NO317743B1 - Enteriske fluoksetinpellet samt fremgangsmate til fremstilling derav, formulering som omfatter slik pellet, gelatinkapsel inneholdende nevnte formulering og anvendelse av slik pellet til fremstilling av et medikament for fremstilling av mennesker - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår feltet farmsøytisk vitenskap og fremskaffer en overlegen enterisk formulering for det antidepressive medikamentet, fluoksetin.

Foreliggende oppfinnelse angår mer spesielt enteriske fluoksetinpellet samt fremgangsmåte til fremstillign derav, formulering som omfatter slik pellet, gleatinkapsel inneholdende nevnte formulering og anvendelse av slik pellet til fremstilling av et medikament for behandling av mennesker.

Fluoksetin (N-metyl-3-(p-trifluormetylfenoksy)-3-fenylpropylain) er et antidepressivt medikament som er beskrevet eksempelvis i U.S. patent nr. 4,314,081 og 4,626,549. Virkningen av fluoksetin er basert på dets evne til å selektivt hemme opptaket av serotonin av neuronene i sentralnervesystemet. Fluoksetin er indikert i U.S.A. og mange andre land for behandling av depressjon, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, og lignende.

I dag er de for tiden tilgjengelige farmasøytiske formene for fluoksetin i form av hydrokloirdsaltet, inkludert kapsler og en oppløsning. En tablett formulering for forbindelser av fluoksetintypen er også beskrevet i U.S. patent nr. 4,314,081 (kolonne 16, linje 52-55). Mer nylig, har en dispersibel tablett blitt beskrevet (se EPO patent-søknad nr. 693,281). En formulering for vedvarende frigiving av fluoksetin er beskrevet i U.S. patent nr. 4,847,092. Tabletter med serotoninopptaksinhibitorer som er belagt for å forsinke absorbsjon og desintegrasjon for "å gj en vedvarende virkning over en for-lenget periode" er generelt omfattet i U.S. patent nr. 4,444,778 (kolonne 6, linje 10 osv.). Formuleringer av R-fluoksetin er generelt omfattet i WO 92/13452 (kontrollert frigiving og vedvarende frigiving - side 19) og U.S. patent nr. 5,356,934 (kolonne 4). Tilsvarende beskrivelse av S-fluoksetin er funnet i U.S. patent nr. 5,104,899.

Enteriske farmasøytiske formuleringer er fremstilt på en slik måte at produktet går uendret gjennom magen til pasienten og oppløses og frigir den aktive ingrediensen hurtig etter at den forlater magen og kommer inn i tynntarmen. Slike formuleringer har blitt benyttet lenge og er konvensjonelt i tablett- eller pelletform, hvor den aktive ingrediensen er i den indre del av tabletten eller pelletten og er omsluttet av en film eller kappe, det "enteriske belegg", som er uoppløselig i surt miljø, slik som magen, men er oppløselig i nært nøytralt miljø, slik som i tynntarmen.

Visse problemer opptrer i fremstillingen av konvensjonelle enteriske formuleringer av fluoksetin. Spesielt er fluoksetin funnet å reagere med mange enteriske belegg for å danne et sakte eller også uoppløselig belegg. Tilsvarende reaksjoner av enteriske belegg har blitt observert med andre medikamenter - duloksetin, nortriptylin, desipramin, sertralin og paroksetin.

Duloksetin, som gjennomgår klinisk evaluering som aktuell antidepressant, er (+)-N-metyl-3-(l-naftalenyloksy)-2-tiofenpropanamid, og blir vanligvis benyttet som sitt hydrokloridsalt. En enterisk belagt formulering av duloksetin er beskrevet i U.S. patent nr. 5,508,276, for å unngå syredegradering av forbindelsene i magen.

Det har blitt observert at, på grunn av fluoksetin's lange halveringstid, at doserings-regimer forskjellige fra daglig dosering er effektivt, spesielt for opprettholdelses av dosering. Se f.eks. Burke, et al., Psychopharmacol. Bull., 31(3), 524 (1995) som rapporterte at 60 mg fluoksetinhydroklorid gitt en gang pr. uke var like effektiv som 20 mg pr. dag under en kontinuerlig terapi (dvs. etter åtte ukers daglig dosering). Montgomery, et al., Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscience, 244(4), 211 (1994) rapporterte at 120 mg fluoksetin dosert to ganger ukentlig ikke var effektivt for å behandle gjentagende kort depressjon. 10 mg pr. uke fluoksetin ble fremhevet av Benazzi, et al., Pharmacopsychiatry, 27(6), 246 (1994), for reduksjon av seksuell dysfunksjonssideeffekter. Mens studiene ovenfor benyttet enkle eller multiple 20 mg kapsler for å gi den angitte terapi, er 60 mg kapsler av fluoksetinhydroklorid tilgjengelig f.eks. i Syd Afrika for behandling av bulemi.

På grunn av fluoksetin's lange halveringstid, har det ikke vært sett noe behov for faktisk å fremstille en fluoksetinformulering som gir en lenger virkningstid. Mens disse høyere dosene av fluoksetin har blitt vist å være effektive, kan de være forbundet med bieffekter slik som kvalme, sansynligvis på grunn av lokal irritasjon eller økede plasma-nivåer kort etter dosering. Derfor har det nå blitt innsett at en formulering som har en høyere dose av fluoksetin (f.eks. 60-120 mg) som reduserer den initielle fluoksetinfri-givingen vil ha kliniske fordeler, dvs. en slik formulering vil ikke kun gi passende og effektiv dosering en gang pr. uke, men den vil ha fordelen med mindre bieffekter.

Det er derfor ønskelig å ha en formulering som kan bli benyttet for å gi en passende enkel dose for opprettholdelsesterapi foreslått av artiklene ovenfor uten å gi en økning av uønskede bieffekter.

