PT102152B - Pelete de fluoxetina enterica - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PELETE DE FLUOXETINA ENTÉRICA”

Este invento pertence ao campo da técnica farmacêutica, e proporciona uma formulação entérica superior do fármaco anti-depressivo, fluoxetina.

A fluoxetina (N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina) é um fármaco anti-depressivo que é apresentado, por exemplo, nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4.314.081 e 4.626.549. A acção da fluoxetina baseia-se na sua capacidade para inibir de um modo selectivo a captura da serotonina pelos neurónios no sistema nervoso central. A fluoxetina está indicada nos Estados Unidos e em muitos outros países para o tratamento da depressão, da neurose obsessivo-compulsiva, e bulimia.

Nos Estados Unidos, as formas farmacêuticas para a fluoxetina correntemente disponíveis, incluem cápsulas e uma solução. Uma formulação em comprimidos para compostos do tipo da fluoxetina é também contemplada na Patente dos E.U.A. No. 4.314.081 (coluna 16, linhas 52-55). Mais recentemente, foi apresentado um comprimido dispersível (ver publicação do pedido de Patente EPO 693.281). Uma formulação da fluoxetina de libertação prolongada é reivindicada na Patente dos E.U.A. No. 4.847.092. Comprimidos inibidores da captura da serotonina que são revestidos de modo a retardarem a absorção e desintegração afim de proporcionarem uma acção mantida durante um período mais longo são geralmente contemplados na Patente dos E.U.A. No. 4.444.778 (coluna 6, linha 10 e seguintes). Formulações de R-fluoxetina estão generalidade contempladas em WO 92/13452 (libertação controlada e libertação mantida -2 página 19) e Patente dos E.U.A. No. 5.356.934 (coluna 4). Ensinamentos semelhantes para a S-fluoxetina são encontrados na Patente dos E.U.A. No. 5.104.899.

Formulações farmacêuticas entéricas são fabricadas de modo tal que o produto passe de um modo não modificado pelo estômago do doente, e que se dissolva e liberte o ingrediente activo rapidamente quando abandona o estômago e entra no intestino delgado. Essas formulações já foram há muito usadas, e de um modo convencional apresentam-se sob a forma de comprimido ou cápsula, onde o ingrediente activo se encontra na parte interna do comprimido ou pelete estando envolvido por uma película ou invólucro, o revestimento entérico, o qual é insolúvel em ambientes ácidos, tais como o estômago, sendo porém solúvel em ambientes mais ou menos neutros tais como o intestino delgado.

Surgem certas dificuldades na preparação convencional de formulações entéricas de fluoxetina. Em particular, verifica-se que a fluoxetina reage com muitos revestimentos entéricos para formar um revestimento lentamente solúvel ou mesmo insolúvel. Reacções semelhantes com revestimentos entéricos foram observados com outros fármacos - duloxetina, nortriptilina, desipramina, sertralina e paroxetina.

A duloxetina, submetida a avaliação clínica como um candidato a anti-depressivo, é (+)-N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina, e é habitualmente usado sob a forma do seu sal hidrocloreto. Uma formulação revestida entérica de duloxetina é reivindicada na Patente dos E.U.A. No. 5.508.276, a fim de evitar degradação ácida do composto no estômago.

Foi observado que, devido à semi-vida longa da fluoxetina, regimes

de dosagem diferentes da administração diária são eficazes, especialmente para dosagem de manutenção. Por exemplo, Burke, et al., Psychopharmacol. Buli.. 31(3) , 524 (1995) referiram que 60 mg de hidrocloreto de fluoxetina administrados uma vez por semana eram tão eficazes como 20 mg por dia durante a terapêutica de manutenção (isto é, após oito semanas de administração diária). Montgomery, et al., Eur. Arch. Psvchiatry Clin. Neuroscience, 244 (4), 211 (1994) referiram que 120 mg de fluoxetina administrados duas vezes por semana eram ineficazes para o tratamento da depressão breve recorrente. Vinte miligramas por semana de fluoxetina foram advogados por Benazzi, et al., PharmacoDsychiatry, 27(6), 246 (1994), para a redução de efeitos secundários de disfunção sexual. Embora os estudos acima referidos tenham utilizado cápsulas de 20 mg únicas ou múltiplas a fim de proporcionar a terapêutica indicada, cápsulas de hidrocloreto de fluoxetina de 60 mg encontram-se disponíveis em, por exemplo, a África do Sul para o tratamento da bulimia.

Devido à semi-vida longa da fluoxetina, não se tem notado a necessidade de na verdade preparar uma formulação de fluoxetina que proporcione um fornecimento mais longo. Embora estas doses mais elevadas de fluoxetina se tenham revelado eficazes, podem estar associadas a efeitos secundários, tais como nausea, presumivelmente devido a irritação local ou a níveis plasmáticos aumentados muito pouco tempo após a administração. Assim, foi actualmente considerado que uma formulação com doses mais elevadas de fluoxetina (por exemplo, 60-120 mg) que atenue a libertação inicial de fluoxetina irá ter vantagens de ordem clínica, isto é, não somente essas formulações proporcionam administrações conveniente e eficazes uma vez por semana, como também apresentarão a vantagem de produzirem menos efeitos secundários.

É assim desejável ter uma formulação que possa ser usada a fim de proporcionar uma dose única conveniente para terapêutica de manutenção sugerida pelos artigos acima indicados sem produzir um aumento de efeitos secundários indesejáveis.

O presente invento foi criado através de esforços para solucionar os problemas acima referidos e outros, e proporciona uma formulação entérica superior de fluoxetina.

O presente invento proporciona uma pelete de fluoxetina entérica compreendendo a) um núcleo consistindo em fluoxetina e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; b) uma camada de separação facultativa; c) uma camada entérica compreendendo acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) e um excipiente farmaceuticamente aceitável; d) uma camada de acabamento facultativa.

O invento também proporciona um método para o fabrico de uma pelete de fluoxetina entérica compreendendo a) proporcionar um núcleo consistindo em fluoxetina e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; b) facultativamente, aplicação ao núcleo de uma camada de separação compreendendo um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; c) aplicação de uma camada entérica compreendendo HPMCAS e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o HPMCAS é aplicado sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa e a aplicação tem lugar num aparelho do tipo camada fluida; d) facultativamente, aplicação de uma camada de acabamento.

