TWI239838B - Fluoxetine enteric pellets - Google Patents

Description

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五、發明説明（ 且提供一種優良之抗抑參 本發明係屬於醫藥科學範圍 藥腸醫藥組合物-敗西丁。 氟西汀（N-甲基-3-(對-三氣 二氟甲基苯氧基）_3_苯基丙基胺）

在美國，目則可得（氟西汀醫藥型式（呈鹽酸鹽之型式） 包括膠囊與溶液劑。氟西汀型化合物之錠劑醫藥組合物亦 涵蓋於美國專利第4,314,〇81號（第16欄，第52-55列）。最 近’已揭不一種可分散錠劑（見Ep〇 (歐洲專利局）專利申 請書公告693,281 )。氟西汀之持續釋放醫藥組合物在美國 專利第4,847,092號中有申請專利。經覆膜以遲緩吸收與分 解’以便在較長時間内提供持續作用之5—羥色胺吸收抑制 劑錠劑通常涵蓋在美國專利第4,444,778號（第6襴，第1 〇 列及下述）中。R-氟西汀醫藥組合物通常涵蓋在w〇 92/13452 (控制釋放與持續釋放-第1 9頁）與美國專利 5,3 5 6,934號（第4襴）。類似關於氟西汀之講述可在美國 專利第5，1〇4,899號中找到。 腸醫藥醫藥組合物之製備方式為能夠使該產物未經變化 地通過患者之胃部，然後當其離開胃部進入小腸時，能快 速溶解並釋放有效成份。已經長久使用此種醫藥組合物， 且習慣上，其係呈錠劑或片劑型式，其中該有效成份係在 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1239838 A7

B7 五、發明説明（ 且被包在薄膜或包封物内，該，，腸 I部）不溶，但是可溶於接近中性 該錠劑或片劑之内部， 塗膜”在酸環境内（例如 之環境内（例如小腸）。 在製備習知氟西汀腸醫藥組合物時，產生某些困難。尤 其已發現氟西#會與許多腸塗膜反應，形成緩慢或甚至不 /合性塗膜&、經觀祭其它藥物_達西汁（)，諾特 啉（膨tdptyline)，去鬱敏（desipramine)，沙特啉 (sertraiine)及巴羅西亭（par〇xetine)與腸塗膜之類似反 在g«床孑估上被認為是有競爭性的抗抑鬱劑，達西汀， 是（+)-N-甲基-3-(1-莕基氧）_2•嘧吩丙胺，且通常以其鹽酸 鹽之型式使用。達西汀之腸塗膜醫藥組合物在美國專=第 5,508,276號中有申請可以避免該化合物在胃部降解之專 利。 已經注意到，由於氟西汀之長半生期，非每曰用藥之用 藥法有效’尤其疋持績用藥。例如Burke，等人在 PsYchp^harmacol. mill.，11(3)，524 (1995 年）中報告在持續 治療時（亦即實施每日用藥8週後），每週一次給與6 〇毫克 氟西汀鹽酸鹽如同每日一次給與2 〇毫克一樣有效。 Montgomery ，等人，在 _· Arch. Psychiatry Clin· Neuroscience, 2M(4)，2 1 1 (1994年）中報告兩週用量丨2〇毫 克氟西汀對於治療再發短暫抑鬱症無效。為了減少性官能 障礙副作用，Benazzi，等人在 Pharmacopsychiatry, 27(6), 246 (1994年）中主張每一週2 0毫克氟西汀。雖然上述研究 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239838

報告使用單—或多次2〇毫 是，例如，户 ，囊以提供所需之治療，但 在南非，使用6〇亳妾士备 貪食症有效。 耽西>丁鹽酸鹽膠囊治療 由於氟西汀之長半生期， 提供較長—氣西·;丁醫藥知實際上製備可 明這些高劑量氣西汀有效，但是=雖然已經證 久所產生的局部刺激或血槳含由於用樂後不 ,. m 水〇夏増生，會引起副作用，例 如心心。因此，現在已知會減 西厅（例如，60-12〇毫克）醫量氟 ^ 克）醫头組合物其有臨床優點，亦 —次用量’此種醫藥組合物不止方便有效，而且 副作用較少。 且 以提供經由上述建議 而且不會使不想要之 因此，較佳具有一種醫藥組合物可 之持續治療法所需之方便單一劑量， 副作用增加。 本發明係經由為了解決述與其它問題之努力所創造，且 提供優良之氟西汀腸醫藥組合物。 本發明提供-種腸氟西汁片，其含有a)由氟西汁 多種醫藥上可接受之賦形劑所組成之核心；b)視需要選用 4刀離層，c)含有醋酸羥丙基曱基纖維素琥珀酸酯 (HPMCAS)與醫藥上可接受之賦形劑之腸層；d)視需 用之潤飾層。 、 本發明亦提供一種製造腸氟西汀片之方法，此方法包括 a)提供一種由氟西汀與一或多種醫藥上可接受之賦形劑所 組成之核心；b)视需要塗敷含有一或多種醫藥上可接受之 -6 -

