KR19980086622A

KR19980086622A - 플루옥세틴 장용성 펠렛

Info

Publication number: KR19980086622A
Application number: KR1019980014014A
Authority: KR
Inventors: 닐 로버트 앤더슨; 로저 개릭 해리슨; 다니엘 프레드릭 린치; 피터 로이드 오렌
Original assignee: 피터 지. 스트링거; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1997-05-29
Filing date: 1998-04-20
Publication date: 1998-12-05
Also published as: TR199800937A3; HK1034902A1; DK176776B1; NO982197L; GB2325623B; AR011728A1; ES2161574B1; TWI239838B; TR199800937A2; SV1998000052A; PT102152B; SG72805A1; GR980100188A; GB2325623A; US5910319A; RU2164405C2; CN1212834C; BE1011925A3; CN1200924A; CO4940407A1

Abstract

장용층에 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 함유하는 장용성 펠렛 형태의, 항우울약인 플루옥세틴의 우수한 장용성 제형을 개시한다.

Description

플루옥세틴 장용성 펠렛

본 발명은 제약학의 분야에 속하며, 항우울약인 플루옥세틴의 우수한 장용성 제형을 제공한다.

플루옥세틴(N-메틸-3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민)은 예를 들면, 미국 특허 제4,314,081호 및 제4,626,549호에 개시된 항우울약이다. 플루옥세틴의 작용은 중추신경계 내에서 뉴런에 의한 세로토닌의 업테이크를 선택적으로 억제하는 그의 능력에 기초한다. 플루옥세틴은 미국과 많은 다른 나라에서 우울증, 강박증 및 식욕 항진증의 치료에 지시된다.

미국에서는, 염산염 형태인 플루옥세틴을 위한 현재 이용가능한 제약 제형은 캡슐제와 용액제를 포함한다. 플루옥세틴 유형의 화합물을 위한 정제 제형도 또한 미국 특허 제 4,314,081호(칼럼 16, 라인 52-55)에서 고찰되었다. 더 최근에, 분산 정제가 개시되었다(EPO 특허 출원 공개 제693,281호를 참조하시오). 플루옥세틴의 지연 방출 제형은 미국 특허 제4,847,092호에서 청구되었다. 장기간에 걸쳐 지연 작용을 제공하기 위해 흡수와 분해를 지연시키도록 피복된 세로토닌 업테이크 억제제의 정제는 일반적으로 미국 특허 제4,444,778호(칼럼 6, 라인 10 이하 참조)에서 고찰되었다. R-플루옥세틴의 제형은 일반적으로 WO 92/13452호(조절 방출 및 지연 방출-페이지 19) 및 미국 특허 제5,356,934호(칼럼 4)에서 고찰되었다. S-플루옥세틴에 대한 유사한 교시 내용이 미국 특허 제5,104,899호에서 발견된다.

장용성 제약 제형은 제품이 환자의 위를 통하여 변화없이 통과되고, 제품이 위를 떠나 소장으로 도입될 때 신속하게 용해되어 활성 성분을 방출하는 방식으로 제조된다. 그러한 제형은 오랫 동안 사용되고 있으며, 편리하게 정제 또는 펠렛 형태이고, 여기에서, 활성 성분은 정제 또는 펠렛의 내부 부분을 형성하고, 필름 또는 엔벨롭(위와 같은 산성 환경에서는 불용성이지만, 소장과 같은 거의 중성인 환경에서는 가용성인 장용성 코팅) 내에 포함된다.

플루옥세틴의 통상의 장용성 제형을 제조하는데 있어서 어느 정도의 어려움이 있었다. 특히, 플루옥세틴은 많은 장용성 코팅과 반응하여 서서히 용해하거나 심지어 불용성인 코팅을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 장용성 코팅과의 유사한 반응은 다른 약물들(둘록세틴, 노르트립틸린, 데시프라민, 세르트랄린 및 파록세틴)에서도 관찰되었다.

항우울약의 후보 약물로서 임상 평가 중인 둘록세틴은 (+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-2-티오펜프로판아민이고, 보통 그의 염산염으로서 사용된다. 위 내에서 화합물의 산 분해를 피하기 위한 둘록세틴의 장용성 피복 제형이 미국 특허 제5,508,276호에서 청구되었다.