Ao longo do presente documento, todas as expressões de percentagem, relação, proporção, etc., serão em unidades de peso a não ser que indicado de um modo diferente. Expressões de proporções do produto entérico referir-se-ão ao produto sob forma seca, após a remoção da água em que muitos

dos ingredientes são dissolvidos ou dispersos.

Este invento contempla formulações contendo fluoxetina de preferência sob a forma do sal hidrocloreto- contudo, tal como será apreciado por especialistas nesta técnica, outras formas salinas da forma base livre poderão ser utilizadas a fim de se obter o mesmo efeito benéfico proporcionado por este invento. Além disso, solvatos de fluoxetina ou seus sais assim como a base livre, sais, e/ou solvatos dos isómeros individuais da fluoxetina, nomeadamente Rfluoxetina e S-fluoxetina, são contemplados por este invento (ver, por exemplo, Robertson, et al., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)). Ao longo desta descrição, a não ser que especificado de um modo diferente, o termo fluoxetina contempla todas essas formas, embora o hidrocloreto de fluoxetina constitua claramente a apresentação mais preferida deste invento.

Quando usado nesta descrição, o teimo açúcar refere-se a um açúcar diferente de um açúcar de redução. Um açúcar de redução é um hidrato de carbono que reduz o reagente de Fehling (ou de Benedict) ou de Tollen. Todos os monossacarídeos são açucares de redução tal como acontece com a maior parte dos dissacarídeos com a excepção da sucrose. Um açúcar comum usado frequentemente como um agente de ligação ou de enchimento é a lactose. Este excipiente é particularmente útil para comprimidos visto ser bem comprimido, ser ao mesmo tempo um diluente e um agente de ligação, e ser barato. Contudo, é um açúcar redutor e foi descoberto que ao longo do tempo a fluoxetina interactua com a lactose tanto à temperatura ambiente como em condições de estabilidade aceleradas (calor). Assim, evitar a lactose e outros açucares redutores nas formulações compreendendo fluoxetina é de importância crítica para este invento. Tal como é discutido mais abaixo, a sucrose é um açúcar preferido.

Os vários componentes e camadas da pelete serão discutidos indi vi dualmente como se segue, juntamente com os métodos de adição de diferentes ingredientes a fim de formar a pelete de fluoxetina.

Um núcleo preferido para a pelete é preparado por aplicação de uma camada contendo fluoxetina a um núcleo inerte. Esses núcleos inertes são usados de um modo conveniente na técnica farmacológica, e são rapidamente adquiridos em todos os países industrializados. O núcleo mais preferido é o núcleo preparado a partir de amido e sucrose, para utilização no fabrico tanto de doçarias como de produtos farmacêuticos. Contudo, podem ser usados núcleos de qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável, incluindo, por exemplo, celulose microcristalina, gomas vegetais, ceras, etc. A principal característica do núcleo inerte é ser inerte, no que se refere tanto à fluoxetina como a outros excipientes na pelete e no que se refere ao doente que irá por último ingerir a pelete.

O tamanho dos núcleos depende, evidentemente, do tamanho desejado da pelete a ser fabricada. Em geral, as peletes podem ser tão pequenas como 0,1 mm, ou tão grandes como 2 mm. Núcleos preferidos variam entre cerca de 0,3 e cerca de 0,8 mm, a fim de proporcionai· peletes acabadas com a variação de tamanhos preferida desejada com um diâmetro variando entre cerca de 0,5 e cerca de 1,5 mm.

É sempre preferido que os núcleos tenham uma distribuição de tamanho de partículas razoavelmente estreita, a fim de melhorar a uniformidade dos vários revestimentos a ser adicionados e a homogeneidade do produto final. Por exemplo, os núcleos podem ser especificados como tendo variações de tamanho de partículas de malha 18 a 20 dos E.U.A., de malha 25 a 30 dos E.U.A., de malha 30 a 35 dos E.U.A. a fim de se obter distribuições dos tamanhos aceitáveis de vários tamanhos absolutos.

A quantidade de núcleos a ser usada depende obviamente dos pesos e da espessura das camadas adicionadas; em geral, os núcleos compreendem de cerca de 10 a cerca de 70 por cento do produto. Com maior preferência, a carga dos núcleos representa de cerca de 15 a cerca de 45 por cento do produto.

Quando o fabrico da pelete se inicia com núcleos inertes, a fluoxetina é revestida nos núcleos a fim de proporcionar uma concentração final do fármaco de cerca de 10 a cerca de 25 por cento do produto, em geral. A quantidade de fluoxetina, evidentemente, depende da dose desejada do fármaco e da quantidade de peletes que se deseja administrar. A dose de fluoxetina varia entre 20-100 mg (base equivalente), mais usualmente entre 80-90 mg, e a quantidade usual nas peletes é a quantidade que é convenientemente contida em cápsulas de gelatina. Comparação do volume de cápsulas de gelatina e das doses desejadas leva o farmacêutico a uma gama de concentrações variando entre cerca de 15% e cerca de 25% de fluoxetina no presente produto.

Deve ser dada uma certa atenção ao tamanho das partículas da fluoxetina. O composto pode precipitar sob a forma de cristais semelhantes a agulhas que podem ser bastante grandes. O revestimento de núcleos com fluoxetina na forma de agulhas grandes pode ser difícil, e é aconselhável moer ou de qualquer outra forma reduzir o tamanho das partículas de fluoxetina para menos de cerca de 50 pm antes da utilização no produto e processo presentes.

Um modo conveniente para revestir os núcleos com fluoxetina consiste no processo de revestimento com pó em que os núcleos são humedecidos com um líquido ou agente de ligação viscoso, a fluoxetina é adicionada sob a forma de um pó, e a mistura é seca. Um tal processo é realizado de um modo regular na prática farmacêutica industrial, e equipamento apropriado

é usado diariamente.