1239838 A7 __B7 五、發明說明（4 ) 賦形劑之分離層至該核心；c)塗敷含有HPMC AS與一或多 種醫藥上可接受之賦形劑之腸層，其中該HPMCAS係以 # $液或懸浮液型式塗敷，且該塗敷過程係在流化床型之 裝置中進行；d)視需要塗敷潤飾層。 本發明文件從頭到尾，所有百分，比率，比例及諸如此 類’除非另有說明，皆以重量單位表示。該腸產物之比例 表不適用於移除水份（許多成份溶解或分散於其中）後呈乾 型之產物。 本發明涵蓋含有氟西汀（較佳呈鹽酸鹽型式）之醫藥組合 物’然而，如熟練技工所知，可以使用其它鹽型式或游離 ®驗型式以獲得本發明所提供之相同有益之效果。而且， 氟西汀媒合物或其鹽，以及游離態鹼，鹽，及/或個別氟 西汀異構物（亦即R_氟西汀與s-氟西汀）之媒合物均涵蓋在 本發明（見’例如，Roberts〇n，等人，丄Chem·· Μ, 1412 (1988年））中。除非另有指定，雖然，本說明文從頭 到尾，這名詞，，氟西汀”係涵蓋全部此種型式。然而，氟西 /丁鹽紅鹽顯示是本發明最佳具體實例。 —當使用在本說明文日t ’該名詞”糖”係指非還原糖之糖。 還原糖是一種可還原非林（Fehling,s)或貝耐狄克德 (BenediCfS)或托倫（Tollens’）試劑之糖類。所有單醣皆如 多數雙醣(除了薦糖例如卜樣’是還原糖。一種經常使用 來作為結合劑或填充劑之普通糖為乳糖。此種賦形劑尤並 可用於錠劑，因為其壓縮良好，係稀釋劑與結合劑，且價 廉。然而，它是-種還原劑，頃發現於室溫下與在加速之 本紙張尺度適财_ &準規格(21GX297；^· 1239838 A7 B7

安定條件（高溫）下，超過時間時，氟西汀會與乳糖反應。 因此，對本發明而言，重要的是使含有氟西汀之醫藥組合 物避免乳糖與其它還原糖。如下述，蔗糖是較佳之糖。 該片劑之各種組份與層，及添加不同成份以形成氟西汀 片之方法一起如下述個別討論。 該氟西、;丁片之較佳核心係經由塗敷含氟西汀層至惰性核 心所製成。此種惰生核心習慣上使用在醫藥科學中，且在 所有工業國家中皆很容易購得。最佳核心係自澱粉與蔗糖 製成’供使用於甜食以及醫藥製造者。然而，可以使用任 何醫藥上可接受之賦形劑之核心，其包括，例如，微晶狀 纖維素，植物樹膠，蠟，及諸如此類。就該片劑之氟西汀 與其它賦形劑而言，與就最後會消化該片劑之患者而言， 該惰性核心之主要特徵具惰性。 該核心之大小當然取決於欲製造之片劑所欲大小。通 常’片劑可以小如0· 1毫米，或大如2亳米。為了提供所欲 較佳直徑大小為約0.5至約1 · 5毫米之最終片劑，較佳核心 約0.3至約0.8毫米。 為了改進欲添加之各種塗層之均勻性，與最終產物之均 質性’通常較佳之核心具有相當有粒子大小分佈。例如， 可明確說明該核心之粒子大小範圍為例如，1 8至2 〇美國 篩目，20至25美國篩目，25至30美國篩目，或30至35 美國篩目，以獲得各種絕對大小之可接受大小分佈。 欲使用之核心量明顯取決於添加層之重量與厚度；通 常，該核心佔該產物之約1 0至約70%。該核心之填充量更 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1239838

較為該產物之約1 5至約45%。 &開始使用惰性核心製造片劑時，通常，將氟西汀塗覆 於核心上以產生該產物之約1 〇至約25%之最終藥物濃度。 田然，該氟西汀量取決於該藥物所欲劑量，與用藥者所欲 之片劑量。該氟西汀之劑量為20-1 〇〇毫克（基本當量），更 佳為80-90耄克，該丸劑之常用量為方便維持在明膠膠囊 内之量。明膠膠囊之容積與所欲劑量之比較使藥劑師決定 氟西汀在本產物中之濃度為約15%至約25%。 必需相當注意氟西汀之粒子大小。該化合物可沉澱在似 針狀足晶體（其可以相當大）中。很困難以大的似針狀型式 氟西〉丁塗覆核心，在本產物與方法中使用前，最好先研磨 或使氟西汀粒子大小減至低於約5 〇微米。 以氟西汀塗覆該核心之方便方法為”粉末塗佈，，法，其中 以黏性液體或結合劑弄濕核心，氟西汀係以粉末型式添 加’然後使該混合物乾燥。此種方法通常係以工業配藥學 之操作方式進行，且適合之設備。

事實上，在本發明方法之一些步驟中使有此種設備， 且’因此’將在本文中詳細討論。以歷史觀點來看，本方 法係以類似在糖塗佈法所使用之習用塗佈盤中進行。雖然 可以使用此種方法以製備片劑，但是此種設備具有極差效 率之氣流與乾燥容量，其會限制塗敷速率，且 加工時間以減少集結作用。 X 另外，本發明產物可以在流化床設備（使用旋轉處理 機），或在旋轉台設備，例如，Freund CF-成粒器（愛荷華

