CZ114398A3

CZ114398A3 - Enterální pelety fluoxetinu

Info

Publication number: CZ114398A3
Application number: CZ981143A
Authority: CZ
Inventors: Neil Robert Anderson; Roger Garrick Harrison; Daniel Frederick Lynch; Peter Lloyd Oren
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1997-05-29
Filing date: 1998-04-15
Publication date: 1998-12-16
Also published as: AU6904898A; JPH10330253A; HK1034902A1; NO317743B1; FI119971B; BR9801989A; RS49827B; FI980846A; LT4477B; SG72805A1; LV12176A; SV1998000052A; SE9801336D0; HUP9800882A3; ES2161574B1; ITMI980908A1; MY118139A; GB9807939D0; USRE39030E1; TWI239838B

Description

Enterální pelety fluoxetinu

Oblast techniky

I ' —4----------------vynál.e.z_patří do oblasti farmaceutické védy a poskytuje kvalitnější enterosolventní přípravek antidepresívního léčiva fluoxetinu.

Dosavadní stav techniky

Fluoxetin, (N^methyl-3-(p-trifluorómethylfenoxy)-3-fe.nylpropylamin) , je antidepresívní léčivo, které je uveřejněno například v US patentech č. 4 314 081 a

626 549. Účinek fluoxetinu je založen na jeho schopnosti selektivně inhibovat absorbci serotoninu . neurony v centrálním nervovém systému. Fluoxetin. se indikuje v USA a mnohých jiných zemích k ošetřování depresí a obsesivně·kompulzních poruch.

V USA v současné době jsou farmaceutické formy pro fluoxetin ve formě hydrochloridové .soli dostupné jako tobolky a roztoky. Tabletový přípravek pro sloučeniny typu fluoxetinu je také uvažován v US· patentu č. 4 314 081 i- · . . .... . _ř .....

(sloupec 16, řádky 52 ' až’” 55). Nedávno'byla uveřejněnadispergovatelná tableta (viz patentová přihláška EPO, publikace č. 693 281). Přípravek s prodlouženým uvolňováním fluoxetinu je nárokován v US patentu č. 4'847 092. Tablety s inhibitory absorbce serotoninu, které jsou potahované k opoždění absorpce a dezintegrace, aby „poskytly prodloužený účinek po delší dobu, jsou obecně uvažovány v US patentu č. 4 444 778 (sloupec 6, řádek 10 a následující) . Přípravky Rfluoxetinu jsou obecně ^L uvažovány ve WO 92/13452 (řízené ·· · · · · · v ·· * ♦ · · · · » — 2 — ·· ·· *· · ·· uvolňování a prodloužené uvolňování - strana 19) a v US patentu č. 5 356 934 (sloupec 4) . Podobná poučení pro Sfluoxetin se nacházejí v US patentu č, 5 104 899.

Enterosolventní farmaceutické přípravky se vyrábějí ₇t a-kov-ým__způsobem, že produkt prochází nezměn ěn žaludkem pacienta a rozpouští se a rychle uvolňuje účinnou složku, jakmile opustí žaludek a vstoupí do tenkého střeva. Dlouho se používaly, .takové přípravky, existující obvykle ve formě tablet či pelet, kde účinná složka je ve vnitřní části tablety nebo pelety a je uzavřena ve filmu nebo plášti, „enterosolventnim potahu, který je nerozpustný v kyselých prostředích, jako v žaludku, ale je rozpustný v téměř neutrálních prostředích, jako v tenkém střevu.

Jisté obtíže vznikají při přípravě obvyklých enterosolventních přípravků fluoxetinu. Především bylo zjištěno, že fluoxetin reaguje s mnoha enterosolventními potahy za vytvoření pomalu rozpustného nebo dokonce nerozpustného potahu. Podobné reakce s enterosolventními obaly byly zpozorovány u jiných léčiv - duloxetinu, nortriptylinu, desipraminu, sertralinu a paroxetinu.

Duloxetin, podrobující se klinickému zkoušeni jako kandidát na antldepresívům, je . ' (+)-N-methyl-3-(1naftalenyloxy)-2-thiofenpropanamin, a běžně se používá jako hydrochloridová sůl. Enterosolventní potahovaný přípravek duloxetinu je nárokován v US patentu č. 5 508 276, aby se zabránilo degradaci sloučeniny kyselinou v žaludku.

Pro dlouhý poločas fluoxetinu bylo zaznamenáno, že jsou účinné jiné dávkové režimy než denní dávkování, zvláště pro udržovací dávkováni. Například Burkea kol., Psychopharmacol.

Bull., 31(3), 524 (1995) oznámil, že 60 mg hydrochloridu fluoxetinu podaného jednou týdně bylo stejně účinných jako 20 mg denně během udržovací terapie (tj. po osmi týdnech denního dávkováni). Montgomery a kol., Eur. Arch. Psychiatry 1 Clin. Neuroscience, 244 (4), 211 (1994) oznámil, že 120 mg

-i__________.f.luoxetinu podávaného dvakrát týdně bylo neef ektívni pro léčbu rekurentní krátké deprese. K redukci vedlejších účinků, sexuální dysfunkce, prosazoval Benazzi a kol., --------------- Pharmacops.ychiat.ry.,. 27J6), , 246 (1994) 20 mg fluoxetinu týdně. Zatímco výše uvedené studie používaly jednoduché nebo násobné 20mg kapsle k poskytnutí indikované terapie, 60mg kapsle hydrochloridu fluoxetinu jsou například v jižní Africe dostupné pro léčeni bulimie.

Pro dlouhý poločas fluoxetinu, nebyla vnímána žádná potřeba skutečně připravit přípravek fluoxetinu. umožňující delší pasáž. Zatímco tyto vyšší dávky fluoxetinu se ukázaly být účinnými, mohly se připojit vedlejší účinky, jako je nauzea, pravděpodobně způsobená lokální iritaci nebo zvýšenými plazmatickými hladinami krátce po podání. Proto nyní bylo uznáno, že přípravek s vyššími dávkami fluoxetinu (např. 60 až 120 mg), který oslabí počáteční uvolněni fluoxetinu, bude mít klinické výhody, tj. nejen že budou tyto přípravky umožňovat vhodné a účinné dávkování jednou týdně, ale budou mít výhodu^-'menšího rozsahu vedlejších účinků.

Proto je tedy žádoucí získat přípravek, který by se mohl použít k poskytnuti vhodné jednotlivé dávky pro udržovací terapii navrhované ve výše, uvedených článcích bez poskytnutí vzestupu nežádoucích vedlejších účinků.

Podstata vynálezu * ·

Tento vynález byl vytvořen kvůli snaze řešit výše uvedené a jiné problémy a poskytuje kvalitnější enterosolventni přípravek fluoxetinu.

