CN1228046C - 氟西汀缓释片 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂技术领域。本发明提供了一种一周服用一次的抗抑郁药氟西汀的肠溶制剂。该制剂为氟西汀与缓释剂及赋形剂组成的骨架片芯加肠溶包衣组成的缓释片形式。其中隔离层含有胃溶HPMC，HPC、PEG、PVP、AEA中的一种或几种，肠溶层含有肠溶HPMC，丙烯酸树脂、PAP、CAP等中的一种或几种。本发明的制剂便于患者服用，副作用少。

Description

氟西汀缓释片

技术领域

本发明属药物制剂技术领域。具体涉及一种抗抑郁药氟西汀的每周服用一次的缓释肠溶片剂。

背景技术

氟西汀(N-甲基-3(对三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺)是一种抗抑郁药。

目前国内外氟西汀的药物剂型有：溶液剂、分散片剂、普通片、胶囊剂、缓释胶囊剂等。Eli Lilly公司在美国申请了氟西汀的缓释胶囊的专利(美国专利4847092)；该专利对骨架型缓释抗抑郁胶囊剂进行保护。Eli Lilly公司在美国申请了氟西汀的缓释肠溶微丸的专利(美国专利5985322)；该专利对氟西汀的肠溶缓释微丸进行了专利保护。Eli Lilly公司在中国申请了氟西汀肠溶胶囊的专利保护(CN1285189，CN1200924)；这两项专利所要求权利与美国专利5985322基本相同，对氟西汀的肠溶缓释微丸进行保护。

虽然氟西汀的半衰期长，但高剂量服用会增加副作用的发生率，因此，临床上需要能缓慢释放的高剂量氟西汀制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述不足之处研制开发缓释制剂。

本发明提供了一种每周服用一次的氟西汀缓释片。本发明的片剂含有：

(1)由氟西汀和下列赋形剂组成的片芯

   氟西汀盐酸盐                100.62mg

   MCC                         95.33mg

   CMS-Na                      61.01mg

   淀粉                        19.57mg

   HPMC-E50                    15.89mg

   MS                          5.11mg

   吐温-80                     5.24mg

(2)含有胃溶HPMC和PEG及滑石组成的普通薄膜包衣层：

胃溶HPMC            82.23mg

PEG                 11.11mg

滑石(100目)         19.62mg

(3)含有肠溶型丙烯酸树脂和柠檬酸三乙酯及滑石组成的肠溶包衣层：

肠溶型丙烯酸树脂    74.96mg

柠檬酸三乙酯        13.43mg

滑石(100目)         25.55mg

本发明制剂的活性成分为氟西汀，其中优选含有盐酸盐的氟西汀，此外，还包括氟西汀或其盐的溶剂化物以及氟西汀的各异构体即R-氟西汀和S-氟西汀的游离碱，盐和/或溶剂化物；术语“氟西汀”均包括上述所有形式。

本发明涉及肠溶骨架片芯；主药与肠溶骨架材料及多种赋形剂用粘合剂一起制成粒状而形成包含全部活性成分的颗粒；以颗粒压制成的片芯包含颗粒，调味剂等可有可无的其他赋形剂；本发明普通薄膜衣层和本发明肠溶衣层。

现在将具体描述本发明的最优选的实施方案。这里也涉及本发明其他优选的组合物。以下将分别讨论片剂的各种成分和层，并同时讨论添加各种成分逐步构建氟西汀片剂的方法。

缓释或肠溶骨架片芯，延长并控制释放，并与血药浓度相关性良好。

活性成分从凝胶中释放出来，很多聚合物都可形成这种凝胶，主要的种类是纤维素衍生物，特别是纤维素醚，例如羟丙甲纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素。

