JP3210288B2 - フルオキセチン腸溶ペレット - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬科学の分野に属
し、抗鬱薬、フルオキセチンの優れた腸溶製剤を提供す
る。フルオキセチン（Ｎ−メチル−３−（Ｐ−トリフル
オロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミ
ン）は、例えば、米国特許第4,314,081号および第4,62
6,549号に開示されている抗鬱薬である。フルオキセチ
ンの作用は、中枢神経系におけるニューロンによるセロ
トニンの取り込みを選択的に阻害するフルオキセチンの
能力に基づいている。米国および多くの他の国々におい
て、フルオキセチンは鬱病、強迫性障害の治療に必要と
されている。

【０００２】米国において、現在利用可能な、塩酸塩の
形のフルオキセチンの剤形にはカプセル剤と溶液剤が含
まれる。フルオキセチン形の化合物の錠剤化製剤も米国
特許第4,314,081号（１６欄５２〜５５行）に予期され
ている。より最近になって、分散性錠剤が開示された
（欧州特許出願公開第693,281号参照）。フルオキセチ
ンの持続放出製剤は米国特許第4,847,092号にクレーム
されている。「長期にわたり持続的作用を生じる」よう
に吸収と分解を遅らせるためにコーティングされている
セロトニン取り込み阻害剤の錠剤は一般に米国特許第4,
444,778号（６欄、１０行〜参照）に予期されている。
Ｒ−フルオキセチンの製剤は一般にWO92/13452（放出制
御および持続放出−１９頁）および米国特許第5,356,93
4号（４欄）に予期されている。Ｓ−フルオキセチンに
ついて同様の開示が米国特許第5,104,899号にみられ
る。

【０００３】腸溶医薬製剤は、該産物が変化せずに患者
の胃を通過し、胃を出て小腸に入ると速やかに溶解して
活性成分を放出するように製造される。そのような製剤
は永く使われてきており、通常、錠剤またはペレット形
であり、錠剤またはペレットの内側部分は、胃のような
酸環境では溶けず、小腸のようなほぼ中性の環境で溶け
るフィルムまたは外被、「腸溶コーティング」中に封入
されている。

【０００４】フルオキセチンの通常の腸溶製剤を製造す
るにはいくらかの困難が生じる。特に、フルオキセチン
は多くの腸溶コーティング剤と反応して徐々に溶けるか
または不溶性のコーティングを形成することがわかっ
た。腸溶コーティング剤との同様の反応が、他の薬剤−
デュロキセチン、ノルトリプチリン、デシプラミン、セ
ルトラリン、およびパロキセチンでも観察されている。
抗鬱薬の候補として臨床評価試験を受けているデュロキ
セチンは（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニル
オキシ）−２−チオフェンプロパンアミンであり、通常
その塩酸塩として使われる。胃における該化合物の酸分
解を避けるためのデュロキセチンの腸溶コーティング製
剤が米国特許第5,508,276号にクレームされている。

【０００５】フルオキセチンは半減期が長いため、毎日
投与以外の投与管理法が特に維持投薬において有効であ
ることが認められている。例えば、Burkeら、Psychopha
rmacol.Bull.,31(3),524(1995)は、フルオキセチン塩酸
塩６０ｍｇの１週間に１回の投与は、維持療法時におい
て（すなわち、毎日投薬の８週後）１日２０ｍｇの投与
と同様に有効であった。Montgomeryら、 Eur.Arch.Psyc
hiatry Clin.Neuroscience,244(4),211(1994)は、フル
オキセチン１２０ｍｇの２週間に１回の投与は再発性短
時間鬱病の治療に効果がなかったと報告した。Benazzi
ら、Pharmacopsychiatry,27(6),246(1994)は、性的機能
障害の副作用を低下させるためにフルオキセチン２０ｍ
ｇ／週を支持した。上記試験では必要な療法を提供する
ために単回または複数回、２０ｍｇカプセル剤を用いた
が、例えば南アフリカでは多食症の治療にフルオキセチ
ン塩酸塩の６０ｍｇカプセル剤を利用することができ
る。

【０００６】フルオキセチンは半減期が長いため、より
長い放出をもたらすフルオキセチン製剤を実際に製造す
る必要性は何ら認識されていなかった。高用量のフルオ
キセチンは有効であることが示されてきたが、投与直後
の血漿中濃度の増加や局所刺激によると思われる悪心と
いった副作用を伴うことがある。したがって、フルオキ
セチンの初期放出を鈍らせる高用量のフルオキセチン
（例えば、６０−１２０ｍｇ）を有する製剤が臨床的利
点を有するであろうこと、すなわち、そのような製剤は
好都合で有効な１週間に１回の投与をもたらすだけでな
く、副作用が少ないという利点もあるであろうことが現
在高く評価されている。

【０００７】したがって、望ましくない副作用を増大さ
せることなく上記文献により示唆された維持療法のため
の好都合な単回用量を提供するのに用いることができる
製剤を得ることが望ましい。本発明は上記および他の問
題を解決する努力を通して創造され、フルオキセチンの
優れた腸溶製剤を提供する。本発明は、ａ）フルオキセ
チンおよび１またはそれ以上の医薬的に許容される賦形
剤からなるコア、ｂ）所望により分離層、ｃ）ヒドロキ
シプロピル−メチルセルロースアセテートスクシネート
（ＨＰＭＣＡＳ）および医薬的に許容される賦形剤を含
む腸溶層、ｄ）所望により仕上げ層を含む腸溶フルオキ
セチンペレットを提供する。本発明は、ａ) フルオキセ
チンおよび１またはそれ以上の医薬的に許容される賦形
剤からなるコアを提供し、ｂ）所望により、該コアに、
１またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む分
離層を適用し、ｃ）ＨＰＭＣＡＳおよび１またはそれ以
上の医薬的に許容される賦形剤を含む腸溶層を適用し
（ここで、ＨＰＭＣＡＳは水性溶液または懸濁液として
適用され、流動性ベッド型の用具中で適用される）、
ｄ）所望により、仕上げ層を適用することを含む腸溶フ
ルオキセチンペレットの製造方法も提供する。