·

V — _______________Tento vynález poskytuje enterosolventni pe letu fluoxetinu sestávající se z

a) jádra skládajícího se z fluoxetinu. a jednoho nebo více

- ···:· farmaceuticky přijatelných excipientů;

b) volitelné oddělující vrstvy;

c) enterosolventni vrstvy sestávající se z acetát-sukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCAS) a farmaceuticky přijatelného excipientů;

d) volitelné krycí vrstvy.

Tento vynález také poskytuje způsob výroby enterosolventni pelety fluoxetinu sestávající z

a) poskytnutí jádra sestaveného z fluoxetinu a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů;

b) volitelně, nanesení oddělující vrstvy na jádro, sestávající se z jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů;

C) nanesení enterosolventni vrstvy sestávající z HPMCAS a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, kde HPMCAS je nanášen jako vodný roztok nebo suspenze a nanášení se uskutečňuje v zařízeni typu fluidniho lóže;

d) volitelně, nanesení krycí vrstvy.

V celém tomto spise budou všechna vyjádření procent, poměru, podílu a podobně, v hmotnostních jednotkách, pokud, nebude uvedeno jinak. Vyjádření podílů enterosolventnihc výrobku budou vztažena na výrobek ve vysušené formě po odstraněni vody, ve které je rozpuštěno nebo dispergováno

- 5 mnoho složek.

Tento vynález uvažuje o přípravcích obsahujících fluoxetin přednostně jako hydrochloridovou sůl, nicméně, jak bude zhodnoceno kvalifikovanými odborníky, mohly by se ___________použít jiné formy solí nebo forma volné báze ke z í s kání stejného užitečného účinku poskytnutého tímto vynálezem.

........Navíc solváty fluoxetinu nebo jeho solí, stejně jako volná báze, soli a/nebo solváty jednotlivých isomerů fluoxetinu, jmenovitě R-fluoxetinu a S-fluoxetinu, jsou uváženy tímto vynálezem (viz například Robertson a kol., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)).V celém tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, výraz fluoxetin uvažuje všechny takové formy, ačkoliv hydrochlorid fluoxetinu je nepochybně nejvíce upřednostňovaným ztělesněním tohoto vynálezu.

Použije-li se v tomto popisu výraz „cukr, vztahuje se na cukr jiný, než redukující cukr. Redukující cukr je uhlohydrát, který redukuje Fehlingovo (nebo Benediktovo) nebo Tollensovo činidlo. Všechny monosacharidy jsou 'redukující cukry, stejně jako většina disacharidů s výjimkou sacharózy. Takovým běžným cukrem, používaným často jako pojivo nebo plnivo, je laktóza. Tento excipient je zvlášť užitečný' pro tablety,' protože sé dobře lisují', je jak ředidlem tak i pojivém, a je levný. Nicméně je to redukující cukr a bylo nalezeno, že časem fluoxetin vzájemně reaguje s laktózou jak za teploty místnosti, tak za podmínek urychlení stability (teplo). Proto vyhnutí se laktóze a jiným redukujícím cukrům u přípravků obsahujících fluoxetin je rozhodující pro tento vynález. Jak je pojednáno níže, upřednostňovaným cukrem je sacharóza.

Různé součásti a vrstvy pelety budou jednotlivě projednány jak uvedeno dále, společně se způsoby přidávání odlišných přísad k vytvoření pelety fluoxetinu.

Upřednostňované jádro pro peletu se připravuje nanesením vrstvy obsahující fluoxetin na inertní jádro.__________

Taková inertní jádra se obvykle používají ve farmaceutické vědě, a rychle se nakupují ve všech průmyslových zemích.

Nejvíce upřednostňované, jádro se připravuje ze škrobu a sacharózy pro použití v cukrářstvi, stejně jako ve farmaceutické výrobě. Nicméně, mohou se použít jádra z jakéhokoliv farmaceuticky přijatelného excipientu, zahrnujícího například mikrokrystalickou celulózu, rostlinné kli, vosky a podobně. Primární vlastnost inertního jádra je být inertní, s ohledem jak na fluoxetin, tak na ostatní excipienty v peletě, a s ohledem na pacienta, který nakonec spolkne peletu.

Rozměr jádra závisí samozřejmě na požadovaném rozměru vyráběné pelety. Obvykle pelety mohou být malé, jako 0,1 mm, nebo velké, jako 2 mm. Upřednostňovaná jádra jsou od přibližně 0,3 do přibližně 0,8 mm, aby poskytly hotové pelety v požadovaném rozmezí velikostí od přibližně 0,5 do přibližně 1,5 mm v průměru.

Pro jádra se vždy upřednostňuje, aby byly v přiměřeně úzké distribuci rozměrů částic, aby se zlepšila rovnoměrnost různých nanášených potahů a homogenita konečného produktu. Například se jádra mohou specifikovat rozmezími velikosti částic, jako například od rozměrem částice od 0,833 do 0,912 mm (od 18 do 20 mesh), od 0,645 do 0,833 mm (od 20 do 25 mesh), od 0,542 do 0,645 mm (od 25 do 30 mesh) nebo od 0,417 do 0,542 mra (od 30 do 35 mesh), k získáni přijatelných

- 7 distribuci velikosti různých absolutních' rozměrů.

Míra jader určených k použití samozřejmě závisí na hmotnostech a tloušťkách nanášených vrstev, obvykle jádra tvoří od přibližně 10 do přibližně 70 % produktu. Více přednostně náplň jader reprezentuje od přibližně 15 do__________ přibližně 45 % výrobku.

.......Jestliže... „výroba- ..pelety začíná ... inertními jádry, fluoxetin se potahuje na jádra za získání konečné koncentrace léčiva obvykle od přibližně 10 až do přibližně 25 % produktu. Množství fluoxetinu samozřejmě závisí na požadované dávce léčiva a množství pelet, které je žádoucí podat. Dávka fluoxetinu je v rozmezí od 20 až do

100 mg (ekvivalentní bázi), běžněji od 80 až do 90 mg, a obvyklé množství pelet je takové množství, které se obyčejně udrží v želatinových kapslích. Srovnání objemu želatinových kapslí a požadovaných dávek vede farmaceuty k rozmezí koncentraci od přibližně 15 % do přibližně 25 % fluoxetinu v tomto výrobku.

Jistá pozornost musí být věnována velikosti částic fluoxetinu. Sloučenina se může vysrážet v podobě jehličkovitých krystalů, které mohou být docela velké. Potahování jader fluoxetinem ve formě velkých jehliček může být obtížné, a je záhodno rozdrtit nebo j’inak redukovat velikost částic fluoxetinu na méně než přibližně 50 pm před jeho použitím v tomto výrobku a postupu.