本发明的另一所要解决的技术问题是提供了上述一种氟西汀肠溶缓释片的制备方法。该方法包括下列步骤：

(1)：将氟西汀盐酸盐，MCC，CMS-Na，MS，淀粉等混合，制粒，干燥，过筛；

(2)：将步骤(1)获得的颗粒与HPMC-E50混合；

(3)：将步骤(2)获得的混合物与滑石粉混合；

(4)：将步骤(3)获得的混合物在压片机上压片，从而获得硬度7-9kg的圆形或椭圆形片剂；

(5)：或将主药与与多种赋形剂混合，直接压片。

(6)：将胃溶HPMC，PEG，滑石混合，以水溶解成包衣液，给(4)(5)步骤获得的片剂包普通薄膜衣；

(7)：将肠溶丙烯酸树脂，柠檬酸三乙酯，滑石混合，以水或乙醇溶解，成肠溶包衣液，给步骤(6)所得的片剂包肠溶衣。

现有生产这种骨架片的常规生产方法为混合不同赋形剂和活性成分后湿法制粒。

本发明涉及这种骨架片的制备，通过湿法制粒以在活性成分周围产生良好溶解的亲水性环境，完成该制粒阶段后，将混合物压片。

普通薄膜衣层和肠溶衣层的工艺基本相似。

本发明通过增塑剂等改善衣层的光滑度和圆整度。增塑剂降低包衣缺陷的发生率。

薄膜衣的粗糙度随所用溶液的粘度增加而增加，与聚合物型号有关。

氧化钛及二氧化钛能够增加薄膜衣缺陷的发生率，添加剂的加入使薄膜内部应力增加，薄膜衣的弹性提高。滑石粉和碳酸镁能降低薄膜衣缺陷的发生率。颗粒以薄片存在，平行于表面，使衣膜表面的皱缩受到限制。

肠溶包衣层含有肠溶聚合物，本发明选择聚合物是丙烯酸树脂。可将肠溶聚合物用水悬浮，在水或有机溶剂中的溶液或以粉末的形式作为包衣进行涂附。

当以含水悬浮液的形式涂附肠溶聚合物时，宜选择细颗粒级的聚合物，或在涂附前将聚合物颗粒研磨至极细，悬浮液保持均匀，避免聚合物聚集，悬浮液的温度不宜太高，临界温度可以抵达30℃。在使用丙烯酸树脂的情况下，优选增塑剂是PEG。

本发明使用消泡剂，悬浮剂，表面活性剂等来改善片剂表面的光洁度。例如通常可以使用聚硅氧烷消泡剂，表面活性剂如吐温-80，十二烷基硫酸钠等以及悬浮剂如羧甲基纤维素，植物胶等。

通常在肠溶层中加入粉末状赋形剂如滑石粉，单硬脂酸甘油酯或水合二氧化硅，以增加层的厚度，使其坚固，减少静电荷以及降低颗粒的粘合力。可将含量为最终产物的约1％至约10％的上述固体加入肠溶聚合物混合物中，而肠溶聚合物本身的含量通常为约5％至约25％，更优选为10％至20％。

本发明提供了90mg氟西汀的每周给药一次的缓释片剂，具有低服用频率，副作用少的优点。

本发明的制剂可用于治疗患有如下疾病的患者：抑郁症，非典型性抑郁症，精神抑郁，亚综合征性抑郁(subsyndromal)，激越性抑郁，运动阻抑性抑郁，与癌症共病态的抑郁，精神病抑郁症，内因抑郁症以及反应性抑郁，糖尿病或心肌梗塞后并发的抑郁，更年期抑郁，神经性易饿症，强迫观念和行为疾患或食欲过盛，神经性厌食症，酒精中毒，神经性厌食，自闭症，一般个性紊乱，纤维肌增，肥胖，直立性低血压，恐慌紊乱，早泻，经前期综合症，双向性精神障碍，创伤后神经紧张症，高血压，动脉粥样硬化，焦虑，恐慌症，社交恐慌，口吃，睡眠障碍，慢性疲乏症，早老性痴呆，酗酒，食欲障碍，体重减少，广场恐惧，改善记忆，戒烟，记忆缺失，尼古丁戒断综合症，与经前期综合症有关的情绪和/或食欲波动，与经前期综合症有关的情绪抑郁和/或食糖瘾，情绪波动，食欲波动，因尼古丁戒断再犯趋向引起的波动，昼夜节律障碍，边缘人格障碍，疑病，经前期综合症后黄体期焦虑症，拔毛癖，其他抗抑郁药中断后的症状，攻击/间歇易怒症，强迫性赌博，强迫性花费，强迫性性行为，应用精神作用物质所致神经障碍，性交障碍，神经分裂症，早泻或精神病学症状如紧张，焦虑，愤怒，被拒敏感以及缺乏智能或体能。

