CZ290582B6 - Enterosolventní peleta s fluoxetinem, přípravek s jejím obsahem a jeho pouľití a ľelatinová tobolka obsahující takový přípravek - Google Patents
Enterosolventní peleta s fluoxetinem, přípravek s jejím obsahem a jeho pouľití a ľelatinová tobolka obsahující takový přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290582B6 CZ290582B6 CZ19981143A CZ114398A CZ290582B6 CZ 290582 B6 CZ290582 B6 CZ 290582B6 CZ 19981143 A CZ19981143 A CZ 19981143A CZ 114398 A CZ114398 A CZ 114398A CZ 290582 B6 CZ290582 B6 CZ 290582B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluoxetine
- enteric
- disorder
- pellet
- layer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Enterosolventn peleta s fluoxetinem sest v z: (a) j dra obsahuj c ho fluoxetin a alespo jeden farmaceuticky p°ijateln² excipient; (b) z p° padn odd luj c vrstvy; (c) z enterosolventn vrstvy sest vaj c z acet t-sukcin tu hydroxypropylmethylcelul zy a alespo jednoho farmaceuticky p°ijateln ho excipientu a (d) z p° padn kryc vrstvy. Je tak pops n p° pravek s obsahem takov²ch pelet a jejich pou it pro v²robu l iva k o et°ov n lid a elatinov tobolka obsahuj c takov² p° pravek.\
Description
Vynález se týká enterosolventních pelet s fluoxetinem, přípravu s obsahem takových pelet a jejich použití pro výrobu léčiva k ošetření lidí a želatinových tobolek obsahujících takový přípravek.
Dosavadní stav techniky
Fluoxetin. (N~methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylamin), je antidepresivní léčivo, které je uveřejněno například v US patentech č. 4 314 081 a 4 626 549. Účinek fluoxetinu je založen na jeho schopnosti selektivně inhibovat absorpci serotoninu neurony v centrálním nervovém systému. Fluoxetin se indikuje v USA a mnohých jiných zemích k ošetřování depresí a obsesivně-kompulzních poruch.
V USA v současné době jsou farmaceutické formy pro fluoxetin ve formě hydrochloridové soli dostupné jako tobolky a roztoky. Tabletový přípravek pro sloučeniny typu fluoxetinu je také uvažován v US patentu č. 4 314 081 (sloupec 16, řádky 52 až 55). Nedávno byla uveřejněna dispergovatelná tableta (viz patentová přihláška EPč. 693 281). Přípravek s prodlouženým uvolňováním fluoxetinu je nárokován v US patentu č. 4 847 092. Tablety s inhibitory absorpce serotoninu. které jsou potahované k opoždění absorpce a dezintegrace, aby „poskytly prodloužený účinek po delší dobu“, jsou obecně uvažovány v US patentu č. 4 444 778 (sloupec 6, řádek 10 a následující). Přípravky R-fluoxetinu jsou obecně uvažovány ve WO 92/13 452 (řízené uvolňování a prodloužené uvolňování - strana 19) a v US patentu č. 5 356 934 (sloupec 4). Podobná poučení pro S-fluoxetin se nacházejí v US patentu č. 5 104 899.
Enterosolventní farmaceutické přípravky se vyrábějí takovým způsobem, že produkt prochází nezměněn žaludkem pacienta a rozpouští se a rychle uvolňuje účinnou složku, jakmile opustí žaludek a vstoupí do tenkého střeva. Dlouho se používaly takové přípravky, existující obvykle ve formě tablet či pelet, kde účinná složka je ve vnitřní části tablety nebo pelety a je uzavřena ve filmu nebo plášti, „enterosolventním potahu“, který je nerozpustný v kyselých prostředcích, jako v žaludku, aleje rozpustný v téměř neutrálních prostředcích, jako v tenkém střevu.
Jisté obtíže vznikají při přípravě obvyklých enterosolventních přípravků fluoxetinu. Především bylo zjištěno, že fluoxetin reaguje s mnoha enterosolventními potahy za vytvoření pomalu rozpustného nebo dokonce nerozpustného potahu. Podobné reakce s enterosolventními obaly byly zpozorovány u jiných léčiv - duloxetinu, nortriptylinu, desipraminu, sertralinu a paroxetinu.
Duloxetin, podrobující se klinickému zkoušení jako kandidát ba antidepresivum, je (+)-N-methyl-3-(l-naftalenyloxy)-2-thiofenpropanamin, a běžně se používá jako hydrochloridová sůl. Enterosolventní potahovaný přípravek duloxetinu je nárokován v US patentu č. 5 508 276, aby se zabránilo degradaci sloučeniny kyselinou v žaludku.
Pro dlouhý poločas fluoxetinu bylo zaznamenáno, že jsou účinné jiné dávkové režimy než denní dávkování, zvláště pro udržovací dávkování. Například Burke a kol., Psychopharmacol. Bull., 31(3), 524 (1995) oznámil, že 60 mg hydrochloridu fluoxetinu podaného jednou týdně bylo stejně účinných jako 20 mg denně během udržovací terapie (tj. po osmi týdnech denního dávkování). Montgomery a kol., Eur. Arch. Psychiatry Clin, Neuroscience, 244(4), 211 (1994) oznámil, že 120 mg fluoxetinu podávaného dvakrát týdně bylo neefektivní pro léčbu rekurentní krátké deprese. K. redukci vedlejších účinků, sexuální dysfunkce, prosazoval Benazzi a kol., Pharmacopsychiatry, 27(6), 246(1994) 20 mg fluoxetinu týdně. Zatímco výše uvedené studie
-1 CZ 290582 B6 používaly jednoduché nebo násobné 20mg kapsle k poskytnutí indikované terapie, 60mg kapsle hydrochloridu fluoxetinu jsou například v jižní Africe dostupné pro léčení bulimie.
Pro dlouhý poločas fluoxetinu nebyla vnímána žádná potřeba skutečně připravit přípravek fluoxetinu umožňující delší pasáž. Zatímco tyto vyšší dávky fluoxetinu se ukázaly být účinnými mohly se připojit vedlejší účinky, jako je nauzea, pravděpodobně způsobená lokální iritací nebo zvýšenými plazmatickými hladinami krátce po podání. Proto nyní bylo uznáno, že přípravek s vyššími dávkami fluoxetinu (např. 60 až 120 mg), který oslabí počáteční uvolnění fluoxetinu, bude mít klinické výhody, tj. nejen že budou tyto přípravky umožňovat vhodné a účinné dávkování jednou týdně, ale budou mít výhodu menšího rozsahu vedlejších účinků.
Proto je tedy žádoucí získat přípravek, který by se mohl použít k poskytnutí vhodné jednotlivé dávky pro udržovací terapii navrhované ve výše uvedených článcích bez poskytnutí vzestupu nežádoucích vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Tento vynález byl vytvořen kvůli snaze řešit výše uvedené a jiné problémy a poskytnout kvalitnější enterosolventní přípravek fluoxetinu.
Předmětem vynálezu je enterosolventní peleta s fluoxetinem, která sestává:
a) z jádra obsahujícího fluoxetinu a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů;
b) z případné oddělující vrstvy;
c) z enterosolventní vrstvy sestávající z acetát-sukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů a
d) z případné krycí vrstvy.
Předmětem tohoto vynálezu je dále přípravek, který obsahuje určité množství enterosolventních pelet vymezených výše.
Předmětem vynálezu také je želatinová tobolka, která obsahuje výše zmíněný přípravek.
Předmětem tohoto vynálezu rovněž je použití svrchu uvedených enterosolventních pelet s fluoxetinem pro výrobu léčiva k ošetřování lidí trpících depresí, obsesivně-kompulzní poruchou, bulimií, bolestí, obsesivně-kompulzní poruchou osobnosti, poruchou posttraumatického stresu, hypertenzí, aterosklerózou, stavem úzkosti, anorexií, nervozitou, panickou a sociální fóbií, koktáním, poruchou spánku, chronickou únavou, Alzheimerovou nemocí, abúzem alkoholu, poruchou chuti kjídlu, úbytkem hmotnosti, agorafobií, ztrátou paměti, amnézií, kouřením, abstinenčním syndromem z vysazení nikotinu, poruchou nálady a/nebo chuti k jídlu spojených s premenstruačním syndromem, depresivní náladou a/nebo chutí na sladké spojenou s premenstruačním syndromem, poruchou nálady, chuti k jídlu nebo poruchami, které přispívají krecidivitě spojené s vysazením nikotinu, poruchou cirkadiánních rytmů, poruchou zábran osobnosti, hypochondirií, premenstruačním syndromem, poruchou luneámí fáze cyklu opožděním, poruchou premenstruační dysforie, trichotillománií, příznaky následujícími po přerušení podávání jiných antidepresiv, periodách agresivně-explozivních poruch, nutkavým hráčstvím, nutkavým utrácením, nutkavým sexem, zneužíváním psychotropních látek, sexuálními poruchami, schizofrenií, předčasnou ejakulací nebo psychiatrickými příznaky zvolenými ze stresu, starostí, zlosti a ztráty citlivosti a chyběním mentální nebo somatické energie.