Esse equipamento é, de facto, usado em vários passos do presente processo, e irá, consequentemente, ser discutido aqui de um modo detalhado. Historicamente, este processo tem sido realizado em panelas de revestimento convencionais semelhantes às utilizadas em processos de revestimento com açúcar. Este processo pode ser usado a fim de preparar peletes, mas este equipamento tem menos fluxo de ar eficiente e menos capacidades de secagem o que limita as taxas de aplicação podendo dar origem a tempos de processamento mais longos a fim de minimizai’ as aglomerações.

De um modo alternativo, o presente produto pode ser fabricado em equipamento de camada fluidizada (usando um processamento rotativo), ou em equipamento de placa rotativa tal como Freund CF-Granulator (Vector Corporation, Marion, Iowa). O equipamento com placa rotativa consiste de um modo típico num cilindro, cujo fundo é uma placa que pode rodar. O movimento da massa de partículas a ser revestida é proporcionada por fricção da massa entre a parede estacionária do cilindro e o seu fundo rotativo. Podem ser proporcionados meios para se aplicai’ ar quente a fim de secar a massa, e líquidos podem ser pulverizados sobre a massa e equilibrados contra a taxa de secagem tal como no caso de camada fluidizada.

Quando se aplica um revestimento em pó, a massa de peletes, no caso presente, é mantida num estado viscoso (pegajoso), e o pó a ser-lhes aderido, fluoxetina no caso presente, é adicionado de um modo contínuo ou periódico e adere às peletes pegajosas. Quando toda a fluoxetina foi aplicada, a pulverização é interrompida e a massa é deixada secar na corrente do ar. Pode ser apropriado ou conveniente adicionar alguns pós inertes à fluoxetina.

Sólidos adicionais podem ser adicionados à camada com fluoxetina. Estes sólidos podem ser adicionados a fim de facilitar o processo de revestimento como seja necessário para auxiliar o fluxo, reduzir a carga estática, adicionar formação de massa e formar uma superfície lisa. Podem ser usadas substâncias inertes tais como talco, caulino, e dióxido de titânio, lubrificantes tais como estearato de magnésio, dióxido de silício dividido finamente, crospovidona, e açucares não redutores, por exemplo, sucrose. As quantidades dessas substâncias variam de cerca de alguns décimos de 1% do produto, até cerca de 20% do produto. Esses sólidos devem ter tamanhos de partículas finas, inferiores a 50 pm, a fim de produzir uma superfície lisa.

A fluoxetina é feita aderir aos núcleos pulverizando um excipiente farmacêutico que seja pegajoso e aderente quando está húmido, e seca até se obter uma película coerente, forte. Técnicos farmacêuticos conhecem e utilizam de um modo convencional muitas dessas substâncias, a maior parte delas polímeros. Os polímeros preferidos incluem hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e polivinilpirrolidona. As substâncias adicionais incluem metilcelulose, carboximetilcelulose, acácia e gelatina, por exemplo. A quantidade do excipiente aderente varia entre cerca de 4% e cerca de 12% do produto, e depende em grande parte da quantidade de fluoxetina a ser aderida ao núcleo.

A fluoxetina pode também ser formada nos núcleos pulverizando uma pasta compreendendo fluoxetina suspensa numa solução do excipiente da camada de fluoxetina, dissolvida ou suspensa em água suficiente para tomar a pasta pulverizável. Essa pasta pode ser moída através de uma máquina adaptada para suspensões de moagem a fim de reduzir o tamanho das partículas de fluoxetina. Moagem em forma de suspensão é desejável visto evitar produção de poeira e problemas de contenção que surgem em moagem de fármacos em pó seco. Um método preferido para aplicação desta suspensão situa-se no dispositivo

de revestimento de camada fluidizada farmacêutica clássica, tal como a coluna de Wurster, que consiste simplesmente num cilindro vertical com fundo permeável ao ar e um bocal de pulverização ascendente acima do fundo, ou um bocal de pulverização descendente montado acima da massa do produto. O cilindro é carregado com partículas a ser revestidas, volume de ar suficiente é arrastado através do fundo do cilindro a fim de suspender a massa de partículas, e o líquido a ser aplicado é pulverizado para a massa. A temperatura do ar fluidizado é equilibrado contra a taxa de pulverização a fim de se manter a massa de peletes ou de comprimidos no nível desejado de humidade e de viscosidade enquanto o revestimento é constituído.

Por outro lado, o núcleo pode compreender uma partícula monolítica em que a fluoxetina é incorporada. Esses núcleos podem ser preparados pelas técnicas de granulação que são amplamente utilizadas na técnica farmacêutica, particularmente na preparação de material granular para comprimidos prensados. O tamanho de partículas dos núcleos é demasiadamente pequeno para preparação por técnicas de compressão, mas os núcleos podem ser preparados misturando a fluoxetina na massa de excipientes farmacêuticos, humedecendo a massa com água ou com um solvente, secando e dividindo a massa em partículas com a mesma gama de tamanhos que foi acima descrita para os núcleos inertes. Isto pode ser conseguido por meio de um processo de extrusão e marumerização.

O núcleo para a pelete pode também ser preparado misturando a fluoxetina com ingredientes farmacêuticos convencionais a fim de se obter a concentração desejada e formando a mistura em núcleos do tamanho desejado por processos convencionais ou pelo processo de R. E. Sparks, et al., Patentes dos E.U.A. Nos. 5.019.302 e 5.100.592, aqui incorporadas como referência.

- 11 A camada de separação entre o núcleo contendo fluoxetina e a camada entérica não é requerida, mas constitui um aspecto preferido da formulação. As funções da camada de separação, se requerida, são as de proporcionar uma base lisa para a aplicação da camada entérica, a fim de prolongar a resistência da pelete a condições ácidas, e para melhorar a estabilidade inibindo qualquer interacção entre o fármaco e o polímero entérico na camada entérica.

A função de alisamento da camada de separação é puramente mecânica, cujo objectivo consiste em melhorar a cobertura da camada entérica e em evitar pequenas manchas nessa camada, causadas por tumefacções e irregularidades no núcleo. Consequentemente, quanto mais liso e livre de irregularidades o núcleo for feito, tanto menos material será necessário na camada de separação, e a necessidade de característica de alisamento da camada de alisamento poderá ser evitada inteiramente quando a fluoxetina tem tamanhos de partículas extremamente finas e o núcleo é formado tão próximo quanto possível da forma verdadeiramente esférica.