Foreliggende oppfinnelse ble skapt gjennom forsøk på å løse det ovenfor nevnte og andre problemer og gir en overlegen enterisk formulering av fluoksetin.

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en enterisk fluoksetinpellet omfattende a) en kjerne omfattende fluoksetin og en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; b) et eventuelt skillelag; c) et enterisk lag omfattende hydroksypropyl-metylcelluloseacetat-suksinat (HPMCAS) og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; d) et eventuelt finishlag.

Oppfinnelsen fremskaffer også en fremgangsmåte for fremstilling av en enterisk fluoksetinpellet omfattende a) som gir en kjerne omfattende fluoksetin og en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; b) eventuelt påføring på kjernen et separasjonslag omfattende en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; c) påføre et enterisk lag omfattende HPMCAS og en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, hvor HPMCAS blir påført som en vandig oppløsning eller suspensjon og at påføringen skjer i et apparat av virvelsjikttypen; d) eventuelt påføre et finish-lag.

Gjennom foreliggende dokument er alle uttrykk av prosenter, forhold, proporsjoner og lignende vektenheter, hvis ikke annet er angitt. Angivelser av andeler av det enteriske produktet vil referere til produktet i tørket form etter fjerning av vann i hvilke ingrediensene er oppløst eller dispergert.

Oppfinnelsen omfatter formuleringer inneholdende fluoksetin fortrinnsvis hydroklorid-saltet, imidlertid vil det bli forstått av fagmannen at andre salterformer eller fri baseform kan bli benyttet for å oppnå de samme fordelaktige effektene gitt ved foreliggende oppfinnelse. Videre, er solvater av fluoksetin eller dets salter såvel som med den fri base, salter og/eller solvater av de individuelle isomerene av fluoksetin, nemlig R-fluoksetin og S-fluoksetin, omfattet av oppfinnelsen (se f.eks. Robertson, et al., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)). Gjennom beskrivelsen, hvis ikke annet er angitt, vil uttrykket "fluoksetin" omfatte alle slike former, selv om fluoksetinhydroklorid klart er den mest foretrukkede utførelsesformen av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen omfatter videre gelatinkapsler som inneholder en formulering som nevnt over.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av et flertall enteriske fluoksetinpelleter omfattende a) en kjeme omfattende fluoksetin og en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; b) et eventuelt separerende lag; c) et enterisk lag omfattende hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat (HPMCAS) og en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; og d) et eventuelt finishlag, for fremstilling av et medikament for behandling av mennesker som lider av depressjon, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, bulemi, smerte (gitt alene eller i kombinasjon med morfin, kodein eller dekstropropoksyfen), obsessiv-kompulsiv personlighetsforstyrrelse, post-traumatisk stressforstyrrelse, hypertensjon, ateriosklerose, angst, anorexia nervosa, panikk, sosial fobi, stamming, søvnforstyrrelser, kronisk fatique, Altzheimer's sykdom, alkoholmisbruk, appetittforstyrrelser, vekttap, agorafobi, forbedring av minne, amnesia, røkeslutt, symptomer ved fjerning av nikotin, forstyrrelser av humør og/eller appetitt assosiert med pre-menstruelt syndrom, nedtrykket tilstand og/eller karbohydratlengsel assosiert med pre-menstruelt syndrom, forstyrrelser av humør, forstyrrelser av appetitt eller forstyrrelser som bidrar til residivisme forbundet med fjerning av nikotin, døgnrytmeforstyrrelser, borderline personlighetsforstyrrelser, hypochondriasis, pre-menstruelt syndrom (PMS), sen luteal fase dysforisk forstyrrelse, pre-menstruell dysforisk forstyrrelse, trikotillomania, symptomer etter avslutning med andre anti-depressive midler, aggresiv/ intermitterende ekspolosiv forstyrrelse, kompulsiv gambling, kompulsivt forbruk, kompulsiv sex, forstyrrelser på grunn av psykoaktive stoffer, seksuelle forstyrrelser, schizofreni, prematur ejakulasjon, eller psykiatoriske symptomer valgt blant stress, bekymring, sinne, awisningssensibilitet og manglende mental eller fysisk energi.

Når benyttet i beskrivelsen refererer uttrykket "sukker" til et sukker forskjellig fra et reduserende sukker. Et reduserende sukker er et karbohydrat som reduserer Fehling's (eller Benedicfs) eller Tollen's reagens. Alle monosakkarider er reduserende sukkere, således er de fleste disakkarider med unntak av sukrose. Et vanlig sukker hyppig benyttet som bindemiddel eller fyllmiddel, er laktose. Dette hjelpestoffet er spesielt nyttig for tabletter da det sammenpresses godt, er både en fortynner og bindemiddel og er billig. Imidlertid, er det et reduserende sukker og det har blitt oppdaget at over tid vekselvirker fluoksetin med laktose både ved romtemperatur og aksellererte stabilitets-betingelser (varme). Derfor, er unngåelse av laktose og andre reduserende sukkere for formuleringer omfattende fluoksetin kritisk for foreliggende oppfinnelse. Som diskutert nedenfor, er sukrose et foretrukket sukker.

De forskjellige komponentene og lagene i pelletert vil bli individuelt diskutert i det følgende, sammen med fremgangsmåter for tilsetning av forskjellige ingredienser for å bygge opp fluoksetinpelleten.

En foretrukket kjerne for pellet blir fremstilt ved påføring av et fluoksetin inneholdende lag til en inert kjerne. Slike inerte kjerner blir konvensjonelt benyttet i farmasøytisk vitenskap og blir lett fremskaffet i alle industrielle land. Den mest foretrukne kjernen er en fremstilt av stivelse og sukrose, for anvendelse i sukkertøy såvel som i farmasøytisk fremstilling. Imidlertid, kan kjerner av et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff bli benyttet, inkludert f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, vegetabilske gummier, vokser og lignende. De primære karakteristikkene til den inerte kjernen er at den er inert med hensyn på både fluoksetin og de andre hjelpestoffene i pel leten og med hensyn på pasienten som til sist vil spise pelleten.