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州 ’ Marion，Vector 公司、由制 a 、、 汽如占甘、、s Ί)中製成。琢旋轉台設備一般由圓 ㈣：、、戚邵疋—個可旋轉台。欲被塗膜之粒子物料之 運動由該圓筒之較壁與其旋轉底部間之物料摩捧產生 以應用溫熱空氣乾燥該物料，且可以噴漢液 速率二 上Λ然後’如同在流化床之情況，平衡乾燥 田人塗放粕末塗層時’就本情況而言，使該片劑物料唯 持黏態，錢持續性或間歇性添加該粉劑至該黏態片劑物 料（就本情況言，即氟西汁），使其附著至該黏性片劑上。 ^全部氟西汀已塗敷完畢時，停止喷灑，且使該物料在氣 机中乾燥。也適合（或方便）添加一些惰性粉劑至該氟西 汀0 、、可以添加額外固體至該氟西汀層。若有需要幫助流動， 減少靜電，幫助大量積聚並形成平滑表面，可以添加這些 固體以幫助該塗佈法。可以使用惰性物質（例如滑石，高 嶺土，及二氧化鈦），潤滑劑（例如硬脂酸鎂），微細緻二 虱化矽，交鏈聚乙晞吡咯烷酮，及非還原糖（例如，蔗 糖）。此種物質之用量為該產物之約1 %之1 〇分之幾，至高 為該產物之約20%。此種固體應該具有低於5 〇微米之微細 粒子大小，以產生平滑表面。 、’’二由貧)麗醫藥賦形劑使該氟西、;丁附著至核心（該賦形劑 呈濕態時具膠黏性與附著性），然後經乾燥成為強黏附性 膜。醫藥科學家知道並慣用許多此種物質，其中大部份是 聚合物。較佳之此種聚合物包括羥丙基甲基纖維素，羥丙 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) ----^

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1239838 五、發明説明（8 基纖維素及聚乙烯基吡咯酮。額外的此種物質包括，例 如，甲基纖維素，羧甲基纖維素，金合歡與明膠。該附著 性賦形劑之用量為該產物之約4 %至約12%，且大部份係 取決於欲附著至該核心之氟西汀用量。 ” 、亦可以經由噴灑漿體（其含有氟西汀懸浮在該氟西汀層 之賦形劑落液中，落解或懸浮在足量水中以使該漿體可噴 灑），使氟西汀積聚在核心上。此種漿體可以經由適於研 磨懸浮液之機器研磨，以減少氟西汀粒子大小。以懸浮液 型式所進行之研磨較佳，因為其可避免如在研磨乾粉末藥 物時產生之塵屑與污染問題。塗敷此種懸浮液之較佳方法 為使用傳統醫藥流化床塗佈裝置，例如Wurster管柱，其 單純地由具有可透氣底部與接近該底部上端之向上嘴灑噴 嘴或包裝在該產物物料上之向下噴灑噴嘴之垂直管柱所組 成。將欲塗膜之粒子裝在該管柱内，抽取足量水經過管柱 <底部以使粒子物料懸浮，然後將欲塗敷之液體噴灑在該 物料上。當積聚塗層時，使該流化空氣之溫度與噴灑速率 平衡以維持該片劑或錠劑物料之所欲濕度與黏度。 另一方面，該核心可含有氟西汀已滲入其中之整體粒 子。可以經由廣泛使用在醫藥科學（尤其在製備壓縮錠劑 所需之顆粒物質時）中之粒化技術製備此種核心。雖然， 就堡纟偈技術製法而3 ’該核心之粒子大小太小，但是該核 心可以經由下述方法製成：將該氟西汀混合入醫藥賦形劑 之物料内，以水或溶劑弄濕該物料，經乾燥，然後將該物 料粉碎成如前述該惰性核心相同大小之已篩過粒子。此粉 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

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線 1239838 A7 B7 五、發明説明（ 碎法可經由擠壓法與marumerization完成。 亦可以經由下述方法製成該片劑之核心：使氟西、;丁與習 用醫藥成份混合以獲得所欲濃度，然後經由習用程序或經 由R.E. Sparks，等人，在美國專利5,019,302與5,1〇〇, 592所 描述之方法（這些專利併於本文供參考），使該混合物形成 所欲大小之核心。 雖然該含氟西汀之核心與腸層間之分離層並非必要，但 疋’該分離層是該醫藥組合物之一項較佳特徵。若有需 要’該分離層之功用係提供該腸層之塗敷所需之平滑基 部’延長該片劑之抗酸條件性，且經由抑制該藥物與腸層 中之腸聚合物間之相互作用而改進其安定性。 該分離層之平滑功用純粹係自動性，其目的為改良該腸 層之涵蓋範圍，且避免由核心上之隆起塊與凹凸不平造成 該腸層中之薄點。因此，所製成之核心愈平滑且沒有凹凸 不，分離層所需之物質愈少，且當該氟西汀具有極微細粒 子大小，及該核心儘可能變成接近真正的圖形時，對於該 分離層之平滑特性之需要可以完全避免。 頃發現，當添加醫藥上可接受之非還原糖至該分離層 時’該片劑之抗酸條件性明顯並意外地大增。因此，此種 糖可以王粉劑混合物型式， 份之型式包含在塗敷至該核 可減少獲得特定程度之抗酸 可大大地減少本調製產物之 少物質費用與加工時間，且 或溶解成為該噴灑液體之一部 心之分離層内。含糖之分離層 性所需之腸聚合物用量。因此 費用。使用較少腸聚合物可減 亦減少與氟西汀反應的聚合物 -12-