플루옥세틴의 긴 반감기로 인해, 일일 투여보다는 투여 섭생법이 효과적이고, 특히 지속 투여에 효과적인 것이 관찰되었다. 예를 들면, 문헌[버크(Burke) 등, Psychopharmacol. Bull., 31(3), 524 (1995)]에는 60㎎의 플루옥세틴 염산염을 매주 1회 투여하는 것이 지속 요법 동안(즉, 일일 투여 8주 후) 매일 20㎎을 투여하는 것 과 동일한 정도로 효과적임이 보고되어 있다. 문헌[몬트고메리(Montgomery) 등, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscience, 244(4), 211 (1994)]에는 120㎎의 플루옥세틴을 격주로 투여하는 것이 재발성의 약한 우울증을 치료하기에 효과적이지 않음이 보고되어 있다. 문헌[베나찌(Benazzi) 등, Pharmacopsychiatry, 27(6), 246 (1994)]에서는 성기능장애의 부작용을 감소시키기 위해 매주 20㎎의 플루옥세틴을 사용하는 것이 주장되었다. 상기 연구들에서는 지시된 치료를 제공하기 위해 일회 또는 다수회의 20㎎ 캡슐제를 사용하였지만, 식욕 항진증 치료용으로 플루옥세틴 염산염의 60㎎ 캡슐제가 예를 들면, 사우쓰 아프리카사(South Africa)로부터 이용가능하다.

플루옥세틴의 긴 반감기로 인해, 실제상 장기간의 방출을 제공하는 플루옥세틴 제형을 제조하기 위한 임의의 필요가 인지되지 않았다. 이러한 보다 높은 투여량의 플루옥세틴은 효력이 있는 것으로 나타나지만, 아마도 국소 자극 또는 투여직후의 증가된 혈장 농도로 인한 구역감과 같은 부작용과 연관될 수 있다. 따라서, 현재 플루옥세틴의 초기 방출을 둔하게 하는 더 많은 투여량(예를 들면, 60 내지 120㎎)의 플루옥세틴을 갖는 제형이 임상적인 잇점을 가질 것으로, 즉, 그러한 제형이 간편하고 효과적인 매주 1회의 투여를 제공할 뿐만 아니라, 부작용이 보다 적은 잇점을 가질 것으로 이해되고 있다.

따라서, 바람직하지않은 부작용을 증가시키지 않으면서, 상기 문헌들에서 제시된 지속 요법을 위한 간편한 단일 투여량을 제공하기 위해 사용될 수 있는 제형이 요망된다.

본 발명은 상기 문제들과 다른 문제들을 해결하기 위한 노력을 통하여 형성되었으며, 플루옥세틴의 우수한 장용성 제형을 제공한다.

본 발명은 a) 플루옥세틴 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 코어, b) 임의의 분리층, c) 히드록시프로필-메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 장용층 및 d) 임의의 마감층을 포함하는 장용성 플루옥세틴 펠렛을 제공한다.

본 발명은 또한 a) 플루옥세틴 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 코어를 제공하고, b) 임의로, 코어에 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분리층을 도포하고, c) HPMCAS 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 장용층을 도포하고 (여기에서, HPMCAS는 수용액 또는 현탁액으로서 도포되고, 유동층형의 장치로 도포한다), d) 임의로, 마감층을 도포하는 것을 포함하는, 장용성 플루옥세틴 펠렛의 제조 방법을 제공한다.

본 명세서 전체를 통해, 모든 %, 비율 및 비(比) 등의 표현은 달리 언급하지 않는 한 중량 단위일 것이다. 장용성 제품의 비의 표현은 많은 성분이 용해되거나 분산되는 물을 제거시킨 후의 건조된 형태의 제품을 나타낼 것이다.

본 발명은 플루옥세틴을 바람직하게는 염산염으로서 함유하는 제형을 고려하지만, 숙련된 기술자들이 이해할 수 있는 바와 같이, 다른 염 형태 또는 유리 염기 형태를 사용하여 본 발명에 의해 제공되는 바와 동일한 유익한 효과를 얻을 수 있을 것이다. 더욱, 플루옥세틴의 용매화물 또는 그의 염 뿐만 아니라, 플루옥세틴의 개별적인 이성체(즉, R-플루옥세틴 및 S-플루옥세틴)의 유리 염기, 염 및(또는) 용매화물이 본 발명에서 고려된다(예를 들면, 문헌[로버트슨(Robertson) 등, J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)]을 참조하시오). 플루옥세틴 염산염이 명백하게 본 발명의 가장 바람직한 실시태양이지만, 본 명세서 전체를 통해 달리 상술하지 않으면, 용어 플루옥세틴은 그러한 모든 형태를 포함한다.