Størrelsen av kjernen avhenger naturligvis av den ønskede størrelsen av pelleten som skal fremstilles. Generelt kan pellet være så små som 0,1 mm, eller så store som 2 mm. Foretrukne kjerner er fra omkring 0,3 til omkring 0,8 mm, for å gi de ferdiggjorte pellet i de ønskede foretrukne størrelsene i området fra omkring 0,5 til omkring 1,5 mm i diameter.

Det er alltid foretrukket for kjernen å være innen en fornuftig smal partikkelstørrelses-distribusjon for å forbedre uniformiteten til de forskjellige beleggene som blir tilsatt og homogeniteten i det ferdige produktet. For eksempel, kan kjerner bli spesifisert å ha partikkelstørrelse slik som fra 18 til 20 U.S. mesh, fra 20 til 25 U.S. mesh, fra 25 til 30 U.S. mesh eller fra 30 til 35 U.S. mesh for oppnådd akseptabel størrelsesdistribusjon av forskjellige absolutte størrelser.

Mengden kjerner for anvendelse avhenger naturligvis av vekten og tykkelsen av de tillagte lag; generelt omfatter kjernen fira omkring 10 til omkring 70% av produktet. Mer foretrukket representerer beleggingen av kjernen fra omkring 15 til omkring 45% av produktet.

Når fremstillingen av pelleten starter med inerte kjerner, blir fluoksetin belagt på kjernen for å gi en endelig medikamentkonsentrasjon på omkring 10 til omkring 25% av produktet, generelt. Mengden fluoksetin avhenger naturligvis av den ønskede dosen av medikament og mengden pelleter som er ønskelig å administrere. Dosen av fluoksetin er i området 20-100 mg (baseekvivalent), mer vanlig 80-90 mg, og den vanlige mengden pelleter er den mengden som enkelt blir hatt i gelatinkapsler. Sammenligning av volumet av gelatinkapsler og de ønskede dosene leder farmasøyten til konsentrasjons-området fra omkring 15 til omkring 25% fluoksetin i foreliggende produkt.

Noen hensyn må bli tatt vedrørende partikkelstørrelsen av fluoksetin. Forbindelsen kan utfelle i nålelignende krystaller som kan være relativt store. Belegging av kjerner med fluoksetin i form av store nålelignende krystaller kan være vanskelige og det er foretrukket å male eller på annen måte redusere partikkelstørrelsen til fluoksetin til mindre enn omkring 500 um før anvendelsen av den i foreliggende produkt og fremgangsmåte.

En konvensjonell måte for belegging av kjerner med fluoksetin er "pulverbelegging" prossessen hvor kjernen blir fuktet med en klebrig væske eller bindemiddel, fluoksetin blir tilsatt som en pulver og blandingen blir tørket. En slik fremgangsmåte blir vanligvis utført innen industriell farmasi og passende utstyr er i daglig bruk.

Slik utstyr er faktisk benyttet i flere trinn i foreliggende prosess og vil derfor følgelig bli diskutert i detalj her. Historisk, har denne prosessen blitt utført i konvensjonelle beleggingspanner tilsvarende de benyttet i sukkerbeleggingsprosesser. Denne prosessen kan bli benyttet for å fremstille pellets, men dette utstyret har mindre effektiv luftstrøm og tørkekapasitet som begrenser påføringshastigheter og kan resultere i lengre prosesseirngstider for å minimalisere agglomereringer.

Alternativt, kan foreliggende produkt bli fremstilt i virvelsjiktutstyr (ved anvendelse av en roterende prosessor), eller i et utstyr med roterende plater slik som Freund CF-granulator (Vector Corporation, Marion, Iowa). Det roterende plateutstyret består typisk av en sylinder hvis bunn er en roterbar plate. Bevegelse av massen av partikler som skal belegges, blir fremskaffet ved friksjon av massen mellom den stasjonære veggen av sylinderen og den roterende bunnen av den. Det kan være anbragt midler for å tilføre varmluft for å tørke massen og væsker kan bli sprøytet på massen og balansert mot tørkehastigheten som for et virvelsjikt.

Når et pulverbelegg skal påføres, blir massen av pellet i foreliggende tilfelle, holdt i en klebrig tilstand og pulver som skal vedheftes dertil, fluoksetin i dette tilfellet, blir tilsatt kontinuerlig eller periodisk og vedhefter til de klebrige pelletene. Når all fluoksetin har blitt tilført, blir sprøytingen stanset og massen blir tillatt å tørke i luftstrømmen. Det kan være passende eller bekvemt å tilsette noe inert pulver til fluoksetinet.

Ytterligere faststoffer kan bli tilsatt til laget med fluoksetin. Disse faststoffene kan bli tilsatt for å lette beleggingsprosessen etter behov for å hjelpe strømning, redusere statisk ladning, hjelpe til i masseoppbygging og danne en glatt overflate. Inerte stoffer slik som talk, kaolin og titandioksyd, smøremidler slik som magnesiumstearat, findelt kiselsyre, krospovidon og ikke-reduserende sukkere, f.eks. sukrose, kan bli benyttet. Mengden av slike stoffer er i området fra omkring noen få tiendels prosent av produktet til omkring 20% av produktet. Slike fastoffer skal ha fin partikkelstørrelse, mindre enn 50 um, for å produsere en glatt overflate.

