CN102716084B - 盐酸氟西汀脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸氟西汀脂质体固体制剂及其制法，通过将活性成分盐酸氟西汀和特定组合的蛋黄磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆固醇琥珀酸酯、司盘40制备成脂质体，极大提高了药物的稳定性、溶出度和生物利用度，而且作用平稳持久，疗效显著。本发明制剂提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。

Description

盐酸氟西汀脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种盐酸氟西汀的新制剂，具体涉及盐酸氟西汀脂质体及其固体制剂和制法，属于医药技术领域。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，主要担心自己患有各种疾病感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。抑郁症主要以抑郁心境、思维迟缓和意志活动减退为主，多数病例还存在各种躯体症状。其中包括睡眠紊乱（入睡困难、睡眠浅、早醒，或别人以为他睡的很好，但本人觉得一点也没睡着）、缺乏或精力减退，食欲下降、性功能减退、体重下降，便秘、全身疼痛不适等非特异性躯体症状。

盐酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride)，白色至类白色结晶性固体，熔点158.4～158.9℃。易溶于甲醇或乙醇，溶于乙腈、丙酮或氯仿，微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷或水(with sonieation at pH1.2，4.5，7.0)，几不溶于环己烷、己烷或甲苯。它的化学名称为：（±）-N-甲基-γ-[4-（三氟甲基）-苯氧基]-苯丙胺盐酸盐。分子式：C₁₇H₁₈F₃NO·HCl，分子量：345.11，结构式如下：

目前，传统治疗抑郁症的药物主要为三环类抗抑郁药，如阿米替林、氯丙咪嗪等。这些药物治疗效果确切，但是有相当一部分患者服用该药物后出现了不良反应，尤其是较高的抗胆碱能和心血管系统方面的副作用，主要变现为口干、便秘、头痛、困倦、心悸、心动过速和正位性昏厥等，使病人无法忍受，只能终止服药，影响了治疗效果。因此人们迫切需要一种即有明显治疗效果，而副作用又比较小的抗抑郁药。新型抗抑郁药-盐酸氟西汀是一种选择性地5-羟色胺再摄取抑制剂。该药用于治疗抑郁症不仅疗效确切，而且对抗胆碱能和心血管系统方面的副作用明显减少。每日只需要口服20mg即可达到满意的治疗效果，服用非常方便。氟西汀是一种强且专一的突触前5-HT再摄取抑制剂，与另一种5-HT再摄取抑郁剂氯丙咪嗪相比，在离体研究中，氯丙咪嗪抑制5-HT的再摄取比氟西汀要强得多，而整体研究则相反。这种差异是由于氟西汀和它的活性代谢物去甲氟西汀在体内的消除半衰期所致。与其他抗抑郁药不同的是，氟西汀的去甲代谢物保留了它抑制5-HT再摄取的专一性。这种专一性大大增加了氟西汀的药理作用。氟西汀在抗氯苯丙胺引起的脑内5-羟色胺耗竭作用比氯丙咪嗪强25倍。在小鼠体内，氟西汀阻断这种作用的ED50是0.4mg/kg，而氯丙咪嗪是10mg/kg。因此，盐酸氟西汀的研制开发，将为我国提供一个新的特色的防治抑郁症疾病的优良药物。目前国内外上市药中有盐酸氟西汀普通压制片，然而这种剂型却存在以下问题：由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时间长、溶出度低、吸收较差、服药次数多、释药不可控，生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果，所以其生物利用度较低。

现有技术中还有一些关于盐酸氟西汀制剂技术的报道。例如，专利文献CN1123142A公开了一种与盐酸氟西汀分散片及其制法，其中除含有盐酸氟西汀外，还含有适当的赋形剂及其辅剂，所述赋形剂和辅剂选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、抗黏合剂、甜味剂、调味剂及适合的着色剂。这种常规生产的固体制剂，生物利用度低，且稳定性不好。专利文献CN1528275A公开了一种盐酸氟西汀滴丸及其制备方法，通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸氟西汀滴丸，虽然提高了药物稳定性，但是常规制法使其制备不方便，不适合工业化生产。专利文献CN101890135A公开了一种抗抑郁的中药组合物及其应用，但其治疗效果低于盐酸氟西汀，中药的服用不方便，制作过程时间太长。CN1981746A公开了一种盐酸氟西汀口腔崩解片及其制备方法，其采用离子交换树脂对盐酸氟西汀进行掩味，辅料中加入粘合剂、骨架支持剂、混悬剂。此种方法制备代价较昂贵，过程过于复杂，不适合工业化大生产。