본 명세서에서 사용될 때, 용어 당은 환원당을 제외한 당을 나타낸다. 환원당은 펠링(Fehling) 시약(또는 베네딕트(Benedict) 시약) 또는 톨렌즈(Tollens) 시약을 환원시키는 탄수화물이다. 모든 단당류는 환원당이고, 수크로스를 제외한 대부분의 이당류도 환원당이다. 결합제 또는 충전제로서 빈번하게 사용되는 하나의 일반적인 당은 락토스이다. 이러한 부형제는 잘 압축되고, 희석제 및 결합제로서 모두 사용되, 저가이므로, 특히 정제에 대해 유용하다. 그러나, 이러한 부형제는 환원당이고, 실온 및 가속된 안정화 조건(가열) 하 모두에서 시간이 지남에 따라 플루옥세틴이 락토스와 반응하는 것이 발견되었다. 따라서, 락토스와 다른 환원당을 플루옥세틴을 포함하는 제형으로부터 제외시키는 것이 본 발명에 있어서 중요하다. 하기 논의될 바와 같이, 수크로스가 바람직한 당이다.

펠렛의 다양한 성분과 층을, 플루옥세틴 펠렛을 형성하기 위해 상이한 성분을 첨가하는 방법과 함께, 하기하는 바와 같이 개별적으로 논의할 것이다.

펠렛용으로 바람직한 코어는 플루옥세틴-함유층을 불활성 코어에 도포함으로써 제조된다. 그러한 불활성 코어는 제약학에서 편리하게 사용되고, 모든 산업 국가에서 쉽게 구입가능하다. 가장 바람직한 코어는 제과업 뿐만 아니라 제약업에 유용한, 전분 및 수크로스로부터 제조된 코어이다. 그러나, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로스, 식물성 검 및 왁스 등을 포함하는 임의의 제약학적으로 허용되는 부형제의 코어를 사용할 수 있다. 불활성 코어의 주요 특징은 플루옥세틴 및 펠렛 중의 다른 부형제와의 면에서 및 궁극적으로 펠렛을 섭취할 환자의 면에서 불활성인 것이다.

물론, 코어의 크기는 제조될 펠렛의 원하는 크기에 의존한다. 일반적으로, 펠렛은 0.1㎜ 정도로 작거나, 2㎜ 정도로 클 수 있다. 약 0.5 내지 약 1.5㎜ 직경 범위의 원하는 바람직한 크기의 최종 펠렛을 제공하기 위해, 바람직한 코어는 약 0.3 내지 약 0.8㎜이다.

첨가될 다양한 코팅의 균일도와 최종 제품의 동질성을 개선하기 위해, 코어가 합리적으로 좁은 입자 크기 분포인 것이 항상 바람직하다. 예를 들면, 다양한 절대 크기의 허용되는 크기 분포를 얻기 위해, 코어를 18 내지 20 U.S. 메쉬, 20 내지 25 U.S. 메쉬, 25 내지 30 U.S. 메쉬 또는 30 내지 35 U.S. 메쉬와 같은 입자 크기 범위로 구체화할 수 있다.

사용되는 코어의 양은 분명하게 첨가된 층의 중량 및 두께에 의존하고; 일반적으로, 코어는 제품의 약 10 내지 약 70%를 형성한다. 더 바람직하게, 코어의 하중은 제품의 약 15 내지 약 45%를 나타낸다.

불활성 코어를 사용하여 펠렛을 제조하기 시작하는 경우, 플루옥세틴을 일반적으로, 제품의 약 10 내지 약 25%의 최종 약물 농도를 수득하도록 코어에 피복한다. 물론, 플루옥세틴의 양은 원하는 약물 투여량 및 투여하기 원하는 펠렛의 양에 의존한다. 플루옥세틴의 투여량은 20 내지 100㎎(염기 당량), 더 일반적으로 80 내지 90㎎이고, 펠렛의 일반적인 양은 젤라틴 캡슐내에 편리하게 보유되는 양이다. 젤라틴 캡슐의 부피와 원하는 투여량을 비교하면, 제약학자들은 본 발명의 제품내에 플루옥세틴이 약 15% 내지 약 25%의 농도 범위임을 알 것이다.

