DK176776B1 - Enteriske fluoxetin-piller - Google Patents

Enteriske fluoxetin-piller Download PDF

Info

Publication number
DK176776B1
DK176776B1 DK199800728A DK72898A DK176776B1 DK 176776 B1 DK176776 B1 DK 176776B1 DK 199800728 A DK199800728 A DK 199800728A DK 72898 A DK72898 A DK 72898A DK 176776 B1 DK176776 B1 DK 176776B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
fluoxetine
layer
enteric
pill
hpmcas
Prior art date
Application number
DK199800728A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Garrick Harrison
Daniel Frederick Lynch
Peter Lloyd Oren
Niel Robert Anderson
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25349313&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK176776(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Application granted granted Critical
Publication of DK176776B1 publication Critical patent/DK176776B1/da

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

DK 176776 B1
Enteriske fluoxetin-piller
Opfindelsen angår farmaceutisk videnskab og tilvejebringer en fremragende enterisk formulering af det anti-5 depressive stof, fluoxetin.
Fluoxetin (N-methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenyl-propylamin) er et antidepressivt middel, som f.eks. er beskrevet i US patenterne 4 314 081 og 4 626 549. Virk-10 ningen af fluoxetin er baseret på dets evne til selektivt at inhibere optagelsen af serotonin ved neuronerne i centralnervesystemet. Fluoxetin er indikeret i USA og mange andre lande til behandling af depression, tvangsneuroser og bulimi.
15 I USA indbefatter de farmaceutiske former for fluoxetin, der i øjeblikket er tilgængelige i form af hydrogenchlo-rid-saltet kapsler og en opløsning. En formulering i tabletform af forbindelser af fluoxetin-typen er ligeledes 20 påtænkt i US patent 4 314 081 (spalte 16, linie 52-55) . Senere er der i EP offentliggørelsesskrift 693 281 beskrevet en dispergerbar tablet. En formulering med langvarig frigørelse af fluoxetin er beskrevet i US patent' 4 847 092. Tabletter med serotoninoptagelses-inhibitorer, 25 som er coatede for at forsinke absorption og disintegration for "at opnå en langvarig virkning over en længere periode" er nævnt generelt i US patent 4 444 778 (spalte 6, linie 10 et seq.). Formuleringer af R-fluoxetin er nævnt generelt i WO 92/13452 (kontrolleret frigivelse og 30 langvarig frigivelse - side 19) og US patent 5 356 934 2 DK 176776 B1 (spalte 4). En lignende lære mht. S-fluoxetin findes iUS patent 5 104 899.
Enteriske farmaceutiske formuleringer fremstilles såle-5 des, at produktet passerer uforandret gennem patientens mave og opløses og frigiver dermed hurtigt det aktive stof, når det forlader maven og kommer ind i tyndtarmen. Sådanne formuleringer har været anvendt længe og er typisk i tablet- eller pilleform, hvor det aktive stof be-10 finder sig i den indre del af tabletten eller pillen og er indkapslet i en film eller et hylster, den "enteriske coating", som er uopløselig i sure miljøer, såsom maven, men er opløselig i næsten neutrale miljøer såsom tyndtarmen .
15
Visse vanskeligheder opstod ved fremstillingen af konventionelle enteriske formuleringer af fluoxetin. Især viste det sig, at fluoxetin reagerer med mange enteriske coatings under dannelse af en svært eller endda uopløselig 20 coating. Lignende reaktioner med enteriske coatings er blevet observeret med andre lægemidler - duloxetin, nor-triptylin, desipramin, sertralin og paroxetin.
Duloxetin, som er ved at gennemgå en klinisk evaluering 25 som muligt anti-depressivt middel, er (+)-N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-2-thiophenpropanamin og anvendes sædvanligvis som dets hydrogenchlorid-salt. En enterisk coatet formulering af duloxetin til undgåelse af syrenedbrydning af forbindelsen i maven er beskrevet i US patent nr. 5 30 508 276.
3 DK 176776 B1
Det har vist sig, at andre doseringskure end daglig dosering er effektive på grund af fluoxetins lange halveringstid, især til vedligeholdelsesdosering. For eksempel beskrev Burke, et al., Psychopharmacol. Bull., 31(3), 5 524, (1995) at 60 mg fluoxetinhydrogenchlorid indgivet en gang om ugen var lige så effektivt som 20 mg om dagen under vedligeholdelsesbehandling (dvs. efter otte ugers daglig dosering). Montgomery et al., Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscience, 244(4), 211 (1994) rapporte-10 rede, at 120 mg fluoxetin doseret to gange om ugen var ineffektivt til behandling af periodisk kortvarig depression. 20 mg fluoxetin om ugen blev advokeret af Benazzi, et al., Pharmacopsychiatry, 27(6), 246 (1994), til reducering af bivirkninger i form af seksuelle funktionspro-15 blemer. Mens man i de ovenfor nævnte skrifter anvender enkelte eller flere 20 mg kapsler for at tilvejebringe den indikerede behandling, er 60 mg kapsler med fluoxe-tinhydrogenchlorid tilgængelige i f.eks. Sydafrika til behandling af bulimi.
20 På grund af fluoxetins lange halveringstid har det ikke været opfattet som nødvendigt at fremstille en fluoxetin-formulering med længere virkning. Mens disse høje doser af fluoxetin har vist sig at være virkningsfulde, kan der 25 imidlertid opstå bivirkninger, såsom kvalme, formodentlig på grund af lokal irritation eller det forøgede plasmaniveau kort efter dosering. Derfor mener man nu, at en formulering med højere doser af fluoxetin (f.eks. 60-120 mg), som sløver den første frigivelse af fluoxetin, vil 30 have kliniske fordele, dvs. sådanne formuleringer vil ikke bare tilvejebringe bekvemme og effektive doseringer 4 DK 176776 B1 til en gang om ugen, de vil også have en fordel i kraft af færre bivirkninger.
Det er derfor ønskeligt at have en formulering, der kan 5 anvendes til at tilvejebringe en bekvem enkeltdosis til vedligeholdelsesbehandling, som foreslået i de ovennævnte artikler uden af forøge de uønskede bivirkninger.
Den foreliggende opfindelsen er blevet til under forsøg 10 på at løse dette og andre problemer og tilvejebringer en fremragende enterisk formulering af fluoxetin.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en enterisk fluoxetin-pille, som omfatter a) en kerne bestående af 15 fluoxetin og et eller flere farmaceutisk acceptable exci-pienser; b) et eventuelt separationslag; c) et enterisk lag omfattende hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) og et farmaceutisk acceptabelt excipiens; d) et eventuelt afsluttende lag med den begrænsning, at pillen 20 ikke indeholder en reducerende sukkerforbindelse.
Opfindelsen tilvejebringer ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af en enterisk fluoxetin-pille, som omfatter a) tilvejebringelse af en kerne bestående af fluoxetin og 25 et eller flere farmaceutisk acceptable excipienser; b) en eventuel påføring på kernen af et separationslag omfattende et eller flere farmaceutisk acceptable excipienser; c) påføring af et enterisk lag omfattende HPMCAS og et eller flere farmaceutisk acceptable excipienser, hvori 30 HPMCAS er en vandig opløsning eller suspension, og påføringen finder sted i et apparat af typen fluid bed; d) en 5 DK 176776 B1 eventuel påføring af et afsluttende lag med den be-græsning, at pillen ikke indeholder en reducerende sukker forbindelse .
5 I hele det foreliggende dokument vil alle udtryk i form af procent, forhold, del og lignende være i vægtenheder med mindre andet er angivet. Udtryk i form af dele af det enteriske produkt vil referere til produktet i tørret form efter fjernelse af det vand, hvori mange af ingredi-10 enserne er opløst eller dispergeret.
Denne opfindelse omhandler formuleringer indeholdende fluoxetin, fortrinsvis som hydrogenchloridsaltet - imidlertid vil det være klart for en fagmand, at andre former 15 for salte eller den frie base vil kunne anvendes til opnåelse af den samme gode effekt tilvejebragt ved denne opfindelse,
Derudover omhandler denne opfindelse solvater af fluoxe-20 tin eller dets salte såvel som den frie base, salte og/eller solvater af de individuelle isomerer af fluoxetin, nemlig R-fluoxetin og S-fluoxetin (se f.eks. Robertson, et al., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988). I hele beskrivelsen menes der med "fluoxetin" alle sådanne former, 25 med mindre andet er angivet, selvom fluoxetinhydrogench-lorid klar er den mest foretrukne udførelsesform for denne opfindelse.