然而，上述方法制备的盐酸氟西汀制剂，虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点；但药品的溶出度和生物利用度仍有待提高，且药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放。

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

不过，制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的盐酸氟西汀脂质体是亟待解决的课题。

现有技术中没有公开为了口服应用而设计的盐酸氟西汀脂质体及其固体制剂。因此，存在进一步的需要，以提供稳定性更好的使用更方便的盐酸氟西汀制剂。本发明人经过长期认真的研究，意想不到地发现了将靶向给药系统的一种新剂型脂质体应用于盐酸氟西汀固体制剂中，采用特定赋形剂和盐酸氟西汀制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，延缓释放，增加了药物在体内的保留时间，消除了不良气味，从而完成了本发明。

发明内容

为了形成品质优良的盐酸氟西汀脂质体固体制剂，重要的是寻找能与盐酸氟西汀相容性好从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的盐酸氟西汀脂质体，使得该脂质体的溶出性优异，释放时间合适且生物利用度高，以及筛选能与盐酸氟西汀脂质体形成优异固体制剂的合适药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般磷脂和附加剂组合的膜材制备的盐酸氟西汀脂质体在高温40℃、相对湿度75%±5%的加速试验下，稳定性和包封率不佳，因而膜材与盐酸氟西汀相容性很重要。

本发明人在进行的大量研究和实验中，意外地发现特定重量配比的盐酸氟西汀、蛋黄磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆固醇琥珀酸酯和司盘40能制成质量优异的盐酸氟西汀脂质体，其中，作为药物活性成分的盐酸氟西汀稳定性好、包封率高、溶出性好、释放完全，所得固体制剂中的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

本发明的目的之一是提供一种盐酸氟西汀脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：

优选地，蛋黄磷脂酰甘油与二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量比为2:1，蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量和与胆固醇琥珀酸酯的重量比为1:1-4：1。本发明的具体实施方式之一，优选蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量和与胆固醇琥珀酸酯的重量比为2：1。

本发明的具体实施方式之一，本发明提供的盐酸氟西汀脂质体，主要由以下重量配比的成分制成：

优选地，蛋黄磷脂酰甘油与二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量比为2:1，蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量和与胆固醇琥珀酸酯的重量比为2：1。

在本发明的盐酸氟西汀脂质体中，使用的磷脂材料为蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱以重量比2:1的组合物，其中蛋黄磷脂酰甘油是一种氢化的天然磷脂，二豆蔻酰磷脂酰胆碱是一种合成磷脂。

本发明人经过锐意研究发现，在通常的磷脂材料中，适当量的作为天然磷脂的蛋黄磷脂酰甘油和作为合成磷脂的二豆蔻酰磷脂酰胆碱以重量比2:1的组合磷脂能用于形成品质优良的盐酸氟西汀脂质体。通过本发明中提供的方法能形成适当大小、适当结构成分的包封率高的脂质体，而且这些成分，尤其是盐酸氟西汀在所形成的脂质体中不渗漏，并且脂质体中盐酸氟西汀的溶出性优异。如果使用用量比为除了2:1以外的蛋黄磷脂酰甘油与二豆蔻酰磷脂酰胆碱组合磷脂，或者选用其它磷脂材料如蛋黄卵磷脂等，则所形成的脂质体的稳定性差、包封率低、溶出性差，不能实现本发明的目的。

在本发明的盐酸氟西汀脂质体中，相对于1重量份的盐酸氟西汀（按氟西汀计）而言，蛋黄磷脂酰甘油的用量为2-80重量份，二豆蔻酰磷脂酰胆碱的用量为1-40重量份，蛋黄磷脂酰甘油与二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量比为2:1。如果蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱的用量分别低于2重量份和1重量份，会有大量游离的盐酸氟西汀未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降，溶出性也会受到不利影响；反之，蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱的用量分别高于80重量份和40重量份，则作为药物活性成分的盐酸氟西汀的包封率下降。

在本发明的盐酸氟西汀脂质体中，胆固醇琥珀酸酯和司盘40用于调节脂质体的膜稳定性和通透性。胆固醇琥珀酸酯是胆固醇的琥珀酯衍生物，除了荷负电荷外，还具有较好的脂质体膜稳定作用。这种胆固醇的琥珀酸衍生物，体内可生物降解，不存在安全性风险，可以安全的作为负电性材料使用。