【０００８】本明細書を通じてパーセンテージ、比、割
合などの全ての表現は特記しない限り重量単位であろ
う。腸溶生成物の割合の表現は、多くの成分が溶解また
は分散している水を除去した後の乾燥形の生成物に関す
るものであろう。本発明では、好ましくは、塩酸塩とし
てフルオキセチンを含有する製剤が予期されるが、当業
者が理解するであろうように他の塩形や遊離塩基形を用
いて本発明が提供するのと同じ有益な効果が得られよ
う。さらに、フルオキセチンの溶媒和物やその塩、なら
びにフルオキセチンの個々の異性体、すなわち、Ｒ−フ
ルオキセチンおよびＳ−フルオキセチンの遊離塩基、塩
および／または溶媒和物は本発明により予期される（例
えば、Robertsonら、J.Med.Chem.,31.1412(1988)参
照）。特記しない限り本明細書を通じて用語「フルオキ
セチン」は、フルオキセチン塩酸塩が明らかに本発明の
最も好ましい態様であるが、すべてのそのような形を意
図している。

【０００９】本明細書において用語「糖」は、還元糖以
外の糖を示す。還元糖は、Fehling（またはBenedict）
またはTollensの試薬を還元する炭水化物である。すべ
ての単糖類は、ショ糖を除くほとんどの二糖類のように
還元糖である。結合剤または充填剤として用いることが
多い普通の糖は乳糖である。この賦形剤は十分圧縮さ
れ、希釈剤と結合剤の両方であり、安価であるため、特
に錠剤に有用である。しかしながら、該賦形剤は還元糖
であり、フルオキセチンは室温ならびに安定性を増す条
件（加熱）下の両方で乳糖とずっと相互作用することが
わかっている。したがって、本発明において、フルオキ
セチンを含む製剤では乳糖および他の還元糖を避けるこ
とが重要である。以下に示すようにショ糖が好ましい糖
である。

【００１０】ペレットの種々の成分および層について
は、フルオキセチンペレットを製造するための種々の成
分を加える方法と一緒に個別に以下に説明する。該ペレ
ットの好ましいコアは不活性コアにフルオキセチン含有
層を適用することにより製造される。そのような不活性
コアは、医薬科学において通常用いられ、すべての産業
国で容易に購入される。最も好ましいコアは、菓子製造
および医薬製造において用いるための、デンプンおよび
ショ糖から製造されるものである。しかしながら、例え
ば、微晶質セルロース、植物性ゴム、ワックスなどを含
むあらゆる医薬的に許容される賦形剤のコアを用いるこ
とができよう。不活性コアの主な特徴は、ペレット中の
フルオキセチンとその他の賦形剤の両方に対して、そし
て最終的にペレットを摂取する患者に対して不活性であ
ることである。

【００１１】もちろん、コアのサイズは製造するペレッ
トの所望のサイズに依存する。一般に、ペレットは０．
１ｍｍまで小さくするか、または２ｍｍまで大きくする
ことができる。直径約０．５〜約１．５ｍｍの範囲の所
望の好ましいサイズにペレットを仕上げるために、好ま
しいコアは約０．３〜約０．８ｍｍである。加える種々
のコーティング剤の均一性と最終生成物の均質性を改善
するには合理的に狭い粒子サイズ分布のコアが常に好ま
しい。例えば、コアは、種々の絶対的サイズの許容され
るサイズ分布を得るために１８〜２０Ｕ．Ｓ．メッシ
ュ、２０〜２５Ｕ．Ｓ．メッシュ、２５〜３０Ｕ．Ｓ．
メッシュ、３０〜３５Ｕ．Ｓ．メッシュといった粒子サ
イズの範囲に特定することができよう。

【００１２】使用するコアの量は、明らかに加える層の
重さと厚さに依存し、一般的に、コアは生成物の約１０
〜約７０％を含む。より好ましくは、コアの充填量(cha
rge)は生成物の約１５〜約４５％に相当する。ペレット
の製造を不活性コアを用いて開始する場合は、一般的
に、最終薬剤濃度が生成物の約１０〜約２５％となるよ
うにフルオキセチンをコア上にコーティングする。もち
ろん、フルオキセチンの量は、投与するのが望ましいペ
レットの量と薬剤の所望する用量に依存する。フルオキ
セチンの用量は、２０〜１００ｍｇ（塩基当量）、より
通常は８０〜９０ｍｇの範囲であり、ペレットの通常の
量はゼラチンカプセルに好都合に入れられる量である。
ゼラチンカプセルの容量と所望の用量を比較することに
より、製薬者はフルオキセチンの濃度範囲を本生成物の
約１５％〜約２５％とする。

【００１３】フルオキセチンの粒子サイズには多少注意
を払う必要がある。該化合物は析出して、かなり大きく
なりうる針状結晶となることがある。大針状形のフルオ
キセチンによるコアのコーティングは困難なことがあ
り、本発明の生成物および方法に用いる前に、フルオキ
セチンの粒子サイズを約５０μｍ以下に低下させるかま
たは粉砕することが望ましい。フルオキセチンでコアを
コーティングする好都合な方法は、コアを粘着性の液体
や結合剤で湿らせ、フルオキセチンを粉末として加え、
その混合物を乾燥させる「粉末コーティング」法であ
る。そのような方法は、産業的製薬の実施において通常
行われ、適切な装置が日常用いられる。

【００１４】実際に、そのような装置は本方法のいくつ
かの工程に用いられ、したがって、本明細書中で詳細に
説明されよう。歴史的に本方法は、糖コーティング法で
使用されるのと同様の通常のコーティング用金属皿（パ
ン）中で行われる。この方法はペレットを製造するのに
用いることができるが、この装置は空気流量と乾燥能の
効率が悪く、適用速度が制限され、凝集を最少にするた
めに処理時間がより長くなり得る。あるいはまた、本生
成物は流動化ベッド装置（ロータリープロセッサを用い
る）、またはFreund CF-Granulator (Vector Corporati
on,Marion,Iowa）のような回転プレート装置中を用いて
製造されよう。典型的には、回転プレート装置は底が回
転するプレートになったシリンダーからなる。コーティ
ングする粒子の移動は、シリンダーの動かない壁とその
回転する底の間の粒子の摩擦によって生じる。粒子を乾
燥させるには温風を適用する手段を用いることができ、
液体を該粒子上にスプレーすることにより、流動化ベッ
ドを用いる場合のように乾燥速度と釣り合わせることが
できる。