Når det anvendes i denne beskrivelse, refererer udtrykket 30 "sukkerart" til en sukkerart forskellig fra en reducerende sukkerart. En reducerende sukkerart er et kulhydrat, 6 DK 176776 B1 som reducerer Fehlings (eller Benedicts) eller Toliens reagens. Alle monosaccharider er reducerende sukkerarter, ligesom de fleste disaccharider bortset fra sucrose. En almindelig sukkerart, som tit anvendes som bindemiddel· 5 eller fyldstof er laktose. Dette excipiens er især egnet til tabletter, fordi det let kornprimeres, er både fortynder og binder og er billigt. Imidlertid er det en reducerende sukkerart og det har vist sig, at fluoxetin med tiden påvirker laktose både ved stuetemperatur og under ac-10 celererede stabilitetsbetingelser (varme). Derfor er det vigtigt for denne Opfindelse at undgå laktose og andre reducerende sukkerarter i formuleringer, der omfatter fluoxetin. Sucrose er, som diskuteret nedenfor, en foretrukket sukkerart.
15
De forskellige komponenter og lag i pillen vil blive omtalt individuelt i det følgende, sammen med fremgangsmåder til tilsætning af de forskellige ingredienser for at opbygge fluoxetin-pillen.
20
En foretrukket kerne til pillen fremstilles ved at påføre et fluoxetin-holdigt lag på en inert kerne. Sådanne inerte kerner er kendte inden for den farmaceutiske videnskab, og de kan allerede købes i alle industrialiserede 25 lande. Den mest foretrukne kerne er en kerne fremstillet ud fra stivelse og sucrose til anvendelse inden for såvel konfekture som farmaceutisk fremstilling. Kerner af et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt excipiens kan imidlertid anvendes og indbefatter f.eks. mikrokrystal-30 linsk cellulose, plantegummier, voks og lignende. Det primære formål med den inerte kerne er, at den skal være 7 DK 176776 B1 inert med hensyn til både fluoxetin og de andre excipien-ser i pillen og med hensyn til den patient, som i sidste ende indtager pillen.
5 Størrelsen af kernerne afhænger selvfølgelig af den størrelse pille, man ønsker at fremstille. Generelt kan piller være så små som 0,1 mm, eller så store som 2 mm. Foretrukne kerner er fra ca. 0,3 til ca. 0,8 mm, således at man kan tilvejebringe færdige piller i den foretrukne 10 størrelse i området fra ca. 0,5 til ca. 1,5 mm i diameter .
Det er altid foretrukket, at kernerne har en forholdsvis snæver partikelstørrelsesfordeling for at forbedre ensar-15 tetheden af de forskellige coatings, der skal påføres, samt forøge homogeniteten af det færdige produkt. For eksempel kan kernerne specificeres som havende partikelstørrelser inden for områder såsom fra 0,84-1,00 mm; 0,71-0,84 mm; 0,59-0,71 mm; eller 0,50-0,59 mm for at op-20 nå acceptable størrelsesfordelinger af forskellige absolutte størrelser.
Mængden af kerne, som skal anvendes, afhænger af vægten og tykkelsen af de påført lag; generelt omfatter kernen 25 fra ca. 10 til ca. 70 procent af produktet. Mere fortrinsvis udgør kernerne fra ca. 15 til ca. 45 procent af produktet.
Når fremstillingen af pillen begynder med inerte kerner, 30 coates fluoxetin generelt på kernerne for at opnå en endelig stofkoncentration på ca. 10 til ca. 25 procent af 8 DK 176776 B1 produktet. Mængden af fluoxetin afhænger selvfølgelig af den ønskede dosis for lægemiddelet og mængden af piller, som det ønskes at administrere. Dosen af fluoxetin ligger i området på 20-100 mg (baseækvivalent), sædvanligvis 80-5 90 mg og den sædvanlige mængde af piller er den mængde, som passende kan indeholdes i gelatinekapsler. En sammenligning af volumenet af gelatinekapsler og de ønskede doser leder farmaceuten til en koncentration i området fra ca. 15% til ca. 25% fluoxetin i det foreliggende produkt.
10
Man bør desuden henlede opmærksomheden på partikelstørrelsen af fluoxetin. Forbindelsen kan udfælde som nåle-agtige krystaller, der kan blive ret lange. Coating af kerner med fluoxetin af den store nåle-agtige form kan 15 være svært, og det er tilrådeligt at formale eller på anden måde reducere partikelstørrelsen af fluoxetin til mindre end ca. 50 pm før anvendelse i det foreliggende produkt og fremgangsmåden til fremstilling deraf.
20 En egnet måde til coating af kernerne med fluoxetin er "pulver coatingsprocessen", hvor kernerne fugtes med en klistret væske eller binder, fluoxetin tilsættes som et pulver, og blandingen tørres. En sådan proces udføres sædvanligvis inden for den farmaceutiske industri, og eg-25 net udstyr anvendes dagligt.
Sådant udstyr anvendes faktisk i flere trin i forbindelse med den foreliggende fremgangsmåde og det vil derfor blive beskrevet i detaljer senere. Historisk set er denne 30 proces blevet udført i almindelige coating-pander, som ligner de, der anvendes ved sukker-coatingsprocesser. Den 9 DK 176776 B1 fremgangsmåde kan anvendes til at fremstille piller, men dette udstyr har mindre effektivt luftflow samt tørringsevne, som begrænser anvendelsen og kan resultere i længere procestider for at minimere agglomerering.
5
Alternativt kan det foreliggende produkt fremstilles i et fluid bed udstyr (under anvendelse af en roterende processor) , eller på et udstyr med en roterende plade, såsom en Freund CF-Granulator {Vector Corporation, Marion, lo-10 wa). Udstyret med den roterende plade består typisk af en cylinder, hvoraf bunden er en roterbar plade. Bevægelse af partikelmassen, der skal coates, tilvejebringes ved friktion af massen mellem den stationære cylindervæg og den roterende bund. Anordninger til indføring af varm 15 luft til tørring af massen kan tilvejebringes, og væsker kan påsprøjtes massen og afbalanceres mod tørringshastigheden som i tilfældet med fluid bed.
Når en pulvercoating skal påføres, fastholdes pillemas-20 sen, i det foreliggende tilfælde, i en klæbende form, og pulveret, som skal adhære til piller, i dette tilfælde fluoxetin, tilsættes kontinuerligt eller periodevist og adhæres til de klæbende piller. Når al fluoxetinen er påført, stoppes sprøjtning, og massen får lov til at tørre 25 i luftstrømmen. Det kan være hensigstmæssigt eller bekvemt at tilsætte nogle inerte pulvere til fluoxetinen.
Yderligere tørstoffer kan tilsættes til laget med fluoxetin. Disse tørstoffer kan tilsættes for at lette coatin-30 gen ved at hjælpe luftstrømmen, reducere statiske ladninger, hjælpe opbygningen af bulken og danne en glat over- 10 DK 176776 B1 flade. Inerte substanser såsom talkum, kaolin og titandi-oxid, smøremidler såsom magnesiumstearat, findelt silici-umdioxid, crospovidon, og ikke-reducerende sukkerarter, f.eks. sucrose, kan anvendes. Mængden af sådanne substan-5 ser ligger i området fra ca. et par få tiendedele af 1% af produktet op til ca. 20% af produktet. Sådanne tør stoffer bør have en lille partikelstørrelse, mindre end 50 pm, for at give en glat overflade.
10 Fluoxetin gøres klæbende, således at det kan klæbe til kernerne, ved at påsprøjte et farmaceutisk excipiens, som er klæbende og adhærent, når den er våd, og tørrer til en stærk kohærent film. Farmaceuter kender og anvender sædvanligvis mange sådanne substanser, hvoraf de fleste er 15 polymerer. Foretrukne polymerer indbefatter hydroxypro-pylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose og polyvinyl-pyrrolidon. Andre af sådanne substanser indbefatter f.eks. methylcellulose, carboxymethylcellulose, acacia og gelatine. Mængden af det adhærende excipiens ligger i om- 20 rådet fra ca. 4% til ca. 12% af produktet og afhænger for en stor del af mængden af fluoxetin, der skal adhæres til kernen.