胆固醇琥珀酸酯与蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱相结合，阻止其凝聚成晶体结构。胆固醇琥珀酸酯掺入蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱形成的双层膜中，类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时，胆固醇琥珀酸酯可以使膜减少有序排列，增加流动性；当高于相变温度时，胆固醇琥珀酸酯可以增加膜的有序排列，从而降低膜的流动性。胆固醇琥珀酸酯能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。

本发明人经过研究发现，当蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量和与胆固醇琥珀酸酯的重量比为1：1-4：1时，能形成稳定的盐酸氟西汀脂质体。当蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量和与胆固醇琥珀酸酯的重量比高于4：1时，膜稳定性降低；当蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量和与胆固醇琥珀酸酯的重量比低于1：1时，脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的盐酸氟西汀易于释放。在本发明的盐酸氟西汀脂质体中，相对于1重量份的盐酸氟西汀（按氟西汀计）而言，胆固醇琥珀酸酯的用量为3-30重量份，优选为8-30重量份。在对比实验中，本发明盐酸氟西汀脂质体中的胆固醇琥珀酸酯显著优于胆固醇。

此外，研究发现，当蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量和与胆固醇琥珀酸酯的重量比为1：1-4：1时，所形成的脂质体溶出性优异。作为本发明具体的优选实施方式，蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量和与胆固醇琥珀酸酯的重量比为2：1。

研究表明，脂质体的稳定性和溶出性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，溶出性越好，生物利用度越高。因此，本发明的盐酸氟西汀脂质体的稳定性高、溶出性优异，是导致药物生物利用度高的因素之一。

此外，本发明人研究发现，在本发明的盐酸氟西汀脂质体中，相对于1重量份的盐酸氟西汀（按氟西汀计）而言，蛋黄磷脂酰甘油的用量为2-80重量份，二豆蔻酰磷脂酰胆碱的用量为1-40重量份，蛋黄磷脂酰甘油与二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量比为2:1，所形成的盐酸氟西汀脂质体的包封率高。

在本发明的盐酸氟西汀脂质体中，使用司盘40来进一步改进脂质体膜的稳定性和包封率。司盘40是一种非离子表面活性剂，当用于蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱组合磷脂形成的双层膜中时，不仅能进一步提高盐酸氟西汀的溶解性，从而提高包封率；而且能提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高盐酸氟西汀脂质体的稳定性。

在本发明的盐酸氟西汀脂质体中，相对于1重量份的盐酸氟西汀（按氟西汀计）而言，司盘40的用量为1-10重量份。如果司盘40的用量低于0.1重量份，则由于其用量过低导致对脂质体的稳定性和包封率改进不够，反之，如果司盘40的用量高于0.5重量份，则用于其用量过高而导致脂质体膜易于破坏而泄露活性成分。在对比实验中，本发明盐酸氟西汀脂质体中的司盘40显著优于其它非离子表面活性剂，也显著优于其它司盘类表面活性剂。

在本发明的盐酸氟西汀脂质体中，通过适量配比的胆固醇琥珀酸酯和司盘40对蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱组合磷脂膜结构的协同调节促进作用，能形成包封率高、稳定性高的盐酸氟西汀脂质体，其溶出性优异，缓释效果好，生物利用度高。

本发明的另一个目的，本发明提供一种盐酸氟西汀脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）将盐酸氟西汀、蛋黄磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆固醇琥珀酸酯、司盘40溶解于适量有机溶剂中，搅拌使其溶解；

（b）将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

（c）向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

（d）将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸氟西汀脂质体粉末。

在本发明盐酸氟西汀脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤（a）中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2：1的为乙醇和丙酮的混合溶剂。

在本发明盐酸氟西汀脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤（c）中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的盐酸氟西汀脂质体，其包封率高，稳定性高，溶出性好，生物利用度高。

研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的盐酸氟西汀脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。

本发明的另一个目的，提供一种盐酸氟西汀脂质体固体制剂，其主要由盐酸氟西汀脂质体和其他药用辅料制成，

在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思与赋形剂的意思相同，是指为了制备盐酸氟西汀脂质体固体制剂而使用的除了盐酸氟西汀脂质体以外的药用物料，包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及其组合。

在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和，即基于1重量份的盐酸氟西汀（按氟西汀计）而言，其他药用辅料的总量为50-550份。

各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

在本发明盐酸氟西汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述稀释剂选自淀粉、乳糖、糖粉、可压性淀粉、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为微晶纤维素。