Fluoksetinet blir vedheftet til kjernen ved sprøyting av et farmasøytisk hjelpestoff som er klebrig og vedheftende når det er vått og tørker til en sterk, koherent film. Farma-søytiske fagmenn kjenner til og benytter konvensjonelt mange slike stoffer, de fleste av dem polymerer. Foretrukne slike polymerer omfatter hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose og polyvinylpyrrolidon. Ytterligere slike stoffer omfatter metylcellulose, karboksymetylcellulose, akasia og gelatin, for eksempel. Mengden av vedheftende hjelpestoff er i området fra omkring 4 til omkring 12% av produktet og avhenger i stor del av mengden fluoksetin som blir klebet til kjernen.

Fluoksetin kan også bli bygget opp på kjernene ved sprøyting av en oppslemming omfattende fluoksetin suspendert i en oppløsning av hjelpestoffer av fluoksetinlag, oppløst eller suspendert i tilstrekkelig vann for å gjøre oppslemmingen sprøytbar. En slik oppslemming kan bli malt gjennom en maskin tilpasset for maling av suspensjoner for å redusere partikkelstørrelsen av fluoksetin. Maling i suspensjonform er ønskelig da en unngår støvdannelse og vedhørende problemer som kan oppstå ved maling av medikamenter i tørt pulver. En foretrukket fremgangsmåte for påføring av denne suspensjonen er i den klassiske farmasøytiske virvelsjiktbeleggingsanordningen, slik som Wurster-kolonnen, som består enkelt av en vertikal sylinder med en luftpermeabel bunn og en oppover sprøytende dyse rett over bunnen, eller en nedover sprøytende dyse montert over produktmassen. Sylinderen blir fyllt med partikler som skal belegges, tilstrekkelig voium av luft blir trukket gjennom bunnen av sylinderen for å suspendere massen av partikler og væsken som skal tilføres blir sprøytet på massen. Temperaturen i virvelsjiktluften blir balansert mot sprøytehastigheten for å opprettholde massen av pelleter eller tabletter ved det ønskede fuktighetsnivå og klebrigheten mens belegget blir bygget opp.

På den andre side, kan kjernen omfatte en monolittisk partikkel i hvilken fluoksetin blir innlemmet. Slike kjerner kan bli preparert ved granuleringsteknikker som er vidt kjent innen farmasøytisk vitenskap, spesielt i fremstilling av granulert materiale for sammen-pressede tabletter. Partikkelstørrelsen i kjernene er for liten for preparering ved sammenpresningsteknikker, men kjernene kan bli fremstilt ved blanding av fluoksetin inn i en masse av farmasøytiske hjelpestoffer, fukting av massen med vann eller et oppløsningsmiddel, tørking og bryting av massen til oppdelte partikler innen det samme størrelsesområdet som beskrevet ovenfor for de inerte kjernene. Dette kan bli oppnådd via prosessen ved ekstrudering og marumerisering.

Kjernen for pelleten kan også bli fremstilt ved blanding av fluoksetin med konvensjonelle farmasøytiske ingredienser for å oppnå den ønskede konsentrasjonen og forming av blandingen til kjerner av den ønskede størrelsen ved konvensjonelle prosedyrer eller prosessen ifølge R.E. Sparks, et al., U.S. patent 5,019,302 og 5,100,592 som herved er innlemmet som referanse.

Det separerende laget mellom den fluoksetininneholdende kjemen og det enteriske laget er ikke nødvendig, men er et foretrukket trekk ved formuleringen. Funksjonen av det separerende laget, hvis nødvendig, er å fremskaffe en glatt base for påføring av det enteriske laget for å forlenge pelletens motstand mot sure betingelser og for å fremme stabiliteten ved å hemme eventuelle interaksjoner mellom medikamentet og den enteriske polymeren i det enteriske laget.

Den glattende funksjonen til det separerende laget er rent mekanisk, hvis mål er å forbedre dekkingen av det enteriske laget og unngå tynne flekker i dem forårsaket av humper og irregulariteter på kjemen. Følgelig, desto glatter og friere kjernen kan bli gjort for irregulariteter, desto mindre materiale er nødvendig i skillelaget og behovet for den glattende karakteristikken til skillelaget kan bli unngått helt når fluoksetin er av ekstremt fin partikkelstørrelse og kjernen blir fremstilt så nær som mulig til sant sfærisk.

Det har blitt funnet at, når et farmasøytisk akseptabelt ikke reduserende sukker blir tilsatt til det separerende laget, blir pelletens motstand mot sure betingelser markert overraskende øket. Følgelig, kan slikt sukker bli inkludert i det separerende laget påført på kjemen enten som en pulverblanding eller oppløst som del av den påsprøytede væsken. Et sukkerinneholdende separerende lag kan redusere mengden enterisk polymer som er nødvendig for å oppnå et gitt nivå av syremotstand. Det reduserer derfor betydelig kostnadene ved foreliggende formulerte produkt. Anvendelse av mindre enterisk polymer reduserer både materialkostnader og prosesseringstid, og reduserer også mengden polymer som er tilgjengelig for å reagere med fluoksetin. Hemmingen av en hvilken som helst interaksjon mellom kjerne og enterisk lag er mekanisk. Skillelaget holder fysisk komponenten i kjemen og det enteriske laget fra å komme i direkte kontakt med hverandre. I noen tilfeller, kan det separerende laget også virke som en diffusjonsbarriere for migrering av komponenter fra kjernen eller enteriske lag oppløst i produktfuktighet. Det separerende laget kan også bli benyttet som en lysbarriere ved å gjøre den opak med midler slik som titanoksyd, jemoksyd og lignende.

Generelt, er det separerende laget sammensatt av koherente eller polymere materialer og findelte faste hjelpestoffer som utgjør fyllstoff. Når et sukker blir benyttet i det separerende laget blir det påført i form av en vandig oppløsning og utgjør del av hele det koherente materialer som holder det separerende laget sammen. I tillegg til, eller i stedet for sukkeret, kan et polymert materiale også bli benyttet i det separerende laget. For eksempel, kan stoffer slik som hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylcellulose og lignende bli benyttet i mindre mengder for å øke vedheften og koherensen i det separerende laget.