Fluoxetin kan også opbygges på kernerne ved at påsprøjte 25 en opslemning, som omfatter fluoxetin suspenderet i en opløsning af excipienserne til fluoxetin-laget, opløst eller suspenderet i en tilstrækkelig mængde vand til at gøre opslæmningen spraybar. En sådan opslemning kan formales gennem en maskine udstyret til at formale suspensi-30 oner for at reducere fluoxetins partikelstørrelse. Formaling i suspenderet form er ønskelig, fordi man således 11 DK 176776 B1 undgår støvdannelse og andre problemer, som opstår ved formaling af tørre pulvere. En foretrukken fremgangsmåde til påføring af denne suspension findes i den klassiske farmaceutiske fluid bed coatingsanordning, såsom Wurster 5 kolonnen, som simpelt hen består af en vertikal cylinder med en luft-permeabel bund og en opadsprøjtende dyse nær ved oversiden af bunde eller en nedadsprøjtende dyse placeret over produktmassen. Cylinderen fyldes med partikler, som skal coates, en tilstrækkelig mængde luft sendes 10 gennem bunden af cylinderen for at suspendere partikelmassen, og den væske, der skal anvendes, påsprøjtes massen. Den fluidiserende lufts temperatur afbalanceres mod sprøjtehastigheden for at fastholde pille- eller tabletmassen ved det rette niveau af fugtighed og klæbrighed, 15 mens coatingen bygges op.
På den anden side kan kernen omfatte en monolitisk partikel, hvori fluoxetinen indgår. Sådanne kerner kan fremstilles ved granuleringsteknikken, som er velkendt inden 20 for den farmaceutiske videnskab især til fremstilling af granulært materiale til pressede tabletter. Partikelstørrelsen af kernerne er for lille til fremstilling ved presseteknikker, men kernerne kan fremstilles ved at blande fluoxetinen i en masse af farmaceutiske excipien-25 ser, fugte massen med vand eller et opløsningsmiddel, tørre massen og brække den i passende stykker til opnåelse af partikler inden for det samme størelsesområde, som beskrevet ovenfor for inerte kerner. Dette kan lade sig gøre ved en proces omfattende ekstrudering og marimerise-30 ring.
12 DK 176776 B1
Pillens kerne kan også fremstilles ved at blande fluoxe-tin med konventionelle farmaceutiske ingredienser for at opnå den ønskede koncentration og forme blandingen til en kerne af den ønskede størrelse ved konventionelle metoder 5 eller ved fremgangsmåden beskrevet af R. E. Sparks, et al., US patenter 5 019 302 og 5 100 592.
Separationslaget mellem den fluoxetinholdige kerne og det enteriske lag er ikke påkrævet, men det er en foretrukken 10 udførelsesform for formuleringen. Funktionen af separationslaget er, hvis det ønskes, at tilvejebringe en glat basis for påføringen af det enteriske lag, at forlænge pillens modstand over for sure betingelser og at forbedre stabiliteten ved at inhibere en hvilken som helt reaktion 15 mellem stoffet og den enteriske polymer i det enteriske lag.
Den udglattende virkning af separationslaget er rent mekanisk, og formålet dermed er at forbedre dækningen af 20 det enteriske lag og at forhindre tynde pletter i det, forårsaget af bump og uregelmæssigheder på kernen. Jo mere glat og fri for uregelmæssigheder man kan fremstille kernen, jo mindre materiale behøves der til separationslaget, og behovet for den udglattende virkning af separa-25 tionslaget kan man måske se helt bort fra, når fluoxetin har en ekstrem lille partikelstørrelse og kernen er så tæt på spherisk, som man kan fremstille den.
Det har vist sig, at når en farmaceutisk acceptabel ikke-30 reducerende sukkerart tilsættes til separationslaget, bliver pillens modstand over for sure betingelser markant 13 DK 176776 B1 og overraskende forbedret. En sådan sukkerart kan derfor inkluderes i separationslaget, der påføres kernerne, enten som en pulverblanding eller opløst som en del af den påsprøjtede væske. Et sukkerholdigt separationslag kan 5 reducere mængden af enterisk polymer, som er nødvendig for at opnå et givet niveau af syremodstand. Det reducerer derfor i væsentlig grad udgifterne for det foreliggende formulerede produkt. Anvendelse af en mindre mængde enterisk polymer reducerer både materialeomkostningerne 10 og fremstillingstiden, samt reducerer mængden af polymer tilgængelig til at reagere med fluoxetin, Inhiberingen af en hvilken som helst interaktion mellem kerne og enterisk lag er mekanisk. Separationslaget sørger fysisk for, at komponenterne i kernen og det enteriske lag ikke kommer i 15 direkte kontakt med hinanden. I nogle tilfælde kan separationslaget også virke som diffusionsbarriere for migre-rende kerne eller komponenter i det enteriske lag, som er opløst i produktets fugt. Separationslaget kan ligeledes anvendes som en let barriere ved sløring med stoffer som 20 titandioxid, jernoxider og lignende.
Generelt består separationslaget af kohærende eller polymere materialer og fint pulveriserede faste excipienser, som udgør fyldstoffer. Når der anvendes en sukkerart i 25 separationslaget, påføres den i form af en vandig opløsning og udgør en del eller hele det kohærende materiale, som klistrer separationslaget sammen. Ud over eller i stedet for sukkerarten kan der også anvendes et polymermateriale i separationslaget. For eksempel kan stoffer, 30 såsom hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcellulose og lignende, anvendes i små mæng- 14 DK 176776 B1 der til forøgelse af adhærensen og kohærensen af separationslaget .
Det er yderligere klogt at anvende et excipiens i form af 5 et fyldstof i separationslaget for at forøge glatheden og fastheden af laget. Stoffer såsom fint pulveriseret talkum, siliciumdioxid og lignende er generelt accepteret som farmaceutiske excipienser og kan tilsættes, som det er passende for fylde og glathed i separationslaget.
10
Generelt bør mængden af sukker i separationslaget være i området på fra ca. 2% til ca. 10% af produktet, når der anvendes en sukkerart, og mængden af polymer eller klæbende materiale bør være i området fra ca. 0,1 til ca.
15 5%. Mængden af fyldstof, såsom talkum, bør være i området fra ca. 5 til ca. 15% baseret på det færdige produkts vægt.
Separationslaget kan påføres ved påsprøjtning af vandige 20 opløsninger af sukkeret eller polymermateriale, og inddrysse fyldstoffet, som det er beskrevet ved fremstillingen af et fluoxetin-lag. Glatheden og homogeniteten af separationslaget kan imidlertid forbedres, hvis fyldstoffet er grundigt dispergeret som en suspension i opløsnin-25 gen af sukker og/eller polymermateriale, og suspensionen sprøjtes på kernen og tørres, under anvendelse af udstyr som beskrevet ovenfor ved fremstilling af kerner med fluoxetin-lag.
30 Det enteriske lag omfatter en enterisk polymer, som kan vælges ud fra forenelighed med fluoxetin, som beskrevet 15 DK 176776 B1 ovenfor. Polymeren skal være en, der kun har et ringe antal carboxylsyregrupper pr. vægtenhed eller gentagelsesenhed af polymeren. Den foretrukne enteriske polymer er hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), 5 hvilket produkt er defineret som indeholdende ikke mindre end 4% og ikke mere end 28% succinoylgrupper, som er de eneste frie carboxylgrupper i forbindelsen. Se Japanese Standards og Pharmaceutical Ingredients 1991, page 1216— 21, Standard No. 19026. HPMCAS forhandles af Shin-Etsu 10 Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japan under varemærket AQOAT. Stoffet kan fås med to partikelstørrelser og inden for 3 molekylvægt-områder. L-typen, som har en middelmolekylvægt på 93 000, anvendes i de foreliggende eksempler, men andre typer formodes at kunne anvendes.