1239838 A7 _ B7 五、發明説明（1〇 ) 用量。任一種核心/腸層相互反應之抑制作用係自動性。 該分離層可以物理性避免該核心與腸層中之組份直接互相 接觸。在某些情況下，該分離層亦可作為擴散屏障以移動 /谷鮮在產物水份中之核心或腸層。該分離層亦可以經由以 藥劑（例如，二氧化鈦，氧化鐵及諸如此類）使其不透明 化，作為光屏障。 通常，該分離層由黏附性或聚合材料，與構成填料之微 細缴粉末狀固體賦形劑組成。當在該分離層中使用糖時， 其係以水溶液型式敷用，且構成該黏附性材料（其使分離 層黏在一起）之一部份或全部。除了或取代該糖外，亦可 以使用聚合材料在該分離層中。例如，可以少量使用經丙 基甲基纖維素，聚乙婦基吡咯酮，羥丙基纖維素及諸如此 類以增加該分離層之黏附性與内聚力。 更佳使用填料賦形劑在分離層中，以增加該層之平滑性 與堅固性。物質如微細緻粉末狀滑石，二氧化矽及諸如此 類被一般公認為醫藥賦形劑，且在這種情況下，可方便地 添加以填塞且使分離層平滑。 通常’當完全使用糖時，糖在該分離層中之用量為該產 物疋約2 %至約1 〇% ’且該聚合或其它黏性材料之用量為 〇· 1至約5 %。填料（例如滑石）之用量佔最終產物重量之約 5至約15%。 可以經由噴灑該糖或聚合材料水溶液，塗敷分離層，然 後如製備氟西、/丁層時所述撒粉在填料中。若該填料以懸浮 液型式徹底分散在糖及/或聚合材料之水溶液中，然後使

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1239838 A7 B7 五、發明説明（11 ) 用如上述在製備具有氟西汀層之核心時所用之設備將該懸 浮液喷灑在核心上，並且乾燥，則可改良該分離層之平滑 性與均勻性。 該腸層含有如前述經選擇能夠與氟西汀相容之腸聚合 物，該聚合物必需是一種每單位重量或重覆單位之該聚合 物予具少量羧酸基團者。較佳之腸聚合物為醋酸羥丙基甲 基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS )，將該產物定義為含有不低 於4 %且不高於28%琥珀醯基團（其為該化合物中唯一之自 由態致酸基）。見 Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients 1991，第 1216-21 頁，Standard 第 19026 號。 HPMCAS可以以品名AQ0AT得自曰本，東京之Shin-Etsu 化學股份有限公司。其可以以兩種粒子大小級與三種分子 量範圍得到。在本實例中使用數量平均分子量為93，000之 L級，但是也可以使用其它級。 可以如水性懸浮液，水性或有機溶劑溶液，或粉劑型式 之塗料塗敷腸聚合物。由於溶劑之費用與處理溶劑蒸汽或 回收已蒸發溶劑之困難性，以有機溶劑進行塗敷在目前全 然不被醫藥工業界所讚同。因此，在本文中並沒有有關以 有機溶劑進行該膠層之塗敷之詳細討論，但是醫藥科學家 明瞭若環境許可，則此種塗敷完全可能。 亦可以根據Shin-Etsu化學股份有限公司（Obara，等人， 華盛頓州，西雅圖，1996年，10月27-31曰，Poster PT6115，AAPS Annual Meeting)所描述之方法塗敷該腸聚 合物。當以粉劑型式塗敷腸聚合物時，該腸聚合物以固態 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1239838 A7 B?

五、發明説明（ 直接添加至該錠劑或片劑中，同味 u f將％塑劑噴灑在錠劑或 片劑上。然後經由固化，使固體胳 _ % U把~权子之沉積物轉化成薄 月吴。以少量水噴灑該塗膜錠劑戋对 ^ ^ J 4片劑，然後使錠劑或片劑 加熱一小段時間以完成固化程床。 产 可以使用如前述製備具 有氟西汀層之核心所用之同型垮供 U 土卩又備進行腸塗層塗敷之方 法。 當該腸聚合物以水性懸浮液塗敷時，經常會有不能獲得 均勾’黏附性之困難。因此，最佳係獲得微細粒子級或在 塗敷可將聚合物粒子研磨成極小大小。有可能例如在空氣 衝擊研磨機内研磨該乾燥聚合物，或製備該懸浮液，並研 磨呈漿體型式之聚合物。-般較佳為漿體研磨法，尤其因 為亦可以使用此種方法以同樣步驟研磨該腸層之填料部 份。較佳減少該腸聚合物之平均粒子大小為約丨微米至約5 微米，最佳不大於3微米。 當該腸聚合物以懸浮液型式塗敷時，重要的是確保該懸 浮液保持均句，與有助於該聚合物之集結作用不致發生之 仏件此種預防法包法使該懸浮液維持在適度揽掉條件 中。但是不致激烈攪拌至產生泡沫之程度，且確保該懸浮 液在17貧1^體内之滿流内’或在，例如，超大導管内，不备 靜止不動。通常若該懸浮液變的太溫熱，則呈懸浮液型式 t聚合物會集結，且就個別情況而言，臨界溫度可以如％ C 一樣低。在常用流化床型設備中，由於嘴灑嘴嘴與導管 係曝露於熱空氣中，必需確定使該懸浮液能活潑地通過該 設備以冷卻該導管與噴嘴。尤其當使用HPMCAS時，較佳 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱) --—— -— 1239838