Verificou-se que, quando se adiciona um açúcar não redutor farmaceuticamente aceitável à camada de separação, a resistência das peletes a condições ácidas é aumentado de um modo acentuado e surpreendente. Consequentemente, um tal açúcar pode ser incluído na camada de separação aplicada aos núcleos, quer como uma mistura em pó, quer dissolvido como parte do líquido para pulverizai·. Uma camada de separação contendo açúcar pode reduzir a quantidade de polímero entérico requerida para se obter um dado nível de resistência ao ácido. Assim ele reduz de um modo considerável os custos do presente produto formulado. A utilização de menos polímero entérico reduz os custos dos materiais e o tempo de processamento, e reduz também a quantidade de polímero disponível para reacção com fluoxetina. A inibição de qualquer

- 12 interacção entre núcleo/camada entérica é mecânica. A camada de separação evita físicamente que os componentes no núcleo e camadas entéricas entrem em contacto directo uns com os outros. Nalguns casos, a camada de separação pode também actuar como uma barreira de difusão para componentes do núcleo ou da camada entérica dissolvidos em humidade do produto. A camada de separação pode também ser usada como uma barreira para a luz opacificando-a com agentes tais como dióxido de titânio, óxidos de ferro, etc.

Em geral, a camada de separação é composta por materiais coerentes e poliméricos, excipientes sólidos em pó fino que constituem agentes de enchimento. Quando um açúcar é usado na camada de separação, ele é aplicado sob a forma de uma solução aquosa e constitui parte de ou o total do material coerente que cola a camada de separação conjuntamente. Além de ou em vez do açúcar, um material polimérico poderá também ser usado na camada de separação. Por exemplo, substâncias tais como hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, etc., podem ser usados em pequenas quantidades a fim de aumentar a aderência e coerência da camada de separação.

É ainda aconselhável utilizar um excipiente de enchimento na camada de separação a fim de aumentar a característica lisa e a solidez da camada. Substâncias tais como talco finamente dividido, dióxido de silício, etc., são universalmente aceites como excipientes farmacêuticos e podem ser adicionados como seja conveniente nas circunstancias para encher e alisar a camada de separação.

Em geral, a quantidade de açúcar na camada de separação pode variar numa gama variando entre cerca de 2% e cerca de 10% do produto, quando é só usado um açúcar, e a quantidade de material polimérico ou de material pegajoso pode variar entre cerca de 0,1 e cerca de 5%. A quantidade de agente de

- 13 enchimento, tal como talco, pode variar entre cerca de 5 e cerca de 15%, tendo como base o peso do produto final.

A camada de separação pode ser aplicada pulverizando soluções aquosas do açúcar ou do material polimérico, e espanando no agente de enchimento tal como foi descrito na preparação de uma camada de fluoxetina. A qualidade lisa e a homogeneidade da camada de separação podem ser melhoradas, contudo, se o agente de enchimento for disperso de um modo minucioso como uma suspensão na solução de açúcar e/ou material polimérico, e a suspensão for pulverizada no núcleo e seca, usando equipamento tal como foi acima descrito na preparação de núcleos com camadas de fluoxetina.

A camada entérica é compreendida por um polímero entérico, o qual deve ser escolhido quanto a compatibilidade com a fluoxetina tal como foi acima discutido. O polímero deve ser um polímero tendo apenas um pequeno número de grupos de ácido carboxílico por unidade de peso ou unidade de repetição do polímero. O polímero entérico preferido é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), cujo produto é definido como contendo não menos de 4% e não mais de 28% de grupos succinoílo, que são os únicos grupos carboxílicos livres no composto. Ver Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients 1991, páginas 1216-21, Standard No. 19026. HPMCAS está disponível a partir de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japan, com a marca de fábrica AQOAT. Está disponível em dois graus de tamanhos de partículas e três gamas de pesos moleculares. O grau L, tendo um número médio de peso molecular de 93.000, é usado nos exemplos presentes mas espera-se que outros graus sejam utilizáveis.

Polímeros entéricos podem ser aplicados como revestimentos a partir de suspensões aquosas, a partir de soluções em solventes aquosos ou orgânicos, ou sob a forma de um pó. Aplicação a partir de solventes orgânicos não é, de modo algum, presentemente favorecida na industria farmacêutica, devido aos custos do solvente e à dificuldade quer na destruição dos vapores do solvente quer na recuperação do solvente evaporado. Consequentemente, não será aqui feita qualquer discussão detalhada de aplicação de camada entérica a partir de solventes orgânicos, mas o especialista farmacêutico reconhecerá que essa aplicação é inteiramente possível se as circunstancias a favorecerem.

O polímero entérico pode também ser aplicado de acordo com um método descrito por Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. (Obara, et al., Póster PT6115, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, October 27-31, 1996). Quando o polímero entérico é aplicado sob a forma de um pó o polímero entérico é adicionado directamente no estado sólido aos comprimidos ou peletes enquanto que o agente de plasticidade é pulverizado para os comprimidos ou peletes de um modo simultâneo. O depósito de partículas entéricas sólidas é então transformado numa película por processo de cura. A cura é feita pulverizando os comprimidos ou peletes revestidos com uma pequena quantidade de água e em seguida aquecendo os comprimidos ou peletes durante um período de tempo curto. Este método de aplicação de revestimento entérico pode ser realizado utilizando o mesmo tipo de equipamento que foi acima descrito na preparação de núcleos com camadas de fluoxetina.

Quando o polímero entérico é aplicado sob a forma de uma suspensão aquosa, resulta frequentemente um problema que consiste em obter uma película coerente, uniforme. E muito aconselhável, consequentemente, comprar um grau de partículas finas ou moer as partículas de polímero até um tamanho extremamente pequeno antes da aplicação. E possível ou moer o polímero seco, tal como em moinho de impacto de ar, ou preparar a suspensão e moer o polímero em forma de pasta. Moagem da pasta é geralmente preferível,

- 15 particularmente visto poder ser usada isoladamente para moer a porção de enchimento da camada entérica no mesmo passo. É aconselhável reduzir o tamanho médio das partículas do polímero entérico para entre cerca de 1 pm e cerca de 5 pm, de preferência não maior do que 3 pm.