15
Enteriske polymerer kan påføres som coatings, ud fra vandige suspensioner, opløsninger i vandige eller organiske opløsningsmidler, eller som et pulver. Påføring på basis af organiske opløsningsmidler er på nuværende tidspunkt 20 langt fra foretrukket i den farmaceutiske industri, fordi udgifterne til selve opløsningsmidlet og besværlighederne med enten at komme af med opløsningsmiddel-dampe eller genanvende fordampet opløsningsmiddel. Der vil derfor ikke blive givet nogen detaljeret beskrivelse af påføring 25 af det enteriske lag ud fra organiske opløsningsmidler her, men fagmanden vil vide, at en sådan påføring er mulig, dersom omstændighederne taler for det.
Den enteriske polymer kan også påføres i henhold til en 30 fremgangsmåde beskrevet af Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. (Obara, et al., Poster PT6115, AAPS Annual Meeting, Se- 16 DK 176776 B1 attle, WA, October 27-31, 1996). Når den enteriske polymer påføres som et pulver, tilsættes den enteriske polymer direkte i fast form til tabletterne eller pillerne, mens der samtidig påsprøjtes blødgøringsmiddel på tablet-5 terne eller pillerne. Afsætningen af faste enteriske partikler omdannes derefter til en film ved hærdning. Hærdningen sker ved at sprøjte de coatede tabletter eller piller med en lille mængde vand og derefter at opvarme tabletterne eller pillerne for en kort stund. Denne frem-10 gangsmåde til påføring af enterisk coating kan udføres under anvendelse af samme type udstyr som beskrevet ovenfor til fremstilling af kerner med fluoxetin-lag.
Når den enteriske polymer påføres som en vandig suspensi-15 on, er det ofte et problem at opnå en ensartet cohærent film. Det er derfor tilrådeligt at anskaffe en type med fine partikler eller male partikler til en ekstrem lille størrelse før påføring. Det er muligt enten at male den tørre polymer, som i en luftmølle eller at fremstille su-20 spensionen og male polymeren i opslæmmet form. Maling af opslæmningen er generelt at foretrække, især da man i samme trin kan male fyldstofportionen af det enteriske lag. Det er tilrådeligt at reducere middel partikelstørrelsen af den enteriske polymer til området 25 fra ca. 1 μπ\ til ca. 5 pm, fortrinsvis ikke større end 3 μτη.
Når den enteriske polymer påføres i form af en suspension, er det vigtigt at sikre, at suspensionen forbliver 30 homogen, og at betingelser som fremmer agglomereringen af polymeren ikke opstår. Sådanne forholdsregler indbefatter 17 DK 176776 B1 at fastholde suspensionen i en let omrørt tilstand, uden at omrøre så voldsomt, at der dannes skum, og sikre at suspensionen ikke står stille f.eks. i strømhvirvler i dyser, eller i for store forsyningsrør. Polymerer i su-5 spenderet form vil hyppigt agglomerere, hvis suspensionen bliver for varm og den kritiske temperatur kan være så lav som 30 °C i nogle tilfælde. Eftersom sprøjtedyser og rør udsættes for varm luft i sædvanligt udstyr af typen fluid bed, må man være forsigtig og sørge for, at suspen-10 sionen bevæger sig hurtigt gennem udstyret til afkøling af rør og dyse. Ved anvendelse af HPMCAS er det især til rådeligt at køle suspensionen til under 20 °C før påføring, at køle rør og dyser ved at pumpe en smule koldt vand gennem dem før man påbegynder pumpning af suspensio-15 nen, og at anvende rør med så lille en diameter, som sprøjtehastigheden kan tillade, således at suspensionen kan flytte sig hurtigt gennem rørene.
Det er imidlertid i den foreliggende opfindelse foretruk- 20 ket at påføre den enteriske polymer som en vandig opløs ning, når dette er muligt. I tilfældet med HPMCAS kan opløsning af polymeren opnås ved at neutralisere polymeren, fortrinsvis med anunoniak. Neutralisering af polymeren kan opnås ved simpelt hen at tilsætte ammoniak, fortrinsvis i 25 form af ammoniumhydroxid, til en suspension af polymeren i vand; fuldstændig neutralisering resulterer i fuldstændig opløsning af polymeren ved et pH på ca. 5,7-5,9. Gode resultater opnås, når polymeren er delvis neutraliseret, ved at tilsætte mindre end den ækvivalente mængde ammoni-30 ak. I et sådant tilfælde forbliver den polymer, som ikke er blevet neutraliseret, i suspenderet form, suspenderet 18 DK 176776 B1 i en opløsning af neutraliseret polymer. Som tidligere nævnt, er det vigtigt at kontrollere polymerens partikelstørrelse, når en sådan fremgangsmåde skal anvendes. Anvendelse af neutraliseret polymer tilvejebringer hurtige-5 re et glat, kohærent enterisk lag, end når der anvendes en suspenderet polymer, og anvendelse af en delvist neutraliseret polymer tilvejebringer grader af glathed og kohærens på et niveau derimellem. Når det enteriske lag påføres på et meget glat separationslag, opnås der især 10 fremragende resultater med delvis neutraliserede enteriske polymerer.
Graden af neutralisation kan varieres inden for et område uden at påvirke hverken resultaterne eller den lethed, 15 hvormed processen kan gennemføres, i uheldig retning. For eksempel foretrækkes en neutraliseringsgrad fra ca. 25% til ca. 100% i den foreliggende opfindelse. En anden fo-retrukken neutraliseringsgrad er fra ca. 45% til ca.
100%, og en tredje foretrukken neutraliseringsgrad er fra 20 ca. 65% til ca. 100%. Endnu en foretrukken neutraliseringsgrad er fra ca. 25% til ca. 65%. Det har imidlertid vist sig, at den enteriske polymer i det resulterende produkt, efter tørring, er neutraliseret i mindre grad end ved påføring. Når der påføres neutraliseret eller 25 delvis neutraliseret HPMCAS, er HPMCAS i slutproduktet fra ca. 0% til ca. 25% neutraliseret, mere fortrinsvis fra ca. 0% til ca. 15% neutraliseret.
De fleste enteriske polymerer kræver tilsætning af en 30 blødgører for at opnå de bedste resultater. I forbindelse med HPMCAS er den foretrukne blødgører triethylcitrat an- 19 DK 176776 B1 vendt i en mængde på op til ca. l5%-30% af mængden af en-terisk polymer i vandig suspension. Når der anvendes neutraliseret HPMCAS, kræves der mindre eller slet ingen blødgører.
5
Typisk anvendes også mindre væsentlige ingredienser, såsom antiskummidler, suspenderingsmidler, når polymeren er i suspenderet form, og overfladeaktive stoffer til forbedring af filmens glathed. Eksempelvis anvendes silikone 10 antiskummidler, overfladeaktive stoffer som polysorbat 80, natriumlaurylsulfat og lignende, og suspenderingsmidler såsom carboxymethylcellulose, vegetabilske gummier og lignende, generelt i mængder på op til 1% af produktet.
15 Sædvanligvis fyldes det enteriske lag med et pulverfor-migt excipiens såsom talkum, glycerylmonostearat eller hydratiseret siliciumdioxid for at opbygge den nødvendige tykkelse af laget, for at forbedre styrken, for at reducere statisk ladning og reducere partikel-kohæsion. Mæng-20 der af sådanne faste stoffer i området fra ca. 1% til ca.
10% af slutproduktet kan tilsættes til den enteriske polymerblanding, mens mængden af selve den enteriske polymer typisk ligger i området fra ca. 5% til ca. 25%, mere fortrinsvis fra ca. 10% til ca. 20%.
25 Påføring af det enteriske lag på pillerne følger den samme generelle fremgangsmåde som tidligere beskrevet, under anvendelse af udstyr af typen fluid bed med samtidig på-sprøjtning af den enteriske polymer i opløsning eller suspension og tørring med varm luft. Temperaturen af tørre-30 luften og temperaturen af den cirkulerende pillemasse bør 20 DK 176776 B1 holdes inden for det område, der tilrådes af den ente-riske polymers producent.
Et afsluttende lag over det enteriske lag er ikke nødven-5 digt i alle tilfælde, men forbedrer typisk produktets formfuldendthed og håndtering, opbevaring og bearbejdelighed og kan tilvejebringe yderligere fordele. Det sim-pleste afsluttende lag er ganske enkelt en mindre mængde, ca. mindre end 1% af en antistatisk ingrediens, såsom 10 talkum eller siliciumdioxid, strøet på overfladen af pillerne. Et andet simpelt afsluttende lag er en mindre mængde, ca. 1% af en voks, såsom bivoks, smeltet på den cirkulerende pillemasse for at gøre pillerne yderligere glatte, reducere statisk ladning, forebygge sam-15 menklistring af pillerne og forøge overfladen hydrofobe egenskab.