【００１５】粉末コーティングを用いるときは、この場
合、ペレットを粘着性の状態に保ち、それに吸着する粉
末、この場合はフルオキセチンを連続的にかまたは定期
的に加えて粘着性のペレットに吸着させる。フルオキセ
チンすべてを適用する場合は、スプレーを止め、それを
空気流中で乾燥させる。フルオキセチンにいくらかの不
活性粉末を加えることが適切であるかまたは好都合であ
ろう。さらに固形物をフルオキセチンと共に層に加える
ことができよう。この固形物は、流動を助け、静電気の
荷電を減少させ、容積をふやすを助け、滑らかな表面を
形成するのに必要なコーティング過程を促すために加え
ることができよう。タルク、カオリンおよび二酸化チタ
ンのような不活性物質、ステアリン酸マグネシウム、細
かく砕いた二酸化ケイ素、クロスポジドンおよび非還元
糖、例えばショ糖のような滑沢剤を用いることができよ
う。そのような物質の量は生成物の１％の約数十分の一
から生成物の約２０％までの範囲内である。そのような
固形物は滑らかな表面を形成するために５０μｍ以下の
微細な粒子サイズであるべきである。

【００１６】湿っているときは吸着性および粘液性であ
る医薬的賦形剤をスプレーしてフルオキセチンをコアに
吸着させ、次いで乾燥させて強固な密着したフィルムと
する。医薬科学者は多くのそのような物質（そのほとん
どはポリマー）を知っており、通常用いる好ましいその
ようなポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピル−セルロースおよびポリビニ
ルピロリドンが含まれる。さらにそのような物質には、
例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、アカシアおよびゼラチンが含まれる。吸着用賦形剤
の量は生成物の約４％〜約１２％の範囲であり、大部分
がコアに吸着するフルオキセチンの量に依存する。

【００１７】フルオキセチン層の賦形剤の溶液中に懸濁
させたフルオキセチンを含むスラリーを、スプレーでき
るスラリーとするのに十分な水に溶解または懸濁させて
スプレーすることにより、フルオキセチンをコア上に蓄
積させることもできよう。そのようなスラリーは、フル
オキセチンの粒子サイズを小さくするために懸濁液をす
りつぶすのに適合した機械で粉砕することができよう。
乾燥粉末剤をすりつぶす際に生じる塵埃の発生および封
じ込めの問題を避けるため懸濁液形ですりつぶすのが好
ましい。この懸濁液を適用するのに好ましい方法は、単
に、空気浸透性の底を有する垂直シリンダーと、底近く
の上方の上向きスプレーノズルまたは生成物の上方に取
り付けられた下向きスプレーノズルからなる、Wurster
カラムのような、伝統的な医薬的流動化ベッドコーティ
ング用具中で実施される。シリンダーにコーティングす
る粒子を充填し、十分量の空気をシリンダの底を通して
吸い込ませて粒子を浮遊させ、適用する液体を粒子上に
スプレーする。流動化空気の温度は、ペレットまたは錠
剤を、コーティングが形成される間所望の湿度および粘
稠性レベルに維持されるようにスプレー速度と釣り合わ
せる。

【００１８】他方、コアはフルオキセチンが取り込まれ
ているモノリシックな（一体となった）粒子を含んでい
てよい。そのようなコアは、医薬科学、特に圧縮錠剤用
の顆粒物質の製造において広く普及している顆粒化技術
によって製造することができよう。コアの粒子サイズは
圧縮技術によって製造するには小さすぎるが、コアはフ
ルオキセチンを医薬的賦形剤に混合し、それを水または
溶媒で湿らせ、乾燥させ、これを砕いて、不活性コアに
ついて既述したのと同じサイズ範囲の同じ大きさの粒子
とする。これは押し出し成形およびマルメライゼーショ
ン（marumerization）の工程を経て達成することができ
る。ペレットのコアは、フルオキセチンを通常の医薬成
分と混合して所望の濃度とし、該混合物を通常の方法か
またはR.E.Sparksら、米国特許第5,019,302号および第
5,100,592号に記載の方法（この内容は本明細書の一部
を構成する）によって所望のサイズのコアに形成するこ
とにより製造することができる。

【００１９】フルオキセチン含有コアと腸溶層の間の分
離層は必要ではないが、本製剤の好ましい特徴である。
必要な場合の分離層の機能は、腸溶層を適用するための
滑らかな基剤を提供し、酸条件に対するペレットの抵抗
性を延ばし、腸溶層中の腸溶ポリマーと薬剤のあらゆる
相互作用を阻害することにより安定性を改善することで
ある。分離層の、滑らかにする機能は純粋に機械的であ
り、その目的は腸溶層の適用範囲を改善し、腸溶層にコ
アのこぶやでこぼこ（不規則性）によって薄い箇所がで
きるのを避けることである。したがって、より滑らかで
でこぼこのないコアを製造することができれば、分離層
の物質の必要性が少なく、フルオキセチンが非常に微細
な粒子サイズであり、コアが真の球形に可能な限り近く
なれば分離層の滑らかにする特性の必要性はまったくな
くなるであろう。

