR199800937A2 (ro)
TW (1) TWI239838B (ro)
UA (1) UA48193C2 (ro)
ZA (1) ZA983173B (ro)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2752732B1 (fr) * 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
IE990406A1 (en) 1999-05-20 2000-12-27 Elan Corp Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
AU782059B2 (en) * 1999-05-20 2005-06-30 Elan Pharma International Limited Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations
ES2162560B1 (es) * 1999-06-25 2002-07-16 Rodriguez Concepcion Pena Uso de fluoxetina, paroxetina y otros isrs para la fabricacion de medicamentos con el fin de aumentar la capacidad de abstenerse de substancias o actividades que crean dependencia.
ES2256032T3 (es) 1999-09-03 2006-07-16 Apbi Holdings, Llc Utilizacion de dapoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina, para el tratamiento de una disfuncion sexual.
CN1094347C (zh) * 1999-11-15 2002-11-20 广东药学院药物研究所 一种治疗前列腺良性增生症的控释微丸及其制备方法
US6273260B1 (en) 2000-03-08 2001-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutical packaging system
ES2185452B2 (es) * 2000-08-01 2004-03-16 Cinfa S A Lab Composicion farmaceutica de fluoxetina en comprimido dispersable recubierto y su proceso de fabricacion.
JP4181738B2 (ja) * 2000-08-25 2008-11-19 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング製剤の製造方法
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
AU2002212102A1 (en) * 2000-11-08 2002-05-21 Aeromatic-Fielder Ag A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability
CA2457385A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Improved enteric formulation of fluoxetin
US20040170688A1 (en) * 2001-08-06 2004-09-02 Deshmukh Abhijit Mukund Enteric formulation of fluoxetin
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
WO2004058228A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Lupin Limited Enteric coated fluoxetine composition
US8614247B2 (en) * 2003-04-10 2013-12-24 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Methods for preventing, attenuating or treating pulmonary hypertension using a serotonin transporter inhibitor, and pharmaceutical compositions for the treatment thereof
CA2753318A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
US20050176693A1 (en) * 2003-08-12 2005-08-11 Boissonneault Roger M. Method of intermittent administration of a pharmaceutical for the treatment of conditions associated with a female's menstrual cycle
WO2005065726A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition
ZA200701576B (en) * 2004-04-30 2008-09-25 Astellas Pharma Inc Time-limited release type granular pharmaceutical composition for oral administration and intraoral rapid disintegration tablet containing the composition
KR100920856B1 (ko) * 2004-11-30 2009-10-09 (주)아모레퍼시픽 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그제조방법
WO2006071868A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof
AU2006274565B2 (en) * 2005-08-02 2012-05-17 Lupin Limited Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2007062119A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryloxypropylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
EP2100888A3 (en) * 2005-12-05 2011-01-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of duloxetine hydrochloride
KR20080094837A (ko) * 2006-02-24 2008-10-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 플루바스타틴 나트륨 약학 조성물
CN101057837B (zh) * 2006-04-20 2010-12-22 湖南九典制药有限公司 一种右旋酮洛芬肠溶微丸及制备方法
EP2016066A4 (en) * 2006-05-10 2010-11-24 Reddys Lab Ltd Dr PROCESS FOR PREPARING DULOXETINE
BRPI0711606A2 (pt) * 2006-05-22 2012-02-14 Teva Pharma formulações de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
JP5052051B2 (ja) * 2006-06-16 2012-10-17 トーアエイヨー株式会社 腸溶性顆粒剤及びその製造方法
RU2009106681A (ru) * 2006-07-28 2010-09-10 Др.Редди`С Лабораторис Лтд. (In) Гранулированные фармацевтические композиции
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US20090175935A1 (en) * 2006-08-14 2009-07-09 Torrent Research Ltd. Pharmaceutical compositions of duloxetine
EP2076288A2 (en) * 2006-09-22 2009-07-08 Braincells, Inc. Combination comprising an hmg-coa reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis
US20080226711A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical compositions of duloxetine
US20090226517A1 (en) * 2008-02-06 2009-09-10 Vinita Umashankar Vyas Pharmaceutical formulations comprising duloxetine
EP2317852B1 (en) 2008-07-16 2014-12-24 Richter Gedeon Nyrt. Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands
JPWO2010026993A1 (ja) * 2008-09-03 2012-02-02 武田薬品工業株式会社 製剤における吸収性改善方法および吸収性が改善された製剤
CN101804145B (zh) * 2009-02-12 2012-11-14 杭州赛利药物研究所有限公司 一种大蒜油肠溶微丸胶囊及其制备方法
MX2012003082A (es) * 2009-09-17 2012-04-19 Cadila Healthcare Ltd Composiciones farmaceuticas para reducir la absorcion rapida de la dosis inducida por el alcohol.