플루옥세틴의 입자 크기에 약간의 주의를 기울여야 한다. 이 화합물은 침형 결정으로 침전될 수 있으며, 이는 매우 클 수 있다. 큰 침형 플루옥세틴을 갖는 코어는 코팅이 어려울 수 있고, 본 발명의 제품 및 방법에서 사용하기 전에 연마되거나, 그렇지 않으면 플루옥세틴의 입자 크기를 약 50㎛ 미만으로 감소시키도록 권장된다.

플루옥세틴을 갖는 코어를 코팅하는 편리한 방법은, 코어를 점착성 액체 또는 바인더로 가습시키고, 플루옥세틴을 분말로서 첨가하고, 혼합물을 건조시키는, 분말 코팅 방법이다. 그러한 방법은 제약 산업의 실행에서 정규적으로 수행되고, 적합한 장치는 매일 사용되고 있다.

그러한 장치는 실제로, 본 발명의 방법의 몇몇 단계에서 사용되고, 따라서, 본 명세서에서 상세히 논의할 것이다. 역사적으로, 상기 방법은 당 코팅 방법에서 사용되는 것과 유사한 통상의 코팅 팬에서 수행되고 있다. 상기 방법은 펠렛을 제조하기 위해 사용될 수 있지만, 상기 장치는 덜 효율적인 공기 유동 및 도포 속도를 제한하는 건조 능력을 갖고, 응집을 최소화시키기 위해 가공 시간을 더 길게 해야할 수 있다.

별법으로, 본 발명의 제품은 유동층 장치(회전 프로세서를 사용함), 또는 프로인트(Freund) CF-과립기(벡터 코포레이션(Vector Corporation), Marion, Iowa)와 같은 회전 평판 장치에서 제조될 수 있다. 회전 평판 장치는 전형적으로, 그의 저변부가 회전가능한 평판인 실린더로 이루어진다. 피복될 입자 덩어리의 움직임은 실린더의 정지벽과 그의 회전 저변부 사이에서 덩어리의 마찰에 의해 제공된다. 덩어리를 건조시키기 위해 따뜻한 공기를 적용하기 위한 수단이 제공될 수 있고, 덩어리 상에 액체를 분무하고, 유동층 경우에서와 같이 건조 속도에 대해 균형을 이룰 수 있다.

분말 코팅법을 사용하는 경우, 본 발명의 경우에서 펠렛의 덩어리를 점착성 상태로 유지시키고, 그에 부착되는 분말(본 발명의 경우 플루옥세틴)을 연속적으로 또는 주기적으로 첨가하여, 점착성 펠렛에 부착시킨다. 모든 플루옥세틴이 도포되었을 때, 분무를 중단하고, 덩어리를 공기 스트림 중에서 건조시킨다. 일부 불활성 분말을 플루옥세틴에 첨가하는 것이 적절하거나 편리할 수도 있다.

플루옥세틴을 갖는 층에 부가의 고체를 첨가할 수 있다. 필요한 경우, 유동을 보조하고, 정전하를 감소시키고, 부피 형성을 돕고, 평탄한 표면을 형성하기 위해, 코팅 방법을 용이하게 하기 위해, 이들 고체를 첨가할 수 있다. 탈크, 카올린 및 이산화티탄과 같은 불활성 물질, 스테아르산마그네슘, 미분된 이산화규소, 크로스포비돈 및 비환원당(예를 들면, 수크로스)과 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 그러한 물질의 양은 제품의 약 수십분의 일% 내지 제품의 약 20%까지의 범위이다. 평탄한 표면을 생산하기 위해 그러한 고체는 50㎛ 미만의 미립자 크기이어야 한다.

습윤될 때 점착성이고 접착성이며, 건조되어 강하고 응집성인 필름이 되는 제약학적 부형제를 분무함으로써, 플루옥세틴을 코어에 부착시킬 수 있다. 제약학자들은 그러한 많은 물질을 알고 편리하게 사용하고 있으며, 이들 중 대부분은 고분자이다. 바람직한 그러한 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 추가의 그러한 물질은 예를 들면, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 아카시아 및 젤라틴을 포함한다. 접착성 부형제의 양은 제품의 약 4% 내지 약 12% 범위이고, 코어에 부착될 플루옥세틴의 양에 크게 의존한다.