Quando o polímero entérico é aplicado sob a forma de uma suspensão, é importante assegurar que a suspensão permaneça homogénea, e que as condições que favorecem a aglomeração do polímero não ocorram. Essas precauções incluem a manutenção da suspensão numa condição agitada de um modo suave, e não agitando tão vigorosamente que crie espuma, e assegurando que a suspensão não fique parada em turbilhões em corpos nos bocais, por exemplo, ou em tubos de fornecimento muito grandes. Frequentemente polímeros em forma de suspensão irão aglomerar-se se a suspensão se tomar demasiadamente quente, e a temperatura crítica poderá ser tão baixa como 30° C em casos individuais. Como bocais e tubos de pulverização estão expostos a ar quente no equipamento do tipo camada fluida, deve-se ter cuidado para se assegurar que a suspensão seja mantida em movimento activamente através do equipamento para arrefecer os tubos e os bocais. Quando se utiliza HPMCAS, em particular, é aconselhável arrefecer a suspensão abaixo de 20° C antes da aplicação, arrefecer os tubos e os bocais bombeando água um pouco fria através deles antes de começar a bombear a suspensão, e usar tubagem de fornecimento com um diâmetro tão pequeno quanto o permita a taxa de pulverização de modo a que a suspensão possa ser mantida em movimento rápido na tubagem.

É preferido no presente invento, contudo, aplicar o polímero entérico sob a forma de uma solução aquosa sempre que seja possível faze-lo. No caso de HPMCAS, a dissolução do polímero pode ser obtida neutralizando o polímero, de preferência com amoníaco. A neutralização do polímero pode ser obtida simplesmente adicionando amoníaco, de preferência sob a forma de hidróxido de amónio aquoso a uma suspensão do polímero em água; completa neutralização proporciona dissolução completa do polímero a um pH de cerca de 5,7 - 5,9. Bons resultados são também obtidos quando o polímero é neutralizado

parcialmente, adicionando menos do que a quantidade equivalente de amoníaco. Nesse caso, o polímero que não tenha sido neutralizado permanece em forma suspensa, suspenso numa solução de polímero neutralizado. Como foi anteriormente notado, é obviamente importante controlar o tamanho das partículas do polímero quando um tal processo seja usado. Utilização de polímero neutralizado proporciona mais rapidamente uma camada entérica coerente, lisa, do que quando se utiliza um polímero suspenso, e a utilização de polímero neutralizado parcialmente proporciona graus intermediários de qualidade lisa e coerência. Particularmente quando a camada entérica é aplicada sobre uma camada de separação muito lisa, excelentes resultados poderão ser obtidos a partir de polímero entérico neutralizado parcialmente.

O grau de neutralização pode variar numa certa gama sem afectar de um modo prejudicial os resultados ou a facilidade operacional. Por exemplo, operação com de cerca de 25% a cerca de 100% de neutralização é preferida no presente invento. Outra condição preferida consiste em cerca de 45% a cerca de 100% de neutralização, e outra condição preferida consiste em cerca de 65% a cerca de 100%. Ainda outro modo preferido de neutralização consiste em cerca de 25% a cerca de 65% neutralização. Verifica-se, contudo, que o polímero entérico no produto resultante, após secagem, é neutralizado num menor grau que quando aplicado. Quando HPMCAS neuUalizado ou parcialmente neutralizado é aplicado, o HPMCAS no produto final varia entre cerca de 0% e cerca de 25% de neutralização, com maior preferência de cerca de 0% a cerca de 15% de neutralização.

A maior parte dos polímeros entéricos requer a adição de um agente

- 17 de plasticidade para melhores resultados. No caso de HPMCAS, o agente de plasticidade preferido é citrato de trietilo, usado numa quantidade de até cerca de 15-30% da quantidade do polímero entérico em aplicação de suspensão aquosa. Quando se utiliza um HPMCAS neutralizado, podem ser requeridos níveis mais baixos ou nenhum agente de plasticidade.

Ingredientes secundários, tais como agentes anti-espuma, agentes de suspensão quando o polímero se apresenta em forma suspensa, e surfactantes para auxiliai’ a qualidade lisa da película são também habitualmente usados. Por exemplo, agentes anti-espuma de silicone, surfactantes tais como polisorbato 80, laurilsulfato de sódio, etc., e agentes de suspensão tais como carboximetilcelulose, gomas vegetais, etc., podem ser usados de um modo geral em quantidades na taxa geral de até 1% do produto.

Usualmente, uma camada entérica é preenchida com um excipiente em pó tal como talco, monoestearato de glicerilo ou dióxido de silício hidratado para formar a espessura da camada, para a tomai’ mais resistente, para reduzir a carga estática, e para reduzir a coesão de partículas. Quantidades desses sólidos na gama de cerca de 1% a cerca de 10% do produto final podem ser adicionadas à mistura polimérica entérica, enquanto que a quantidade do próprio polímero entérico varia usualmente entre cerca de 5% e cerca de 25%, com maior preferência, entre cerca de 10% e cerca de 20%.

A aplicação da camada entérica às peletes segue o mesmo processo geral anteriormente discutido, usando equipamento do tipo camada fluida com pulverização simultânea de solução ou suspensão de polímero entérico e secagem com ar quente. A temperatura do ar de secagem e a temperatura da massa circulante de peletes devem ser mantidas em valores aconselhados pelo fabricante do polímero entérico.

Uma camada de acabamento sobre a camada entérica não é necessária em todos os casos, mas frequentemente melhora o aspecto do produto e a sua manipulação, armazenamento e capacidade de ser trabalhado em máquinas e pode proporcionar também outros benefícios. A camada de acabamento mais simples consiste simplesmente numa pequena quantidade, cerca de menos de 1% de um ingrediente anti-estático tal como talco ou dióxido de silício, simplesmente espanado sobre a superfície das peletes. Outra camada de acabamento simples consiste numa pequena quantidade, cerca de 1%, de uma cera tal como cera de abelha fundida na massa circulante das peletes a fim de tomar as peletes ainda mais lisas, reduzir a carga estática, evitar qualquer tendência das peletes para se colarem, e aumentai· a hidrofobicidade da superfície.