Det er videre nyttig å anvende fyllstoffer i det separerende laget for å øke glattheten og fastheten av laget. Stoffene, slik som findelt pulverisert talk, silikondioksyd og lignende er universelt akseptert som farmasøytiske hjelpe stoffer og kan bli tilsatt i mengder passende for å fylle og glatte det separerende laget.

Generelt, kan mengden sukker i det separerende laget være i området fra omkring 2% til omkring 10% av produktet, når et sukker blir benyttet i det hele tatt, og mengden polymert eller annen klebrig materiale kan være i området fra omkring 0,1 til 5%. Mengden fyllstoff, slik som talk, skal være i området fra omkring 5 til omkring 15% basert på vekten av det endelig produkt.

Det separerende laget kan bli påført ved sprøyting av vandige oppløsninger av sukker eller polymert materiale og pudring inn av fyllstoffet som har blitt beskrevet i fremstillingen av et fluoksetinlag. Glattheten og homogeniteten til det separerende laget kan bli forbedret dersom fyllstoffet er grundig dispergert som en suspsjon i oppløsning av sukker og/eller polymert materiale og suspensjonen blir sprøytet på kjemen og tørket ved anvendelse av utstyret som beskrevet ovenfor for fremstilling av kjerner med fluoksetinlag.

Det enteriske laget består av en enterisk polymer som må være valgt for forenelighet med fluoksetin som diskutert ovenfor. Polymeren må være en som har kun et lite antall karboksylsyregrupper pr. vektenhet eller gjentagende enheter av polymer. Den foretrukne enteriske polymer er hydroksypropylmetylcelluloseacetåtsuksinat (HPMCAS), hvis produkt er definert og inneholder ikke mindre enn 4% og ikke mer enn 28% suksinoylgrupper, som er de eneste fri karboksylgruppene i forbindelsen. Se Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients 1991, side 1216-21, standard nr. 19026. HPMCAS er tilgjengelig fra Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japan, under varemerket AQOAT. Det er tilgjengelig i to partikkelstørrelsesgrader og tre molekyl-vektområder. L-grad som har en tallgjennomsnittlig molekylvekt på 93 000, blir benyttet i foreliggende eksempler, men andre grader er forventet å være anvendelige.

Enteriske polymerer kan bli påført som belegg fra vandige suspensjoner, fra oppløsning i vandige eller organiske oppløsningsmidler eller som pulver. Anvendelse av organiske oppløsningsmidler er for tiden ikke foretrukket innen farmasøytisk industri på grunn av kostnadene ved oppløsningsmidlet og vanskelighetene ved deponering av oppløsnings-middeldamp eller gjenvinning av de avdampede oppløsningsmidlene. Følgelig, vil ingen detaljert diskusjon vedrørende påføring av det enteriske laget fra organiske oppløsnings-midler bli gitt her, men fagmannen vil forstå at slik påføring er mulig dersom betingelsene favoriserer det.

Den enteriske polymeren kan bli påført ifølge en fremgangsmåte beskrevet av Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Obara, et al., Poster PT6115, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, 27.-31. oktober, 1996). Når den enteriske polymerer blir påført som et pulver blir den enteriske polymeren i sin helhet tilsatt i fast form til tablettene eller pelletene mens mykner blir sprøytet på tablettene eller pelletene samtidig. Avsetningen av faste enteriske partikler blir så gjort til en film ved herding. Herdingen blir gjort ved sprøyting av de belagte tablettene eller pelletene med små mengder vann og så oppvarming av tablettene eller pelletene i kort tid. Denne fremgangsmåten for enterisk beleggings-påføring kan bli utført ved anvendelse av samme type utstyr som beskrevet ovenfor for fremstilling av kjerner med fluoksetinlag.

Når den enteriske polymeren blir påført som en vandig suspensjon, er det ofte et problem å oppnå en uniform, koherent film. Det er derfor meget anbefalelsesverdig å fremskaffe en finpartikkelgrad eller å male partiklene av polymeren til ekstrem liten størrelse før påføring. Det er mulig enten å male den tørre polymeren som i en luftslags-mølle eller å fremstille suspensjonen og male polymeren i oppslemmingsform. Oppslemmingsmaling er generelt foretrukket, spesielt da den kan bli benyttet for å male fUlerdelen i det termiske belegget i det samme trinnet. Det er foretrukket å redusere den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til den enteriske polymeren til et område fra omkring 1 um til omkring 5 um, fortrinnsvis ikke større enn 3 um.

Når den enteriske polymeren blir påført i form av en suspensjon er det viktig å sikre at suspensjonen forblir homogen og at betingelser som favoriserer agglomering av polymeren ikke opptrer. Slike tiltak omfatter opprettholdelse av suspensjonen i en forsiktig omrørt tilstand, men ikke omrøre så kraftig at den danner skum, og sikre at suspensjonen ikke står stille i hullene i dyser, f.eks. eller i for store tilførselsrør. Ofte vil polymerer i suspensjon danne agglomeratrer dersom suspensjonen blir for varm og den kritiske temperaturen kan være så lav som 30°C i enkelte tilfeller. Da sprøytedysen og rørene og rørene blir eksponert for varmluft i det vanlige virvelsjiktutstyret, må man sikre at suspensjonen blir holdt i hurtig bevegelse gjennom utstyret for å avkjøle rør og dyse. Når HPMCAS blir benyttet, er det spesielt fordelaktig å avkjøle suspensjonen under 20°C før påføring, avkjøling av rør og dyse ved pumping inn av litt kaldt vann gjennom dem før start av pumping av suspensjonen og anvende tilførselsrør med så liten diameter at sprøytehastigheten vil tillate at suspensjonen kan bli holdt i hurtig bevegelse i røret.