【００２０】医薬的に許容される非還元糖を分離層に加
える場合は、酸条件に対するペレットの抵抗性は驚くほ
ど顕著に増大することがわかった。したがって、そのよ
うな糖は、粉末混合物としてかまたはスプレーする液体
の一部として溶解させ、コアに適用される分離層に含ま
せることができよう。糖含有分離層は酸抵抗性の所定の
レベルを得るのに必要な腸溶ポリマーの量を減らすこと
ができる。したがって、本発明の製剤化生成物の費用は
かなり減少する。腸溶ポリマーの使用が少ないと、材料
のコストと加工時間の両方が減少すると共に、フルオキ
セチンと反応するのに利用されるポリマーの量も減少す
る。あらゆるコア／腸溶層相互作用の阻害は機械的であ
る。分離層は、コアと腸溶層中の成分が互いに直接接触
するようになるのを物理的に抑える。場合によっては、
分離層は、生成物の水分に溶解したコアまたは腸溶層の
成分が移動することに対する拡散バリアーとしても作用
し得る。分離層は、二酸化チタン、酸化鉄などのような
物質で不透明にすることにより光バリアーとして使用す
ることもできる。

【００２１】一般的に、分離層は充填剤を構成する微細
粉末固形賦形剤と凝集性または重合物質からなる。糖を
分離層に用いる場合は、水溶液の形で適用され、分離層
を互いにくっつける密着性物質の一部かまたは全てを構
成する。糖に加えてかまたは糖の代わりに、重合物質を
分離層に用いることもできよう。例えば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒド
ロキシプロピルセルロースなどのような物質を少量用い
て、分離層の吸着性と密着性を増すことができよう。さ
らに分離層に充填用の賦形剤を用いて該層の滑らかさと
固体性を増すことも望ましい。微細粉末タルク、二酸化
ケイ素などのような物質は広く医薬的賦形剤として受け
入れられ、分離層を満たし、滑らかにするための環境に
好都合であるため加えることができよう。

【００２２】一般的に、分離層中の糖の量は、糖を用い
る場合は生成物の約２％〜約１０％の範囲であってよ
く、重合または他の粘着性物質の量は約０．１〜約５％
の範囲である。タルクのような充填剤の量は最終生成物
の重量に対して約５％〜約１５％の範囲とすべきであ
る。分離層は、糖または重合物質の水性溶液をスプレー
し、フルオキセチン層の製造において述べたように充填
剤に振りかけることによって適用することができよう。
しかし、充填剤を糖および／または重合物質の溶液中の
懸濁液として完全に分散させ、フルオキセチン層を有す
るコアの製造の項に記載した装置を用いて、該懸濁液を
コアにスプレーして乾燥させると分離層の滑らかさと均
質性を改善することができる。

【００２３】腸溶層は腸溶ポリマーからなり、該ポリマ
ーは上記のごとくフルオキセチンと適合性であるものを
選ぶ必要がある。該ポリマーはポリマーの単位重量また
は反復単位あたり少数のカルボン酸基しか持たないもの
である必要がある。好ましい腸溶ポリマーはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（Ｈ
ＰＭＣＡＳ）であり、該生成物はスクシノイル基を４％
以上、２８％以下含有するものと定義され、これは化合
物において唯一の遊離カルボキシル基である（Japanese
Standard of Pharmaceutical Ingredients 1991,1216-
21頁,StandardNo.19026参照）。ＨＰＭＣＡＳはShin-Et
su Chemical Co.,Ltd.,Tokyo,Japan（登録商標AQOAT）
から市販されている）。ＨＰＭＣＡＳは２種類の粒子サ
イズの等級と３種類の分子量範囲のものを利用できる。
本実施例では、数平均分子量93,000のＬ級を使用するが
他の等級のものも使用できると思われる。腸溶層は、水
性または有機溶媒中の溶液または水性懸濁液からのコー
ティング剤としてかまたは粉末として利用することがで
きよう。有機溶媒からの適用は、溶媒のコストと溶媒の
気体を処分するかまたは蒸発させた気体を回収すること
が困難なため、現在、製薬産業では全く支持されていな
い。したがって、本明細書では有機溶媒からの腸溶層の
適用については詳しく記載しないが、医薬科学者は、環
境がそれに有利であればそのような適用は全く可能であ
ると認識するであろう。

【００２４】腸溶層は、Shin-Etsu Chemistry Co.,Ltd
（Obaraら、Poster PT6115,AAPS Annual Meeting,Seatt
le,WA,10月27-31、1996）が記載した方法に従って適用
することもできる。腸溶層を粉末として適用する場合
は、錠剤またはペレットに可塑剤をスプレーすると同時
に、腸溶ポリマーを固体の状態で直接錠剤またはペレッ
トに加える。次に、固体腸溶粒子の堆積物を硬化させて
フィルムとする。硬化は、コーティングされた錠剤また
はペレットに少量の水をスプレーし、次いで該錠剤また
はペレットを短時間加熱することによって行う。腸溶コ
ーティング剤のこの適用方法は、フルオキセチン層を有
するコアの製造の項で記載したのと同タイプの装置を用
いて実施することができる。腸溶ポリマーを水性懸濁液
として適用する場合は、均一で密着性のフィルムを得る
のに問題が生じることが多い。したがって、微細粒子級
のものを購入するか、または適用前にポリマーの粒子を
すりつぶして非常に小さなサイズにすることがきわめて
好ましい。例えば空気衝撃ミル（製粉機）を用いて乾燥
ポリマーを粉砕するか、または懸濁液を製造しスラリー
形のポリマーを粉砕することができる。特に、スラリー
粉砕法を用いて、同じ工程で腸溶層の充填剤部分を粉砕
することもできるため一般的に該方法が好ましい。腸溶
ポリマーの平均粒子サイズを約１μｍ〜約５μｍの範
囲、好ましくは３μｍ以下に減らすことが好ましい。