또한, 분무가능한 슬러리를 형성하기 위해 충분량의 물에 용해되거나 현탁된, 플루옥세틴층의 부형제의 용액 중에 현탁된 플루옥세틴을 포함하는 슬러리를 분무함으로써, 플루옥세틴은 코어 상에 형성될 수 있다. 그러한 슬러리는 플루옥세틴의 입자 크기를 감소시키기 위해, 현탁액을 연마하기 위한 기계를 통하여 연마될 수 있다. 건조 분말 약물을 연마할 때 발생하는 분진 생성과 오염 문제를 피할 수 있으므로, 현탁액 형태로 연마하는 것이 바람직하다. 이러한 현탁액을 도포하기 위한 바람직한 방법은, 단순히 공기 침투성 저변부 및 저변부 상에 밀착된 상향 분무 노즐, 또는 제품 덩어리 상에 장착된 하향 분무 노즐을 갖는 수직 실린더로 이루어진 부르스터 칼럼(Wurster column)과 같은, 전통적인 제약학적 유동층 코팅 장치 내에서이다. 실린더에 피복될 입자를 채우고, 충분한 부피의 공기를 실린더의 저변부를 통하여 도입시켜 입자의 덩어리를 현탁시키고, 도포될 액체를 덩어리 상에 분무한다. 코팅이 형성되는 동안 펠렛 또는 정제의 덩어리를 원하는 보습 수준 및 강도로 유지시키기 위해, 유동화 공기의 온도는 분무 속도에 대하여 균형을 이룬다.

반면, 코어는 플루옥세틴이 포함된 집적(monolithic) 입자를 포함할 수 있다. 그러한 코어는 제약학, 특히 압축 정제를 위한 과립 물질의 제조에서 널리 분포된 과립화 기법에 의해 제조될 수 있다. 코어의 입자 크기는 압축 기법에 의해 제조되는 경우 너무 작지만, 코어는 플루옥세틴을 제약학적 부형제의 덩어리에 혼합하고, 상기 덩어리를 물 또는 용매로 가습시키고, 건조시키고, 덩어리를 불활성 코어에 대해 상기 설명한 바와 같은 크기 범위로 크기별 입자로 파괴시킴으로써 제조될 수 있다. 이는 압출 및 정립화(整粒化:marumerization)를 통하여 수행될 수 있다.

펠렛용 코어는 또한 플루옥세틴을 통상의 제약 성분과 혼합하여 원하는 농도를 얻고, 통상의 절차 또는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,019,302호 및 제5,100,592호(알.이. 스파크스(R.E. Sparks) 등)의 방법에 의해 혼합물을 원하는 크기의 코어로 형성함으로써 제조될 수 있다.

플루옥세틴-함유 코어와 장용층 사이의 분리층은 요구되지는 않지만, 제형의 바람직한 특징이다. 요구된 경우, 분리층의 작용은 장용층 도포를 위한 평탄한 기초를 제공하고, 산성 조건에 대한 펠렛의 내성을 연장시키고, 약물과 장용층내 장용성 고분자 사이의 임의의 상호작용을 억제함으로써 안정성을 개선하는 것이다.

분리층의 평탄화 작용은 완전히 기계적이고, 이의 목적은 장용층의 피복을 개선하고, 코어 상의 융기와 울퉁불퉁함에 의해 유발된 그의 내부의 얇은 흠(spot)을 피하기 위한 것이다. 따라서, 플루옥세틴이 극도의 미세한 입자 크기이고, 코어가 가능한 완전한 구형에 가깝게 제조될 때, 보다 평탄하고 울퉁불퉁하지 않은 코어를 제조할 수 있고, 분리층 내에 재료가 덜 필요하며, 분리층의 평탄화 특성에 대한 필요를 전적으로 피할 수 있다.

제약학적으로 허용되는 비환원당을 분리층에 첨가할 때, 산성 환경에 대한 펠렛의 내성이 뚜렷하고 놀라울 만큼 증가되는 것이 발견되었다. 따라서, 그러한 당은 코어에 도포된 분리층 내에 미분된 혼합물로서 또는 분무액(sprayed-on liquid)의 일부로서 용해되어 포함될 수 있다. 당-함유 분리층은 주어진 수준의 내산성을 얻기 위해 필요한 장용성 고분자의 양을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 제형화된 제품의 비용을 상당히 감소시킨다. 장용성 고분자를 보다 적게 사용하면, 재료 비용 및 가공 시간을 모두 감소시키고, 또한 플루옥세틴과 반응할 수 있는 고분자의 양을 감소시킨다. 임의의 코어/장용층의 상호작용의 억제는 기계적이다. 분리층은 물리적으로 코어와 장용층 내의 성분들이 직접 서로 접촉하지 않도록 한다. 일부 경우에, 분리층은 또한 제품의 수분 중에 용해된 코어 또는 장용층 성분들의 이동에 대한 확산 장벽으로서 작용할 수 있다. 분리층은 또한 이산화티탄 및 산화철 등과 같은 활성제로 그를 불투명화시킴으로써 광 장벽으로서 사용될 수도 있다.