-2CZ 290582 B6
Tento vynález nyní bude popsán podrobněji.
Tento vynález poskytuje enterosolventní peletu fluoxetinu, která obsahuje enterosolventní vrstvy sestávající z acetát-sukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCAS) a farmaceuticky přijatelného excipientu.
Způsob výroby enterosolventní pelety fluoxetinu zahrnuje kroky:
a) poskytnutí jádra sestávaného z fluoxetinu a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů;
b) volitelně, nanesení oddělující vrstvy na jádro, sestávající z jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů;
c) nanesení enterosolventní vrstvy sestávající z HPMCAS a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, kde HPMCAS je nanášen jako vodný roztok nebo suspenze a nanášení se uskutečňuje v zařízení typu fluidního lože;
d) volitelně, nanesení krycí vrstvy.
V celém tomto spise budou všechna vyjádření procent, poměru, podílu a podobně, v hmotnostních jednotkách, pokud nebude uvedeno jinak. Vyjádření podílů enterosolventního výrobku budou vztažena na výrobek ve vysušené formě po odstranění vody, ve které je rozpuštěno nebo dispergováno mnoho složek.
Tento vynález uvažuje o přípravcích obsahujících fluoxetin přednostně jako hydrochloridovou sůl, nicméně, jak bude zhodnoceno kvalifikovaným odborníkem, mohly by se použít jiné formy solí nebo forma volné báze k získání stejného užitečného účinku poskytnutého tímto vynálezem.
Navíc solváty fluoxetinu nebo jeho solí, stejně jako volná báze, soli a/nebo solváty jednotlivých izomerů fluoxetinu, jmenovitě R-fluoxetinu a S-fluoxetinu, jsou uváženy tímto vynálezem (viz například Robertson a kol., J. Med. Chem., 31, 1 412 (1988)). V celém tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, výraz „fluoxetin“ uvažuje všechny takové formy, ačkoliv hydrochlorid fluoxetinu je nepochybně nejvíce upřednostňovaným ztělesněním tohoto vynálezu.
Použije-li se v tomto popisu výraz „cukr“, vztahuje se cukr jiný, než redukující cukr. Redukující cukr je sacharid, který redukuje Fehlingovo (nebo Benediktovo) nebo Tollensovo činidlo. Všechny monosacharidy jsou redukující cukry, stejně jako většina disacharidů s výjimkou sacharózy. Takovým běžným cukrem, používaným často jako pojivo nebo plnivo, je laktóza. Tento excipient je zvlášť užitečný pro tablety, protože se dobře lisují, je jak ředidlem tak i pojivém, a je levný. Nicméně je to redukující cukr a bylo nalezeno, že časem fluoxetin vzájemně reaguje s laktózou jak za teploty místnosti, tak za podmínek urychlení stability (teplo). Proto vyhnutí se laktóze a jiným redukujícím cukrům u přípravků obsahujících fluoxetin je rozhodující pro tento vynález. Jak je pojednáno níže, upřednostňovaným cukrem je sacharóza.
Různé součásti a vrstvy pelety budou jednotlivě projednány jak uvedeno dále, společně se způsoby přidávání odlišných přísad k vytvoření pelety fluoxetinu.
Upřednostňované jádro pro peletu se připravuje nanesením vrstvy obsahující fluoxetin na inertní jádro. Taková inertní jádra se obvykle používají ve farmaceutické vědě, a rychle se nakupují ve všech průmyslových zemích. Nejvíce upřednostňované jádro se připravuje ze škrobu a sacharózy pro použití v cukrářství, stejně jako ve farmaceutické výrobě. Nicméně, mohou se použít jádra zjakéhokoliv farmaceuticky přijatelného excipientu, zahrnujícího například mikrokrystalickou celulózu, rostlinné gumy, vosky a podobně. Primární vlastnost inertního jádra je být inertní,
-3CZ 290582 B6 s ohledem jak na fluoxetin, tak na ostatní excipienty v peletě, a s ohledem na pacienta, který nakonec spolkne peletu.
Rozměr jádra závisí samozřejmě na požadovaném rozměru vyráběné pelety. Obvy kle mohou být malé, jako 0,1 mm, nebo velké, jako 2 mm. Upřednostňovaná jádra jsou od přibližně 0,3 do přibližně 0,8 mm, aby poskytly hotové pelety v požadovaném rozmezí velikostí od přibližně 0,5 do přibližně 1,5 mm v průměru.
Pro jádra se vždy upřednostňuje, aby byly v přiměřeně úzké distribuci rozměrů částic, aby se zlepšila rovnoměrnost různých nanášených potahů a homegenita konečného produktu. Například se jádra mohou specifikovat rozmezími velikosti částic, jako například rozměrem částice od 0,833 do 0,912 mm (od 18 do 20 mesh), od 0,645 do 0,833 mm (od 20 do 25 mesh), od 0,542 do 0,645 mm (od 25 do 30 mesh) nebo od 0,417 do 0,542 mm (od 30 do 35 mesh), k získání přijatelných distribucí velikostí různých absolutních rozměrů.
Míra jader určených k použití samozřejmě závisí na hmotnostech a tloušťkách nanášených vrstev, obvykle jádra tvoří od přibližně 10 do přibližně 70% produktu. Přednostně náplň jader reprezentuje od přibližně 15 do přibližně 45 % výrobku.
Jestliže výroba pelety začíná inertními jádry, fluoxetin se potahuje na jádra za získání konečné koncentrace léčiva obvykle oď přibližně 10 až do přibližně 25 % produktu. Množství fluoxetinu samozřejmě závisí na požadované dávce léčiva a množství pelet, které je žádoucí podat. Dávka fluoxetinu je v rozmezí od 20 do 100 mg (ekvivalentní bázi), běžněji od 80 až do 90 mg, a obvyklé množství pelet je takové množství, které se obyčejně udrží v želatinových kapslích. Srovnání objemu želatinových kapslí a požadovaných dávek vede farmaceuticky k rozmezí koncentrací od přibližně 15 % do přibližně 25 % fluoxetinu v tomto výrobku.
Jistá pozornost musí být věnována velikosti částic fluoxetinu. Sloučenina se může vysrážet v podobě jehličkovitých krystalů, které mohou být docela velké. Potahování jader fluoxetinu ve formě velkých jehliček může být obtížné, a je záhodno rozdrtit nebo jinak redukovat velikost částic fluoxetinu na méně než přibližně 50 pm před jeho použitím v tomto vý robku a postupu.
Vhodný způsob potahování jader fluoxetinem je způsob „práškového potahování“, kdy se jádra zvlhčí lepivou tekutinou nebo pojivém, fluoxetin se nanese jako prášek a směs se vysuší. Tento způsob se pravidelně provádí v praxi průmyslové farmacie a denně se používá vhodné zařízení.
Takové zařízení se opravdu používá v některých krocích tohoto postupu a bude o něm zde tudíž detailně pojednáno. V historii se tento způsob prováděl v běžných nanášecích pánvích podobných těm, které se používaly při způsobech potahování cukrem. Tento způsob se může použít k přípravě pelet, ale toto zařízení má méně výkonné vzdušné proudění a schopnosti sušení, které limitují nanášené podíly a mohou být příčinou delších časů procesu, aby se minimalizovala aglomerace.
Jinak se tento produkt může vyrobit v zařízení fluidní komory (za použití rotačního procesoru), nebo v zařízení šrotujícími deskami, jako je Freundův CF-granulátor (Vector Corporation, Marion, Iowa). Takové zařízení se obvykle skládá z válce, jehož dno tvoří otáčivá deska. Pohyb množství potahovaných částic se zajišťuje třením masy mezi nepohyblivou stěnou válce a jeho otáčivým dnem. Způsob se může provádět aplikací horkého vzduchu k vysušení hmoty a kapaliny se mohou vstřikovat na masu a být v rovnováze vůči stupni sušení jako v případě fluidního lože.