【００２５】腸溶ポリマーを懸濁液の形で適用する場合
は、懸濁液が均質のままで、該ポリマーの凝集が起きや
すい条件が生じないことを保証することが重要である。
そのような予防策には、懸濁液を静かな撹拌条件に保ち
（しかし、泡が立つほど勢いよくは撹拌しない）、該懸
濁液が、確実に、ノズル体、例えば大きすぎる供給チュ
ーブ中の渦の中に立ち止まらないようにすることが含ま
れる。しばしば懸濁液形のポリマーは、懸濁液が温かく
なり過ぎると凝集するであろうし、臨界温度は個々の場
合で３０℃程に低いかも知れない。スプレーノズルおよ
びチュービングは通常の液体ベッド型装置中で熱風に曝
されるので、該チュービングとノズルを冷却するため、
該懸濁液が確実に該装置を勢いよく移動し続けるように
注意する必要がある。特に、ＨＰＭＣＡＳを用いる場合
は、該懸濁液を適用する前に２０℃以下に冷却し、該懸
濁液を注入し始める前にチュービングとノズルを介して
少量の冷水を注入することにより該チュービングとノズ
ルを冷却し、スプレー速度が該懸濁液がチュービング中
を速やかに移動し続けることができる様な小さい直径を
持った供給チュービングを用いることが望ましい。

【００２６】しかしながら、本発明では、可能であると
きは腸溶ポリマーを水性溶液として適用することが好ま
しい。ＨＰＭＣＡＳの場合には、該ポリマーの解離は、
好ましくはアンモニアを用いて該ポリマーを中和するこ
とにより得ることができる。ポリマーの中和は、単に、
好ましくは水性水酸化アンモニウムの形のアンモニア
を、水中のポリマー懸濁液に加えることにより得てよ
く、完全な中和により約ｐＨ５．７〜５．９でポリマー
の完全な解離が生じる。等量以下のアンモニアを加える
ことにより、該ポリマーを部分的に中和してもよい結果
が得られる。そのような場合には、中和されていないポ
リマーは中和ポリマー溶液中に懸濁した懸濁型のままで
ある。先に示したように、そのような方法を用いるべき
ときは、該ポリマーの粒子サイズを調節することが明ら
かに重要である。中和ポリマーを用いると、懸濁ポリマ
ーを用いる場合よりも容易に滑らかで密着性の腸溶層が
得られ、部分的に中和されたポリマーを用いると中程度
の滑らかさと密着性が得られる。特に、腸溶層を非常に
滑らかな分離層の上に適用すると、部分的に中和された
腸溶ポリマーから非常に良好な結果を得ることができよ
う。

【００２７】中和の程度は、結果に悪影響を与えない範
囲でかまたは操作しやすい範囲で変化させることができ
よう。例えば、本発明では約２５％〜約１００%中和で操
作するのが好ましい。別の好ましい条件は約４５％〜約
１００％中和であり、別の好ましい条件は約６５％〜約
１００％である。中和のさらに別の好ましい方法は、約
２５％〜約６５％中和である。しかしながら、生じる生
成物の腸溶ポリマーは、乾燥後、適用するときより低い
程度に中和される。中和されるかまたは部分的に中和さ
れたＨＰＭＣＡＳを適用する場合は、最終生成物中のＨ
ＰＭＣＡＳは約０％〜約２５％中和、より好ましくは約
０％〜約１５％中和である。ほとんどの腸溶ポリマーは
最良の結果を得るには可塑剤の添加を必要とする。ＨＰ
ＭＣＡＳの場合、好ましい可塑剤はクエン酸トリエチル
であり、水性懸濁液適用中の腸溶ポリマーの量の約１５
％〜３０％までの量で用いられる。中和されたＨＰＭＣ
ＡＳを用いる場合、低レベルの可塑剤が必要であるか、
あるいは可塑剤は必要でないかも知れない。

【００２８】消泡剤、該ポリマーが懸濁形である場合は
懸濁化剤、およびフィルムを滑らかにするのを助ける界
面活性剤のようなマイナーな成分も普通に用いられる。
例えば、シリコン消泡剤、ポリソルベート８０、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどのような界面活性剤、およびカル
ボキシメチルセルロース、植物性ゴムなどのような懸濁
化剤は、普通、生成物の１％までの一般的な範囲の量で
用いることができよう。通常、腸溶層は、層の厚さを形
成し、層を強化し、静電気の荷電を減らし、粒子の密着
を減らすために、タルク、グリセリルモノステアレート
または二酸化ケイ素水和物のような粉末賦形剤を用いて
充填される。腸溶ポリマー自身の量は通常、約５％〜約
２５％、より好ましくは約１０％〜約２０％の範囲であ
るが、そのような固形物の、最終生成物の約１％〜約１
０％の範囲の量を腸溶ポリマー混合物に加えてよい。

【００２９】腸溶層のペレットへの適用は、流動性ベッ
ド型装置を用いると共に腸溶ポリマー溶液または懸濁液
を同時にスプレーし、温風乾燥する、先に記載したのと
同じ一般的方法に準じる。乾燥用空気の温度と循環ペレ
ットの温度は、腸溶ポリマーの製造業者が勧める範囲に
保つべきである。腸溶層を被う仕上げ層は、すべての場
合に必要ではないが、生成物の洗練性とその取り扱い、
貯蔵および機械加工性（machinability）を改善するこ
とが多く、さらなる利点ももたらし得よう。最も簡単な
仕上げ層は、単に、タルクや二酸化ケイ素のような少量
（約１％以下）の抗静電気成分を、単にペレットの表面
に散布したものである。別の簡単な仕上げ層は、ペレッ
トをさらに滑らかし、静電気の荷電を減らし、ペレット
が互いに密着する傾向を抑制し、該表面の疎水性を増す
ための、循環ペレット上に溶かした少量（約１％）の蜜
蝋のようなワックスである。

【００３０】より複雑な仕上げ層は、成分の最終スプレ
ー層を構成してよい。例えば、薄相の、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどのよ
うな重合物質を約２％〜約１０％のような量で用いるこ
とができよう。重合物質は、不透明化剤の懸濁液、タル
クのような増量剤、または着色物質、特に赤色または黄
色の酸化鉄のような不透明の細かく砕いた着色剤も保持
していてよい。そのような層は胃で速やかに溶け、フル
オキセチンを保護する腸溶層を残すが、生成物が機械的
に損傷するのを保護し、医薬的洗練をもたらす手段を提
供する。本発明の生成物に適用する仕上げ層は、本質的
に、腸溶生成物を滑らかにし、密封し、着色するために
医薬科学において普通に用いられるものと同じタイプの
ものであり、通常の方法で製剤化し、適用することがで
きよう。