Vhodný způsob potahováni jader fluoxetinem je způsob „práškového potahováni, kdy se jádra zvlhčí lepivou tekutinou nebo pojivém, fluoxetin se nanese jako prášek a směs se vysuší. Tento způsob se pravidelně provádí v praxi průmyslové farmacie a denně se používá vhodné zařízení.

• * ·

Takové zařízení se opravdu používá v některých krocích tohoto postupu a bude o něm zde tudíž detailně pojednáno. V historii se tento způsob prováděl v běžných nanášecích pánvích podobných těm, které se používaly při způsobech potahování cukrem. Tento způsob se může použít k přípravě pelet, ale toto' zařízení má méně, výkonné vzdušné proudění a schopnosti sušeni, které limitují nanášené podíly a mohou být příčinou delších, časů procesu, aby se minimalizovala aglomerace.

Jinak se tento produkt může vyrobit v zařízení fluidni komory (za použití rotačního procesoru), nebo v zařízeni s rotujícími deskami, jako je Freundův CF-granulátor (Vector Corporation, Marion, Iowa). Takové zařízení se obvykle skládá z válce, jehož dno tvoří otáčivá deska. Pohyb množství potahovaných částic se zajišťuje třením masy mezi nepohyblivou stěnou válce a jeho otáčivým- dnem. Způsob se může provádět aplikaci horkého vzduchu k vysušení hmoty a kapaliny se mohou vstřikovat na masu a být v rovnováze vůči stupni sušení jako v případě fluidního lóže.

Když se nanáší práškový potah, množství pelet se v tomto případě udržuje v lepivém stavu a prášek na ně přilne, fluoxetin se v tomto případě nanáší kontinuálně ' nebo opakovaně a přilne na lepivé pelety. Po nanesení veškerého fluoxetinu se postřik zastaví a masa se nechá vysušit v proudu vzduchu. Může být vhodné nebo příhodné přidat k fluoxetinu nějaké inertní práškové hmoty.

Pomocné pevné látky mohou být přidány do vrstvy s fluoxetinem. Tyto pevné látky mohou být přidány k usnadnění potahovacích procesů, stejně jako jsou nutné k • φ ♦· • *♦ · · • · ♦ · · Μ Μ·* usnadněni toku, sníženi statického náboje, pomáhají vytvořit objem a hladký povrch. Mohou se použít inertní substance, jako jsou mastek, kaolin, oxid titaničitý, maziva, jako jsou stearát horečnatý, jemné rozdrobněný oxid křemičitý, zesítený povidon a neredukující cukry, například sacharóza. Množství těchto látek jsou v rozmezí přibližně několika desetin procenta produktu, až do asi 20 % produktu. Takové pevné látky by měly mít požadovanou velikost částic méně než 5.0..pm.. k,.vytvoření..hladkého povrchu.

Fluoxetin se vyrábí tak, aby přilnul k jádrům postřikem farmaceutickým excipientem, který je lepivý a přilnavý, jeli zvlhčen, a vysychá do pevného, spojitého filmu. Farmaceutičtí vědci jsou obeznámeni s mnoha takovými látkami, většinou polymery a běžně je. používají. Tyto výhodné polymery zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a polyvinylpyrolidon. Další takové Látky zahrnuji například methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, arabskou gumu a želatinu. Množství adhezního excipientu je v rozmezí přibližně od 4 % do 12 % produktu a závisí z velké části na množství fluoxetinu, který se nanáší na jádro.

Fluoxetin se může upevnit na jádra také postřikem suspenzí obsahující fluoxetin suspendovaný' v ‘roztoku excipientu fluoxětinové vrstvy, rozpuštěných nebo suspendovaných v dostatku vody, aby se vytvořila rozprášitelná suspenze. Taková suspenze se může rozmělnit strojem přizpůsobeným pro mleti suspenzí za účelem snížit velikost částic fluoxetinu. Mletí v podobě suspenze je žádoucí, neboť to zabraňuje tvorbě prachu a obsahových v

problémů, které vznikají při rozmíchání suchých prachovitých Látek. Upřednostňovaný způsob nanášeni této suspenze je v ··· · klasickém farmaceutickém fluidním potahovacím zařízení, jako je například Wursterův aparát, které se jednoduše skládá z vertikálního válce se dnem propustným pro vzduch a vzhůru směřující rozprašovací trysky nad dnem, nebo dolů směřující rozprašovací trysky namontované nad produkovanou masou. Válec je naplněn částicemi určenými k potahováni, dostatečný objem vzduchu je vháněn dnem válce, aby suspendoval masu částic a nanášená tekutina se vstřikuje na masu. Teplota proudícího vzduchu je vyvážená s rychlostí postřiku, aby se udržela masa pelet nebo tablet na požadovaném stupni zvlhčení a lepivosti při vytváření potahu.

Na druhé straně, jádro může tvořit jednolitou Částici, ve které je fluoxetin inkorporován. Taková jádra se mohou připravit granulačními technikami, které jsou ve farmaceutické vědě široce rozšířené, zvláště při přípravě zrněného materiálu pro lisované tablety. Velikost částic jader je příliš malá pro přípravu technikami lisování, ale jádra se mohou připravit přimíšením fluoxetinu do množství farmaceutických excipientů, zvlhčením masy vodou nebo rozpouštědlem, sušením a rozdrcením masy na částice o určité velikosti a stejném velikostním rozmezí, jak je popsáno výše pro inertní jádra. To se může uskutečnit způsobem extruze nebo marumerizace.

Jádro pelety se může také připravit smísením fluoxetinu s obvyklými farmaceutickými přísadami k získání požadované koncentrace a formováním směsi do jader požadované velikosti běžnými postupy nebo způsobem, který popsal R. E. Sparks a kol., US patenty č. 5 019 302 a 5 100 592, začleněnými zmínkou na tomto místě.

Oddělující vrstva mezi jádrem obsahujícím fluoxetin a enterosolventní vrstvou se nevyžaduje, ala je upřednostňovaným rysem přípravku. Funkcí oddělující vrstvy, je-li požadována, je poskytnout hladký podklad pro naneseni enterosolventní vrstvy, prodloužit rezistenci pelet vůči kyselým podmínkám a zlepšit stabilitu snížením interakcí me.zí__l.ě.či_vem. a ent.erosolventnim polymerem v enterosolventní___________ vrstvě.

. .. Vyhlazující.. ..funkce., oddělující vrstvy je pouze mechanická, jejím úkolem je zlepšit pokryti enterosolventní vrstvou a vyhnout se ztenčeným místům v ní, způsobeným hrboly a nepravidelnostmi na jádře.