Když se nanáší práškový potah, množství pelet se v tomto případě udržuje v lepivém stavu a prášek na ně přilne, fluoxetin se v tomto případě nanáší kontinuálně nebo opakovaně a přilne na lepivé pelety. Po nanesení veškerého fluoxetinu se postřik zastaví a masa se nechá vysušit
-4CZ 290582 B6 v proudu vzduchu. Může být vhodné nebo příhodné přidat k fluoxetinu nějaké inertní práškové hmoty.
Pomocné pevné látky mohou byt přidány do vrstvy s fluoxetinem. Tyto pevné látky mohou být přidány k usnadnění potahovacích procesů, stejně jako jsou nutné k usnadnění toku, snížení statického náboje, pomáhají vytvořit objem a hladký povrch. Mohou se použít inertní substance, jako jsou mastek, kaolin, oxid titaničitý, maziva, jako jsou stearát hořečnatý, jemně rozdrobněný oxid křemičitý, zesítěný povidon a neredukující cukry, například sacharóza. Množství těchto látek jsou v rozmezí přibližně několika desetin procenta produktu, až do asi 20 % produktu. Takové pevné látky by měly mít požadovanou velikost částic méně než 50 pm k vytvoření hladkého povrchu.
Fluoxetin se vyrábí tak, aby přilnul k jádrům postřikem farmaceutickým excipientem, který je lepivý a přilnavý, je-li zvlhčen, a vysychá do pevného, spojitého filmu. Farmaceutičtí vědci jsou obeznámeni s mnoha takovými látkami, většinou polymery a běžně je používají. Tyto výhodné polymery zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a polyvinylpyrrolidon. Další takové látky zahrnují například methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, arabskou gumu a želatinu. Množství adhezního excipientu je v rozmezí přibližně od 4% do 12% produktu a závisí z velké části na množství fluoxetinu, který se nanáší na jádro.
Fluoxetin se může upevnit na jádra také postřikem suspenzí obsahující fluoxetin suspendovaný v roztoku excipientů fluoxetinové vrstvy, rozpuštěných nebo suspendovaných v dostatku vody, aby se vytvořila rozprášitelná suspenze. Taková suspenze se může rozmělnit strojem přizpůsobeným pro mletí suspenzí za účelem snížit velikost částic fluoxetinu. Mletí v podobě suspenze je žádoucí, neboť to zabraňuje tvorbě prachu a obsahových problémů, které vznikají při rozmíchání suchých prachovitých látek. Upřednostňovaný způsob nanášení této suspenze je v klasickém farmaceutickém fluidním potahovacím zařízen, jako je například Wursterův aparát, které se jednoduše skládá z vertikálního válce se dnem propustným pro vzduch a vzhůru směřujících rozprašovacích trysek nad dnem, nebo dolů směřujících rozprašovacích trysek namontovaných nad produkovanou masou. Válec je naplněn částicemi určenými k potahování, dostatečný objem a nanášená tekutina se vstřikuje na masu. Teplota proudícího vzduchu je vyvážená s rychlostí postřiku, aby se udržela masa pelet nebo tablet na požadovaném stupni zvlhčení a lepivosti při vytváření potahu.
Na druhé straně, jádro může tvořit jednotlivou částici, ve které je fluoxetin inkorporován. Taková jádra se mohou připravit granulačními technikami, které jsou ve farmaceutické vědě široce rozšířené, zvláště při přípravě zrněného materiálu pro lisované tablety. Velikosti částic jader je příliš malá pro přípravu technikami lisování, ale jádra se mohou připravit přimíšením fluoxetinu do množství farmaceutických excipientů, zvlhčením masy vodou nebo rozpouštědlem, sušením a rozdrcením masy na částice o určité velikosti a stejném velikostním rozmezí, jak je popsáno výše pro inertní jádra. To se může uskutečnit způsobem extruze nebo marumerizace.
Jádro pelety se může také připravit smísením fluoxetinu s obvyklými farmaceutickými přísadami k získání požadované koncentrace farmaceutickými přísadami k získání požadované koncentrace a formováním směsi do jader požadované velikosti běžnými postupy nebo způsobem, který popsal R. E. Sparks a kol., US patenty č. 5 019 302 a 5 100 592, začleněnými zmínkou na tomto místě.
Oddělující vrstva mezi jádrem obsahujícím fluoxetin a enterosolventí vrstvou se nevyžaduje, ale je upřednostňovaným rysem přípravku. Funkcí oddělující vrstvy, je-li požadována, je poskytnout hladký podklad pro nanesení enterosolventní vrstvy, prodloužit rezistenci pelet vůči kyselým podmínkám a zlepšit stabilitu snížením interakcí mezi léčivem a enterosolventním polymerem v enterosolventní vrstvě.
-5CZ 290582 B6
Vyhlazující funkce oddělující vrstvy je pouze mechanická, jejím úkolem je zlepšit pokrytí enterosolventní vrstvou a vyhnout se ztenčeným místům v ní, způsobeným hrboly a nepravidelnostmi na jádře.
Když se může vyrobit hladší jádro a bez nepravidelností, je třeba méně materiálu v oddělující vrstvě a potřebě vyhlazující vlastnosti oddělující vrstvy může být zcela odstraněna, je-li rozměr částic fluoxetinu mimořádně jemný a jádro se vyrobí opravdu kulovité, tak přesně, jak je to jen možné.
Zjistilo se, že přidá-li se do oddělující vrstvy farmaceuticky přijatelný neredukující cukr, rezistence pelety vůči kyselým podmínkám se zřetelně a překvapivě zvýší. Podle toho se může takový cukr začlenit do oddělující vrstvy nanášené na jádra, buďto ve formě prachové směsi, nebo rozpuštěný jako součást nastřikované kapaliny. Oddělující vrstva obsahující cukr může snížit množství enterosolventního polymeru požadovaného získání stanoveného stupně rezistence vůči kyselině. To tudíž výrazně snižuje výdaje na tento připravený výrobek. Použití menšího množství enterosolventního polymeru snižuje jak ceny materiálu a dobu přípravy, tak také snižuje množství polymeru přístupného k reakci s fluoxetinem. Inhibice některé z interakcí jádro/enterosolventní vrstva je mechanická. Oddělující vrstva fyzikálně udržuje složky v jádře a enterosolventních vrstvách před vstupem do přímého vzájemného kontaktu. V některých případech může oddělující vrstva jádra nebo enterosolventní vrstvy, které se rozpustily ve vlhkém výrobku. Oddělující vrstva se také může použít jako světlo-nepropouštějící bariéra pomocí látek, jako je oxid titaničitý, oxidy železa a podobně.
Obvykle se oddělující vrstva skládá z koherentních nebo polymemích materiálů a jemně práškovaných pevných excipientů, které představují plniva. Použije-li se v oddělující vrstvě cukr, nanáší se ve formě vodného roztoku a představuje celý koherentní materiál nebo jeho část, který slepuje dohromady oddělující vrstvu. Vedle cukru nebo místo něj se může v oddělující vrstvě také použít polymemí materiál. Například se mohou ke zvýšení adherence a soudržnosti oddělující vrstvy v malých množstvích použít látky jako hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulóza a podobně.
Dále je vhodné v oddělující vrstvě použít plnivo ke zvýšení hladkosti a pevnosti vrstvy. Látky jako jemně práškovaný mastek, oxid křemičitý a podobně jsou všeobecně přijaté jako farmaceutické excipienty a mohou se přidat, za vhodných okolností, k doplnění a vyhlazení oddělující vrstvy.
Obvykle může být množství cukru v oddělující vrstvě v rozmezí od přibližně 2 % do přibližně 10 % produktu, použije-li se pouze cukr a množství polymemího nebo jiného lepivého materiálu může být v rozmezí od přibližně 0,1 do přibližně 5 %. Množství plniva, jako například mastku, by mělo být v rozmezí od přibližně 5 do přibližně 15%, vztaženo na konečnou hmotnost produktu.