【００３１】以下の実施例において、本発明の概念内に
ある多くの種々の腸溶顆粒の製造法を示す。さらに、実
施例は本発明の腸溶ペレットとその製造方法に関する読
者を啓蒙することを意図する。さらに、本発明の概念内
にある変化は医薬科学者に明らかにされ、その製造法は
該科学者の予測の範囲内であろう。各実施例では、顆粒
の１単位用量を製造するのに使用する各成分の量を記し
た物質の表を最初に示す。物質の表の次に方法を述べ、
種々の製造段階で用いた装置とバッチサイズを示す。

【００３２】

【実施例】 実施例１ ９０ｍｇフルオキセチン塩基／カプセル剤 物質表 不活性コア ショ糖−デンプン・ノンパリエル(球形またはビーズ形)、３０−３５メッシ ュ １３４．１５ｍｇ フルオキセチン層 フルオキセチン １００．５８ｍｇ ショ糖 ２５．７２ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２．８９ｍｇ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．４５ｍｇ ショ糖 ２８．２４ｍｇ タルク、５００メッシュ ５０．２１ｍｇ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ ６５．６６ｍｇ クエン酸トリエチル １３．１４ｍｇ タルク、５００メッシュ １９．６６ｍｇ 仕上げ層 カラーミクスチャーホワイト（ＨＰＭＣ＋二酸化チタン） ４３．０２ｍｇ ＨＰＭＣ １０．７８ｍｇ タルク 微 量 ５１３．５０ｍｇ

【００３３】フルオキセチン層は、６．４％ｗ／ｗショ
糖および３．２％ｗ／ｗヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ＨＰＭＣ）からなる結合剤溶液中にフルオキセ
チン塩酸塩を２５％ｗ／ｗで懸濁することにより作製し
た。次に、得られた懸濁液をCoball Mill(Fryma Machin
en AG, Pheinfelden,Switzerland)モデルMS-12に通し
て、大量の薬剤の粒子サイズを小さくした。粉砕した懸
濁液を、Wursterカラムを取り付けた流動性ベッド乾燥
機中でショ糖デンプン・ノンパリエル１．５ｋｇに適用
した。所望の量のフルオキセチン塩酸塩懸濁液を適用し
終えたら、フルオキセチンコアペレットを流動性ベッド
乾燥機中で完全に乾燥させた。次に、タルク１２％ｗ／
ｗ、ショ糖６．７５％ｗ／ｗおよびヒドロキシプロピル
メチルセルロース２．２５％ｗ／ｗからなる分離層を水
性懸濁液としてフルオキセチンコアペレットに適用し
た。所望の量の懸濁液を適用し終えたら、ペレットを流
動性ベッド乾燥機中で完全に乾燥させた。

【００３４】腸溶コーティング水性懸濁液は、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＬ
Ｆ型６％ｗ／ｗ、タルク１．８％ｗ／ｗ、クエン酸トリ
エチル１．２％ｗ／ｗからなり、これを、０．４７％ｗ
／ｗ水酸化アンモニウムを加えて完全に中和した。この
腸溶コーティング懸濁液をフルオキセチン分離層をコー
ティングしたペレットに適用した。所望の量の腸溶コー
ティング懸濁液を適用し終えたら、ペレットを流動性ベ
ッド乾燥機中で完全に乾燥させ、静電気の荷電を減らす
ため少量のタルクを加えた。次に、カラーミクスチャー
ホワイト（二酸化チタンとヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースからなる）８％ｗ／ｗおよびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース２％ｗ／ｗからなる仕上げ層を適用
した。所望の量の色素コーティング懸濁液を適応し終え
たら、ペレットを流動性ベッド乾燥機中で完全に乾燥さ
せ、静電気の荷電を減らすため少量のタルクを加えた。
得られたペレットのフルオキセチン含有量をアッセイ
し、フルオキセチン塩基９０ｍｇとなるようにカプセル
に充填した。

【００３５】 実施例２ ９０ｍｇフルオキセチン塩基／カプセル剤 物質表 不活性コア ショ糖−デンプン・ノンパリエル、３０−３５メッシュ １３４．１９ｍｇ フルオキセチン層 フルオキセチン塩酸塩 １００．６２ｍｇ ショ糖 ２５．７７ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２．８９ｍｇ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６．１２ｍｇ ショ糖 １８．２７ｍｇ タルク、５００メッシュ ３２．４９ｍｇ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ ７４．８９ｍｇ クエン酸トリエチル １４．９６ｍｇ タルク、５００メッシュ ２１．７７ｍｇ 仕上げ層 カラーミクスチャーホワイト（ＨＰＭＣ＋二酸化チタン） ４３．０２ｍｇ ＨＰＭＣ １０．７８ｍｇ タルク 微 量 ４９３．６５ｍｇ 実施例１で用いた方法に実質的に従って生成物を製造し
た。

【００３６】 実施例３ ９０ｍｇフルオキセチン塩基／カプセル剤 物質表 不活性コア ショ糖−デンプン・ノンパリエル、３０−３５メッシュ １２１．０１ｍｇ フルオキセチン層 フルオキセチン塩酸塩 １００．６０ｍｇ ショ糖 ２５．７５ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２．８５ｍｇ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．４８ｍｇ ショ糖 ２８．３８ｍｇ タルク、５００メッシュ ５０．４５ｍｇ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ ６６．７８ｍｇ クエン酸トリエチル １３．３６ｍｇ タルク、５００メッシュ ２０．０１ｍｇ 仕上げ層 カラーミクスチャーホワイト（ＨＰＭＣ＋二酸化チタン） ４４．３０ｍｇ ＨＰＭＣ １１．０９ｍｇ タルク 微 量 ５０４．０６ｍｇ 実施例１で用いた方法をスケールアップし、ショ糖デン
プンノンパリエル２５ｋｇを用いて開始した他は、該方
法に実質的に従って生成物を製造した。