Det er foretrukket i foreliggende oppfinnelse å påføre det enteriske belegget som en vandig oppløsning såfremt det er mulig å gjøre så. Ved bruk av HPMCAS, kan opp-løsning av polymeren bli oppnådd ved nøytralisering av polymeren, fortrinnsvis ved ammoniakk. Nøytralisering av polymeren kan bli oppnådd kun ved tilsetning av ammoniakk, fortrinnsvis ved anvending av vandig ammoniumhydroksyd til en suspensjon av polymeren i vann; fullstendig nøytralisering resulterer i fullstendig oppløsning av polymeren ved omkring pH 5,7-5,9. Gode resultater blir også oppnådd når polymeren er delvis nøytralisert ved tilsetning av mindre enn den ekvivalente mengden av ammoniakk. I slike tilfeller forblir polymeren som ikke har blitt nøytralisert i suspendert form, suspendert i oppløsningen av nøytralisert polymer. Som angitt tidligere er det naturligvis viktig å kontrollere partikkelstørrelsen i polymeren når en slik prosess blir benyttet. Anvendelse av en nøytralisert polymer gir lettere et glatt, koherent enterisk lag enn når en suspendert polymer blir benyttet, og anvendelsen av en delvis nøytralisert polymer gir en mellomliggende grad av glatthet og koherens. Spesielt når det enteriske laget blir påført over et meget glatt separerende lag, kan utmerkede resultater blir oppnådd fra delvis nøytralisert enterisk polymer.

Graden av nøytralisering kan bli varierert over et område uten negativ påvirkning av resultatene eller enkelheten ved operasjonen. For eksempel, er drift ved fra omkring 25 til omkring 100% nøytralisering foretrukket ved foreliggende oppfinnelse. En annen foretrukket betingelse er fra omkring 45% til omkring 100% nøytralisering og en annen foretrukket betingelse er fra omkring 65% til omkring 100%. Enda en annen foretrukket måte for nøytralisering er fra omkring 25% til omkring 75% nøytralisert. Det er funnet imidlertid at den enteriske polymeren i det resulterende produktet etter tørking blir nøytralisert til mindre grad enn når den blir påført. Når nøytralisert eller delvis nøytrali-sert HPMCAS blir påført, er HPMCAS i det endelige produktet fra omkring 0 til omkring 25% nøytralisert, mer foretrukket fra omkring 0 til omkring 15% nøytralisert.

De fleste enteriske polymerene krever tilsetning av mykner for beste resultater. For HPMCAS er den foretrukne mykneren trietylcitrat, benyttet i en mengde opp til omkring 15-30% av mengden av enterisk polymer i anvendelse av vandig suspensjon. Når en nøytralisert HPMCAS blir benyttet, kan lavere nivå eller ingen mykner være nødvendig.

Mindre ingredienser slik som antiskummingsmiddel, suspenderingsmidler når polymeren er i suspendert form, og overflateaktive midler for assistere i glatting av filmen, blir også vanlig benyttet. For eksempel, blir silikonantiskummingsmidler, overflateaktive midler slik som polysorbat 80, natriumlaurylsulfat og lignende og suspenderingsmidler slik som karboksymetylcellulose, vegetabilske gummier og lignende, vanlig benyttet i mengder generelt i området opp til 1% av produktet.

Vanligvis, er det enteriske laget fyllt med en pulverisert eksipient slik som talk, glyseryl-monostearat eller hydrert silisiumdioksyd for å bygge opp tykkelsen av laget, forsterke det, redusere statisk ladning og redusere partikkelkohesjonen. Mengder av slike faststoff i området fra omkring 1% til omkring 10% av det endelige produktet kan bli tilsatt til den enteriske polymerblandingen, mens mengden enterisk polymer selv vanligvis er i området fra omkring 5 til omkring 25%, mer foretrukket fra omkring 10 til omkring 20%.

Påføring av det enteriske laget på pellets følger den samme generelle prosedyren som tidligere er diskutert ved anvendelse av virvelsjikttypeutstyr uten samtidig sprøyting av enterisk polymeroppløsning eller suspensjon og varmlufttørking. Temperatur i tørke-luften og temperaturen i den sirkulerende massen av pelleter må bli holdt i området som er anbefalt av produsenten av den enteriske polymeren.

Et finishlag over det enteriske laget er ikke nødvendig i alle tilfeller, men forbedrer ofte elegansen av produktet og dets håndtering, lagring og maskinbearbeidbarhet og kan dessuten gi ytterligere fordeler. Det enkleste finishlaget er en liten mengde, omkring mindre enn 1% av en anti-statisk ingrediens slik som talk eller silisiumdioksyd, enkelt pudret på overflaten av pelletene. Et annet enkelt finishlag er en liten mengde, omkring 1%, av en voks slik som bivoks smeltet på en sirkulerende masse av pellets for ytterligere å glatte pelleten, redusere statisk ladning, forhindre tendens i pelletene til å henge sammen og øke hydrofobisiteten i overflaten.

Mer komplekse finishlag kan bestå av et til sist påsprøytet lag av ingredienser. Eksempelvis kan et tynt lag av polymert materiale slik som hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon og lignende, i mengder fra omkring 2 til omkring 10% bli påført. Det polymere materialet kan også bære en suspensjon av et opakgjørende middel, et massemiddel slik som talk, eller et farvemiddel, spesielt et opakt findelt farvemiddel slik som rødt eller gult jernoksyd. Et slikt lag oppløses hurtig i maven for å etterlate det enteriske belegget for å beskytte fluoksetinet, men gir et tillegg av farma-søytisk eleganse og beskyttelse fra mekanisk skade på produktet.