JP5749247B2 (ja) * 2010-02-22 2015-07-15 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
US10525010B2 (en) * 2012-05-02 2020-01-07 Capsugel Belgium Nv Aqueous dispersions of controlled release polymers and shells and capsules thereof
CN102716084B (zh) * 2012-06-29 2013-09-25 海南美大制药有限公司 盐酸氟西汀脂质体固体制剂
WO2014034929A1 (ja) 2012-09-03 2014-03-06 第一三共株式会社 ヒドロモルフォン塩酸塩含有の経口用徐放性医薬組成物
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
KR20170005833A (ko) * 2014-05-20 2017-01-16 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 부분적으로 중화된 에스테르화 셀룰로오스 에테르를 포함하는 분산물
CN106456555B (zh) * 2014-05-20 2019-05-07 陶氏环球技术有限责任公司 包含酯化纤维素醚的胶囊壳
US10564114B2 (en) * 2014-06-07 2020-02-18 Structure-Ase Incorporated Method for the detection and/or diagnosis of eating disorders and malnutrition using X-ray diffraction
US10471152B2 (en) 2014-08-29 2019-11-12 Capsugel Belgium Nv Colloidal dispersion comprising HPMCAS
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
US11318122B2 (en) 2017-04-13 2022-05-03 Chase Therapeutics Corporation Pharmaceutical combination and its use for treating synucleinopathties
HUP1700253A1 (hu) 2017-06-13 2019-01-28 Richter Gedeon Nyrt Szilárd orális gyógyszerkészítmények
CN107898942B (zh) * 2017-11-24 2021-01-26 一力制药(罗定)有限公司 一种感冒清热胶囊及其制备方法
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
WO2022115054A1 (en) * 2020-11-27 2022-06-02 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Enteric coated duloxetine compositions

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4194009A (en) 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4018895A (en) 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
US4626549A (en) * 1974-01-10 1986-12-02 Eli Lilly And Company Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines
JPS517116A (en) 1974-06-11 1976-01-21 Shinetsu Chemical Co Choyoseihifukuyakuzaino seizohoho
CH649216A5 (de) 1979-08-16 1985-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur auftragung eines magensaftresistenten filmes auf einen heilmittelkern und feste einheitsdosierungsform mit magensaftresistentem film.
JPS5855125B2 (ja) * 1980-03-10 1983-12-08 信越化学工業株式会社 固形薬剤用腸溶性コ−テイング剤組成物
US4444778A (en) * 1981-08-27 1984-04-24 Coughlin Shaun R Method and composition for treating atherosclerosis
US4797286A (en) 1985-11-12 1989-01-10 Eli Lilly And Company Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations
US4847092A (en) * 1985-11-12 1989-07-11 Eli Lilly And Company Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US4918242A (en) 1988-03-30 1990-04-17 Aldrich Chemical Company, Inc. Novel optically 1,3-phenoxypropylhalides
CA1337955C (en) * 1988-09-26 1996-01-23 Thomas A. Almquist Recoating of stereolithographic layers
US4999382A (en) * 1988-10-26 1991-03-12 Massachusetts Institute Of Technology Compositions for treating tobacco withdrawal symptoms and methods for their use
US5356934A (en) * 1990-03-29 1994-10-18 Eli Lilly And Company Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea
US5589511A (en) * 1990-08-13 1996-12-31 Sepracor Inc. Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine
US5104899A (en) * 1990-08-13 1992-04-14 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine
JPH04202124A (ja) * 1990-11-29 1992-07-22 Fuji Kagaku Kogyo Kk 噴霧乾燥造粒法による薬物放出の制御された製剤の製造法
AU1429092A (en) * 1991-02-04 1992-09-07 Timothy J Barberich Methods of use and compositions of r(-) fluoxetine
EP0720478A1 (en) * 1991-05-07 1996-07-10 Dynagen, Inc. A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
ATE173159T1 (de) * 1992-03-25 1998-11-15 Depomed Systems Inc Auf hydroxyethylzellulose basierende oralen arzneidosisformen mit verzoegerter wirkstoffabgabe