五、發明説明（ 13 在:敷w ’使懸浮液冷卻至低於2〇°CT，在開始抽取懸浮 τ^ 先抽取—些冷水以冷卻該導管與噴嘴，且較佳使用 率許可之小直徑之供應導管，如此才能夠使 忒于硬在導管中快速移動。 ’若有可能，本發明較佳使用呈水溶液型式之腸 :二:尤HPMCAS之情況而言，可以經由較佳使用氨中和該 ”孩聚合物進行溶解作用。可以只經由添加氨(較 取：Γ乳:匕銨水溶液)至該聚合物在水中之懸浮液内使該 ::f仃中和作用；於0約5.7-5·9下’完全中和作用 二：4合物完全溶解 '經由添加低於等效量之氨使該聚 j局邵中和’亦可以獲得良好結果。在此種情況下，未 =和之聚合物維持懸浮型式’懸浮在已中和之聚合物溶 如前述，當欲使用此種方法時，明顯重要的是控制 铷：二物之粒子大小。使用中性化聚合物比使用懸浮聚合 物更谷易提供平滑、黏附性腸層’且局部中性化聚合物之 以提供中等程度之平滑性與内聚力。尤其當塗敷腸 :在平滑的分離層上時’可以自局部中性化腸聚 優艮之結果。 :和作用之程度可以有廣範圍的不同，而不會對結果或 扭作之簡易性有不良影響。例如，在本發明令，較佳以約 25%至約画中和作用進行操作H較佳條件為約 45%至約腦中和作用。且另—項較佳條件為約㈣至約 1()丨中和作用方式為約2作至約⑽被 中和。然而’頃發現經乾燥後，使所形成產物中之腸聚合 •16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2^><297公"^ 1239838 A7 ___ B7 五、發明説明（14 ) 物中和至比塗敷時還低之程度。當塗敷中性化或局部中性 化HPMCAS時，該最終產物中之HPMCAS約0%至25%被中 和，更佳為約0 %至約1 5%被中和。 大多數腸層需要添加增塑劑以獲得良好結果。就 HPMCAS之情況而言’較佳增塑劑為檸檬酸三乙酯，在水 性懸浮液塗敷時，其使用量為至高於1 5%-30%。當使用中 性化HPMCAS時’可能需要較低含量增塑劑，或不需要增 塑劑。 亦通常使用少量成份，例如防沫劑，當聚合物呈懸浮型 式時之懸浮劑，及有助於平滑該薄膜之表面活化劑。例 如，矽酮防沃劑，表面活化劑（例如聚山梨酸酯8 〇，月桂 基硫故鋼及i者如此類）及懸洋劑（例如，幾基甲基纖維素， 植物膠及諸如此類）之一般使用量為該產物之至高1 %。 通常’膠層裝有粉末狀賦形劑（例如滑石，單硬脂酸甘 油酉旨或水合一氧化♦)可積聚該層之厚度，強化該層，減 少靜電’且減少粒子黏合。可以添加數量佔最終產物約 1 %至約10%之此種固體至該腸聚合混物中，而膠聚合物 本身之數量通常約5%至約25%，更佳為約1〇%至約20〇/〇。 根據前述相同之通用程序。使用流化床型設備，同時灌 腸聚合物溶液或懸浮液，進行該腸層對片劑之塗敷，然後 經脈熱2氣乾燥。乾燥空氣之溫度，與循環片劑物料之溫 度應該保持在由該腸聚合物製造者所建議之範圍内。 雖然就每-種情況而了，該腸層上面並不需要潤飾層， 但是其通常可改進該產物外表之優美，及其處理性，貯藏 -17-