Oddělující vrstva se může nanášet postřikem vodnými roztoky cukru nebo polymerního materiálu a zaprášením v plnivu, jak bylo popsáni v přípravě fluoxetinové vrstvy. Hladkost a homogenita oddělující vrstvy se může zlepšit, avšak jen tehdy, je-li plnivo důkladně dispergováno jako suspenze v roztoku cukru a/nebo polymerního materiálu a suspenze se rozprašuje na jádro a suší za použití zařízení, jak je popsáno výše v přípravě jader s fluoxetinovými vrstvami.
Enterosolventní vrstva se skládá z enterosolventního polymeru, který se musí vybírat tak, aby byl kompatibilní s fluoxetinem, jak je zmíněno výše. Polymer musí jen malý počet zbytků karboxylové kyseliny na jednotku hmotnosti nebo na opakující se polymerní skupinu. Upřednostňovaným enterosolventním polymerem je acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCAS), který je definován jako látka obsahující ne méně než 4 % a ne více než 28 % skupin sukcinátu, které jsou jedinými volnými karboxyskupinami ve sloučenině, viz Japanese Standarts of Pharmaceutical Ingredients 1991, str. 1 216 až 1 221, Standart č. 19026.
-6CZ 290582 B6
HPMCAS je dostupný od Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokio, Japonsko, pod ochrannou známkou AQOAT. Je k dispozici ve dvou stupních velikosti částic a třech rozmezích molekulových hmotností. Jakost L s číselnou střední molekulovou hmotností 93 000 se používá v předložených příkladech, ale očekává se použitelnost jiných jakostí.
Enterosolventní polymery se mohou nanášet jako potahy z vodných suspenzí, z roztoků vodných nebo organických rozpouštědel, nebo jako prášek. Nanášení z organických rozpouštědel není v současnosti ve farmaceutickém průmyslu úplně oblíbené kvůli ceně rozpouštědla a obtížnosti buď v tom, jak naložit s parami rozpouštědla nebo jak znovu získat odpařené rozpouštědlo. Proto zde nebude uvedeno žádné detailní pojednání o nanášení enterosolventní vrstvy z organických rozpouštědel, ale vědci v oblasti farmacie poznají, že takové nanášení je zcela možné, jestliže to okolnosti dovolují.
Enterosolventní polymer se může nanášet způsobem popsaným v Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. (Obara a kol., Poster PT6115, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, 27. až 31. října 1996). Jestliže je enterosolventní polymer nanášen jako prášek, je enterosolventní polymer přidáván přímo v pevném stavu k tabletám či peletám, zatímco plastifikátor je současně nastřikovýámn na tablety nebo pelety. Vklad pevných enterosolventních částic je potom přeměněn na film vytvrzováním., Vytvrzování se uskutečňuje postřikem tablet nebo pelet malým množstvím vody a následným ohřátím tablet nebo pelet po kratší dobu. Tato metoda nanášení enterosolventního obalu se může provádět za využití stejného typu zařízení, jak je popsáno výše v přípravě jader s fluoxetinovými vrstvami.
Jestliže se enterosolventní polymer nanáší jako vodná suspenze, vzniká často problém v získání celistvého, koherentního filmu. Je proto velmi žádoucí získat jemný stupeň velikosti částic nebo rozmělnit částice polymeru před nanášením na velmi malou velikost. Je možné buďto rozmělnit suchý polymer, jako v mlýně se stlačením vzduchem, nebo připravit suspenzi a rozmělnit polymer v suspenzní formě. Rozmělňování suspenze se obvykle upřednostňuje, zvláště proto, že se může použít ve stejném kroku k rozmělnění podílu plniva v enterosolbentní vrstvě. Je žádoucí snížit průměrnou velikost částic enterosolventního polymeru na rozmezí od přibližně 1 pm do přibližně 5 pm, přednostně na ne větší než 3 pm.
Když se enterosolventní polymer nanáší ve formě suspenze, je důležité zajistit, aby suspenze zůstala homogenní, a takové podmínky, které dovolí, že se nevyskytne aglomerace polymeru. Tato preventivní opatření zahrnují udržení suspenze ve stavu pozvolného míšení, ale ne míšení tak prudkého, aby se vytvořila pěna, a zajištění, že se suspenze nezastaví například v tělech trysek, nebo v rozšíření dávkovacího ventilu. Často se budou polymery ve formě suspenze srážet, stane-li se suspenze příliš horkou a kritická teplota má být v jednotlivých případech 30 °C nízká. Protože rozprašovací trysky a hadičky se v používaném zařízení typu fluidního lóže vystavují horkému vzduchu, musí se vynaložit péče na ochlazení hadičky a trysky k zajištění, že se suspenze bude pohybovat svižně zařízením. Zejména použije-li se HPMCAS, je žádoucí ochladit suspenzi před nanášením pod 20 °C, ochladit hadičku a trysku tím, že se jimi přečerpá trocha studené vody před započetím čerpání suspenze a použít hadičku o tak malém průměru, že rozprašovaný podíl dovolí, že suspenze bude udržována v rychlém pohybu hadičkou.
V tomto vynálezu se však upřednostňuje nanášet enterosolventní polymer jako vodný roztok vždy, když to tak lze provést. V případě HPMCAS rozpuštění polymeru se může získat neutralizací polymeru, přednostně amoniakem. Neutralizace polymeru se může dosáhnout pouze přidáním amoniaku, přednostně ve formě vodného hydroxidu amonného, k suspenzi polymeru ve vodě; úplná neutralizace má za následek úplné rozpuštění polymeru při pH okolo 5,7 až 5,9. Dobré výsledky se také získají, je-li polymer částečně neutralizován, přidáním menšího množství amoniaku, než je jemu ekvivalentní. V takovém případě zůstává polymer, který nebyl neutralizován, v suspendované formě, suspendovaný v roztoku neutralizovaného polymeru. Jak je zmíněno dříve, použije-li se tento způsob, je samozřejmě důležité kontrolovat velikost částic polymeru. Použití neutralizovaného polymeru snadněji poskytuje hladkou, spojitou vrstvu, než
-7CZ 290582 B6 použije-li se suspendovaný polymer a použití částečně neutralizovaného polymeru poskytuje střední stupně hladkosti a spojitosti. Vynikající výsledky se mohou obdržet od částečně neutralizovaného enterosolventního polymeru zvláště tehdy, nanáší-li se enterosolventní vrstva na velmi hladkou oddělující vrstvu.
Míra neutralizace se může lišit v rozsahu za vyloučení nepříznivého ovlivnění výsledků nebo snadnosti postupu. Například v tomto vynálezu se upřednostňuje postup s od přibližně 25% do přibližně 100% mírou neutralizace. Další upřednostňovaný stav je od přibližně 45% do přibližně 100% neutralizace a další upřednostňovaný stav je od přibližně 65 % do přibližně 100 %. Ještě další upřednostňovaná míra neutralizace je od přibližně 25 % do přibližně 65 %. Je ale nalezeno, že enterosolventní polymer ve vzniklém produktu po vysušení je neutralizován v menší míře, než při nanášení. Při nanášení neutralizovaného nebo částečně neutralizovaného HPMCAS je v konečném produktu neutralizováno od přibližně 0 % do přibližně 25 HPMCAS, přednostně je neutralizováno od přibližně 0 % do přibližně 15 %.
Většina enterosolventních polymerů vyžaduje pro nejlepší výsledky přidání plastifikátorů. V případě HPMCAS je upřednostňovaným plastifikátorem triethylcitrát, používaný v množství až do přibližně 15 % až 30 % množství enterosolventního polymeru při aplikaci vodné suspenze. Použije-li se neutralizovaná HPMCAS, mohou se požadovat nižší hladiny nebo žádné plastifikátory.
Běžně se také používají minoritní přísady, jako například odpěňovadla, suspendační látky, je-li polymer v suspendované formě a surfaktanty k přispění k hladkosti filmu. Například silikovaná odpěňovadla, surfaktanty, jako je polysorbát 80, laurylsíran sodný a podobně a suspendační látky, jako například karboxymethylcelulóza, rostlinná guma a podobně se mohou použít v množství v obvyklém rozmezí až do 1 % produktu.
Obvykle se doplňuje enterosolventní vrstva práškovitými excipienty, jako například mastkem, glycerylmonostearátem nebo hydratovaným oxidem křemičitým k vytvoření tloušťky vrstvy, kjejímu zpevnění, ke snížení statického náboje a ke snížení koheze částic. Množství těchto pevných látek v rozmezí od přibližně 1 % do přibližně 10% konečného produktu se mohou přidat ke směsi enterosolventního polymeru, zatímco množství samotného enterosolventního polymeruje obvykle v rozmezí od přibližně 5 % do přibližně 25 %, více přednostně od přibližně 10 % do přibližně 20 %.