Podle toho se pouze tehdy může vyrobit hladší jádro a bez nepravidelnosti, je třeba méně materiálu v oddělující vrstvě a potřeba vyhlazující vlastnosti oddělující vrstvy může být zcela odstraněna, když rozměr částic fluoxetinu je mimořádně jemný a jádro se vyrobí opravdu kulovité/ tak přesně, jak je to jen možné.

Zjistilo se, že přidá-li se do oddělující vrstvy farmaceuticky přijatelný neredukující cukr, rezistence pelety vůči kyselým podmínkám se zřetelně a překvapivě zvýší.

vrstvy

Podle toho se může takový cukr jádra, buďto ve nanášené na nebo rozpuštěný

Oddělující vrstva enterosolventního stanoveného stupně začlenit do odděluj ící formě prachové směsi, jako součást nastřikované obsahuj ící polymeru rezistence cukr může snížit požadovaného ke vůči kyselině.

množství získáni

To tudíž výrazně snižuje výdaje na tento připravený výrobek. Použití menšího množství enterosolventního polymeru snižuje jak ceny materiálů a dobu přípravy, tak také snižuje množství polymeru přístupného k reakci s fluoxetinem. Inhibice některé z interakci jádro/enterosolventní vrstva je mechanická. Oddělující vrstva fyzikálně udržuje složky v jádře a enterosolventních vrstvách před vstupem do přímého vzájemného kontaktu. V některých případech může oddělující vrstva také působit jako difúzní bariéra pro migrující .slolky___jádra nebo enterosolventní vrstvy, které se rozpustily ve vlhkém výrobku. Oddělující vrstva se také může použít jako světlo-nepropouštějící bariéra pomocí látek, j.ako. je. oxid titaničitý, oxidy železa a podobně.

Obvykle se oddělující vrstva skládá z koherentních nebo polymerních materiálů a jemně práškovaných pevných excipientů, které představují plniva. Použije-li se v oddělující vrstvě cukr, nanáší se ve formě vodného roztoku a představuje celý koherentní materiál nebo jeho část, který slepuje dohromady oddělující vrstvu. Vedle cukru nebo místo něj se může v oddělující vrstvě také použít polymerní materiál. Například se mohou ke zvýšení adherence a soudržnosti oddělující vrstvy v malých množstvích použit látky jako hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrolidon, hydroxypropylcelulóza a podobně.

Dále je vhodné v oddělující vrstvě použít plnivo ke zvýšeni hladkosti a pevnosti vrstvy. Látky jako jemně práškovaný mastek, oxid křemičitý a podobně jsou všeobecně přijaté jako farmaceutické excipienty a mohou se přidat, za vhodných okolností, k doplnění a vyhlazení oddělující vrstvy.

Obvykle může být množství cukru v oddělující vrstvě v rozmezí od přibližně 2 % do přibližně 10 ΐ produktu, použije-li se pouze cukr a množství polymerního nebo jiného lepivého materiálu může být v rozmezí od přibližně 0,1 do přibližně 5 %. Množství plniva, jako mělo být v rozmezí od přibližně 5 vztaženo na konečnou hmotnost produktu.

Oddělující vrstva se může nanášet postřikem vodnými roztoky cukru nebo polymerního materiálu a zaprášením v plnivu , jak bylo popsáno v přípravě fluoxetinové vrstvy. Hladkost a homogenita oddělující vrstvy se může zlepšit, avšak, jen tehdy,, je-li plnivo důkladně dispergováno jako suspenze v roztoku cukru a/nebo polymerního materiálu a suspenze se rozprašuje na jádro a suší za použití zařízení, jak je popsáno výše v přípravě jader s fluoxetinovými vrstvami.

například mastku, by do přibližně 15 %,

Enterosolventní vrstva se skládá z enterosolventního polymeru, který se musí vybírat tak, aby byl kompatibilní s fluoxetinem, jak je zmíněno výše. Polymer musí mit jen malý počet zbytků karboxylové kyseliny na jednotku hmotnosti nebo na opakující se polymerní skupinu. Upřednostňovaným enterosolventnim polymerem je acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCAS), který je definován jako látka obsahující ne méně než 4 % a ne více než 28 % skupin sukcinátu, které jsou jedinými volnými karboxyskupinami ve sloučenině, viz Japanese Standarts of Pharmaceuťicai Ingredients 1991, str. 121’6 až '1221, Standart č. 19026. HPMCAS je dostupný od Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokio, Japonsko, pod ochrannou známkou AQOAT. Je k disposici ve dvou stupních velikosti částic a třech rozmezích molekulových hmotností. Jakost L s číselnou střední molekulovou hmotnosti 93 000, se používá v předložených příkladech, ale očekává se použitelnost jiných jakostí.

*4 · »

E

- 14 Enterosolventni polymery se mohou nanášet jako potahy z vodných suspenzí, z roztoků vodných nebo organických rozpouštědel, nebo jako prášek. Nanášení z organických rozpouštědel není v současnosti ve farmaceutickém průmyslu úplně oblíbené kvůli ceně rozpouštědla a obtížnosti bud’ v tom, jak vynaložit s parami rozpouštědla nebo ve znovuzískání odpařeného rozpouštědla. Proto zde nebude uvedeno žádné detailní pojednání o nanášení enterosolventni vrstvy z organických rozpouštědel, ale vědci v oblasti farmacie poznají, že takové nanášeni je zcela možné, jestliže to okolnosti dovolují.

Enterosolventni polymer se může nanášet způsobem· popsaným v Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. (Obara a kol., Poster PT6115, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, 27. až 31. října 1996). Jestliže je enterosolventni polymer nanášen jako prášek, je enterosolventni polymer přidáván přímo v pevném stavu k tabletám či peletám, zatímco plastifikátor je současně nastřikován na tablety nebo pelety. Vklad pevných enterosolventních částic je potom přeměněn na film vytvrzováním. Vytvrzováni se uskutečňuje postřikem tablet nebo pelet malým množstvím vody a následným ohřátím tablet nebo pelet po kratší dobu. Tato metoda nanášení enterosolventního obalu se může provádět za využiti stejného typu ' zařízení, jak je popsáno výše ' v přípravě jader s^rfluoxetinovými vrstvami.

Jestliže se enterosolventni polymer nanáší jako vodná suspenze, vzniká často problém ve získání celistvého, koherentního filmu. Je proto velmi žádoucí získat jemný stupeň velikosti částic nebo rozmělnit částice polymeru před nanášením na velmi malou velikost. Je možné buďto rozmělnit suchý polymer, jako v mlýně se stlačeným vzduchem nebo

- 15 připravit suspenzi a rozmělnit polymer v suspenzní formě. Rozmělňování suspenze se obvykle upřednostňuje, zvláště proto, že se může použit ve stejném kroku k rozmělnění podílu plniva v enterosolventní vrstvě. Je žádoucí snížit průměrnou velikost částic enterosolventního polymeru na __________rozmezí od přibližně 1 pm do přibližně 5 um,_před no s.t n.ě_n a. ne větší než 3 pm.