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
JPH06293633A (ja) * 1993-04-05 1994-10-21 Shin Etsu Chem Co Ltd 水性腸溶性エマルジョンの製造方法
US5362886A (en) 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
WO1995012385A1 (en) * 1993-11-03 1995-05-11 Isotech Medical, Inc. Microparticular pharmaceutical compositions in micellar form
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
US5508276A (en) * 1994-07-18 1996-04-16 Eli Lilly And Company Duloxetine enteric pellets
ES2082723B1 (es) * 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
JPH08109126A (ja) * 1994-10-07 1996-04-30 Amano Pharmaceut Co Ltd 耐衝撃性腸溶性顆粒剤およびこれを含有する錠剤
JPH08245423A (ja) * 1995-03-06 1996-09-24 Shionogi & Co Ltd 水系腸溶性コーティング液
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CO4940407A1 (es) 2000-07-24
MY118139A (en) 2004-09-30
PT102152B (pt) 2000-09-29
IL124073A (en) 2002-02-10
HU9800882D0 (en) 1998-05-28
GR980100188A (el) 1999-01-29
LU90245A1 (ro) 1998-11-30
SG72805A1 (en) 2000-05-23
TWI239838B (en) 2005-09-21
CH693018A5 (de) 2003-01-31
LT98058A (en) 1998-10-26
AT408068B (de) 2001-08-27
CA2234826C (en) 2000-12-19
GB9807939D0 (en) 1998-06-10
FI980846A0 (fi) 1998-04-16
CN1212834C (zh) 2005-08-03
CN1285189A (zh) 2001-02-28
AR011728A1 (es) 2000-08-30
SE522914C2 (sv) 2004-03-16
LT4477B (lt) 1999-03-25
SI9800128B (sl) 2000-04-30
DE19823940B4 (de) 2010-04-29
CA2234826A1 (en) 1998-11-29
RS49827B (sr) 2008-08-07
FI980846A (fi) 1998-11-30
NL1009259C2 (nl) 1998-12-01
DK176776B1 (da) 2009-08-10
LU90245B1 (fr) 2002-07-31
IE980284A1 (en) 2000-07-12
NO982197D0 (no) 1998-05-14
ZA983173B (en) 1999-10-15
DE19823940A1 (de) 1998-12-03
JP3210288B2 (ja) 2001-09-17
SE9801336L (sv) 1998-11-30
GB2325623A (en) 1998-12-02
YU16598A (en) 1999-11-22
HK1034902A1 (en) 2001-11-09
LV12176A (lv) 1998-12-20
PL192293B1 (pl) 2006-09-29
PL326134A1 (en) 1998-12-07
SE9801336D0 (sv) 1998-04-17
US5985322A (en) 1999-11-16
JPH10330253A (ja) 1998-12-15
PT102152A (pt) 1998-12-31
TR199800937A3 (tr) 1999-10-21
KR19980086622A (ko) 1998-12-05
GB2325623B (en) 1999-04-14
FR2763846A1 (fr) 1998-12-04
SI9800128A (sl) 1999-02-28
NO317743B1 (no) 2004-12-13
ATA93198A (de) 2001-01-15
ID20343A (id) 1998-12-03
AU6904898A (en) 1998-12-03
HUP9800882A2 (hu) 2000-03-28
BR9801989A (pt) 2000-02-08
ES2161574A1 (es) 2001-12-01
LV12176B (en) 1999-03-20
NZ330192A (en) 1999-08-30
RU2164405C2 (ru) 2001-03-27
ES2161574B1 (es) 2002-06-16
BE1011925A3 (fr) 2000-03-07
CN1161109C (zh) 2004-08-11
NO982197L (no) 1998-11-30
ITMI980908A1 (it) 1999-10-28
FI119971B (fi) 2009-05-29
UA48193C2 (uk) 2002-08-15
TR199800937A2 (xx) 1999-10-21
FR2763846B1 (fr) 2001-05-18
CN1200924A (zh) 1998-12-09
AU726690B2 (en) 2000-11-16
USRE39030E1 (en) 2006-03-21
SV1998000052A (es) 1999-03-16
HUP9800882A3 (en) 2000-07-28
PE75399A1 (es) 1999-08-17
CZ114398A3 (cs) 1998-12-16
CZ290582B6 (cs) 2002-08-14
KR100549473B1 (ko) 2006-03-23
US5910319A (en) 1999-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO120043B1 (ro) Pelete enterice de fluoxetină
US6254891B1 (en) Extended release acetaminophen
EA001506B1 (ru) Таблетка малеата тримебутина, покрытая оболочкой
ES2202915T3 (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden zafirlukast.
CN101143136A (zh) 帕罗西汀缓释微丸制剂
US20120003303A1 (en) Oral enteric antidepressant formulation
CN102772392A (zh) 一种阿比多尔缓控释胶囊及其制备方法
US8313766B2 (en) Oral antidepressant formulation with reduced excipient load
CN108096219A (zh) 一种雷诺嗪速释微丸制剂、制备方法
IE83510B1 (en) Fluoxetine enteric pellets
MXPA98003636A (es) Granulos entericos de fluoxetina
MXPA01002221A (en) Extended release acetaminophen