Nanášení enterosolventní vrstvy na pelety se řídí stejným obecným postupem popsaným dříve, za použití zařízení typu fluidního lože se současným nástřikem roztoku nebo suspenze enterosolventního polymeru a sušení horkým vzduchem. Teplota sušícího vzduchu a teplota cirkulující masy pelet by se měla udržovat v mezích doporučovaných výrobcem enterosolventního polymeru.
Krycí vrstva přes enterosolventní vrstvu není nutná v každém případě, ale často zlepšuje vzhled produktu a zacházení s ním, skladování a manipulovatelnost a také může poskytovat další výhody. Nejjednodušší krycí vrstva je jednoduše přibližné množství méně než 1 % antistatické přísady, jako například mastku nebo oxidu křemičitého, prostě rozprášeného na povrchu pelet. Další jednoduchou krycí vrstvou je malé množství, přibližně 1 % vosku, jako například včelího vosku, naneseného v roztaveném stavu na cirkulující masu pelet k podpoře vyhlazení pelet, ke snížení statického náboje, k předcházení jakéhokoliv tendenci vzájemného slepování pelet a ke zvýšení hydrofobnosti povrchu.
Komplexnější krycí vrstvy mohou představovat konečnou nastřikovanou vrstvu přísad. Například se může nanášet tenká vrstva polymemího materiálu, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon a další, v množství, jako je od přibližně 2% do přibližně 10%. Polymemí materiál může také nést suspenzi neprůhledného materiálu, plniva, jako například mastku, nebo barvicího materiálu, zvláště neprůhledné jemně rozptýlené barvivo, jako například červený nebo
- 8 CZ 290582 B6 žlutý oxid železa. Tato vrstva se rychle rozpustí v žaludku, opouští enterosolventní vrstvu chránící fluoxetin, ale poskytuje produktu dodatkovou míru farmaceutické elegance a ochrany před mechanickým poškozením.
Nanášené krycí vrstvy na tento produkt jsou v podstatě stejných typů běžně používaných ve farmaceutické vědě k hlazení, uzavírání a barvení enterosolventních produktů, a mohou se připravit a nanášet obvyklými způsoby.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady předkládají přípravu počtu odlišných enterosolventních granulí v pojetí tohoto vynálezu. Příklady jsou zamýšleny k dalšímu osvětlení těchto enterosolventních pelet a jejich způsobů výroby, doplňující obměny v pojetí vynálezu budou ozřejměny vědcům v oblasti 15 farmacie a jejich příprava bude v kompetenci vědce.
Pro každý příklad bude nejprve podán soupis materiálů, který bude vyjádřen množstvím každé složky použité k přípravě jednoduché dávky granulí. Následně po soupisu materiálů bude popsán způsob, dané zařízení a velikost dávky, používané v různých stadiích výroby.
Příklad 1
Tobolka s obsahem 90 mg báze fluoxetinu
Soupis materiálů jádra sacharóza-škrob nerovnoměrná, rozměr částic
0,417 až 0,542 mm (30 až 35mesh) | 134,15mg |
fluoxetinová vrstva | |
fluoxetin | 100,58 mg |
sacharóza | 25,72 mg |
hydroxypropylmethylcelulóza | 12,89 mg |
oddělující vrstva | |
hydroxypropylmethylcelulóza | 9,45 mg |
sacharóza | 28,24 mg |
mastek rozměr částic | |
0,032 mm (500 mesh) | 50,21 mg |
enterosolventní vrstva | |
HPMCAS-LF | 65,66 mg |
triethylcitrát | 13,14 mg |
mastek, rozměr částice | |
0,032 mm (500 mesh) | 19,66 mg |
krycí vrstva | |
směs bílého barviva (HPMC+oxid titaničitý) | 43,02 mg |
HPMC | 10,78 mg |
mastek | stopy 513,50 mg |
Fluoxetinová vrstva byla vytvořena suspendováním 25 % hmotnostních chloridu fluoxetinu ve 30 fixačním roztoku sestávajícím z 6,4 % hmotnostních sacharózy a 3,22 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC). Vzniklá suspenze se potom promlela mlýnem Coball Milí (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Švýcarsko) model MS-12 ke snížení velikosti částic objemu léčiva. Rozemletá suspenze se nanášela na 1,5 kg nerovnoměrných jader ze sacharózy
-9CZ 290582 B6 a škrobu v sušárně s fluidním ložem, která byla opatřena Wursterovou kolonou. Po dokončení nanášení požadovaného množství suspenze hydrochloridu fluoxetinu se jádra pelet s Fluoxetinem úplně vysušila v sušárně s fluidním ložem.
Oddělující vrstva, která se skládá z 12 % hmotnostních mastku, 6,75 % hmotnostních sacharózy a 2,25 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy se potom nanášela jako vodná suspenze na jádra s fluoxetinem. Po dokončení nanášení požadovaného množství suspenze se pelety úplně vysušily v sušárně s fluidním ložem.
Vodná suspenze enterosolventního obalu se skládá z 6 % hmotnostních acetát-sukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy typu LF, 1,8% hmotnostních mastku, 1,2 %0 hmotnostních triethylcetrátu, který byl úplně neutralizován přidáním 0,47 % hmotnostních hydroxidu amonného. Tato suspenze enterosolventního obalu se nanášela na pelety s fluoxetinem obalené oddělující vrstvou. Po dokončení nanášení požadovaného množství suspenze enterosolventního obalu se pelety kompletně vysušily v sušárně s fluidním ložem a bylo přidáno malé množství mastku ke snížení statického náboje.
Potom se nanášela krycí vrstva, skládající se ze směsi 8 % hmotnostních bílého směsného barviva (sestávajícího z oxidu titaničitého a hydroxypropylmethylcelulózy) a 2 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy. Po dokončení nanášení požadovaného množství suspenze barevného potahu se pelety úplně vysušily v sušárně s fluidním ložem a bylo přidáno malé množství mastku ke snížení statického náboje. Výsledné pelety se zkoušely na obsah fluoxetinu a plnily do tobolek k poskytnutí 90 mg báze fluoxetinu.
Příklad 2
Tobolka s obsahem 90 mg báze fluoxetinu
Soupis materiálů jádra sacharóza-škrob nerovnoměrná, rozměr částic 0,417 až 0,542 mm (30 až 35 mesh) fluoxetinová vrstva hydrochlorid fluoxetinu sacharóza hydroxypropylmethylcelulóza oddělující vrstva hydroxypropylmethylcelulóza sacharóza mastek, rozměr částice 0,032 mm (500 mesh) enterosolventní vrstva
HPMCAS-LF triethylcitrát mastek, rozměr částice 0,032 mm (500 mesh) krycí vrstva směs bílého barviva (HPMC+oxid titaničitý)
HPMC mastek
134,19 mg
100,62 mg
25.77mg
12.89mg
6,12 mg
18,27 mg
32,49 mg
74.89mg
14,96 mg
21.77mg
43,02 mg
10.78 mg stopy
493,65 mg
Produkt se vyráběl v podstatě podle způsobu použitého v příkladu 1.
-10CZ 290582 B6
Příklad 3
Tobolka s obsahem 90 mg fluoxetinu
Soupis materiálu jádra sacharóza-škrob nerovnoměrná, rozměr částice 0,417 až 0,542 mm (30až35mesh) fluoxetinová vrstva hydrochlorid fluoxetinu 100,60 mg sacharóza 25,75mg hydroxypropylmethylcelulóza 12,85mg oddělující vrstva hydroxypropylmethylcelulóza 9,48mg sacharóza 28,38 mg mastek, rozměr částice 0,032 mm (500 mesh) 50,45 mg enterosolventní vrstva
HPMCAS-LF 66,78mg triethylcitrát 13,36mg mastek, rozměr částice 0,032 mm (500 mesh) 20,01mg krycí vrstva směs bílého barviva (HPMC+oxid titaničitý) 44,30mg
HPMC 11,09mg mastek stopy
504,06 mg
Produkt se vyráběl v podstatě podle způsobu použitého v příkladě 1 s tím rozdílem, že způsob byl prováděn ve větším měřítku a započet s 25 kg nerovnoměrných jader ze sacharózy a škrobu.