Finishlag for påføring på foreliggende produkt, er av essensielt den samme typen som vanligvis blir benyttet i farmasøytisk teknikk for å glatte, forsegle og farve enteriske produkter og kan bli formulert og påført på vanlig måte.

De følgende eksemplene illustrerer fremstillingen av et antall forskjellige enteriske kom med konseptet ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksemplene er ment ytterligere å opplyse leseren om foreliggende enteriske pelleter og deres fremgangsmåte for fremstilling; ytterligere variasjoner innen konseptet ifølge oppfinnelsen vil bli klart for fagmannen og deres fremstilling vil være innen fagmannens kompetanse.

For hvert eksempel, blir det først gitt en tabell over materialer som er uttrykt i form av mengden av hver ingrediens benyttet for å fremstille en enkel enhetsdose av kom. Etter

tabellen over materialer vil fremgangsmåten bli beskrevet med utstyr og batch-størrelser benyttet i de forskjellige fremstillingstrinnene.

Eksempel 1

90 mg fluoksetin base/kapsel

Flukosetinlaget blir oppbygget ved suspensjon av fluoksetinhydroklorid 25 vekt-% i en bindemiddeloppløsning bestående av 6,4 vekt-% sukrose og 3,2 vekt-% hydroksypropylmetylcellulose (HPMC). Den resulterende suspensjonen ble passert gjennom en Coball-mølle (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Sveits) modell MS-12 for å redusere partikkelstørrelsen i medikamentmassen. Den malte suspensjonen ble påført på 1,5 kg sukrosestivelse non-pareils i en virvelsjikttørker som hadde blitt tilpasset med en Wurster-kolonne. Etter fullførelse av påføringen av den ønskede mengden fluoksetin-hydrokloridsuspensjon, ble fluoksetirikjemepelletene fullstendig tørket i virvelsjikttørkeren.

Det separerende laget som besto av talk 12 vekt-%, sukrose 6,75 vekt-% og hydroksypropylmetylcellulose 2,25 vekt-%, ble så påført som en vandig suspensjon på fluoksetin-kjemepelletene. Etter fullførelse av påføringen av den ønskede mengden suspensjon ble pelletene fullstendig tørket i en virvelsjikttørker.

Den vandige suspensjonen for enterisk belegg bestå av hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat type LF 6 vekt-%, talk 1,8 vekt-%, trietylcitrat 1,2 vekt-% som var fullstendig nøytralisert ved tilsetning av 0,47 vekt-% ammoniumhydroksyd. Denne enteriske beleggingssuspensjonen ble påført fluoksetinpellet belagt med separasjonslag. Etter fullførelse av påføringen av den ønskede mengden enterisk belegg i en suspensjon ble pelletene fullstendig tørket i virvelsjikttørker og en liten mengde talk ble tilsatt for å redusere statisk ladning.

Et finishlag ble så påført, bestående av en farveblanding hvit (omfattende titandioksyd og hydroksypropylmetylcellulose) 8 vekt-% og hydroksypropylmetylcellulose 2 vekt-%. Etter fullførelse av påføringen av den ønskede mengden farvebeleggingssuspensjon, ble pelletene fullstendig tørket i en virvelsjikttørker og en liten mengde talk ble tilsatt for å redusere statisk ladning. De resulterende pelletene ble analysert for fluoksetininnhold og fyllt i kapsler for å gi 90 mg fluoksetinbase.

Eksempel 2

90 mg fluoksetin base/kapsel

Produktet ble fremstilt hovedsakelig ifølge fremgangsmåten benyttet i eksempel 1.

Eksempel 3

90 mg fluoksetin base/kapsel

Produktet ble fremstilt hovedsakelig ifølge fremgangsmåten benyttet i eksempel 1 med det unntak av prosessen ble oppskallert og starter med 25 kg sukrosestivelse non-pareils.

I mer generelle former, fremskaffer foreliggende oppfinnelse en formulering som følger:

90 mg fluoksetin base/kapsel

Pellet ble fremstilt ifølge eksemplene ovenfor og gelatinkapsler fyllt med forskjellige porsjoner av slike pellets som hadde blitt grundig testet slik det er vanlig i farmasøytisk vitenskap. Resultatene av stabilitetstester viste at pelletene og kapslene hadde tilstrekkelig lagringsstabilitet til å bli distribuert, markedsført og benyttet på konvensjonell farmasøytisk måte.

Videre testing viser at pelleten og kapslene passerer konvensjonelle tester for enterisk beskyttelse under betingelser som dominerer i magen. Det har også blitt vist at pelletene frigir deres last av fluoksetin akseptabelt hurtig når de blir eksponert for betingelser som dominerer i tynntarmen. Følgelig, har foreliggende oppfinnelse blitt vist å løse problemet som tidligere ble støtt på i formuleringer av andre fluoksetinpellets.

Selv om det naturligvis vil bli forstått at mengden av fluoksetin som faktisk blir admini-strert vil være avhengig av legen, i lys av alle de relevante forhold inkludert tilstanden som skal behandles, art, vekt, alder og andre fysikalske karakteristikker til pasienten, kan mange foretrukne regimer for tilstanden ovenfor benytte en 60 til 120 mg dose fluoksetin. For eksempel er det ikke uvanlig at en pasient som starter behandlingen med 20 mg/dag i omkring 2 måneder, så bytter til opprettholdelsesdosering med f.eks. 60 til 120 mg (spesielt 90 mg) en gang hver uke. Likeledes, for behandling av f.eks. bulemi, kan en pasient starte doseringen med 60 mg/dag, så senere opprettholde denne ved 90 til 120 mg/uke. Formuleringen ifølge oppfinnelsen tillater legen å skrive ut, farmasøyten å levere og pasienten å oppnå en enkel formulering som er i stand til å bli benyttet i forskjellige doser, enten under initiell titrering av dose (f.eks. øke fra 20 mg pr. dag til 90 eller 90 mg pr. dag, eller redusere fra 60 mg til 20 mg) eller for senere å bytte doseringsregime, f.eks. fra initiell terapi til opprettholdelsesterapi.