Když se enterosolventní. polymer nanáší .ve formě suspenze, je důležité zajistit, aby suspenze zůstala homogenní a takové podmínky, které dovolí, že se nevyskytne aglomerace polymeru. Tato preventivní opatření zahrnují udržení suspenze ve stavu pozvolného míšení, ale ne míšení tak prudkého, aby se vytvořila pěna a zajištění, že se suspenze nezastaví například v tělech trysek, nebo v rozšíření dávkovacího ventilu. Často se budou polymery ve formě suspenze srážet, stane-li se suspenze příliš horkou a kritická teplota má být v jednotlivých případech 30’C nízká. Protože rozprašovací trysky a hadičky se v používaném zařízeni typu fluidního lóže vystavují horkému vzduchu, musí se vynaložit péče na ochlazení hadičky a trysky k zajištění, že se suspenze bude pohybovat svižně zařízením. Zejména .> použije-li se HPMCAS, je žádoucí ochladit suspenzi před nanášením pod 20°C, ochladit hadičku a trysku tím, že se jimi přečerpá trocha studené vody před započetím čerpání suspenze a použit hadičku o tak malém průměru, že rozprašovaný podíl dovolí, ze suspenze bude udržována v rychlém pohybu hadičkou.

V tomto vynálezu se však upřednostňuje nanášet enterosolventní polymer jako vodný roztok vždy, když to tak lze provést. V případě HPMCAS, rozpuštění polymeru se může získat neutralizací polymeru, přednostně amoniakem.

· ·

- 16 Neutralizace polymeru se může dosáhnout pouze přidáním amoniaku, přednostně ve formě vodného hydroxidu amonného, k suspenzi polymeru ve vodě; úplná neutralizace má za následek úplné rozpuštěni polymeru při pH okolo 5,7 až 5,9. Dobré výsledky se také získají, je-li polymer částečně neutralizován,přidáním menšího množství amoniaku, než je jemu ekvivalentní. V takovém případě zůstává polymer, který nebyl neutralizován, v suspendované formě, suspendovaný v roztoku neutralizovaného polymeru. Jak je zmíněno dříve, použije-li se tento způsob, je samozřejmě důležité kontrolovat velikost částic polymeru.

Použití neutralizovaného polymeru snadněji poskytne hladkou, spojitou vrstvu, než použije-li se suspendovaný polymer a použití částečně neutralizovaného polymeru poskytuje střední stupně hladkosti a spojitosti. Vynikající výsledky se mohou obdržet od částečně neutralizovaného enterosolventního polymeru na velmi zvláště tehdy, nanáši-li se enterosolventní vrstva hladkou oddělující vrstvu.

Míra neutralizace se může lišit v rozsahu za vyloučeni nepříznivého ovlivnění výsledků nebo snadnosti postupu. Například v tomto vynálezu se upřednostňuje postup s od přibližně 25 % do přibližně 100 % mírou neutralizace. Další upřednostňovaný stav je od přibližně 45 % do přibližně 100 neutralizace a. další upřednostňovaný stav je od přibližně 65 £ do přibližně 100 %. Ještě další upřednostňovaná míra neutralizace je od přibližně 25 % do přibližně 65 %. Je ale nalezeno, že enterosolventní polymer ve vzniklém produktu po vysušení je neutralizován v menši míře, než při nanášení. Při nanášení neutralizovaného nebo částečně neutralizovaného HPMCAS, je v konečném produktu neutralizováno od přibližné 0 i do přibližně 25 HPMCAS, přednostně je neutralizováno od přibližně 0 % do přibližně 15 %.

* ·

Většina enterosolventních polymerů vyžaduje pro nej lepši výsledky přidání plastifikátorů. V případě HPMCAS je upřednostňovaným plastifikátorem triethylcitrát,

F*,⁵ používaný v množství až do přibližně 15 Š až 30 % množství __,__________enterosolventního__p_o.l_yme.ru__při__aplikaci__vadné__suspenze___ Použije-li se neutralizovaná HPMCAS, mohou se požadovat nižší hladiny nebo žádné pastifikátory.

Běžně se také používají minoritní přísady, jako například odpěňovadla, suspendační látky, je-li polymer v suspendované formě a surfaktanty k přispění k hladkosti filmu. Například silikonová odpěňovadla, surfaktanty, jako je polysorbát 80, laurylsiran sodný a podobně a suspendační látky, jako například karboxymethylcelulóza, rostlinná klí a podobně se mohou použit v množství v obvyklém rozmezí až do 1 % produktu.

Obvykle se doplňuje enterosolventní vrstva práškovitými excipienty, jako například mastkem, glycerylmonostearátem nebo hydratovaným oxidem křemičitým k vytvoření tloušťky vrstvy, k jejímu zpevnění, ke snížení statického náboje a ke sníženi koheze částic. Množství těchto pevných látek v rozmezí od přibližně 1 % do přibližně 10 % konečného produktu se mohou přidat 'ke směsi enterosolventního polymeru, zatímco množství samotného enterosolventvího polymeru je obvykle v rozmezí od přibližně 5 % do přibližně 25 %, více přednostně od přibližně 10 % do přibližně 20 %.

Nanášeni enterosolventní vrstvy na pelety se řídí stejným obecným postupem popsaným dříve, za použití zařízení typu fluidniho lóže se současným nástřikem roztoku nebo suspenze enterosolventního polymeru a sušení horkým

- 18 vzduchem. Teplota sušicího vzduchu a teplota cirkulující masy pelet by se měla udržovat v mezích doporučovaných výrobcem enterosolventniho polymeru.

Krycí vrstva přes enterosolventni vrstvu není nutná v __-___________každém__případě.,___al.e__často__z.iep.š.ug.e__vzhled___produktu__a__.__________ zacházení s ním, skladování a manipulovatelnost a také může poskytnout další výhody. Nejjednodušší krycí vrstva je j.ednoduše přibližné množství ..méně, než 1 .¾. .antistatické . . .

přísady, jako například mastku nebo oxidu křemičitého, prostě rozprášeného na povrchu pelet. Další jednoduchou krycí vrstvou je malé množství, přibližně 1 % vosku, jako například včelího vosku, naneseného v roztaveném stavu na cirkulující masu pelet k podpoře vyhlazení pelet, ke snížení statického náboje, k předcházení jakékoliv tendenci vzájemného slepováni pelet a ke zvýšení hydrofobnosti povrchu.