Camadas de acabamento mais complexas podem constituir uma camada final pulverizada na superfície de ingredientes. Por exemplo, pode ser aplicada uma camada delgada de material polimérico tal como hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, etc., numa quantidade variando entre cerca de 2% e cerca de 10%. O material polimérico pode também transportar uma suspensão de um agente de opacificação, um agente de massa tal como o talco, ou um material de coloração, particularmente um agente corante finamente dividido opaco tal como óxido de ferro vermelho ou amarelo. Essa camada dissolve-se rapidamente no estômago, deixando a camada entérica para proteger a fluoxetina, mas proporciona um meio para bom aspecto farmacêutico e protecção de deterioração mecânica do produto.

Camadas de acabamento a ser aplicadas ao produto presente são essencialmente dos mesmos tipos habitualmente usados na técnica farmacêutica para alisar, selar e corar produtos entéricos, e podem ser formuladas e aplicadas

- 19do modo habitual.

Os Exemplos que se seguem indicam a preparação de um certo número de grânulos entéricos diferentes no âmbito do conceito do presente invento. Os Exemplos pretendem ainda esclarecer o leitor sobre as pressentes peletes entéricas e seus métodos de fabrico; variações adicionais no conceito do invento tomar-se-ão evidentes para o técnico farmacêutico e a sua preparação situar-se-á na competência do técnico.

Para cada exemplo, será dada primeiro uma lista de materiais, que será expressa em termos da quantidade de cada ingrediente usado para preparar uma dose unitária única dos grânulos. Seguindo a lista de materiais, o processo será descrito, apresentando o equipamento e o tamanho do lote usados nos vários estádios do fabrico.

Exemplo 1 mg de base Fluoxetina/cápsula

Lista de Materiais

Núcleos

Non-pareils de sacarose - amido, malha 30-35	134,15 mg
Camada de fluoxetina
Fluoxetina	100,58 mg
Sacarose	25,72 mg
Hidroxipropilmetilcelulose	12,89 mg
Camada de separação
Hidroxipropilmetilcelulose	9,45 mg

Sacarose	28,24 mg
Talco, malha 500 Camada entérica	50,21 mg
HPMCAS-LF	65,66 mg
Citrato de trietilo	13,14 mg
Talco, malha 500 Camada de acabamento	19,66 mg
Cor branca da mistura (HPMC + dióxido de titânio)	43,02 mg
HPMC	10,78 mg
Talco	Vestígios 513,50 mg

A camada de fluoxetina foi formada fazendo a suspensão de hidrocloreto de fluoxetina a 25% p/p numa solução de ligação consistindo em 6,4% p/p de sacarose e 3,2% p/p de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). A suspensão resultante foi então feita passar através de Coball Mill (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Switzerland) modelo MS-12 a fim de reduzir o tamanho das partículas do fármaco da massa. A suspensão moída foi aplicada a

1,5 kg de non-pareils de sacarose amido num secador de camada fluida que tinha sido equipado com uma coluna de Wurster. Depois da aplicação da quantidade desejada de suspensão de hidrocloreto de fluoxetina ficar completa, as peletes do núcleo de fluoxetina foram completamente secas no secador de camada fluida.

A camada de separação que consistia em 12% p/p de talco, 6,75% p/p de sacarose e 2,25% p/p de hidroxipropilmetilcelulose foi então aplicada sob a forma de uma suspensão aquosa às peletes do núcleo de fluoxetina. Depois da aplicação da quantidade desejada de suspensão ficar completa, as peletes foram completamente secas no secador de camada fluida.

-21 A suspensão aquosa de revestimento entérico consistia em 6% p/p de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose tipo LF, 1,8% p/p de talco, 1,2% p/p de citrato de trietilo que foi completamente neutralizado pela adição de 0,47% p/p de hidróxido de amónio. Esta suspensão de revestimento entérico foi aplicada a peletes de fluoxetina revestidas com camada de separação. Depois da aplicação da quantidade desejada de suspensão de revestimento entérico ficar completa, as peletes foram completamente secas no secador de camada fluida e uma pequena quantidade de talco foi adicionada a fim de reduzir a carga estática.

Uma camada de acabamento foi então aplicada a qual consistia em mistura de cores branca 8% p/p (compreendendo dióxido de titânio e hidroxipropilmetilcelulose) e 2% p/p de hidroxipropilmetilcelulose. Depois da aplicação da quantidade desejada de suspensão de revestimento corante ficar completa, as peletes foram completamente secas no secador de camada fluida e uma pequena quantidade de talco foi adicionada a fim de reduzir a carga estática. As peletes resultantes foram analisadas quanto ao conteúdo de fluoxetina e introduzidas em cápsulas a fim de proporcionar 90 mg de base fluoxetina.

Exemplo 2 mg de base Fluoxetina/cápsula

Lista de Materiais

Núcleos

Non-pareils de sacarose - amido, malha 30-35 134,19 mg

Camada de fluoxetina

Hidrocloreto de fluoxetina

Sacarose

100,62 mg

25,77 mg

-22Hidroxipropilmetilcelulose

Camada de separação

Hidroxipropilmetilcelulose

Sacarose

Talco, malha 500

Camada entérica

HPMCAS-LF

Citrato de trietilo

Talco, malha 500

Camada de acabamento

Mistura de cores branca (HPMC + dióxido de titânio)

12.89 mg

6,12 mg

18,27 mg

32,49 mg

74.89 mg

14,96 mg

21,77 mg

43,02 mg

HPMC

10,78 mg

Talco

Vestígios

493,65 mg

O produto foi produzido substancialmente processo usado no Exemplo 1.