除上述含氟西汀作为活性成分的片剂外，还可将氟西汀与其他活性成份制备联合给药产品。

具体实施方式

实施例1

90mg氟西汀片剂

肠溶骨架片芯

氟西汀盐酸盐        100.62mg

MCC                 95.33mg

CMS-Na              61.01mg

淀粉                19.57mg

HPMC-E50            15.89mg

MS                  5.11mg

吐温-80             5.24mg

普通薄膜衣层

胃溶HPMC            82.23mg

PEG                 11.11mg

滑石(100目)         19.62mg

肠溶衣层

肠溶型丙烯酸树脂    74.96mg

柠檬酸三乙酯        13.43mg

滑石(100目)         25.55mg

生产方法：

阶段A：将氟西汀盐酸盐，MCC，CMS-Na，MS，淀粉等混合，制粒，干燥，过筛。

阶段B：将阶段A获得的颗粒与HPMC-E50混合。

阶段C：将阶段B获得的混合物与滑石粉(100目)混合。

阶段D：将阶段C获得的混合物在压片机上压片，从而获得硬度7-9kg的圆形或椭圆形片剂。

阶段E：或将主药与多种赋形剂混合，直接压片

阶段F：将胃溶HPMC，PEG，滑石混合，以水溶解成包衣液，给D、E阶段获得的片剂包普通薄膜衣。

阶段G：将肠溶丙烯酸树脂，柠檬酸三乙酯，滑石混合，以水或乙醇溶解，成肠溶包衣液，给阶段F所得的片剂包肠溶衣。

实施例2

90mg氟西汀片剂

缓释骨架片芯

氟西汀盐酸盐        100.66mg

MCC                 90.12mg

CMS-Na              59.88mg

淀粉                30.11mg

HPMC-E50            14.35mg

MS                  5.61mg

吐温-80             4.73mg

普通薄膜衣层

胃溶HPMC            90.69mg

PEG                 10.32mg

滑石                23.29mg

肠溶衣层

肠溶型丙烯酸树脂    70.99mg

柠檬酸三乙酯        17.03mg

滑石(100目)         20.95mg

基本按照实施例1所用的方法制该产品。

实施例3

90mg氟西汀片剂

肠溶骨架片芯

氟西汀盐酸盐        100.66mg

MCC                 93.18mg

CMS-Na              55.54mg

淀粉                34.58mg

E50                 15.68mg

MS                  5.98mg

吐温-80             5.58mg

普通薄膜衣层

胃溶HPMC            70.27mg

PEG                 9.71mg

滑石                21.11mg

肠溶衣层

肠溶型丙烯酸树脂    68.96mg

柠檬酸三乙酯        14.03mg

滑石                17.35mg

基本按照实施例1所用的方法制该产品，所不同的是该方法的规模放大，用1000片的原料开始进行制备。

本发明提供如下配方：

片芯

氟西汀盐酸盐        100.5-100.8mg

MCC                 80-100mg

CMS-Na              60mg

淀粉                15-40mg

HPMC-E50            15mg

MS                  5mg

吐温-80             5mg

5％淀粉浆           适量

普通薄膜包衣层

胃溶HPMC            60-90mg

PEG                 10-20mg

滑石                15-25mg

肠溶包衣层

肠溶型丙烯酸树脂    60-90mg

柠檬酸三乙酯        10-20mg

滑石                15-25mg

上述实施例中的一些成分可有一些替代物。

根据上述实例制备片剂，按中国药典2000版所述片剂质量标准进行质量控制，并按稳定性实验原则进行稳定性考察，结果表明，片剂稳定性良好。

实验还表明，所述片剂在胃液中2小时内片形完好，接触到小肠的一般条件时，可迅速释放所含氟西汀。

Claims (2)

1、一种每周服用一次的抗抑郁药氟西汀肠溶缓释片，其特征在于该片剂含有：

(1)由氟西汀和下列赋形剂组成的片芯

氟西汀盐酸盐               100.62mg

MCC                        95.33mg

CMS-Na                     61.01mg

淀粉                       19.57mg

HPMC-E50                   15.89mg

MS                         5.11mg

吐温-80                    5.24mg；

(2)含有胃溶HPMC和PEG及滑石组成的普通薄膜包衣层：

胃溶HPMC                   82.23mg

PEG                        11.11mg

滑石(100目)                19.62mg；

(3)含有肠溶型丙烯酸树脂和柠檬酸三乙酯及滑石组成的肠溶包衣层：

肠溶型丙烯酸树脂           74.96mg

柠檬酸三乙酯               13.43mg

滑石(100目)                25.55mg。

2、一种每周服用一次的抗抑郁药氟西汀肠溶缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)：将氟西汀盐酸盐，MCC，CMS-Na，MS，淀粉等混合，制粒，干燥，过筛；

(2)：将步骤(1)获得的颗粒与HPMC-E50混合；

(3)：将步骤(2)获得的混合物与滑石粉混合；

(4)：将步骤(3)获得的混合物在压片机上压片，从而获得硬度7-9kg的圆形或椭圆形片剂；

(5)：或将主药与多种赋形剂混合，直接压片；

(6)：将胃溶HPMC，PEG，滑石混合，以水溶解成包衣液，给(4)(5)步骤获得的片剂包普通薄膜衣；

(7)：将肠溶丙烯酸树脂，柠檬酸三乙酯，滑石混合，以水或乙醇溶解，成肠溶包衣液，给步骤(6)所得的片剂包肠溶衣。