V obecnějších vyjádřeních, tento vynález poskytuje tento přípravek:
Tobolka s obsahem 90 mg fluoxetinu
Soupis materiálů jádra sacharóza-škrob nerovnoměrná, rozměr částice 0,0417 až 0,542 mm (30 až 35 mesh) fluoxetinová vrstva hydrochlorid fluoxetinu sacharóza hydroxypropylmethylcelulóza oddělující vrstva hydroxypropylmethylcelulóza sacharóza mastek, rozměr částice 0,032 mm (500 mesh) enterosolventní vrstva
HPMCAS-LF triethylcitrát mastek, rozměr částice 0,032 mm (500 mesh) krycí vrstva směs bílého barviva (HPMC+oxid titaničitý)
HPMC mastek
100-150 mg
100,5-100,8 mg
20-30 mg
10-15 mg
4- 12 mg
15-35 mg
25-60 mg
60-90 mg
10-20 mg
15-25 mg
35-55 mg
5- 15 mg stopy
-11 CZ 290582 B6
Pelety vyráběné podle příkladů výše uvedených a želatinové tobolky plněné různými dávkami těchto pelet byly důsledně vyzkoušeny ve farmaceutické vědě obvy klým způsobem. Výsledky stabilních testů ukazují, že pelety a tobolky mají dostačující stabilitu při skladování, distribuci, obchodu a použití v běžném farmaceutickém způsobu.
Zkoušení dále ukazuje, že pelety a tobolky splňují obvyklé testy enterosolventní ochrany v převažujících podmínkách žaludku. Také se ukázalo, že pelety uvolňují svůj obsah fluoxetinu výhodně rychle při vystavení podmínkám převažujícím v tenkém střevě. Proto byl tento vynález předveden k řešení problémů, na které se narazilo dříve při přípravě jiných pelet s fluoxetinem.
Přípravek podle tohoto vynálezu se může použít k ošetření lidí trpících depresí (kam se zařazuje těžká deprese - ojedinělí příhoda, rekurentní a melancholická), atypická, dysthymie, larvovaná, agitovaná, opožděná, choroba přidružená k rakovině, diabetů nebo následující po infarktu myokardu, involuce bipolámí, psychotické deprese, endogenní a reaktivní), obsesivně-kompulzní poruchou nebo bulimií. Navíc se přípravek může použít k ošetřování lidí trpících bolestí (podán samostatně nebo v kombinaci s morfinem, kodeinem nebo dextropropoxyfenem), obsesivněkompulzní poruchou osobnosti, posttraumatickým vyčerpáním, hypertenzí, aterosklerózou, stavem úzkosti, nervozitou, panickou a sociální fóbií, koktáním, poruchou spánku, chronickou únavou, Alzheimerovou nemocí, abúzem alkoholu, poruchou chuti k jídlu, úbytkem hmotnosti, agorafobií, ke zlepšení paměti, amnézií při odvykání kouření, abstinenčním syndromem z vysazení nikotinu, poruchou nálady a/nebo chuti k jídlu spojených s premenstruačním syndromem, depresivní násadou a/nebo chutí na sladké spojenou s premenstruačním syndromem, poruchou nálady,m chuti k jídlu nebo poruchami, které vedou k recidivě spojené s vysazením nikotinu, poruchou cirkadiánních rytmů, poruchou zábran osobnosti, hypochondrií, premenstruačním syndromem (PMS), poruchou luteální fáze cyklu opožděním, prementruační dysforií, trichortillomanií, příznaky následujícími po přerušení podávání jiných antidepresiv, periodách agresivně-explozívních poruch, nutkavým hráčstvím, nutkavým utrácením, nutkavým sexem, zneužíváním psychotropních látek, sexuálními poruchami, schizofrenie, předčasnou ejakulací nebo psychiatrickými příznaky zvolenými ze stresu, starostí, zlosti a ztráty citlivosti a chyběním mentální nebo psychické energie.
Přestože se samozřejmě rozumí, že množství právě podaného fluoxetinu bude určeno lékařem s ohledem na všechny příslušné okolnosti zahrnující ošetřovaný stav a pohlaví, hmotnost, věk a jiné fyzické charakteristicky pacienta, mnoho upřednostňovaných režimů prosazovaných pro výše uvedené stavy zahrnuje použití dávky od 60 do 120 mg fluoxetinu. Například, není neobvyklé začít s léčbou pacienta na 20 mg denně po dobu přibližně dvou měsíců, potom přejít na udržovací dávky například 60 až 120 mg (zejména 90 mg) jednou týdně.
Podobně pro ošetřování například bulimie by mohl pacient začít s dávkami 60 mg denně a potom později být udržován na 90 až 120 mg týdně. Přípravek podle tohoto vynálezu umožňuje lékařům předepisovat, farmaceutům dodávat a pacientům získat samostatný přípravek schopný použití v odlišných dávkách, buďto během počátečního vytitrování dávky (například zvýšením z 20 mg denně na 60 nebo 90 mg denně, nebo snížením z 60 mg na 20 mg), nebo k pozdějším přeměnám režimů, např. z počáteční terapie na udržování terapii.
Navíc se k výše uvedeným tobolkám, které obsahují pouze fluoxetin jako účinnou látku, může vyrobit kombinovaný výrobek z fluoxetinu, zvláště jeho hydrochloridové soli, spolu s pindololem, jak je popsáno v publikované evropské patentové přihlášce č. 687 472. Tyto účinné součásti jsou obvykle přítomny v množstvích přibližně 60 až 120 mg hydrochloridu fluoxetinu a 1 až 60 mg pindololu.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Enterosolventní peleta s fluoxetinem, vyznačující se tím, že sestává:a) z jádra obsahujícího fluoxetin a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů;b) z případné oddělující vrstvy;c) z enterosolventní vrstvy sestávající z acetát-sukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů ad) z případné krycí vrstvy.
- 2. Peleta podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje oddělující vrstvu.
- 3. Peleta podle nároku 2, vyznačující se tím, že v oddělující vrstvě obsahuje farmaceuticky přijatelný cukr.
- 4. Peleta podle nároku 3,vyznačující se tím, že cukrem je sacharóza.
- 5. Peleta podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že průměrná velikost částic fluoxetinu je 50 pm nebo méně.
- 6. Peleta podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jádro sestává z inertního jádra, na kterém je nanesen fluoxetin jako vrstva obsahující navíc farmaceuticky přijatelný excipient.
- 7. Peleta podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulóza je neutralizován na stupeň maximálně 15%, vztaženo na sukcinátové skupiny.
- 8. Peleta podle nároku 7, vyznačující se tím, že acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy je neutralizován amoniakem.
- 9. Přípravek, vy z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje množství enterosolventních pelet podle některého z nároků 1 až 8.
- 10. Přípravek podle nároku 9, vy z n a č u j í c í se tím, že obsahuje 20 až 100 mg fluoxetinu, vyjádřeno jako ekvivalent báze.
- 11. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 80 až 90 mg fluoxetinu, vyjádřeno jako ekvivalent báze.
- 12. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 90 mg fluoxetinu, vyjádřeno jako ekvivalent báze.
- 13. Přípravek podle některého z nároků 9 až 12, vyznačující se tím, že fluoxetin je přítomen jako hydrochlorid fluoxetinu.
- 14. Přípravek podle některého z nároků 9 až 13, vy z n a č uj í c í se t í m , že dále obsahuje pindolol.-13CZ 290582 B6
- 15. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že sestává z:jádra sacharóza-škrob nerovnoměrná, rozměr částice od 0,417 do 0,542 mm fluoxetinové vrstvy hydrochlorid fluoxetinu sacharóza hydroxypropylmethylcelulóza oddělující vrstvy hydroxypropylmethylcelulóza sacharóza mastek enterosolventní vrstvy acetát-skucinát hydroxypropylmethylcelulózy typu LF triethylcitrát mastek krycí vrstvy směs bílého barviva (hydroxypropylmethylcelulóza + oxid titaničitý) hydroxypropylmethylcelulóza mastek100-150 mg100,5-100,8 mg20-30 mg10-15 mg4- 12 mg15-35 mg25-60 mg60-90 mg10-20 mg15-25 mg35-55 mg5- 15 mg stopy
- 16. Želatinová tobolka, vyznačující se t í m , že obsahuje přípravek podle některého z nároků 9 až 15.