1239838 五、發明説明（15 性與機械可加工性，且亦 力J徒供其它優點。最簡便之渡 層純粹係少量（約低於”鲁起〜 取間便之潤飾 化矽，其早純地撒粉在片 虱 去|/从 “ 戶,J <表面。另一種簡單的潤飾層 為少量（約1 %)蠟，例如使蜷 π曰 ♦款挺化在片劑之循環物料上 以進一步平滑該片劑 增加表面之疏水性。 ^’防止片劑黏在—起’且 更複雜之潤飾層可構成各成份最終噴灑層。例如，可以 塗敷約2%至兩至約1()%數量之薄層聚合材料，例如，# 丙基甲基纖維素，聚乙“錢酮。該聚合材料亦可^ 遮光劑，膨脹劑（例如滑石）， 铋一念W 4 t色物貝（尤其晦暗微細 者色‘例如，紅色或黃色氧化鐵）之懸浮液。此種声 可快心解在胃邵内，留下腸層以保護氟西汀，而且： 供醫藥優良之附加測定法，與保護該產物免於機械疋 欲塗敷至本發明產物之潤部層本質上屬於醫藥科學上，雨 用相同型’其可平滑’封合且使腸產物著色，且可以= 常用方法調製並塗敷。 j 、下述實：係說明在本發明之概念内多種不同腸顆粒之製 法。下述貫例係計劃進一步使諸者明瞭本發明之腸片並 製法，醫藥科學家將清楚在本發明之概念内，有額外之辯 兴’且其製法係在該科學家勝任之能力範圍内。 就各實例而言，首先提供各物質之明細表，其換+、 以製備該腸顆粒之單一單位劑量之各成份使用量表示、 據各物質之明細表，描述本方法，提供在製造之各^ 所使用之設備與分批大小。 階段中 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1239838 A7 B7 五、發明説明（16 ) 實例1 9 0毫克氟西汀基劑/膠囊 物質明細表 核心 蔑糖-完全殿粉（starch nonpareils)，30-35 篩 134.15 毫克 a 氟西汀層 氟西汀 100.58毫克 蔗糖 25.72毫克 羥丙基甲基纖維素 12.89毫克 分離層 羥丙基甲基纖維素 9.45毫克 蔗糖 28.24毫克 滑石，500篩目 50.21毫克 腸層 HPMCAS-LF 65.66毫克 擰檬酸三乙酯 13.14毫克 滑石，500篩目 19.66毫克 潤飾層 著色混合物白色（HPMC +二氧化鈦） 43.02毫克 HPMC 10.78毫克 滑石 微量 513.50毫克 經由使氟西汁鹽酸鹽25%w/w懸浮在 由6.4%蔗糖與 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1239838 A7 _ B7 五、發明説明（17 ) 3.2%w/w #i丙基甲基纖維素（HPMC )所組成之結合劑溶液 中’以積聚氟西汀層。然後使所形成懸浮液通過Coball Mill (瑞士，Rheinfelden，Fryma Mashinen AG) MS-12 型 以減少該散裝藥物之粒子大小。將已研磨懸浮液塗敷至在 配備有Wurster管柱之流化床乾燥器中之1.5公斤蔗糖殿粉 non-pareils。當完全塗敷所欲量之氟西汀鹽酸鹽懸浮液 時，使氟西汀核心片劑在該流化床乾燥器中完全乾燥。 然後塗敷呈水性懸浮液之分離層（其包含滑石12%w/w， 蔑糖6.75%w/w及經丙基甲基纖維素2.25%w/w)至該氟西、;丁 核心片劑。一旦完全塗敷所欲量之懸浮液時，使該片劑在 流化床乾燥器中完全乾燥。 經由添加〇·47%w/w氫氧化铵使由醋酸經丙基甲基纖維素 琥轴酉旨LF型6%w/w，滑石1.8%w/w，棒樣酸三乙酉旨 1.2%w/w組成之腸塗層水性懸浮液完全中和。塗敷此種腸 塗層懸浮液至該氟西汀分離層覆膜之片劑。一旦完全塗敷 所欲量腸塗層懸浮液時，使片劑在流化床乾燥器中完全乾 燥，然後添加少量滑石以減少靜電。 然後塗敷由著色混合物白（其包含二氧化鈦與羥丙基甲 基纖維素）8%w/w與羥丙基甲基纖維素2%w/w組成之潤飾 層。一旦完全塗敷所欲量之著色塗層懸浮液時，使該片劑 在流化床乾燥器中完全乾燥，然後添加少量滑石以減少靜 電。評估所形成片劑所需之氟西汀含量，然後裝入膠囊 内’以提供9 0毫克氟西汀基劑。 實例2 -20-

1239838 A7 B7 五、發明説明（18 ) 9 0毫克氟西汀基劑/膠囊 物質明細表 核心 蔑糖-完全殿粉（starch nonpareils)，30-35 篩 134.19毫克 a 氟西汀層 氟西丁鹽酸鹽 100.62毫克 蔗糖 25.77毫克 羥丙基甲基纖維素 12.89毫克 分離層 羥丙基甲基纖維素 6.12毫克 蔗糖 18.27毫克 滑石，500篩目 32.49毫克 腸層 HPMCAS-LF 74.89毫克 擰檬酸三乙酯 14.96毫克 滑石，500篩目 21.77毫克 潤1丰層 著色混合物白（HPMC +二氧化鈦） 43.02毫克 HPMC 10.78毫克 滑石 微量 493.65毫克 大致上根據實例1中所使用之方法製成該產物 0 實例3 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1239838