Mere komplekse afsluttende lag kan bestå af et sidste på-sprøjtet lag af ingredienser. For eksempel kan der påfø-20 res et tyndt lag af et polymermateriale, såsom hydro-xypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidon og lignende, i en mængde som fra ca. 2% up til ca. 10%. Polymermaterialet kan også bære en suspension af et matteringsmiddel, et bulkmiddel, såsom talkum, eller et farvende materiale, 25 især et findelt uigennemsigtigt farvestof, såsom rød eller gul jernoxid. Et sådant lag opløses hurtigt i maven, og efterlader det enteriske lag til at beskytte fluoxeti-nen, men tilvejebringer yderligere farmaceutisk fuldkommenhed og beskyttelse mod mekaniske skader på produktet.
30 21 DK 176776 B1
Afsluttende lag til påføring på det foreliggende produkt er i det væsentlige de samme typer, som sædvanligvis anvendes inden for den farmaceutiske videnskab, til at glatte, forsegle og farve enteriske produkter, og kan 5 formuleres og påføres på sædvanlig vis.
De følgende eksempler beskriver fremstillingen af et antal forskellige enteriske granuler inden for den foreliggende opfindelse. Eksemplerne skal tjene til yderligere 10 at belyse de foreliggende enteriske piller og deres fremstillingsmetoder; yderligere variationer inden for opfindelsens omfang vil være indlysende for en fagmand og deres fremstilling vil ligge inden for fagmandens kompetence .
15
For hvert eksempel vil der først blive givet en liste over materialer, som vil blive udtrykt i form af den mængde af hver ingrediens, der er anvendt til at fremstille en enhedsdosis af granulatet. Derefter vil frem-20 gangsmåden blive beskrevet med udstyr og batchstørrelse anvendt i de forskellige fremstillingstrin.
Eksempel 1 90 mg fluoxetin-base/kapsel 25
Liste over materialer Kerner
Sucrose - stivelse nonpareils, 0,50-0,59 mm; 134,15 mg 30-35 mesh Fluoxetin-lag 22 DK 176776 B1
Fluoxetin , 100,58 mg
Sucrose 25,72 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 12,89 mg
Separationslag
Hydroxypropylmethylcellulose 9,45 mg
Sucrose 28,24 mg
Talkum, ca. 0,03 mm; 500 mesh 50,21 mg
Enterisk lag HPMCAS-LF 65,65 mg
Triethylcitrat 13,14 mg
Talkum, ca, 0,03 mm; 500 mesh 19,66 mg
Afsluttende lag
Hvid farveblanding {HPMC + titandioxid) 43,02 mg HPMC 10,78 mg
Talkum spor 513,50 mg
Fluoxetin-laget blev opbygget ved at 25 vægt-% suspenderet fluoxetinhydrogenchlorid i en opløsning af binder bestående af 6,4 vægt-% sucrose og 3,2 vægt-% hydroxypro-5 pylmethylcellulose (HPMC). Den resulterende suspension blev derefter ført gennem en Coball Mill {Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Switzerland) model Ms-12 for at reducere stoffets partikelstørrelse. Den formalede suspension blev påført 1,5 kg sucrose uforenelig med stivelse i en fluid 10 bed tørrer, som er udstyret med en Wurster kolonne. Til færdiggørelse af påføringen af den ønskede mængde fluoxe-tinhydrogenchlorid-suspension, blev fluoxetin-kernerne tørret fuldstændigt i fluid bed tørreren.
23 DK 176776 B1
Separationslaget, som bestod af 12 vægt-% talkum, 6,75 vægt-% sucrose og 2,25 vægt-% hydroxypropylmethylcellulo-se, blev derefter påført fluoxetin-pillekernerne som en vandig suspension. Efter færdiggørelse af påføringen af 5 den ønskede mængde suspension, blev pillerne tørret fuldstændig i fluid bed tørreren.
Den enteriske vandige coating-suspension bestod af 6 vægt-% hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat type 10 LF, 1,8 vægt-% talkum, 1,2 vægt-% triethylcitrat, som var helt neutraliseret ved tilsætning af 0,47 vægt-% ammoniumhydroxid. Den enteriske coating-suspension blev påført fluoxetin-pillerne, som var coatet med separationslaget.
Efter påføring af den ønskede mængde af den enteriske 15 coating-suspension blev pillerne tørret helt i fluid bed tørreren og en mindre mængde talkum blev tilsat for at reducere statisk ladning.
Et afsluttende lag, som bestod af 8 vægt-% hvid farve-20 blanding (omfattende titandioxid og hydroxypropylmethyl-cellulose) og 2 vægt-% hydroxypropylmethylcellulose, blev derefter påført. Efter påføring af den ønskede mængde af den farvede coating-suspension, blev piller tørret helt i fluid bed tørreren og en mindre mængde talkum blev tilsat 25 for at reducere statisk ladning. De resulterende piller blev analyseret for indhold af fluoxetin og fyldt i kapsler til tilvejebringelse af 90 mg fluoxetin-base.
30 DK 176776 B1 24
Eksempel 2 90 mg fluoxetin-base/kapsel
Liste over materialer 5
Kerner
Sucrose - stivelse nonpareils, 0,50-0,59 mm; 134,19 mg 30-35 mesh
Fluoxetin-lag
Fluoxetin 100,62 mg
Sucrose 25,77 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 12,89 mg
Separationslag
Hydroxypropylmethylcellulose 6,12 mg
Sucrose 18,27 mg
Talkum, ca. 0,03 mm; 500 mesh 32,49 mg
Enterisk lag HPMCAS-LF 74,89 mg
Triethylcitrat 14,96 mg
Talkum, ca. 0,03 mm; 500 mesh 21,77 mg
Afsluttende lag
Hvid farveblanding (HPMC + titandioxid) 43,02 mg HPMC 10,78 mg
Talkum spor ' 493,65 mg
Produktet blev i det væsentlige fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden anvendt i eksempel 1.
10 25 DK 176776 B1
Eksempel 3 90 mg fluoxetin-base/kapsel Liste over materialer 5
Kerner
Sucrose - stivelse nonpareils, 0,50-0,59 mm; 121,09 mg 30-35 mesh Fluoxetin-lag
Fluoxetin 100,60 mg
Sucrose 25,75 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 12,85 mg
Separationslag
Hydroxypropylmethylcellulose 9,48 mg
Sucrose 28,38 mg
Talkum, ca. 0,03 mm; 500 mesh 50,45 mg
Enterisk lag HPMCAS-LF 66,78 mg
Triethylcitrat 13,36 mg
Talkum, ca. 0,03 mm; 500 mesh 20,02 mg
Afsluttende lag
Hvid farveblanding (HPMC + titandioxid) 44,30 mg HPMC 11,09 mg
Talkum spor 504,06 mg
Produktet blev i det væsentlige fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden anvendt i eksempel 1 med den undtagelse, at fremgangsmåden blev opskaleret og påbe-10 gyndt med 25 kg sucrose uforenelig med stivelse.
26 DK 176776 B1
Mere generelt tilvejebringer den foreliggende opfindelse en formulering som den følgende: 5 90 mg fluoxetin-base/kapsel
Liste over materialer
Kerner
Sucrose - stivelse nonpareils, 0,50-0,59 mm; 100-150 mg 30-35 mesh
Fluoxetin-lag
Fluoxetin 100,5-100,8 mg
Sucrose 20-30 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 10-15 mg
Separationslag
Hydroxypropylmethylcellulose 4-12 mg
Sucrose 15-35 mg
Talkum, ca. 0,03 mm; 500 mesh 25-60 mg
Enterisk lag HPMCAS-LF 60-90 mg
Triethylcitrat 10-20 mg
Talkum, ca. 0,03 mm; 500 mesh 15-25 mg
Afsluttende lag
Hvid farveblanding (HPMC + titandioxid) 35-55 mg HPMC 5-15 mg
Talkum spor 10 Piller fremstillet i overensstemmelse med de ovenstående eksempler, og gelatine kapsler fyldt med forskellige batches af sådanne piller, er blevet grundigt testet, som 27 DK 176776 B1 sædvanligt inden for den farmaceutiske videnskab. Resultaterne af stabilitetstest'ene viser, at pillerne og kapslerne har tilstrækkelig opbevaringsstabilitet til at blive distribueret, markedsført og anvendt på konventio-5 nel farmaceutisk vis.