- 17. Použití enterosolventních pelet s fluoxetinem podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva k ošetřování lidí trpících depresí, obsesivně-kompulzní poruchou bulimií, bolestí, obsesivně-kompulzní poruchou osobnosti, poruchou posttraumatického stresu, hypertenzí, aterosklerózou, stavem úzkosti, anorexií, nervozitou, panickou a sociální fóbií, poruchou spánku, chronickou únavou, Alzheimerovou nemocí, abúzem alkoholu, poruchou chuti kjídlu, úbytkem hmotnosti, agorafobií, ztrátou paměti, amnézií, kouřením, abstinenčním syndromem z vysazení nikotinu, poruchou nálady a/nebo chuti k jídlu spojených s premenstruačním syndromem, depresivní náladou a/nebo chutí na sladké spojenou s premenstruačním syndromem, poruchou nálady,m chuti k jídlu nebo poruchami, které přispívají k recidivě spojené s vysazením nikotinu, poruchou cirkadiánních rytmů, poruchou zábran osobnosti, hypochondru, premenstruačním syndromem, poruchou luteální fáze cyklu opožděním, poruchou premenstruační dysforie, trichotillománií, příznaky následujícími po přerušení podávání jiných antideprsiv, periodách agresivně-explozivních poruch, nutkavým hráčstvím, nutkavým utrácením, nutkavým sexem, zneužíváním psychotropních látek, sexuálními poruchami, schizofrenií, předčasnou ejakulací nebo psychiatrickými příznaky zvolenými ze stresu, starostí, zlosti a ztráty citlivosti a chyběním mentální nebo somatické energie.
- 18. Použití podle nároku 17, k přípravě léčiva pro ošetřování lidí bez zvýšení nauzei nebo sexuální dysfunkce.
- 19. Použití podle některého z nároků 17 a 18, k přípravě léčiva obsahujícího 20 až 100 mg fluoxetinu, vyjádřeno jako ekvivalent báze.
- 20. Použití podle některého z nároků 17 a 18, k přípravě léčiva obsahujícího 90 mg fluoxetinu, vyjádřeno jako ekvivalent báze.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/867,196 US5910319A (en) | 1997-05-29 | 1997-05-29 | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ114398A3 CZ114398A3 (cs) | 1998-12-16 |
CZ290582B6 true CZ290582B6 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=25349313
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19981143A CZ290582B6 (cs) | 1997-05-29 | 1998-04-15 | Enterosolventní peleta s fluoxetinem, přípravek s jejím obsahem a jeho pouľití a ľelatinová tobolka obsahující takový přípravek |
Country Status (46)
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2752732B1 (fr) * | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
IE990406A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-12-27 | Elan Corp Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
RU2275191C2 (ru) * | 1999-05-20 | 2006-04-27 | Элан Корпорейшн, Плс | Состоящие из множества частиц фармацевтические составы с контролируемым высвобождением избирательного ингибитора повторного поглощения серотонина |
ES2162560B1 (es) * | 1999-06-25 | 2002-07-16 | Rodriguez Concepcion Pena | Uso de fluoxetina, paroxetina y otros isrs para la fabricacion de medicamentos con el fin de aumentar la capacidad de abstenerse de substancias o actividades que crean dependencia. |
DE60026146T2 (de) * | 1999-09-03 | 2006-08-17 | Apbi Holdings, Llc | Verwendung von Dapoxetin, A selektiver Serotonin Aufnahme Inhibitor mit schnellem Wirkungseintritt, zur Behandlung von sexueller Disfunktion |
CN1094347C (zh) * | 1999-11-15 | 2002-11-20 | 广东药学院药物研究所 | 一种治疗前列腺良性增生症的控释微丸及其制备方法 |
US6273260B1 (en) | 2000-03-08 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical packaging system |
ES2185452B2 (es) * | 2000-08-01 | 2004-03-16 | Cinfa S A Lab | Composicion farmaceutica de fluoxetina en comprimido dispersable recubierto y su proceso de fabricacion. |
JP4181738B2 (ja) * | 2000-08-25 | 2008-11-19 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング製剤の製造方法 |
US6482440B2 (en) * | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
AU2002212102A1 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-21 | Aeromatic-Fielder Ag | A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability |
CA2457385A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Improved enteric formulation of fluoxetin |
US20040170688A1 (en) * | 2001-08-06 | 2004-09-02 | Deshmukh Abhijit Mukund | Enteric formulation of fluoxetin |
US20040220153A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-04 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
WO2004058228A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Lupin Limited | Enteric coated fluoxetine composition |
US8614247B2 (en) * | 2003-04-10 | 2013-12-24 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Methods for preventing, attenuating or treating pulmonary hypertension using a serotonin transporter inhibitor, and pharmaceutical compositions for the treatment thereof |
CA2753318A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives |
US20050176693A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-08-11 | Boissonneault Roger M. | Method of intermittent administration of a pharmaceutical for the treatment of conditions associated with a female's menstrual cycle |
US20070141150A1 (en) * | 2003-12-30 | 2007-06-21 | Raghupathi Kandarapu | Pharmaceutical composition |
WO2005105045A1 (ja) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Astellas Pharma Inc. | 経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠 |
KR100920856B1 (ko) * | 2004-11-30 | 2009-10-09 | (주)아모레퍼시픽 | 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그제조방법 |
US20060194869A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-08-31 | Santiago Ini | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof |
JP5153629B2 (ja) * | 2005-08-02 | 2013-02-27 | ルピン・リミテッド | 選択的セロトニン再取り込み阻害剤の新規の制御放出組成物 |
US8026377B2 (en) | 2005-11-08 | 2011-09-27 | Ranbaxy Laboratories, Limited | Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
WO2007062119A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryloxypropylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity |
WO2007067581A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol) thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride |
BRPI0708191A2 (pt) * | 2006-02-24 | 2012-05-29 | Teva Pharma | " composições farmacêuticas de fluvastatina sódica " |
CN101057837B (zh) * | 2006-04-20 | 2010-12-22 | 湖南九典制药有限公司 | 一种右旋酮洛芬肠溶微丸及制备方法 |
WO2007134168A2 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing duloxetine |
BRPI0711606A2 (pt) * | 2006-05-22 | 2012-02-14 | Teva Pharma | formulações de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada |
JP2009538901A (ja) * | 2006-06-01 | 2009-11-12 | デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー. | 複式ユニット製薬的製剤 |
JP5052051B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2012-10-17 | トーアエイヨー株式会社 | 腸溶性顆粒剤及びその製造方法 |
BRPI0714915A2 (pt) * | 2006-07-28 | 2013-05-28 | Reddys Lab Ltd Dr | composiÇço farmacÊuticas; formas de dosagem farmacÊutica; e processo para o preparo de uma composiÇço farmacÊutica |
US20080033050A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Richards Patricia Allison Tewe | Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine |
WO2008020286A2 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions of duloxetine |
WO2008036846A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | Combination comprising an hmg-coa reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis |
US20080226711A1 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical compositions of duloxetine |
US20090226517A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-09-10 | Vinita Umashankar Vyas | Pharmaceutical formulations comprising duloxetine |
BRPI0916241A2 (pt) | 2008-07-16 | 2017-06-27 | Richter Gedeon Nyrt | formulações farmacêuticas contendo ligantes de receptores de dopamina |
EP2329823A4 (en) * | 2008-09-03 | 2013-04-03 | Takeda Pharmaceutical | METHOD FOR IMPROVING CAPACITY OF PREPARATION TO BE ABSORBED AND PREPARATION WHICH CAPACITY TO BE ABSORBED IS IMPROVED |
CN101804145B (zh) * | 2009-02-12 | 2012-11-14 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | 一种大蒜油肠溶微丸胶囊及其制备方法 |
US20120207825A1 (en) * | 2009-09-17 | 2012-08-16 | Sunilendu Bhushan Roy | Pharmaceutical compositions for reducing alcohol-induced dose dumping |
EP2540318B1 (en) | 2010-02-22 | 2018-10-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Sustained-release solid preparation for oral use |
US10525010B2 (en) | 2012-05-02 | 2020-01-07 | Capsugel Belgium Nv | Aqueous dispersions of controlled release polymers and shells and capsules thereof |
CN102716084B (zh) * | 2012-06-29 | 2013-09-25 | 海南美大制药有限公司 | 盐酸氟西汀脂质体固体制剂 |
TWI566786B (zh) | 2012-09-03 | 2017-01-21 | 第一三共股份有限公司 | 含有氫化嗎啡酮鹽酸鹽之經口用徐放性醫藥組成物 |
CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
CN106456555B (zh) * | 2014-05-20 | 2019-05-07 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 包含酯化纤维素醚的胶囊壳 |