在本发明盐酸氟西汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、干淀粉中的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠。

在本发明盐酸氟西汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为聚维酮K30。

在本发明盐酸氟西汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润湿剂为10-80%的乙醇溶液，优选50%的乙醇溶液。

在本发明盐酸氟西汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、月桂醇硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

作为具体的实施方式之一，本发明所述的盐酸氟西汀脂质体固体制剂，主要由按重量份的下列组分制成：

基于1重量份盐酸氟西汀（按氟西汀计），包括微晶纤维素5-500份、交联羧甲基纤维素钠0.5-5份、0.1-10份聚维酮K30、硬脂酸镁0.05-1份及50%的乙醇溶液适量。

作为本发明具体实施方式，本发明提供的盐酸氟西汀脂质体固体制剂是口服制剂，为片剂或胶囊。

在本发明的具体实施方式中，考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，在本发明的盐酸氟西汀脂质体固体制剂的优选实施方案中，制剂的规格为每单位制剂盐酸氟西汀（按氟西汀计）为10mg、20mg和90mg。

本发明的另一个目的之一，本发明提供上述盐酸氟西汀脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（e）将盐酸氟西汀脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥；

（f）将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

（g）压片或填充胶囊，制得盐酸氟西汀脂质体固体制剂。

在本发明的方法中，还可以根据需要对脂质体和/或脂质体固体制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。

本发明的优点：

本发明先通过活性成分盐酸氟西汀与蛋黄磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆固醇琥珀酸酯、司盘40的特定重量的组合制备成脂质体，再和其它药用辅料混合制成固体制剂。所得固体制剂产品质量高，粒径均匀，稳定性高，包封率高，溶出性好，药物在血液循环中保留时间长，疗效显著，降低了毒副作用。

本发明提供的盐酸氟西汀脂质体固体制剂的制备方法提高了产品质量，设备简单，易于操作，且方法简单，适合于工业化大生产。本申请盐酸氟西汀脂质体的粒径范围为120～230nm，优选为150～200nm。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1是实施例1-3、对比例1-4的盐酸氟西汀脂质体粉末的体外释放曲线。

其中：

具体实施方式

以下通过具体优选的实施例和对比例对本发明进行进一步说明。这些实施例和对比例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

实施例1盐酸氟西汀脂质体片

采用以下生产工艺制备盐酸氟西汀脂质体片：

（1）精确称取10g盐酸氟西汀（按氟西汀计）、200g蛋黄磷脂酰甘油、100g二豆蔻酰磷脂酰胆碱、50g胆固醇琥珀酸酯、40g司盘40，溶解于2000ml体积比为2：1的乙醇和丙酮混合溶剂中，搅拌使其溶解；

（2）将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去乙醇和丙酮，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

（3）向茄形瓶中加入2000ml pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

（4）将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸氟西汀脂质体粉末；

（5）将盐酸氟西汀脂质体固体粉末和1000g微晶纤维素、10g交联羧甲基纤维素钠和30g聚维酮K30混合，过筛混合均匀，加入80ml 50%的乙醇溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

（6）将干颗粒和2g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒；

（7）压片，制得1000片盐酸氟西汀脂质体片。

实施例2盐酸氟西汀脂质体胶囊

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备盐酸氟西汀脂质体片：

（1）精确称取20g盐酸氟西汀（按氟西汀计）、400g蛋黄磷脂酰甘油、200g二豆蔻酰磷脂酰胆碱、300g胆固醇琥珀酸酯、70g司盘40，溶解于5000ml体积比为2：1的乙醇和丙酮混合溶剂中，搅拌使其溶解；

（2）将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去乙醇和丙酮，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

（3）向茄形瓶中加入5000ml pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

（4）将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸氟西汀脂质体粉末；

（5）将盐酸氟西汀脂质体固体粉末和2000g微晶纤维素、20g交联羧甲基纤维素钠和70g聚维酮K30混合，过筛混合均匀，加入140ml 50%的乙醇溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

（6）将干颗粒和4g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒；

（7）填充胶囊，制得1000粒盐酸氟西汀脂质体胶囊。

实施例3盐酸氟西汀脂质体片

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备盐酸氟西汀脂质体片剂：

（1）精确称取90g盐酸氟西汀（按氟西汀计）、600g蛋黄磷脂酰甘油、300g二豆蔻酰磷脂酰胆碱、450g胆固醇琥珀酸酯、200g司盘40溶解于8000ml体积比为2：1的乙醇和丙酮混合溶剂中，搅拌使其溶解；