【００３７】より一般的な用語において、本発明は以下
の製剤を提供する。 ９０ｍｇフルオキセチン塩基／カプセル剤 物質表 不活性コア ショ糖−デンプン・ノンパリエル、３０〜３５メッシュ １００〜１５０ｍｇ フルオキセチン層 フルオキセチン塩酸塩 １００.５〜１００.８ｍｇ ショ糖 ２０〜３０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０〜１５ｍｇ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４〜１２ｍｇ ショ糖 １５〜３５ｍｇ タルク、５００メッシュ ２５〜６０ｍｇ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ ６０〜９０ｍｇ クエン酸トリエチル １０〜２０ｍｇ タルク、５００メッシュ １５〜２５ｍｇ 仕上げ層 カラーミクスチャーホワイト（ＨＰＭＣ＋二酸化チタン） ３５〜５５mg ＨＰＭＣ ５〜１５ｍｇ タルク 微量

【００３８】上記実施例に従って製造したペレットおよ
びそのようなペレットの種々のバッチのものを充填した
ゼラチンカプセルを医薬科学において通常の方法で完全
に試験した。安定性試験の結果は、ペレットおよびカプ
セルが通常の医薬的方法において配布され、市販され、
そして用いられるのに十分な貯蔵安定性を有することを
示している。さらに試験は、ペレットおよびカプセルは
胃内の一般的条件下において腸溶保護のための通常の試
験に合格することを示している。該ペレットは、小腸内
の一般的条件に曝露すると速やかに許容できるフルオキ
セチンの負荷量を放出することも示された。したがっ
て、本発明は、他のフルオキセチンペレットの製剤にお
いて以前に遭遇した問題を解決することが示された。

【００３９】本発明の製剤は、鬱病（重い鬱病（単回発
作、再発性、鬱病性）、非定型性、気分変調、サブシン
ドローマル（subsyndromal)、動揺性、遅延性、癌、糖
尿病または心筋梗塞後共病性（comorbid)、退行期、双
極性障害、精神病的鬱病、内因性、および反応性を含
む）、強迫性障害、または多食症に罹患したヒトを治療
するのに用いることができる。さらに、該製剤は、疼痛
（モルヒネ、コデインまたはデキストロプロポキシフェ
ンと一緒にかまたは単独で投与）、強迫人格障害、外傷
後ストレス障害、高血圧症、アテローム硬化症、不安、
神経性食欲不振、パニック、社会（社交）恐怖症、吃
音、睡眠障害、慢性疲労、アルツハイマー病、アルコー
ル濫用、欲求（食欲）障害、体重減少、広所恐怖症、記
憶改善、健忘症、喫煙中止、ニコチン離脱症候群症状、
月経前症候群に伴う気分障害および／または欲求障害、
月経前症候群に伴う鬱気分および／または炭水化物の渇
望、気分障害、ニコチン離脱症状に伴う常習性に関与す
る障害、概日リズム障害、境界人格障害、心気症、月経
前症候群（ＰＭＳ）、黄体後期発声障害、月経前発声障
害、抜毛癖、他の抗鬱薬中断後症状、攻撃性／間欠性爆
発性障害、強迫性賭博、強迫性浪費、強迫性セックス、
精神活性物質使用障害、性障害、精神分裂症、早漏、ま
たはストレス、心配、怒り、拒否感受性（rejection se
nsitivity)および精神的または身体的エネルギーの欠如
に罹患したヒトを治療するのに用いることができる。

【００４０】もちろん、実際に投与するフルオキセチン
の量は、治療する状態、患者の性、体重、年齢および他
の身体的特徴に照らして医師により決定されるであろう
ことは容易に理解されるであろうが、上記状態に対して
勧められる多くの好ましい管理法にはフルオキセチン６
０〜１２０ｍｇ用量の使用が含まれる。例えば、患者に
対し、約２カ月間２０ｍｇ／日で治療を開始し、次い
で、例えば１週間に１回６０〜１２０ｍｇ（特に９０ｍ
ｇ）の維持投薬に変更することは珍しいことではない。
同様に、例えば、多食症を治療する際は、患者は６０ｍ
ｇ／日で投薬を開始され、次いで以降９０〜１２０ｍｇ
／週で維持されるかも知れない。本発明の製剤は、初期
の用量の決定（titration)時（例えば、２０ｍｇ／日か
ら６０または９０ｍｇ／日に増量するかまたは６０ｍｇ
から２０ｍｇに減量）または後で、例えば、初期療法か
ら維持療法に投与管理法を変更するために種々の用量で
用いることができる単一製剤を医師が処方し、薬剤師が
供給し、患者が得ることができる。

【００４１】活性成分としてフルオキセチンのみを含む
上記カプセルに加えて、フルオキセチン、特に塩酸塩の
混合生成物は欧州特許出願公開第687,472号に記載の通
りピンドロールを用いて製造することができよう。これ
らの活性成分は一般的にフルオキセチン塩酸塩約６０〜
１２０ｍｇおよびピンドロール１〜６０ｍｇの量で存在
する。