Exemplo 3 mg de base Fluoxetina/cápsula

Lista de Materiais

Núcleos

Non-pareils de sacarose - amido, malha 30-35

Camada de fluoxetina

Hidrocloreto de fluoxetina

Sacarose

Hidroxipropilmetilcelulose de acordo com o

121,01 mg

100,6o mg

25,75 mg

12,85 mg

-23 Camada de separação

Hidroxipropilmetilcelulose	9,48 mg
Sacarose	28,38 mg
Talco, malha 500	50,45 mg

Camada entérica

HPMCAS-LF	66,78 mg
Citrato de trietilo	13,36 mg
Talco, malha 500 Camada de acabamento	20,01 mg
Mistura de cores branca (HPMC + dióxido de titânio)	44,30 mg
HPMC	11,09 mg
Talco	Vestígios 504,06 mg

O produto foi produzido substancialmente de acordo com o processo usado no Exemplo 1 exceptuando o facto do processo ser feito em grande escala e iniciado com 25 kg de non-pareils de sacarose amido.

Em termos mais gerais, este invento proporciona uma formulação como se segue:

mg de base Fluoxetina/cápsula

Lista de Materiais

Núcleos

Non-pareils de sacarose - amido, malha 30-35 Camada de fluoxetina

100-150 mg

Hidrocloreto de fluoxetina 100,5-100,8 mg

Sacarose

20-30 mg

Hidroxipropilmetilcelulose	10-15 mg
Camada de separação
Hidroxipropilmetilcelulose	4-12 mg
Sacarose	15-35 mg
Talco, malha 500	25-60 mg
Camada entérica
HPMCAS-LF	60-90 mg
Citrato de trietilo	10-20 mg
Talco, malha 500	15-25 mg

Camada de acabamento

Mistura de cores branca (HPMC + dióxido de titânio) 35-55 mg

HPMC 5-15 mg

Talco Vestígios

Peletes produzidas de acordo com os exemplos acima indicados, e cápsulas de gelatina cheias com vários lotes dessas peletes, foram testadas minuciosamente do modo usual na técnica farmacêutica. Resultados dos testes de estabilidade revelam que as peletes e cápsulas possuem suficiente estabilidade durante o armazenamento para serem distribuídas, comercializadas e usadas de um modo farmacêutico convencional.

Testes revelam ainda que as peletes e cápsulas passam no teste convencional para protecção entérica em condições prevalecentes no estômago. Verificou-se também que as peletes libertam a sua carga de fluoxetina com uma rapidez aceitável quando expostas a condições prevalecentes no intestino delgado. Consequentemente, o presente invento demonstrou que resolvia os problemas que eram previamente encontrados na formulação de outras peletes de fluoxetina.

A formulação deste invento pode ser usada para tratar pessoas que sofram de depressão (incluindo depressão major (episódio simples, recorrente, melancólico), atípica, distimia, subsindrómica, retardada, comorbida com cancro, diabetes, ou pós enfarto do miocárdio, involucional, afecção bipolar, depressão psicótica, endógena e reactiva), neurose obsessivo-compulsiva, ou bulimia. Além disso, a formulação pode ser usada para tratar pessoas sofrendo de dor (administrada isoladamente ou em combinação com morfina, codeína, ou dextropropoxifeno), afecção de personalidade obsessivo compulsiva, stress pós-traumático, hipertensão, aterosclerose, ansiedade, anorexia nervosa, pânico, fobia social, gaguez, perturbações do sono, doença crónica, doença de Alzheimer, consumo abusivo de álcool, perturbações do apetite, perda de peso, agorafobia, melhoria da memória, amnésia, ansiedade por deixar de fumar, sintomas de abstinência da nicotina, perturbações do humor e/ou do apetite associadas a síndroma pré-menstrual, humor deprimido e/ou desejo intenso de hidratos de carbono associado a síndroma pré-menstrual, perturbações do humor, perturbações do apetite ou perturbações que contribuam para recidiva associada a síndroma da abstinência da nicotina, perturbação do ritmo circadiano, perturbação limiar da personalidade, hipocondria, síndroma pré-menstrual (PMS), perturbação disfórica da fase lútea tardia, perturbação disfórica prémenstrual, tricotilomania, sintomas provocados por interrupção de outros anti-depressivos, perturbação explosiva agressiva/intermitente, compulsão para o jogo, compulsão para despesismo, compulsão para o sexo, perturbação por utilização de substância psicoactiva, perturbação sexual, esquizofrenia, ejaculação precoce, ou sintomas psiquiátricos seleccionados de entre stress, preocupação, cólera (ira), sensibilidade à rejeição, e falta de energia mental ou física.

Embora seja, de um modo evidente, rapidamente compreendido que a quantidade da fluoxetina a ser realmente administrada será determinada por um

médico, à luz de todas as circunstancias relevantes incluindo a condição a ser tratada, e o género, peso, idade, e outras características físicas do doente, muitos regimes preferidos advogados para as condições acima referidas envolvem a utilização de uma dose de 60 a 120 mg de fluoxetina. Por exemplo, não é invulgar que um doente inicie o tratamento com 20 mg/dia durante aproximadamente dois meses, mudando depois para uma dose de manutenção de, por exemplo, 60-120 mg (especialmente 90 mg) uma vez por semana. De um modo semelhante, para o tratamento, por exemplo, de bulimia, um doente pode começar com uma dose de 60 mg/dia, sendo mais tarde mantido a 90-120 mg/semana. A formulação deste invento permite que o médico receite, que o farmacêutico forneça, e que o doente obtenha uma única formulação capaz de ser usada em doses diferentes, quer durante a titulação inicial da dose (por exemplo, aumentando de 20 mg por dia para 60 ou 90 mg por dia, ou diminuindo de 60 mg para 20 mg), ou mais tarde trocando os regimes de dosagem, por exemplo, da terapêutica inicial para a terapêutica de manutenção.

Para além das cápsulas acima referidas que compreendem apenas fluoxetina como um ingrediente activo, um produto de combinação de fluoxetina, particularmente sob a forma de sal hidrocloreto, pode ser feito com pindolol tal como é descrito na Publicação do Pedido de Patente Europeia 687.472. Estes ingredientes activos estão geralmente presentes nas quantidades de aproximadamente 60-120 mg de hidrocloreto de fluoxetina e 1 a 60 mg de pindolol.