I tillegg til kapslene ovenfor som omfatter kun fluoksetin som aktiv ingrediens, kan en kombinasjon av produkt av fluoksetin, spesielt hydrokloirdsaltet, bli fremstilt med pindolol som beskrevet i EP 687,472. Disse aktive ingrediensene er generelt tilstede i mengder på omkring 60 til 120 mg fluoksetinhydroklorid og 1 til 60 mg pindolol.

Claims (25)

1. Enterisk fluoksetinpellet, karakterisert ved at den omfatter a) en kjerne bestående av fluoksetin og en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; b) et eventuelt separerende lag; c) et enterisk lag omfattende hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat (HPMCAS) og en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; og d) et eventuelt finishlag.

2. Pellet ifølge krav 1, karakterisert ved at det separerende laget er tilstede.

3. Pellet ifølge krav 2, karakterisert ved at det separerende laget omfatter et farmasøytisk akseptabelt sukker.

4. Pellet ifølge krav 3, karakterisert ved at sukkeret er sukrose.

5. Pellet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av fluoksetinet er omkring SO um eller mindre.

6. Pellet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at kjemen omfatter en inert kjerne på hvilken lfuoksetin blir avsatt som et lag omfattende i tillegg til et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.

7. Pellet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at HPMCAS er delvis nøytralisert til den grad at fra 0 til 15% av ravsyregruppene er nøytralisert.

8. Pellet ifølge krav 7, karakterisert ved at HPMCAS er nøytralisert med ammoniakk.

9. Formulering, karakterisert ved at den omfatter et flertall enteriske fluoksetinpelleter ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8.

10. Formulering ifølge krav 10, karakterisert ved at den omfatter 20 til 100 mg fluoksetin (baseekvivalent).

11. Formulering ifølge krav 9, karakterisert ved at den omfatter omkring 80 til 90 mg fluoksetin (baseekvivalent).

12. Formulering ifølge krav 9, karakterisert ved at den inneholder omkring 90 mg fluoksetin (baseekvivalent).

13. Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 9-12, karakterisert ved at fluoksetin er tilstede som fluoksetinhydroklorid.

14. Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 9-13, karakterisert ved at den ytterligere omfatter pindolol.

15. Formulering ifølge krav 9, karakterisert ved at den omfatter det følgende:

16. Gelatinkapsel, karakterisert ved at den inneholder en formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 15.

17. Anvendelse av et flertall enteriske fluoksetinpelleter omfattende a) en kjerne omfattende fluoksetin og en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; b) et eventuelt separerende lag; c) et enterisk lag omfattende hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat (HPMCAS) og en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; og d) et eventuelt finishlag, for fremstilling av et medikament for behandling av mennesker som lider av depressjon, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, bulemi, smerte (gitt alene eller i kombinasjon med morfin, kodein eller dekstropropoksyfen), obsessiv-kompulsiv personlighetsforstyrrelse, post-traumatisk stressforstyrrelse, hypertensjon, ateriosklerose, angst, anorexia nervosa, panikk, sosial fobi, stamming, søvnforstyrrelser, kronisk fatique, Altzheimer's sykdom, alkoholmisbruk, appetittforstyrrelser, vekttap, agorafobi, forbedring av minne, amnesia, røkeslutt, symptomer ved fjerning av nikotin, forstyrrelser av humør og/eller appetitt assosiert med pre-menstruelt syndrom, nedtrykket tilstand og/eller karbohydratlengsel assosiert med pre-menstruelt syndrom, forstyrrelser av humør, forstyrrelser av appetitt eller forstyrrelser som bidrar til residivisme forbundet med fjerning av nikotin, døgnrytmeforstyrrelser, borderline personlighetsforstyrrelser, hypochondriasis, pre-menstruelt syndrom (PMS), sen luteal fase dysforisk forstyrrelse, pre-menstruell dysforisk forstyrrelse, trikotillomania, symptomer etter avslutning med andre anti-depressive midler, aggresiv/intermitterende ekspolosiv forstyrrelse, kompulsiv gambling, kompulsivt forbruk, kompulsiv sex, forstyrrelser på grunn av psykoaktive stoffer, seksuelle forstyrrelser, schizofreni, prematur ejakulasjon, eller psykiatoriske symptomer valgt blant stress, bekymring, sinne, avvisningssensibilitet og manglende mental eller fysisk energi.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av en enterisk fluoksetinpellet, karakterisert ved at den omfatter a) å fremskaffe en kjerne omfattende fluoksetin og/eller en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; b) å eventuelt påføre på kjernen et separerende lag omfattende en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; c) påføring av et enterisk lag omfattende HPMCAS og en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, hvor HPMCAS blir påført som en vandig oppløsning eller suspensjon og påføring skjer i et apparat av virvelsjikttypen; d) å eventuelt påføre et finishlag.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at HPMCAS er helt eller delvis nøytralisert.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at HPMCAS er nøytralisert til en grad slik at fra omkring 25% til omkring 100% av ravsyregruppene er nøytralisert.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 19 eller 20, karakterisert v e d at HPMCAS er nøytralisert med ammoniakk eller ammomumhydroksyd.

22. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 18-21, karakterisert ved at kjernen blir preparert ved påføring av fluoksetin og en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer på en inert kjerne.

23. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 18-22, karakterisert ved at det separerende laget blir påført.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at det separerende laget omfatter et farmasøytisk akseptabelt sukker.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved at sukkeret er sukrose.