フロントページの続き (72)発明者 ロジャー・ギャリック・ハリソン アメリカ合衆国46077インディアナ州ザ イオンズビル、スプリング・ドライブ80 番 (72)発明者 ダニエル・フレデリック・リンチ アメリカ合衆国46236インディアナ州イ ンディアナポリス、トリロビ・ドライブ 9715番 (72)発明者 ピーター・ロイド・オレン アメリカ合衆国46038インディアナ州フ ィッシャーズ、マンチェスター・ドライ ブ6358番 (56)参考文献 特開 平４−221309（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−114911（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−148215（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−120315（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−10758（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−3035（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−500812（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／13452（ＷＯ，Ａ１) 松田芳久監修「医薬品添加剤要覧」 （平成４年11月25日）薬事時報社，ｐ. 28−29 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/138 A61K 9/24 A61K 9/52 A61K 47/38 A61P 25/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (26)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ａ）フルオキセチンおよび１またはそれ
   以上の医薬的に許容される賦形剤からなるコア、ｂ）所
   望により分離層、ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）および１
   またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む腸溶
   層、およびｄ）所望により仕上げ層を含む腸溶フルオキ
   セチンペレットであって、還元糖を含まないペレット。
2. 【請求項２】 分離層が存在する請求項１に記載のペレ
   ット。
3. 【請求項３】 分離層が還元糖以外の医薬的に許容され
   る糖を含むものである請求項２に記載のペレット。
4. 【請求項４】 糖がショ糖である請求項３に記載のペレ
   ット。
5. 【請求項５】 フルオキセチンの平均粒子サイズが５０
   μｍまたはそれ以下である請求項１〜４のいずれかに記
   載のペレット。
6. 【請求項６】 コアが、不活性コアを含み、その上にフ
   ルオキセチンとさらに医薬的に許容される賦形剤を含む
   層が蓄積したものである請求項１〜５のいずれかに記載
   のペレット。
7. 【請求項７】 ＨＰＭＣＡＳが、該コハク酸基の０(０
   を含まず）〜１５％が中和される程度に部分的に中和さ
   れているものである請求項１〜６のいずれかに記載のペ
   レット。
8. 【請求項８】 ＨＰＭＣＡＳがアンモニアによって中和
   される請求項７に記載のペレット。
9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかに記載の多数の
   腸溶フルオキセチンペレットを含む製剤。
10. 【請求項１０】 フルオキセチン２０〜１００ｍｇ（塩
    基当量）を含有する請求項９に記載の製剤。
11. 【請求項１１】 フルオキセチン８０〜９０ｍｇ（塩基
    当量）を含有する請求項９に記載の製剤。
12. 【請求項１２】 フルオキセチン９０ｍｇ（塩基当量）
    を含有する請求項９に記載の製剤。
13. 【請求項１３】 フルオキセチンがフルオキセチン塩酸
    塩として存在する請求項９〜１２のいずれかに記載の製
    剤。
14. 【請求項１４】 さらにピンドロールを含有する請求項
    ９〜１３のいずれかに記載の製剤。
15. 【請求項１５】 腸溶フルオキセチンペレットが以下の
    ものからなる請求項９に記載の製剤。 不活性コア ショ糖−デンプン・ノンパリエル(球形またはビーズ形)、３０〜３５メッシュ １００〜１５０ｍｇ フルオキセチン層 フルオキセチン塩酸塩 １００．５〜１００．８ｍｇ ショ糖 ２０〜３０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０〜１５ｍｇ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４〜１２ｍｇ ショ糖 １５〜３５ｍｇ タルク、５００メッシュ ２５〜６０ｍｇ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ ６０〜９０ｍｇ クエン酸トリエチル １０〜２０ｍｇ タルク、５００メッシュ １５〜２５ｍｇ 仕上げ層 カラーミクスチャーホワイト（ＨＰＭＣ＋二酸化チタン） ３５〜５５ｍｇ ＨＰＭＣ ５〜１５ｍｇ タルク 微量
16. 【請求項１６】 請求項９〜１５のいずれかに記載の製
    剤を含有するゼラチンカプセル。
17. 【請求項１７】 鬱病、強迫性障害、多食症、疼痛（モ
    ルヒネ、コデインまたはデキストロプロポキシフェンと
    一緒にかまたは単独で投与）、強迫人格障害、外傷後ス
    トレス障害、高血圧症、アテローム硬化症、不安、神経
    性食欲不振、パニック、社会（社交）恐怖症、吃音、睡
    眠障害、慢性疲労、アルツハイマー病、アルコール濫
    用、欲求（食欲）障害、体重減少、広所恐怖症、記憶改
    善、健忘症、喫煙中止、ニコチン離脱症候群症状、月経
    前症候群に伴う気分障害および／または欲求障害、月経
    前症候群に伴う鬱気分および／または炭水化物の渇望、
    気分障害、ニコチン離脱症状に伴う常習性に関与する障
    害、概日リズム障害、境界人格障害、心気症、月経前症
    候群（ＰＭＳ）、黄体後期発声障害、月経前発声障害、
    抜毛癖、他の抗鬱薬中断後症状、攻撃性／間欠性爆発性
    障害、強迫性賭博、強迫性浪費、強迫性セックス、精神
    活性物質使用障害、性障害、精神分裂症、早漏、または
    ストレス、心配、怒り、拒否感受性（rejection sensit
    ivity)、または精神的または身体的エネルギーの欠如に
    罹患したヒトを治療するための請求項９〜１５のいずれ
    かに記載の製剤。
18. 【請求項１８】 ａ）フルオキセチンおよび１またはそ
    れ以上の医薬的に許容される賦形剤からなるコアを提供
    し、ｂ）所望により、該コアに、１またはそれ以上の賦
    形剤を含む分離層を適用し、ｃ）ＨＰＭＣＡＳおよび１
    またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む腸溶
    層を適用し（ここで、ＨＰＭＣＡＳは水性溶液または懸
    濁液として適用され、流動性ベッド型の用具中で適用さ
    れる）、ｄ）所望により、仕上げ層を適用することを含
    む腸溶フルオキセチンペレットであって、還元糖を含ま
    ないペレットの製造方法。
19. 【請求項１９】 ＨＰＭＣＡＳが完全にかまたは部分的
    に中和されるものである請求項１８に記載の方法。
20. 【請求項２０】 コハク酸基２５％〜１００％が中和さ
    れる程度にＨＰＭＣＡＳが中和されるものである請求項
    １９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 ＨＰＭＣＡＳがアンモニアまたは水酸
    化アンモニウムで中和されるものである請求項１９に記
    載の方法。
22. 【請求項２２】 フルオキセチンおよび１またはそれ以
    上の医薬的に許容される賦形剤を不活性コアに適用する
    ことによりコアが製造される請求項１８〜２１のいずれ
    かに記載の方法。
23. 【請求項２３】 分離層が適用される請求項１８〜２２
    のいずれかに記載の方法。
24. 【請求項２４】 分離層が還元糖以外の医薬的に許容さ
    れる糖を含む請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 糖がショ糖である請求項２４に記載の
    方法。
26. 【請求項２６】 ヒトが悪心を増大させることなく治療
    されるものである請求項１７に記載の製剤。