（2）将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去乙醇和丙酮，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

（3）向茄形瓶中加入8000ml pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

（4）将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸氟西汀脂质体粉末；

（5）将盐酸氟西汀脂质体固体粉末和2000g微晶纤维素、150g交联羧甲基纤维素钠和80g聚维酮K30混合，过筛混合均匀，加入180ml 50%的乙醇溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

（6）将干颗粒和10g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒；

（7）压片，制得1000片盐酸氟西汀脂质体片。

对比例1-4

采用与分别与实施例1-3中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例1-3中的原辅料成分分别制成盐酸氟西汀脂质体片；

对比例4的制备工艺与实施例1的不同之处在于，步骤（4）为：将上述的混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃条件下冷冻4小时，再以2℃/小时的速度升温至25℃，保温3小时至干燥，得到脂质体冻干粉末：

表1对比例1-3中所用原辅料成分

其中，“/”表示未使用。

试验例1包封率的测定

量取在实施例1-3和对比例1-4中的步骤（4）中所得的盐酸氟西汀脂质体粉末0.5g溶于10ml水中，得混悬液，取混悬液0.5mL，加于SephadexG-50凝胶柱顶部，以磷酸盐缓冲液洗脱，流速1ml/min，收集4～11mL洗脱液(含脂质体),用氮气吹至体积约0.5ml，加无水乙醇破乳并定容至10ml，摇匀。精密吸取10μl溶液，进样，测定峰面积，计算脂质体重包封的盐酸氟西汀的含量；另精密量取盐酸氟西汀脂质体混悬液0.5ml，用无水乙醇定容至10mL，摇匀。精密吸取10μl溶液，测定脂质体混悬液中盐酸氟西汀的总量。计算包封率，结果示于下表2中：

表2包封率的测定结果

由表2可知，与比较例中的脂质体相比，本发明的盐酸氟西汀脂质体的包封率要高出很多。

通过比较实施例1-3与对比例1-4可知，本发明的脂质体具有更高的包封率。这表明，盐酸氟西汀脂质体的包封率与用于形成脂质体的成分种类直接相关。另外的实验也表明，当使用本发明所用成分范围以外的配比时，所得盐酸氟西汀脂质体的包封率明显低于本发明。这表明，盐酸氟西汀脂质体的包封率不仅与用于形成脂质体的成分有关，还与各成分的用量直接相关。当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得盐酸氟西汀脂质体的包封率明显低于本发明。

试验例2脂质体粒径的大小及粒度分布

为了了解盐酸氟西汀脂质体准确的粒径参数及粒度分布，取在实施例1-3和对比例1-4中的步骤（4）中所得的适量脂质体粉末，直接用激光粒度分析仪（Easysizer20，欧美克公司）观察其外光，并测定粒径，用动态光散射处理软件处理，测量其直径并计算粒子直径的分布，结果示于下表3中：

表3脂质体粒径

由表3可知，本发明实施例1-3中所得脂质体的平均粒径比对比例1-4中所得脂质体的平均粒径小很多，而且粒径大小均一，外观更好。

通过比较实施例1-3与对比例1-4可知，本发明的脂质体具有更小的平均粒径，粒径分布更均匀，外观更好。这表明，盐酸氟西汀脂质体的粒径与用于形成脂质体的成分种类直接相关。当使用本发明所用成分以外的成分时，所得盐酸氟西汀脂质体的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。另外与重量配比不在本发明范围内的其它对比例相比可知，本发明的脂质体具有更小的平均粒径，粒径分布更均匀，外观更好。这表明，盐酸氟西汀脂质体的粒径不仅与用于形成脂质体的成分有关，还与各成分的用量直接相关。当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得盐酸氟西汀脂质体的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。

现有研究表明，脂质体颗粒大小和分布均匀程度与其包封率和稳定性以及在人体内的停留时间有关，脂质体颗粒越小、粒径分布越均匀，其包封率和稳定性越高，在人体循环系统内的停留时间越长（参见药物新剂型，第一版，第十八章，408－468页，朱盛山主编，化学工业出版社）。将该文献全文引入此处作为参考。

因此，本发明的盐酸氟西汀脂质体平均粒径小、粒径分布均匀是进一步促进其包封率、稳定性、在体内的保留时间时间长、生物利用度等性能优异的一个因素，本申请的粒径范围为120～230nm，优选为150～200nm。