Komplexnější krycí vrstvy mohou představovat konečnou nastřikovanou vrstvu přísad. Například se může nanášet tenká vrstva polymerního materiálu, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrolidon a další, v množství, jako je od

- přibližně 2 % do přibližně 10 %. Polymerní materiál může také nést suspenzi neprůhledného materiálu, plniva, jako například mastku, nebo barvicího materiálu, zvláště neprůhledné jemně rozptýlené barvivo, jako napři klad.červený nebo žlutý oxid železa. Tato vrstva se rychle rozpouští v žaludku, opouští enterosolventni vrstvu chránící fluoxetin, ale poskytuje produktu dodatkovou míru farmaceutické elegance a ochrany před mechanickým poškozením.

Nanášené krycí vrstvy na tento produkt jsou v podstatě stejných typů běžně používaných ve farmaceutické vědě k

hlazení, uzavíráni a barvení enterosolventních produktů, a mohou se připravovat a nanášet obvyklými způsoby.

Příklady provedení vynálezu _____Následující příklady předkládají___přípravu___po.č.tu__________ odlišných enterosolventních granulí v pojetí tohoto vynálezu. Příklady jsou zamýšleny k dalšímu osvětlení těchto, enterosolventních . pelet. . a. . jejich., .způsoby . výroby.,... .........

doplňující obměny v pojetí vynálezu budou ozřejměny vědcům v oblasti farmacie a jejich příprava bude v kompetenci vědce.

Pro každý příklad bude nejprve podán soupis materiálů, který bude vyjádřen množstvím každé složky použité k přípravě jednoduché dávky granulí. Následně po soupisu materiálů bude popsán způsob, dané ’ zařízení a velikost dávky, používané v různých stádiích výroby.

Příklad 1

Tobolka s obsahem 90 mg báze fluoxetinu

Soupis materiálů j ádra sacharóza-škrob nerovnoměrná, rozměr částice

0,417 až 0,542 mm (30 až 35 mesh)

134,15 mg fluoxetínová vrstva fluoxetin

100,58 mg sachařóza

5,72 mg hydroxypropylmethylcelulóza oddělující vrstva hydroxypropylmethylcelulóza

9,45 mg ··

sacharóza	28,24	mg
mastek, .500 mesh	50,21	mg
enterosolventní vrstva
HPMCAS-LF	65, 66	mg
triethylcitrát	13,14	mg

_______mas_t.e.k.,_5_0.0_me.s.b___________________________________________L9.,_6_6_mg__________________ krycí vrstva

směs bílého barviva	(HPMC + oxid titaničitý) 43,02	mg
HPMC	. 1.0.,78	mg
mastek	stopy

513,50 mg

Fluoxetinová vrstva byla vytvořena suspendováním 25 % hmotnostních ' hydrochloridu fluoxetinu.

ve fixačním roztoku sestávaj ícím z 6,4 % hmotnostních sacharózy a

3,22 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC).

Vzniklá suspenze se potom promlela mlýnem Coball Milí (Fryma i

Mashinen AG, model ΜΞ-12 ke snížení velikosti částic objemu léčiva.

Rozemletá suspenze se nanášela na 1, 5 kg nerovnoměrných jader ze sacharózy a

Škrobu v sušárně s fluidním ložem, která byla opatřena

Wursterovou kolonou.

Po dokončení nanášeni požadovaného množství suspenze hydrochloridu fluoxetinu se jádra pelet s fluoxetinem úplně vysušila v sušárně s fluidním ložem.

Oddělující vrstva, která se skládá z 12 % hmotnostních mastku, 6,75 % hmotnostních sacharózy a 2,25 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy se potom nanášela jako vodná suspenze na jádra pelet s fluoxetinem. Po dokončení nanášení požadovaného množství suspenze se pelety úplně vysušily v sušárně s fluidním ložem.

• · · » · - w - _ - ·«· ·· · ·»· * » · « * 9 S9fl a * « · « ♦ · · · · · * ·· *· 4 ®« »·

Vodná suspenze enterosolventního obalu se skládá z 6 % hmotnostních acetát-sukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy typu LF, 1,8 % hmotnostních mastku, 1,2 % hmotnostních triethylcitrátu, který byl plně neutralizován přidáním 0,47 % hmotnostních hydroxidu amonného. Tato suspenze -----------ente-roso-l-ven-tního—obal.u—se__nanáš.e.l.a_na_pe.Le.ty_S—fluo.x.e.t.inein__ obalené oddělující vrstvou. Po dokončeni nanášení požadovaného množství suspenze enterosolventního obalu se

I

......... . .pe-lety kompletně- vysušily v ..sušárně. s.. .f.lui.dnim. ložem, a bylo . přidáno malé množství mastku ke snížení statického náboje.

Potom se nanášela krycí vrstva, skládající se ze směsi 8 š hmotnostních bílého směsného barviva (sestávajícího se z oxidu titaničitého a hydroxypropylmethylcelulózy) a 2 ΐ hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy. Po dokončení nanášení požadovaného množství suspenze barevného potahu, se pelety úplně vysušily v sušárně s fluidním ložem a bylo přidáno malé množství mastku ke snížení statického náboje. Výsledné pelety se zkoušely na obsah fluoxetinu a plnily do tobolek k poskytnutí 90 mg báze fluxetinu.

Příklad 2

Tobolka s obsahem 90 mg báze fluoxetinu

Soupis materiálů j ádra sacharóza-škrob nerovnoměrná, rozměr částice

0,417 až 0,542 mm (30 až 35 mesh) fluoxetinová vrstva hydochlorid fluoxetinu sacharóza

134,19 mg

100,62 mg

25,77 mg

hydroxypropylmethylcelulóza oddělující vrstva hydroxypropylmethylcelulóza sacharóza + k 1 mastek, 500 mesh enterosolventní vrstva__________

HPMCAS-LFtriethylcitrát . . mas.ték., .500 ,mesh krycí vrstva

12,89 mg

6, 12 mg

18,27 mg

32,49 mg

74,89'mg

14,96 mg

21,77. mg_ směs bílého barviva (HPMC +. oxid titaničitý) 43,02 mg

HPMC 10,78 mg mastek stopy

93, 65 mg.

Produkt se vyráběl v podstatě podle způsobu použitého v příkladu 1.