US10179110B2 (en) | 2014-05-20 | 2019-01-15 | Dow Global Technologies Llc | Dispersion comprising a partially neutralized esterified cellulose ether |
US10564114B2 (en) * | 2014-06-07 | 2020-02-18 | Structure-Ase Incorporated | Method for the detection and/or diagnosis of eating disorders and malnutrition using X-ray diffraction |
US10471152B2 (en) | 2014-08-29 | 2019-11-12 | Capsugel Belgium Nv | Colloidal dispersion comprising HPMCAS |
EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
CA3096453A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | Chase Therapeutics Corporation | Pharmaceutical combination comprising fluoxetine and pramipexole and its use for treating synucleinopathies |
HUP1700253A1 (hu) | 2017-06-13 | 2019-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Szilárd orális gyógyszerkészítmények |
CN107898942B (zh) * | 2017-11-24 | 2021-01-26 | 一力制药(罗定)有限公司 | 一种感冒清热胶囊及其制备方法 |
US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
WO2022115054A1 (en) * | 2020-11-27 | 2022-06-02 | Santa Farma Ilac Sanayii A.S. | Enteric coated duloxetine compositions |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4018895A (en) | 1974-01-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression |
US4194009A (en) | 1974-01-10 | 1980-03-18 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect |
US4626549A (en) * | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
JPS517116A (en) | 1974-06-11 | 1976-01-21 | Shinetsu Chemical Co | Choyoseihifukuyakuzaino seizohoho |
CH649216A5 (de) | 1979-08-16 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur auftragung eines magensaftresistenten filmes auf einen heilmittelkern und feste einheitsdosierungsform mit magensaftresistentem film. |
JPS5855125B2 (ja) * | 1980-03-10 | 1983-12-08 | 信越化学工業株式会社 | 固形薬剤用腸溶性コ−テイング剤組成物 |
US4444778A (en) * | 1981-08-27 | 1984-04-24 | Coughlin Shaun R | Method and composition for treating atherosclerosis |
US4797286A (en) | 1985-11-12 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations |
US4847092A (en) * | 1985-11-12 | 1989-07-11 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations |
GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
US4918242A (en) | 1988-03-30 | 1990-04-17 | Aldrich Chemical Company, Inc. | Novel optically 1,3-phenoxypropylhalides |
CA1337955C (en) * | 1988-09-26 | 1996-01-23 | Thomas A. Almquist | Recoating of stereolithographic layers |
US4999382A (en) * | 1988-10-26 | 1991-03-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions for treating tobacco withdrawal symptoms and methods for their use |
US5356934A (en) * | 1990-03-29 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea |
US5104899A (en) * | 1990-08-13 | 1992-04-14 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine |
US5589511A (en) * | 1990-08-13 | 1996-12-31 | Sepracor Inc. | Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine |
JPH04202124A (ja) * | 1990-11-29 | 1992-07-22 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 噴霧乾燥造粒法による薬物放出の制御された製剤の製造法 |
AU1429092A (en) * | 1991-02-04 | 1992-09-07 | Timothy J Barberich | Methods of use and compositions of r(-) fluoxetine |
HUT69390A (en) * | 1991-05-07 | 1995-09-28 | Dynagen Inc | Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
ES2124303T3 (es) * | 1992-03-25 | 1999-02-01 | Depomed Inc | Formas de dosificacion de farmacos orales de liberacion retardada a base de hidroxietilcelulosa. |
US5518730A (en) * | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
JPH06293633A (ja) * | 1993-04-05 | 1994-10-21 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 水性腸溶性エマルジョンの製造方法 |
US5362886A (en) | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
CA2175494C (en) * | 1993-11-03 | 2000-09-19 | Young W. Cho | Microparticular pharmaceutical compositions |
CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
US5508276A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Duloxetine enteric pellets |
ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
JPH08109126A (ja) * | 1994-10-07 | 1996-04-30 | Amano Pharmaceut Co Ltd | 耐衝撃性腸溶性顆粒剤およびこれを含有する錠剤 |
JPH08245423A (ja) * | 1995-03-06 | 1996-09-24 | Shionogi & Co Ltd | 水系腸溶性コーティング液 |
GB9514842D0 (en) * | 1995-07-20 | 1995-09-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
-
1997
- 1997-05-29 US US08/867,196 patent/US5910319A/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-04-13 IL IL12407398A patent/IL124073A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 RO RO98-00869A patent/RO120043B1/ro unknown
- 1998-04-14 RU RU98106998/14A patent/RU2164405C2/ru active
- 1998-04-14 CA CA002234826A patent/CA2234826C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 CZ CZ19981143A patent/CZ290582B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 GB GB9807939A patent/GB2325623B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 UA UA98041929A patent/UA48193C2/uk unknown
- 1998-04-15 RS YUP-165/98A patent/RS49827B/sr unknown
- 1998-04-15 HU HU9800882A patent/HUP9800882A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1998-04-15 ZA ZA9803173A patent/ZA983173B/xx unknown
- 1998-04-15 NZ NZ330192A patent/NZ330192A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-16 MY MYPI98001702A patent/MY118139A/en unknown
- 1998-04-16 FI FI980846A patent/FI119971B/fi active IP Right Grant
- 1998-04-17 SG SG1998000871A patent/SG72805A1/en unknown
- 1998-04-17 SE SE9801336A patent/SE522914C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1998-04-20 KR KR1019980014014A patent/KR100549473B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-22 LT LT98-058A patent/LT4477B/lt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 JP JP15350198A patent/JP3210288B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-24 CN CNB981087787A patent/CN1161109C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 ES ES009800899A patent/ES2161574B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 IT IT98MI000908A patent/ITMI980908A1/it unknown
- 1998-04-28 SV SV1998000052A patent/SV1998000052A/es unknown
- 1998-04-29 SI SI9800128A patent/SI9800128B/sl unknown
- 1998-05-01 PL PL326134A patent/PL192293B1/pl unknown
- 1998-05-07 AR ARP980102130A patent/AR011728A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-08 PT PT102152A patent/PT102152B/pt active IP Right Grant
- 1998-05-11 TW TW087107241A patent/TWI239838B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 CO CO98026349A patent/CO4940407A1/es unknown
- 1998-05-13 FR FR9806040A patent/FR2763846B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 NO NO19982197A patent/NO317743B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-19 BR BR9801989-9A patent/BR9801989A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-20 BE BE9800383A patent/BE1011925A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1998-05-20 LU LU90245A patent/LU90245B1/fr active
- 1998-05-25 LV LVP-98-121A patent/LV12176B/xx unknown
- 1998-05-26 CH CH01157/98A patent/CH693018A5/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 NL NL1009259A patent/NL1009259C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-27 TR TR1998/00937A patent/TR199800937A3/tr unknown
- 1998-05-28 DK DK199800728A patent/DK176776B1/da not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 GR GR980100188A patent/GR980100188A/el unknown
- 1998-05-28 PE PE1998000430A patent/PE75399A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-28 DE DE19823940A patent/DE19823940B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 AU AU69048/98A patent/AU726690B2/en not_active Expired
- 1998-05-28 ID IDP980791A patent/ID20343A/id unknown
- 1998-05-29 AT AT0093198A patent/AT408068B/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-10 US US09/265,610 patent/US5985322A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-25 CN CNB001222090A patent/CN1212834C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-10 HK HK01105581A patent/HK1034902A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-28 US US10/058,891 patent/USRE39030E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ290582B6 (cs) | Enterosolventní peleta s fluoxetinem, přípravek s jejím obsahem a jeho pouľití a ľelatinová tobolka obsahující takový přípravek | |
CA2153856C (en) | Duloxetine enteric pellets | |
CA2038245C (en) | Pharmaceutically useful micropellets | |
AU751180B2 (en) | Extended release acetaminophen | |
CN102772392B (zh) | 一种阿比多尔缓控释胶囊及其制备方法 | |
US20120003303A1 (en) | Oral enteric antidepressant formulation | |
MXPA98003636A (es) | Granulos entericos de fluoxetina | |
IE83510B1 (en) | Fluoxetine enteric pellets | |
WO2011096953A1 (en) | Oral antidepressant formulation with reduced excipient load |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180415 |