A7 B7 五、發明説明（19 ) 9 0毫克氟西汀基劑/膠囊 物質明細表 核心 蔑糖-完全殿粉（starch nonpareils)，30-35 篩 121.01毫克 a 氟西汀層 氟西汀鹽酸鹽 100.60毫克 蔗糖 25.75毫克 羥丙基甲基纖維素 12.85毫克 分離層 羥丙基甲基纖維素 9.48毫克 蔗糖 28.38毫克 滑石，500篩目 50.45毫克 腸層 HPMCAS-LF 66.78毫克 檸檬酸三乙酯 13.36毫克 滑石，500篩目 20.01毫克 潤飾層 著色混合物白（HPMC +二氧化鈦） 44.30毫克 HPMC 11.09毫克 滑石 微量 504.06毫克 除了按比例增加並以2 5公斤蔗糖完全澱粉η on-pareils 開 始外，大致根據實例1中所使用之方法製成該產物。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1239838 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 更概括地說，本發明係提供一種如下述之醫藥組合物： 9 0毫克氟西汀基劑/膠囊 物質明細表 核心 薦糖-完全殿粉(starch nonpareils)，30-35 篩目 100-150 毫克 氟西汀層 氟西汀鹽酸鹽 100.5-100.8 毫克 蔗糖 20-30毫克 羥丙基甲基纖維素 10-15毫克 分離層 羥丙基甲基纖維素 4-12毫克 蔗糖 15-35毫克 滑石，500篩目 25-60毫克 腸層 HPMCAS-LF 60-90毫克 擰檬酸三乙酯 10-20毫克 滑石，500篩目 15-25毫克 潤飾層 著色混合物白（HPMC +二氧化鈦） 35-55毫克 HPMC 5-15毫克 滑石 微量 根據上述實例製成片劑，且以醫藥科學界常用之方式徹 底試驗裝有各批此種片劑之明膠膠囊，安定性試驗之結果 顯示該片劑與膠囊具有足夠之貯藏安定性， 以便以習用醫 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1239838 A7 ^____B7 五、發明説明（21 ) 藥方式分配，上市並使用。 試驗進一步顯示該片劑與膠囊可通過在該胃部之一般條 件下’有關腸保護之習用試驗。亦顯示，該片劑當曝露至 小膠之一般條件時，可快速釋放可接受之氟西汀裝填量。 因此，本發明已證明能夠解決先前在調製其它氟西汀片時 所遭遇之困難。 可以使用本發明醫藥組合物以治療患有下述疾病之患 者：抑鬱症（包括主要抑鬱症（單一事件，再發生，憂费病 的），非常型’心境惡劣，次徵候狀，激昂性，遲純性， 與癌症有關之病，糖尿病，或心肌梗塞後，退化的，兩極 障礙’精神病的抑豢症’内生性，及反應性），強迫觀念 及行為之病症，或貪食症。此外，可以使用該醫藥組合物 (單獨提供或與嗎啡’可待因，或右旋丙氧基苯組合使用） 以治療患有下述疼痛症之患者：強迫觀念及行為之人格紊 亂，外傷後之抑壓病，高血壓，動脈硬化，焦慮症，神經 性厭食，恐懼，社會恐懼症，口吃，睡眠障礙，慢性疲 勞’阿耳滋海默氏病（Alzheimer’s disease )，酒精溢用症， 食慾障礙，體重減輕，空室恐佈症，改進記憶，健忘症， 戒煙，尼古丁脫癮徵候群，與經徵候群有關之心情及/或 食慾紊亂，與經前徵候群有關之抑鬱之心情及/或省糖 症，與尼古丁脫癌有關之抑鬱之心慾紊亂，或造成累犯之 紊亂，廿四小時節奏障礙，不明確的人格障礙，臆想症， 經前之徵候群（PMS )，晚期黃體相焦慮症，經前之焦慮 症，拔毛症，中斷其它抗抑鬱藥後之症狀，積極性/間歇 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 22 1239838 五、發明説明（ 性爆發式礙，強迫性嗜賭，強迫性花錢，強迫性性交， 神、’·二f生有效物質使用障礙，性行為障礙，神經分裂症，早 熱射精’或選自抑厭’擔心，生t，拒絕敏感性，及缺乏 心智或身體能力之神經病學的症狀。 广雖A ’ S然谷易療解，可以由醫生決定實際上欲投予之 氟西/丁用I ’但是根據所有相關之情況(其包括欲治療之 病況心者之性別，體重，年齡，及其它身體特徵，對於 上=h况所王張之终多較佳攝生法包括使用⑹至1 Μ毫克 劑量之氟西汀。例如’通常，患者以每天20毫克開始治療 約2個月，然後改為例如，每星期一次，6〇_12〇毫克（尤佳 9一0愛克)之接續性用藥。同樣，就治療，例如，貪食症而 言，患古者可開始以每天6Q毫克用藥，然後維持於每星期 90-120 :克。本發明醫藥組合物可以使醫生開藥方，由藥 藥’然後在，之初滴定時(例如，每天從毫克 曰母天60或90¾克，或從6〇毫克減至2 期改為用量攝生法，例如 見）A在後 ^ ^ ^ - 仗初療法至持增性療法，該患 者可獲满以不同劑量使用之單一醫藥組合物。 除了上述只含有氟西#作為有效成份之膠囊外，尤立呈 鹽敗鹽型式之氟西汁可以與在歐洲專利； 所述之心得東（P1w)_起裝成組合物產物此 成份通常係以約60-120臺彡^ β二有> —之量存在。毛克…鹽酸鹽與1至⑼毫克 本紙張尺度適财_家辟 25

Claims (1)