Příklad 3

Tobolka s obsahem 90 mg fluoxetinu

Soupis materiálů jádra sacharóza-škrob nerovnoměrná, rozměr částice

0,417 až 0, 542 mm (30. až 35 mesh)

121,01 mg

flůoxetinová vrstva

hydrochlorid fluoxetinu	100,60 mg
sacharóza	25,75 mg
hydroxypropylmethylcelulóza	12,85 mg

oddělující vrstva

- 23 -	• · · · · · • · · « · * • · · · » · · «· ·♦ *· ·	« • · ♦ ·* · ♦
hydroxypropylmethylcelulóza	9,48 mg
sacharóza	28,38	mg
mastek, 500 mesh	50,45	mg
enterosolventni vrstva
HPMCAS-LF	66,78	mg
tri ethyl r.i trét	13,36	mg

mastek, 500 mesh	20,01	mg
krycí vrstva
----směs--bílého bar-viva- (.HPMC—+ůoxid	.titaničitý) .4-4., 3.0	.mg. .
HPMC	11,09	mg
mastek	stopy

·* • * • ·

504,06 mg

Produkt se vyráběl v podstatě podle způsobu použitého v

příkladě 1 s tím rozdílem, že způsob byl prováděn	ve větším jádry ze
měřítku a započat sacharózy a škrobu.	s 25 kg s	nerovnoměrnými
V obecnějších	vyjádřeních,	tento	vynález	poskytuj e
tento přípravek: ’
Tobolka s obsahem 90	mg fluoxetinu

Soupis materiálů
jádra
sacharóza-škrob	nerovnoměrná,	rozměr	částice

0,417 až 0,542 mm (30 až 35 mesh) 100-150 mg fluoxetinová vrstva hydrochlorid fluoxetinu

100,5-100,8 mg

20-30 mg

10-15 mg sacharóza hydroxypropylmethylcelulóza

•	*	9	♦ ·		• ·	w	•
9	• ·	• ·	4	4 ·	44
*	4	• ·	* ·	4	4 ·· ·	«1
•	9 ·	9 ·	4	•	•	•
• ·	99	4·	•	4 ·	»4

oddělující vrstva

	hydroxypropylmethylcelulóza	4-12 mg
	sacharóza	15-35 mg
	mastek, 500 mesh	.25-60 mg
·	enterosolventní vrstva	¥
	hpmcas-lf	60-90 mu
	triethylcitrát	10-20 mg
	mastek, 500 mesh	15-25 mg

krycí, .vrstva směs bílého barviva (HPMC + oxid titaničitý)

35-55 mg

HPMC 5-15 mg mastek stopy

Pelety vyráběné podle příkladů výše uvedených a želatinové tobolky plněné různými dávkami těchto pelet byly důsledně vyzkoušeny ve farmaceutické vědě obvyklým způsobem. Výsledky stabílitních testů ukazují, že pelety a tobolky mají dostačující stabilitu při skladování k distribucí, obchodu a použití v běžném farmaceutickém způsobu.

Zkoušení dále ukazuje, že pelety a' tobolky splňují obvyklé' testy enterosolventní ochrany v převažujících podmínkách žaludku. Také se ukázalo, že pelety uvolňují svůj obsah fluoxetinu výhodně rychle při vystavení podmínkám převažujícím v tenkém střevě. Proto byl tento vynález předveden k řešeni problémů, na které se narazilo dříve při přípravě jiných pelet s fluoxetínem.

Přípravek podle tohoto vynálezu se může použít k ošetřování lidi trpících depresí (kam se zařazuje těžká deprese - ojedinělá příhoda, rekurentní a melancholická), atypická, dysthymie, larvovaná, agitovaná, opožděná, choroba • 4

4 · · ♦ ··· • 4 4 4 4 4 44* ··

4*44444 ·♦ · ·· ** přidružená k rakovině, diabetů nebo následující po infarktu myokardu, involuce bipolární, psychotické deprese, endogenní a reaktivní), obsesívně-kompulzni poruchou nebo bulimií. Navíc se přípravek muže použít k ošetřování lidi trpících bolesti (podán samostatně nebo v kombinaci s morfinem, kodeinem nebo dextropropoxyfenem) ,____ob se. s í vn.ě^komp.u.l.z ni____________ poruchou osobnosti, posttraumatickým vyčerpáním, hypertenzí, aterosklerózou, stavem úzkosti, nervozitou, panickou a sociální .fóbií, koktáním, ..poruchou s.pánku> .chronickou......

únavou, Alzheimerovou nemocí, abúzem alkoholu, poruchou chuti k jídlu, úbytkem hmotnosti, agorafobií ke zlepšení paměti, amnézií při odvykáni kouření, abstinenčním syndromem z vysazení nikotinu, poruchou nálady a/nebo chuti k jídlu spojených s premenstruačním syndromem, depresivní náladou a/nebo chutí na sladké spojenou s premenstruačním syndromem, poruchou nálady, chuti k jídlu nebo poruchami, které vedou k recidivě spojené s vysazením nikotinu, poruchou cirkadiánních rytmů, poruchou ' zábran osobnosti, hypochondři!, premenstruačním syndromem (PMS), poruchou luteální fáze cyklu opožděním, premenstruačni dýsforií, trichotillománií, příznaky následujícími po přerušení podáváni jiných antidepresív, periodickách agresívněexplozivních poruch, nutkavým hráčstvím, nutkavým utrácením, nutkavým sexem, zneužíváním psychotropních látek, sexuálními poruchami, schizofrenie, předčasnou ejakulaci nebo psychiatrickými příznaky zvolenými ze stresu, starostí, zlosti a ztráty citlivosti a chyběním mentální nebo psychické energie.

Přestože se samozřejmě rozumí, že množstvím právě podaného fluoxetinu bude určeno lékařem, s ohledem na všechny příslušné okolnosti zahrnující ošetřovaný stav a pohlaví, hmotnost, věk a jiné fyzické charakteristiky · ·« ♦ * v · ··· * « , 4 4 ΐ Φ · ο·· · * ·«·· b * ·· · · • b ·· · ·♦ · ··♦ · pacienta/ mnoho upřednostňovaných režimů prosazovaných pro výše uvedené stavy zahrnuje použití dávky od 60 do 120 mg fluoxetinu. Například, není neobvyklé začít s léčbou pacienta na 20 mg denně po dobu přibližně dvou měsíců, potom přejít na udržovací dávky například 60 až 120 mg (zejména 90 mg) jednou týdně.

Podobně pro ošetřování například bulimie by mohl pacient začít s dávkami 60 mg denně a_ po tom po zdě j.i .být udržován na 90 až 120 mg týdně. Přípravek podle tohoto vynálezu umožňuje lékařům předepisovat, farmaceutům dodávat a pacientům získávat samostatný přípravek schopný použití v odlišných dávkách, buďto během počátečního vytitrování dávky (například zvýšením z 20 mg denně na 60 nebo 90 mg denně, nebo snížením z 60 mg na 20 mg) , nebo k pozdějším přeměnám režimů, např. z počáteční terapie na udržovací terapii.