Yderligere tests viser, at pillerne og kapslerne kan bestå de konventionelle tests for enterisk beskyttelse under betingelser som er fremherskende i maven. Det har og-10 så vist sig, at pillerne frigiver deres indhold af fluo-xetin tilstrækkelig hurtigt, når de udsættes for de betingelser, som er fremherskende i tyndtarmen. Den foreliggende opfindelse har derfor løst de problemer, som før blev nævnt i forbindelse med formuleringen af andre fluo-15 xetin-piller.
Formulering ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til at behandle folk, der lider af depression (indbefattet svær depression (enkelt episode, gentagne, melan-20 kolske) atypisk, dysthymia, subsyndromal, ophidset, forsinket, comorbid i forbindelse med cancer, diabetes, eller post-hjerteinfarkt, involutional, bipolar tilstand, psykotisk depression, endogen og reaktiv), tvangsneuroser eller bulimi. Yderligere kan formulering anvendes til be-25 handling af folk, der lider under smerte (indgivet alene eller i kombination med morfin, kodein eller dextropropo-xyphen), tvangsneurotiske personlighedsproblemer, posttraumatisk stress, hypertension, atherosclerose, angst, anorexia nervosa, panik, social fobi, stammen, søvnpro-30 blemer, kronisk træthed, Alzheimers, alkoholmisbrug, appetitproblemer, vægttab, agorafobi, hukommelsesproblemer, 28 DK 176776 B1 amnesia, virkningen af rygestandsning, symptomer på nikotinsyndrom, forstyrrelser i humør og/eller appetit i forbindelse med præmenstruelt syndrom, dårligt humør og/eller sukkertrang i forbindelse med præmenstruelt syn-5 drom, forstyrrelser i humør, forstyrrelser i appetit el-ler forstyrrelser, som bidrager til tilbagefald i forbindelse med nikotinafvænning, forstyrrelse i døgnrytmen, grænsepersonligheds-problemer, hypokondri, præmenstruelt syndrom (PMS), sen lutealfase af dysfori, præmenstuel 10 dysfori, trichotillomania, symptomer som følge af ophør-med andre antidepressive midler, aggressiv/periodisk eks-plosivitet, ludomani, tvangsforbrug, tvangssex, psykoak-tiv substans anvendelsesproblem, seksuelle problemer, skizofreni, for tidlig sædafgang eller psykiatriske symp-15 tomer, såsom stress, bekymring, vrede, følsomhed over for afvisning og mangel på mental eller fysisk energi.
Selvom det selvfølgelig vil forstås, at mængden af fluo-xetin, som rent faktisk administreres vil blive bestem af 20 en læge i lyset af alle de relevante omstændigheder, indbefattet den tilstand, der skal behandles, og køn, vægt, alder og andre fysiske karakteristika for patienten, involverer mange foretrukne kure for de ovennævnte tilstande anvendelsen af en 60 til 120 mg dosis af fluoxetin.
25 For eksempel er det ikke usædvanligt for en patient at begynde behandlingen med 20 mg/dag i ca. to måneder, for derefter at skifte til vedligeholdelsesdosering med f.eks. 60-120 mg (især 90 mg) en gang om ugen. Ligeledes ved behandling af f.eks. bulimi kan en patient starte med 30 en dosering på 60 mg/dag, for bagefter at gå over til vedligeholdelse med 90-120 mg/uge. Formuleringen af den 29 DK 176776 B1 foreliggende opfindelse tillader lægen at udskrive, farmaceuten at levere og patienten at opnå en enkelt formulering, som er i stand til at blive anvendt i forskellige doser, enten ved initial analyse af dosis (f.eks. stigen-5 de fra 20 mg pr. dag til 60 eller 90 mg pr. dag, eller aftagende fra 60 mg til 20 mg) eller ved senere at skifte dosis-behandling, f.eks. fra initial behandling til vedligeholdelsesbehandling .
10 Ud over de ovennævnte kapsler, som kun omfatter fluoxetin som aktiv ingrediens, kan et kombinationsprodukt med fluoxetin, især i form af hydrogenchloridsaltet, fremstilles med pindolol, som beskrevet i EP 687 472. Disse aktive ingredienser er generelt til stede i mængder på 15 ca. 60-120 mg fluoxetinhydrogenchlorid og 1 til 60 mg pindolol.

Claims (24)

30 DK 176776 B1
1. Enterisk fluoxetin-pille omfattende a) en kerne bestående af fluoxetin og et eller flere farmaceutisk accep- 5 table excipienser; b) et eventuelt separationslag; c) et enterisk lag omfattende hydroxypropylmethylcelluloseace-tatsuccinat (HPMCAS) og et eller flere farmaceutisk acceptable excipienser; og d} et eventuelt afsluttende lag med den begrænsning, at pillen ikke indeholder en reduce-10 rende sukkerforbindelse.
2. Pille ifølge krav 1, hvor separationslaget er til stede .
3. Pille ifølge krav 2, hvor separationslaget omfatter en farmaceutisk acceptabel sukkerart.
4. Pille ifølge krav 3, hvor sukkerarten er sucrose.
5. Pille ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, hvor middel-partikelstørrelsen af fluoxetin er ca. 50 pm eller mindre.
6. Pille ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, hvor 25 kernen omfatter en inert kerne hvorpå fluoxetin er afsat som et lag, der yderligere omfatter et farmaceutisk acceptabelt excipiens.
7. Pille ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, hvor 30 HPMCAS er delvist neutraliseret i en sådan grad, at fra 0% til ca. 15% af succinoylgrupperne er neutraliseret. 31 DK 176776 B1
8. Pille ifølge krav 7, hvor HPMCAS er neutraliseret med ammoniak.
9. Formulering, som omfatter enteriske fluoxetin-piller ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8.
10. Formulering ifølge krav 9 indeholdende 20-100 mg fluoxetin (baseækvivalent). 10
11. Formulering ifølge krav 9 indeholdende ca. 80-90 mg fluoxetin (baseækvivalent).
12. Formulering ifølge krav 9 indeholdende ca. 90 mg 15 fluoxetin (baseækvivalent).
13. Formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 9-12, hvor fluoxetin er til stede som fluoxetinhydrogench-lorid. 20
14. Formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 9-13 yderligere omfattende pindolol.
15. Formulering ifølge krav 9 indeholdende følgende: 25 Kerner Sucrose - stivelse nonpareils, 0,50-0,59 mm; 100-150 mg 30-35 mesh Fluoxetin-lag Fluoxetin 100,5-100,8 mg Sucrose 20-30 mg 32 DK 176776 B1 Hydroxypropylmethylcellulose 10-15 mg Separationslag Hydroxypropylmethylcellulose 4-12 mg Sucrose 15-35 mg Talkum, ca. 0,03 mm; 500 mesh 25-60 mg Enterisk lag HPMCAS-LF 60-90 mg Triethylcitrat 10-20 mg Talkum, ca. 0,03 mm; 500 mesh 15-25 mg Afsluttende lag Hvid farveblanding (HPMC + titandioxid) 35-55 mg HPMC 5-15 mg Talkum spor
16. Gelatinekapsel indeholdende en formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 9-15.
17. Fremgangsmåde til fremstilling af en enterisk fluoxe- tin-pille omfattende a) tilvejebringelse af en kerne bestående af fluoxetin og et eller flere farmaceutisk acceptable excipienser; b) eventuel påføring af et separationslag omfattende et eller flere farmaceutisk acceptab-10 le excipienser på kernen; c) påføring af et enterisk lag omfattende HPMCAS og et eller flere farmaceutisk acceptable excipienser, hvor HPMCAS påføres som en vandig opløsning eller suspension, og påføringen finder sted i et apparat af typen fluid bed; d) eventuel påføring af et 15 afsluttende lag med den begrænsning, at pillen ikke indeholder en reducerende sukkerforbindelse. 33 DK 176776 B1
18. Fremgangsmåde ifølge krav 17, hvor HPMCAS er helt eller delvist neutraliseret.
19. Fremgangsmåde- ifølge krav 18, hvor HPMCAS er neutra-5 liseret i en sådan grad, at fra ca. 25% til ca. 100% af succinoylgrupperne er neutraliseret.