试验例3稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-3和对比例1-4制备的样品与上市的盐酸氟西汀片（日本橘生药品株式会社，批号100731）在高温40℃，相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4。

表4稳定性和溶出度测定结果

由表4可知，上市和对比例1-4的盐酸氟西汀片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-3中制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

试验例4体外释放研究

精密吸取实施例1-3、对比例1-4的脂质体粉末各100mg(以氟西汀的量为准)溶于10ml水中，取混悬液各5ml置于透析袋中扎紧，释放介质为pH6.8的磷酸盐缓冲溶液（含0.25%的吐温20）100ml，水浴温度为37℃，搅拌转速为300rpm，分别于0.5、1、2、4、6、8、12、18、24h取样1ml，测定释放率，绘制释放曲线，结果如附图1中所示。

结果表明，本发明实施例1-3中所得盐酸氟西汀脂质体释药缓慢，达到了很好缓释的效果，从而具有更高的生物利用度，而对比例1-4中所得盐酸氟西汀脂质体缓释效果较差。

类似地，对实施例1-3、对比例1-4的脂质体固体制剂进行体外释放实验，发现了类似的结果本发明实施例1-3中所得盐酸氟西汀脂质体固体制剂释药缓慢，24小时基本释放完全，达到了很好缓释的效果，从而具有更高的生物利用度，而对比例1-4中所得盐酸氟西汀脂质体固体制剂在10小时基本释放完全，释放较快，缓释效果较差。

工业实用性

由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的盐酸氟西汀脂质体固体制剂具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，溶出性好，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。

本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (12)

1.一种盐酸氟西汀脂质体，其由包括以下重量配比的成分制成： 

2.根据权利要求1所述的盐酸氟西汀脂质体，其由包括以下重量配比的成分制成： 

3.根据权利要求1或2任一项所述的盐酸氟西汀脂质体，其特征在于所述蛋黄磷脂酰甘油与二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量比为2:1，蛋黄磷脂酰甘油和二豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量和与胆固醇琥珀酸酯的重量比为2:1。 

4.一种根据权利要求1的盐酸氟西汀脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤： 

（a）将盐酸氟西汀、蛋黄磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆固醇琥珀酸酯、司盘40溶解于适量有机溶剂中，搅拌使其溶解； 

（b）将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜； 

（c）向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合； 

（d）将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸氟西汀脂质体粉末。 

5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤（a）中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种； 

步骤（c）中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种。 

6.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤（a）中所述的有机溶剂选自体积比为2：1的乙醇和丙酮的混合溶剂；步骤（c）中所述的缓冲盐溶液选自pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。 

7.一种盐酸氟西汀脂质体固体制剂，其由根据权利要求1-3任一所述的盐酸氟西汀脂质体和其他药用辅料制成，其中基于1重量份的盐酸氟西汀而言，其他药用辅料的量为50-550份。 

8.根据权利要求7所述的盐酸氟西汀脂质体固体制剂，其为片剂或胶囊剂。 

9.一种根据权利要求7的盐酸氟西汀脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下 步骤： 

（1）盐酸氟西汀脂质体的制备：将盐酸氟西汀、蛋黄磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆固醇琥珀酸酯和司盘40一起制备成脂质体粉末； 

（2）盐酸氟西汀脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备盐酸氟西汀脂质体固体制剂，基于1重量份盐酸氟西汀，包括微晶纤维素50-500份、交联羧甲基纤维素钠0.5-5份、0.1-10份聚维酮K30、硬脂酸镁0.05-1份及50%的乙醇溶液适量。 

10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤（1）盐酸氟西汀脂质体的制备包括以下子步骤： 

（a）将盐酸氟西汀、蛋黄磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆固醇琥珀酸酯、司盘40溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解； 

（b）将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜； 

（c）向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合； 

（d）将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸氟西汀脂质体粉末； 

其中，子步骤（a）中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种； 

子步骤（c）中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种。 

11.根据权利要求10所述的方法，其中子步骤（a）中所述的有机溶剂选自体积比为2：1的为乙醇和丙酮的混合溶剂；子步骤（c）中所述的缓冲盐溶液选自pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。 

12.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤（2）盐酸氟西汀脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤： 

（e）将盐酸氟西汀脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥； 

（f）将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒； 

（g）压片或填充胶囊，制得盐酸氟西汀脂质体固体制剂。 

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