Claims (26)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Pelete de fluoxetina entérica, caracterizada por compreender

   a) um núcleo consistindo em fluoxetina e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; b) uma camada de separação facultativa; c) uma camada entérica compreendendo succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e d) uma camada de acabamento facultativa.
2. 2. Pelete de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por a camada de separação se encontrar presente.
3. 3. Pelete de acordo com a Reivindicação 2, caracterizada por a camada de separação compreender um açúcar farmaceuticamente aceitável.
4. 4. Pelete de acordo com a Reivindicação 3, caracterizada por o açúcar ser sacarose.
5. 5. Pelete de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-4, caracterizada por o tamanho médio das partículas de fluoxetina se situar na gama de cerca de 1 pm a cerca 50 pm.
6. 6. Pelete de qualquer uma das Reivindicações 1-5, caracterizada por o núcleo compreender um núcleo inerte em que a fluoxetina é depositada como uma camada compreendendo além disso um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. 7. Pelete de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-6, caracterizada por o HPMCAS é parcialmente neutralizado até um grau em que de 0% a cerca de 15% dos grupos succínicos sejam neutralizados.
8. 8. Pelete de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o HPMCAS ser neutralizado com amoníaco.
9. 9. Formulação tipo cápsula, caracterizada por compreender uma multiplicidade de peletes de fluoxetina entérica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-8.
10. 10. Formulação tipo cápsula de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por conter 20-100 mg de fluoxetina (equivalente de base).
11. 11. Formulação tipo cápsula de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por conter cerca de 80-90 mg de fluoxetina (equivalente de base).
12. 12. Uma formulação tipo cápsula de acordo com a reivindicação

    9, caracterizada por conter cerca de 90 mg de fluoxetina (equivalente de base).
13. 13. Formulação tipo cápsula de acordo com qualquer uma das

    Reivindicações 9-12, caracterizada por a fluoxetina se encontrar presente como hidrocloreto de fluoxetina.
14. 14. Formulação tipo cápsula de acordo com qualquer uma das Reivindicações 9-13, caracterizada por compreender ainda pindolol.
15. 15. Formulação tipo cápsula de acordo com a Reivindicação 9, caracterizada por conter o que se segue:

    -3 Núcleos

    Non-pareils de sacarose - amido, malha 30-35 100-150 mg

    Camada de fluoxetina

    Hidrocloreto de fluoxetina 100,5-100,8 mg

    Sacarose 20-30 mg Hidroxipropilmetilcelulose 10-15 mg

    Camada de separação

    Hidroxipropilmetilcelulose 4-12 mg Sacarose 15-35 mg Talco, malha 500 25-60 mg

    Camada entérica

    HPMCAS-LF 60-90 mg Citrato de trietilo 10-20 mg Talco, malha 500 15-25 mg

    Camada de acabamento

    Mistura de cores branca (HPMC + dióxido de titânio) 35-55 mg HPMC 5-15 mg Talco Vestígios
16. 16. Cápsula de gelatina, caracterizada por conter uma formulação tipo cápsula de acordo com qualquer uma das reivindicações 9-15.
17. 17. Utilização da formulação de acordo qualquer uma das Reivindicações 9-15, caracterizada por se destinar à preparação de um medicamento para o tratamento de pessoas sofrendo de depressão, neurose obsessivo-compulsiva, ou bulimia, dor (administrada isoladamente ou em combinação com morfina, codeína, ou dextropropoxifeno), afecção de personalidade obsessivo compulsiva, stress pós-traumático, hipertensão, aterosclerose, ansiedade, anorexia nervosa, pânico, fobia social, gaguez, perturbações do sono, doença crónica, doença de Alzheimer, consumo abusivo de álcool, perturbações do apetite, perda de peso, agorafobia, melhoria da memória, amnésia, ansiedade por deixar de fumar, sintomas de abstinência da nicotina, perturbações do humor e/ou do apetite associadas a síndroma pré-menstrual, humor deprimido e/ou desejo intenso de hidratos de carbono associado a síndroma pré-menstrual, perturbações do humor, perturbações do apetite ou perturbações que contribuam para recidiva associada a síndroma da abstinência da nicotina, perturbação do ritmo circadiano, perturbação limiar da personalidade, hipocondria, síndroma prémenstrual (PMS), perturbação disfórica da fase lútea tardia, perturbação disfórica pré-menstrual, tricotilomania, sintomas provocados por interrupção de outros anti-depressivos, perturbação explosiva agressiva/intermitente, compulsão para o jogo, compulsão para despesismo, compulsão para o sexo, perturbação por utilização de substância psicoactiva, perturbação sexual, esquizofrenia, ejaculação precoce, ou sintomas psiquiátricos seleccionados de entre stress, preocupação, cólera (ira), sensibilidade à rejeição, e falta de energia mental ou física.
18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por a perturbação ser tratada sem um aumento na náusea ou disfunção sexual.
19. 19. Processo para a preparação de uma pelete entérica de fluoxetina, caracterizado por compreender a) proporcionar um núcleo consistindo em fluoxetina e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; b) facultativamente, aplicar ao núcleo uma camada de separação compreendendo um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; c) aplicar uma camada entérica compreendendo HPMCAS e um ou mais excipientes farmaceuticamente

    -5aceitáveis, em que o HPMCAS é aplicado sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa e em que a aplicação tem lugar num aparelho do tipo de camada fluida; d) facultativamente, aplicar uma camada de acabamento.
20. 20. Processo de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por o HPMCAS ser completamente ou parcialmente neutralizado.
21. 21. Processo de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por o HPMCAS ser neutralizado até ao grau em que cerca de 25% a cerca de 100% dos grupos ácido succínico são neutralizados.
22. 22. Processo de acordo com a Reivindicação 20 ou com a

    Reivindicação 21, caracterizado por o HPMCAS ser neutralizado com amoníaco ou com hidróxido de amónio.
23. 23. Processo de qualquer uma das Reivindicações 19-22, caracterizado por o núcleo ser preparado aplicando fluoxetina e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis a um núcleo inerte.
24. 24. Processo de qualquer uma das Reivindicações 19-23, caracterizado por a camada de separação ser aplicada.
25. 25. Processo de acordo com a Reivindicação 24, caracterizado por a camada de separação compreender um açúcar farmaceuticamente aceitável.
26. 26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o açúcar ser sacarose.