20. Fremgangsmåde ifølge krav 18 eller 19, hvor HPMCAS er neutraliseret med ammoniak eller ammoniumhydroxid. 10
21. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 17-20, hvor kernen er fremstillet ved påføring af fluoxe-tin og et eller flere farmaceutisk acceptable excipienser på en inert kerne. 15
22. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 17-21, hvor der er påført et separationslag.
23. Fremgangsmåde ifølge krav 22, hvor separationslaget 20 omfatter en farmaceutisk acceptabel sukkerart.
24. Fremgangsmåde ifølge krav 23, hvor sukkerarten er sucrose.
DK199800728A 1997-05-29 1998-05-28 Enteriske fluoxetin-piller DK176776B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86719697 1997-05-29
US08/867,196 US5910319A (en) 1997-05-29 1997-05-29 Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK176776B1 true DK176776B1 (da) 2009-08-10

Family

ID=25349313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199800728A DK176776B1 (da) 1997-05-29 1998-05-28 Enteriske fluoxetin-piller

Country Status (46)

Country Link
US (3) US5910319A (da)
JP (1) JP3210288B2 (da)
KR (1) KR100549473B1 (da)
CN (2) CN1161109C (da)
AR (1) AR011728A1 (da)
AT (1) AT408068B (da)
AU (1) AU726690B2 (da)
BE (1) BE1011925A3 (da)
BR (1) BR9801989A (da)
CA (1) CA2234826C (da)
CH (1) CH693018A5 (da)
CO (1) CO4940407A1 (da)
CZ (1) CZ290582B6 (da)
DE (1) DE19823940B4 (da)
DK (1) DK176776B1 (da)
ES (1) ES2161574B1 (da)
FI (1) FI119971B (da)
FR (1) FR2763846B1 (da)
GB (1) GB2325623B (da)
GR (1) GR980100188A (da)
HK (1) HK1034902A1 (da)
HU (1) HUP9800882A3 (da)
ID (1) ID20343A (da)
IL (1) IL124073A (da)
IT (1) ITMI980908A1 (da)
LT (1) LT4477B (da)
LU (1) LU90245B1 (da)
LV (1) LV12176B (da)
MY (1) MY118139A (da)
NL (1) NL1009259C2 (da)
NO (1) NO317743B1 (da)
NZ (1) NZ330192A (da)
PE (1) PE75399A1 (da)
PL (1) PL192293B1 (da)
PT (1) PT102152B (da)
RO (1) RO120043B1 (da)
RS (1) RS49827B (da)
RU (1) RU2164405C2 (da)
SE (1) SE522914C2 (da)
SG (1) SG72805A1 (da)
SI (1) SI9800128B (da)
SV (1) SV1998000052A (da)
TR (1) TR199800937A2 (da)
TW (1) TWI239838B (da)
UA (1) UA48193C2 (da)
ZA (1) ZA983173B (da)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2752732B1 (fr) * 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
IE990406A1 (en) 1999-05-20 2000-12-27 Elan Corp Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
DZ3256A1 (fr) * 1999-05-20 2000-11-30 Elan Corp Plc Preparations d'inhibiteurs specifiques du recaptage de la serotonine a liberation multiparticulaire regulee
ES2162560B1 (es) * 1999-06-25 2002-07-16 Rodriguez Concepcion Pena Uso de fluoxetina, paroxetina y otros isrs para la fabricacion de medicamentos con el fin de aumentar la capacidad de abstenerse de substancias o actividades que crean dependencia.
ES2393582T3 (es) 1999-09-03 2012-12-26 Apbi Holdings, Llc Procedimiento de utilización de inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos de inicio rápido de acción para el tratamiento de las disfunciones sexuales
CN1094347C (zh) * 1999-11-15 2002-11-20 广东药学院药物研究所 一种治疗前列腺良性增生症的控释微丸及其制备方法
US6273260B1 (en) 2000-03-08 2001-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutical packaging system
ES2185452B2 (es) * 2000-08-01 2004-03-16 Cinfa S A Lab Composicion farmaceutica de fluoxetina en comprimido dispersable recubierto y su proceso de fabricacion.
JP4181738B2 (ja) * 2000-08-25 2008-11-19 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング製剤の製造方法
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
WO2002038126A2 (en) * 2000-11-08 2002-05-16 Aeromatic-Fielder Ag A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability
US20040170688A1 (en) * 2001-08-06 2004-09-02 Deshmukh Abhijit Mukund Enteric formulation of fluoxetin
WO2003013480A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Improved enteric formulation of fluoxetin
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
AU2002361495A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Lupin Limited Enteric coated fluoxetine composition
US8614247B2 (en) * 2003-04-10 2013-12-24 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Methods for preventing, attenuating or treating pulmonary hypertension using a serotonin transporter inhibitor, and pharmaceutical compositions for the treatment thereof
WO2004106299A2 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
US20050176693A1 (en) * 2003-08-12 2005-08-11 Boissonneault Roger M. Method of intermittent administration of a pharmaceutical for the treatment of conditions associated with a female's menstrual cycle
JP2007517038A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド 薬学的組成物
RU2382637C2 (ru) * 2004-04-30 2010-02-27 Астеллас Фарма Инк. Фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения и быстро распадающиеся таблетки, содержащие указанную композицию
KR100920856B1 (ko) * 2004-11-30 2009-10-09 (주)아모레퍼시픽 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그제조방법
EP1730132A2 (en) * 2004-12-23 2006-12-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof
JP5153629B2 (ja) * 2005-08-02 2013-02-27 ルピン・リミテッド 選択的セロトニン再取り込み阻害剤の新規の制御放出組成物
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3r,5r)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
AU2006318476A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryloxypropylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
EP2100888A3 (en) * 2005-12-05 2011-01-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of duloxetine hydrochloride
WO2007100822A2 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium pharmaceutical compositions
CN101057837B (zh) * 2006-04-20 2010-12-22 湖南九典制药有限公司 一种右旋酮洛芬肠溶微丸及制备方法
WO2007134168A2 (en) * 2006-05-10 2007-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing duloxetine
EP1919467A2 (en) * 2006-05-22 2008-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Duloxetine hydrochloride delayed release formulations
WO2007138606A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
JP5052051B2 (ja) * 2006-06-16 2012-10-17 トーアエイヨー株式会社 腸溶性顆粒剤及びその製造方法
WO2008014175A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
WO2008020286A2 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions of duloxetine
AU2007299726A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Braincells, Inc. Combination comprising an HMG-COA reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis
US20080226711A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical compositions of duloxetine
US20090226517A1 (en) * 2008-02-06 2009-09-10 Vinita Umashankar Vyas Pharmaceutical formulations comprising duloxetine
SI2317852T1 (sl) 2008-07-16 2015-04-30 Richter Gedeon Nyrt. Farmacevtske formulacije, ki vsebujejo ligande dopaminskega receptorja
EP2329823A4 (en) * 2008-09-03 2013-04-03 Takeda Pharmaceutical METHOD FOR IMPROVING CAPACITY OF PREPARATION TO BE ABSORBED AND PREPARATION WHICH CAPACITY TO BE ABSORBED IS IMPROVED
CN101804145B (zh) * 2009-02-12 2012-11-14 杭州赛利药物研究所有限公司 一种大蒜油肠溶微丸胶囊及其制备方法
MX2012003082A (es) * 2009-09-17 2012-04-19 Cadila Healthcare Ltd Composiciones farmaceuticas para reducir la absorcion rapida de la dosis inducida por el alcohol.