Navíc se k výše uvedeným tobolkám, které obsahují pouze fluoxetin jako účinnou látku, může se vyrobit kombinovaný výrobek z fluoxetinu, zvláště jeho hydrochloridové soli, spolu s píndololem, jak je popsáno v publikované evropské patentové přihlášce č. 687 472. Tyto účinné součásti jsou obvykle přítomny v množstvích přibližně 60 až 120 mg hydrochloridu fluoxetinu a 1 až 60 mg pindololu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Enterosolventní peleta s fluoxetinem, vyznačující se tím, že sestává —!----------a-)—z—jádra—obsahu-jícího—fl.uoxe.tin. a jednoho nebo v.í.ce_ farmaceuticky přijatelných excipientů;

b) z volitelné oddělující vrstvy;

c-) z ente-r o so l ven tní vrstvy sestávající se ..z acetá-t-. sukcinátu hydroxypropylmethyl-celulózy (HPMCAŠ) a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů'a

d) z volitelné krycí vrstvy.
2. Peleta podle nároku 1, vyznačující se tím, že v ni je přítomna oddělující vrstva.
3. Peleta podle nároku. 2, vyznačující se tím, že v oddělující vrstvě obsahuje farmaceuticky přijatelný cukr.
4. Peleta podle nároku 3, vyznačující se tím, že cukrem.je sacharóza.
5. Peleta podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že průměrná velikost částic fluxetinu je přibližně 50 pm nebo méně.
6. Peleta podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jádro sestává z inertního jádra, na kterém je nanesen fluoxetin jako vrstva obsahující navíc farmaceuticky přijatelný excipient.
7. Peleta podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že HPMCAS je částečně neutralizován na <5 ta·

A · ·· • ta t« ·· stupeň odpovídající neutralizaci od 0 % do přibližně skupin sukcinátu.
8. Peleta podle nároku 7, vyznačující se tím,

4 · ·

HPMCAS je neutralizován amoniakem.

že
9. Přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje množství enterosolventních pelet podle některého z nároků 1 až 8.
10. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 100 mg fluoxetinu, počítáno jako ekvivalentní báze.
11. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 80 až 90 mg fluoxetinu, počítáno jako ekvivalentní báze.
12. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 90 mg fluoxetinu, počítáno jako ekvivalentní báze.

13. Přípravek podlé některého z nároků 9 až 12, vyznačující se tím, že fluoxetin je přítomen j ako hydrochlorid fluoxetinu. - · -<f‘ - - řrt: - τ 14. Přípravek podle některého z nároků 9 až 13, vyznačújící se tím, že dále obsahuje pindolol.

15. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že se sestává z jádra

sacharóza-škrob nerovnoměrná, rozměr částice od 0,417 do 0,542 mm (30 až 35 mesh) 100-150 mg fluoxetinová vrstva hydrochlorid fluoxetinu 100,5-100,8 mg sacharóza 20-30 mg hydroxypropylmethylcelulóza 10-15 mg oddělující vrstva hydroxypropylmethylcelulóza 4-12 mg sacharóza 15-35 mg mastek, 500 mesh 25-60 mg enterosolventní vrstva HPMCAS-LF 60-90 mg triethylcitrát 10-20 mg mastek, 500 mesh 15-25 mg krycí vrstva Směs bílého barviva (HPMC + oxid titaničitý) 35-55 mg HPMC 5-15 mg mastek stopy

16. Želatinová tobolka, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek podle některého z nároků 9 až 15.
17. Způsob ošetřováni lidí trpících depresí, obsesívně-kompulzni poruchou, bulimií, bolesti (podán samostatně nebo v kombinaci s morfinem, kodeinem nebo dextropropoxyfenem), obsesivně-kompulzní poruchou osobnosti, posttraumatickým vyčerpáním, hypertenzí, aterosklerózou, stavem úzkosti, nervozitou, panickou a sociální fóbií, koktáním, poruchou spánku, chronickou únavou, Aizhelmerovou nemocí, abúzem alkoholu, poruchou chuti k jídlu, úbytkem hmotnosti, agorafobií ke zlepšení paměti, amnézií při odvykání kouření, abstinenčním syndromem z vysazeni · · · 4 4 *44 ft O 4 ·, 4 · « 4 4 · 4 « ·

4 4 ♦9 9 9 *· 44 44 · ««44 nikotinu, poruchou nálady a/nebo chuti k jídlu spojených s premenstruačním syndromem, depresivní náladou a/nebo chutí ' na sladké spojenou s premenstruačním syndromem, poruchou nálady, chuti k jídlu nebo poruchami, které vedou k recidivě spojené s vysazením nikotinu, poruchou cirkadiánnich rytmů, poruchou zábran osobnosti, hypochondři!, premenstruačním syndromem (PMS), poruchou luteální fáze cyklu opožděním, premenstruační dysforií,. trichotillománii, příznaky následujícími po přerušeni podávání jiných antidepresiv, periodickách agresívně-explozívních poruch, nutkavým hráčstvím, nutkavým utrácením, nutkavým sexem, zneužíváním psychotropních látek, sexuálními poruchami, schizofrenie, předčasnou ejakulaci nebo psychiatrickými příznaky zvolenými ze stresu, starostí, zlosti a ztráty citlivosti a chyběním mentální nebo psychické energie, vyznačující se tím, že zahrnuje podáni přípravku podle některého z nároků 9 až 15.
18. Způsob přípravy enterosolventni pelety s fluoxetinem, vyznačující se tím, že sestává z

a) poskytnutí jádra sestaveného z fluoxetinu a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů;

b) volitelně, nanesení oddělující vrstvy na jádro, sestávající z jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů;

c) naneseni enterosolventni vrstvy sestávající z HPMCAS a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, kde HPMCAS je nanášená jako vodný roztok nebo suspenze a nanášení se uskutečňuje v zařízeni typu fluidního lóže;

d) volitelně, nanesení krycí vrstvy.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že HPMCAS je plně nebo částečně neutralizován.

• · · • 9 · 9 9 « · * 9 9 9 9 99 9 9 9 9 >· · 9 -Sl- • 9 · · • · 99 9 99 ·· ŽO. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že HPMCAS je neutralizován na stupeň odpovídaj ící neutraliz.aci od přibližně 25 % do přibližně 100 % skupin sukcinátu. 21. Způsob podle nároku 9 nebo podle nároku 20,

vyznačující se tím, že HPMCAS je neutralizován amoniakem__________ nebo hydroxidem amonným.
22. Způsob podle některého z nároků 18 až. 21.,. ... vyznačující se tím, že jádro se připravuje nanášením fluoxetinu a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů na inertní jádro.
23. Způsob ' podle některého z nároků 18 až 22, vyznačující se tím, že se nanáší oddělující vrstva.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že oddělující vrstva obsahuje farmaceuticky přijatelný cukr.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že cukrem je sacharóza.