1. I2398l8_24 i號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年4月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   1· 一種氟西汀腸片’其含有a)由氟西汀與一或多種醫藥 上可接受之賦形劑組成之核心；b)視需要選用之分離 層；C)含有羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯 (HPMCAS)與一或多種醫藥上可接受之赋形劑之腸 層；及d )視需要選用之潤飾層。 2. 根據申凊專利範圍第1項之腸片，其中含有分離層。 3. 根據申請專利範圍第2項之腸片，其中該分離層含有醫 藥上可接之糖。 4·根據申請專利範圍第3項之腸片，其中該糖是蔗糖。 5·根據申請專利範圍第1項之腸片，其中該氟西汀之平均 粒子大小約5 0微米或更小。 6.根據申請專利範圍第丨項之腸片，其中該核心含有氟西 汁層積在其上之惰性核心，另外尚含有醫藥上可接受 之賦形劑。 7·根據申請專利範圍第1項之腸片.，其中該HPMCAS經局 部中和至0 %至約15%琥珀酸根被中和之程度。 8·根據申請專利範圍第7項之腸片，其中該HPMCAS經氨 中和。 9· 一種用於治療患有下列症狀之患者之醫藥組合物，該 症狀包括抑鬱症，強迫觀念與行為症，貪食症，疼痛 (其可單獨投藥或與嗎啡，可待因，或右旋丙氧基苯一 起使用），強迫觀念與行為之人格病，創傷後之抑壓 病，高血壓，動脈硬化，焦慮症，神經性壓食，恐 懼，社會恐懼症，口吃，睡眠障礙，慢性疲勞，阿滋 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239838 as B8 C8 ___D8 六、申請專利範圍 海默氏病（Alzheimer’s disease)，酒精上癌症，食慾障 礙，體重減輕，空室恐佈症，改進記憶，健忘症、戒 煙，尼古丁脫癮徵候群，與經前徵候群有關之心情及/ 或食慾紊亂，與經前徵候群有關之抑鬱之心情及/或嗜 糖症’與尼古丁脫癮有關之心情紊亂，食慾紊亂，或 造成累犯之紊亂，廿四小時節奏障礙，不明確的人格 障礙，臆想症，經前之徵候群（PMS )，晚期黃體相焦 慮症，經前焦慮症，拔毛症，中斷其它抗抑鬱藥後之 症狀’積極性/間歇性爆發式障礙，強迫性嗜賭，強迫 性花錢’強迫性性交，精神活化物質使用病變，性行 為障礙，神經分裂症，提早射精，或選自抑鬱，擔 心，生氣，拒絕敏感性，及缺乏心智或身體能力之神 經病學，其含有許多根據申請專利範圍第1-8項中任一 項之氟西汀腸片。 10·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其含有20400 毫克氟西汀（鹼同等物）。 11·根據申请專利範圍第9項之醫藥組合物，其含有8〇_9〇 毫克氟西汀（鹼同等物）。 12·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其含有9 〇毫克 氟西汀（驗同等物）。 13.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該氟西汀 係以氟西汀鹽酸鹽型式存在。 14·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其尚含有心得 東（pindolol) 〇 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1239838 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 15.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其含有下述物 質·· 核心 蔗糖-完全澱粉(starch nonpariels)， 30-35篩目 100-150 毫克 氟西汀層 氟西汀鹽酸鹽 100.5-100.8 毫克 蔗糖 20-30毫克 羥丙基甲基纖維素（HPMC) 10-15毫克 分離層 羥丙基甲基纖維素 4-12毫克 蔗糖 15-35毫克 滑石，500篩目 25-60毫克 腸層 HPMCAS-LF 60-90毫克 擰檬酸三乙酯 10-20毫克 滑石，500篩目 15-25毫克 潤飾層 著色混合物白色（HPMC +二氧化鈦） 35-55毫克 HPMC 5-15毫克 滑石 微量 16· —種明膠膠囊，其含有根據申請專利範圍第9項之醫藥 組合物。 17.根據申請專利範圍第9-15項中任一項之醫藥組合物， -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

   其係用於治療患有抑鬱症，強迫觀念與行為症，貪食 症’疼痛（其可單獨投藥或與嗎啡，可待因，或右旋丙 氧基苯一起使用），強迫觀念與行為之人格病，創傷後 之抑壓病，高血壓，動脈硬化，焦慮症，神經性壓 食，恐懼，社會恐懼症，口吃，睡眠障礙，慢性疲 勞’阿滋海默氏病（Alzheimer’s disease)，酒精上瘊 症，食慾障礙，體重減輕，空室恐佈症，改進記憶， 健忘症5戒煙’尼古丁脫癌徵候群’與經前徵候群有 關之心情及/或食慾紊亂，與經前徵候群有關之抑營之 心情及/或嗜糖症，與尼古丁脫癮有關之心情紊亂，食 慾紊亂，或造成累犯之紊亂，廿四小時節奏障礙，不 明確的人格障礙，臆想症，經前之徵候群（PMs )，晚 期黃體相焦慮症，經前焦慮症，拔毛症，中斷其它抗 抑鬱藥後之症狀，積極性/間歇性爆發式障礙，強追性 嗜賭，強迫性花錢，強迫性性交，精神活化物質使用 病變，性行為障礙，神經分裂症，提早射精，或選自 抑鬱，擔心，生氣，拒絕敏感性，及缺乏心智或身體 能力之神經病學之症狀之患者。 队根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物，其中患者接 受治療並無12惡心更嚴重情事。 19·—種製備氟西汀腸片之方法，其包括a)提供由氟西汀 與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組成之核心；b)視 需要，塗敷含有一或多種醫藥上可接受之賦形劑之分 離層至該核心；c)塗敷含有羥丙基甲基纖維素乙酸酯 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A BCD 1239838 六、申請專利範圍 琥讀酸酯（HPMCAS)與一或多種醫藥上可接受之賦形 劑之腸層，其中該HPMCAS係以水溶液或懸浮液型式 塗敷’且該塗敷法係在流化床型之裝置中進行；d)視 需要，塗敷潤飾層。 20.根據申請專利範圍第1 9項之方法，其中該HPMCAS經 完全或局部中和。 21·根據申請專利範圍第2 〇項之方法，其中該HPMCAS經 中和至約25%至約1〇〇%該琥珀酸根被中和之程度。 22. 根據申請專利範圍第2 〇或2 1項中任一項之方法，其中 該HPMCAS經氨或氫氧化銨中和。 23. 根據申請專利範圍第1 9項之方法，其中該核心之製法 係塗敷氟西汀與一或多種醫藥上可接受之賦形劑至惰 性核心。 24·根據申請專利範圍第1 9項之方法，其中係塗敷該分離 層。 25·根據申請專利範圍第2 4項之方法，其中該分離層含有 醫藥上可接受之糖。 26.根據申請專利範圍第2 5項之方法，其中該糖是蔗糖。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)