WO2011102504A1 (ja) * 2010-02-22 2011-08-25 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
JP6397813B2 (ja) 2012-05-02 2018-09-26 キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(hpmcas)の水性分散液
CN102716084B (zh) * 2012-06-29 2013-09-25 海南美大制药有限公司 盐酸氟西汀脂质体固体制剂
WO2014034929A1 (ja) 2012-09-03 2014-03-06 第一三共株式会社 ヒドロモルフォン塩酸塩含有の経口用徐放性医薬組成物
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
JP6190080B2 (ja) * 2014-05-20 2017-08-30 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー エステル化セルロースエーテルを含むカプセル殻
WO2015179072A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Dow Global Technologies Llc Dispersion comprising a partially neutralized esterified cellulose ether
US10564114B2 (en) * 2014-06-07 2020-02-18 Structure-Ase Incorporated Method for the detection and/or diagnosis of eating disorders and malnutrition using X-ray diffraction
US10471152B2 (en) 2014-08-29 2019-11-12 Capsugel Belgium Nv Colloidal dispersion comprising HPMCAS
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
AU2018250628A1 (en) 2017-04-13 2019-12-05 Chase Therapeutics Corporation Pharmaceutical combination and its use for treating synucleinopathies
HUP1700253A1 (hu) 2017-06-13 2019-01-28 Richter Gedeon Nyrt Szilárd orális gyógyszerkészítmények
CN107898942B (zh) * 2017-11-24 2021-01-26 一力制药(罗定)有限公司 一种感冒清热胶囊及其制备方法
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
WO2022115054A1 (en) * 2020-11-27 2022-06-02 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Enteric coated duloxetine compositions

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4194009A (en) 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
US4626549A (en) * 1974-01-10 1986-12-02 Eli Lilly And Company Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4018895A (en) 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
JPS517116A (en) 1974-06-11 1976-01-21 Shinetsu Chemical Co Choyoseihifukuyakuzaino seizohoho
CH649216A5 (de) 1979-08-16 1985-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur auftragung eines magensaftresistenten filmes auf einen heilmittelkern und feste einheitsdosierungsform mit magensaftresistentem film.
JPS5855125B2 (ja) * 1980-03-10 1983-12-08 信越化学工業株式会社 固形薬剤用腸溶性コ−テイング剤組成物
US4444778A (en) * 1981-08-27 1984-04-24 Coughlin Shaun R Method and composition for treating atherosclerosis
US4797286A (en) 1985-11-12 1989-01-10 Eli Lilly And Company Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations
US4847092A (en) * 1985-11-12 1989-07-11 Eli Lilly And Company Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US4918242A (en) 1988-03-30 1990-04-17 Aldrich Chemical Company, Inc. Novel optically 1,3-phenoxypropylhalides
CA1337955C (en) * 1988-09-26 1996-01-23 Thomas A. Almquist Recoating of stereolithographic layers
US4999382A (en) * 1988-10-26 1991-03-12 Massachusetts Institute Of Technology Compositions for treating tobacco withdrawal symptoms and methods for their use
US5356934A (en) * 1990-03-29 1994-10-18 Eli Lilly And Company Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea
US5589511A (en) * 1990-08-13 1996-12-31 Sepracor Inc. Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine
US5104899A (en) * 1990-08-13 1992-04-14 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine
JPH04202124A (ja) * 1990-11-29 1992-07-22 Fuji Kagaku Kogyo Kk 噴霧乾燥造粒法による薬物放出の制御された製剤の製造法
AU1429092A (en) * 1991-02-04 1992-09-07 Timothy J Barberich Methods of use and compositions of r(-) fluoxetine
WO1992019241A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Dynagen, Inc. A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
AU668386B2 (en) * 1992-03-25 1996-05-02 Depomed Systems, Incorporated Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
JPH06293633A (ja) * 1993-04-05 1994-10-21 Shin Etsu Chem Co Ltd 水性腸溶性エマルジョンの製造方法
US5362886A (en) 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
DK0726761T3 (da) * 1993-11-03 2001-06-18 Isomed Inc Mikropartikulære farmaceutiske præparater på micel-form
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
US5508276A (en) * 1994-07-18 1996-04-16 Eli Lilly And Company Duloxetine enteric pellets
ES2082723B1 (es) * 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
JPH08109126A (ja) * 1994-10-07 1996-04-30 Amano Pharmaceut Co Ltd 耐衝撃性腸溶性顆粒剤およびこれを含有する錠剤
JPH08245423A (ja) * 1995-03-06 1996-09-24 Shionogi & Co Ltd 水系腸溶性コーティング液
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
FR2763846A1 (fr) 1998-12-04
FI980846A (fi) 1998-11-30
US5985322A (en) 1999-11-16
DE19823940B4 (de) 2010-04-29
PT102152B (pt) 2000-09-29
TWI239838B (en) 2005-09-21
BE1011925A3 (fr) 2000-03-07
NO982197D0 (no) 1998-05-14
HK1034902A1 (en) 2001-11-09
CA2234826A1 (en) 1998-11-29
HUP9800882A3 (en) 2000-07-28
LV12176A (lv) 1998-12-20
PT102152A (pt) 1998-12-31
LT4477B (lt) 1999-03-25
CN1200924A (zh) 1998-12-09
CO4940407A1 (es) 2000-07-24
LT98058A (en) 1998-10-26
GB2325623B (en) 1999-04-14
AU726690B2 (en) 2000-11-16
HUP9800882A2 (hu) 2000-03-28
NZ330192A (en) 1999-08-30
UA48193C2 (uk) 2002-08-15
AU6904898A (en) 1998-12-03
LV12176B (en) 1999-03-20
BR9801989A (pt) 2000-02-08
CZ290582B6 (cs) 2002-08-14
RU2164405C2 (ru) 2001-03-27
KR100549473B1 (ko) 2006-03-23
KR19980086622A (ko) 1998-12-05
ES2161574B1 (es) 2002-06-16
FR2763846B1 (fr) 2001-05-18
CA2234826C (en) 2000-12-19
GR980100188A (el) 1999-01-29
SE9801336D0 (sv) 1998-04-17
PL326134A1 (en) 1998-12-07
NL1009259C2 (nl) 1998-12-01
RS49827B (sr) 2008-08-07
SE9801336L (sv) 1998-11-30
IL124073A (en) 2002-02-10
AR011728A1 (es) 2000-08-30
JP3210288B2 (ja) 2001-09-17
HU9800882D0 (en) 1998-05-28
PE75399A1 (es) 1999-08-17
CN1285189A (zh) 2001-02-28
SV1998000052A (es) 1999-03-16
IE980284A1 (en) 2000-07-12
CH693018A5 (de) 2003-01-31
TR199800937A3 (tr) 1999-10-21
GB9807939D0 (en) 1998-06-10
ID20343A (id) 1998-12-03
US5910319A (en) 1999-06-08
ITMI980908A1 (it) 1999-10-28
YU16598A (en) 1999-11-22
SI9800128A (sl) 1999-02-28
TR199800937A2 (xx) 1999-10-21
SG72805A1 (en) 2000-05-23
DE19823940A1 (de) 1998-12-03
GB2325623A (en) 1998-12-02
MY118139A (en) 2004-09-30
JPH10330253A (ja) 1998-12-15
CN1212834C (zh) 2005-08-03
RO120043B1 (ro) 2005-08-30
AT408068B (de) 2001-08-27
CZ114398A3 (cs) 1998-12-16
ES2161574A1 (es) 2001-12-01
SI9800128B (sl) 2000-04-30
LU90245A1 (da) 1998-11-30
CN1161109C (zh) 2004-08-11
FI980846A0 (fi) 1998-04-16
ZA983173B (en) 1999-10-15
NO982197L (no) 1998-11-30
NO317743B1 (no) 2004-12-13
SE522914C2 (sv) 2004-03-16
LU90245B1 (fr) 2002-07-31
PL192293B1 (pl) 2006-09-29
FI119971B (fi) 2009-05-29
ATA93198A (de) 2001-01-15
USRE39030E1 (en) 2006-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK176776B1 (da) Enteriske fluoxetin-piller
RU2147231C1 (ru) Кишечные гранулы дульоксетина
US20110052647A1 (en) Antidepressant Oral Pharmaceutical Compositions
WO2010080970A2 (en) Oral enteric antidepressant formulation
CN102772392A (zh) 一种阿比多尔缓控释胶囊及其制备方法
WO2011096953A1 (en) Oral antidepressant formulation with reduced excipient load
MXPA98003636A (es) Granulos entericos de fluoxetina
IE83510B1 (en) Fluoxetine enteric pellets

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired

Expiry date: 20180528