일반적으로, 분리층은 응집성 또는 고분자성 물질 및 충전제를 형성하는 미분된 고체 부형제로 이루어진다. 당을 분리층 내에 사용할 때, 당은 수용액의 형태로 도포되어, 함께 분리층에 점착하는 응집성 물질의 일부 또는 전부를 형성한다. 또한, 당에 추가로 또는 당 대신, 고분자 물질을 분리층 내에 사용할 수도 있다. 분리층의 접착성 및 응집성을 증가시키기 위해 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필셀룰로스 등과 같은 물질을 소량 사용할 수 있다.

층의 평탄성 및 고형성을 증가시키기 위해 분리층 내에 충전제 부형제를 사용하는 것이 또한 권장된다. 미분된 탈크 및 이산화규소 등과 같은 물질이 제약학적 부형제로서 보편적으로 허용되고, 분리층을 충전시키고 평탄화하기 위해 상황에 편리한 경우 첨가될 수 있다.

일반적으로, 적어도 당을 사용하는 경우, 분리층 내의 당의 양은 제품의 약 2% 내지 약 10%의 범위일 수 있고, 고분자 또는 다른 점착성 물질의 양은 약 0.1 내지 약 5% 범위일 것이다. 탈크와 같은 충전제의 양은 최종 제품의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 15%의 범위이어야 한다.

분리층은 당 또는 고분자 물질의 수용액을 분무하고, 플루옥세틴층의 제조에서 설명한 바와 같이 충전제에 살포함으로써 도포될 수 있다. 그러나, 플루옥세틴층을 갖는 코어의 제조에서 상기 설명한 바와 같은 장치를 이용하여, 충전제를 당 및(또는) 고분자 물질의 용액내에 현탁액으로서 완전히 분산시키고, 상기 현탁액을 코어 상에 분무하고 건조시키면, 분리층의 평탄성 및 동질성을 개선시킬 수 있다.

장용층은 상기 논의된 바와 같이 플루옥세틴과의 상호적합성에 대해 선택되어야 하는 장용성 고분자로 이루어진다. 고분자는 고분자의 단위 중량 또는 반복 단위당 소수의 카르복실산기만을 갖는 것이어야 한다. 바람직한 장용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이고, 이 제품은 4% 이상 및 28% 이하의 숙시노일기(이는 이 화합물 중 유일한 자유 카르복실기임)를 함유하는 것으로 정의된다. 문헌[Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients 1991, 페이지 1216-21, Standard No. 19026]을 참조하시오. HPMCAS는 신에쓰 케미칼사(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 일본 도쿄 소재)에서 상표명 AQOAT로 구입가능하다. 2가지 입자 크기 등급과 3가지 분자량 범위로 구입가능하다. 93,000의 수평균 분자량을 갖는 L 등급을 본 발명의 실시예에서 사용하지만, 다른 등급도 사용가능한 것으로 기대된다.

장용성 고분자는 수성 현탁액, 수성 또는 유기성 용매 중의 용액으로부터 코팅으로서, 또는 분말로서 도포될 수 있다. 현재 유기성 용매로부터의 도포는 용매의 가격과 용매 증기의 처리 또는 증발된 용매의 회수의 어려움으로 인해, 제약 산업에서 전혀 선호되지 않는다. 따라서, 유기 용매로부터 장용층의 도포에 대한 자세한 논의는 본 명세서에 제공되지 않지만, 제약학자들은 그러한 도포가 선호하는 상황에서는 그러한 도포가 전적으로 가능함을 이해할 것이다.

장용성 고분자는 또한 신에쓰 케미칼사에 의해 설명된 방법[오바라(Obara) 등, Poster PT6115, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, October 27-31, 1996]에 따라 도포될 수 있다. 장용성 고분자를 분말로서 도포하는 경우, 장용성 고분자를 고체 상태로 직접 정제 또는 펠렛에 첨가하면서, 동시에 가소화제를 정제 또는 펠렛 상에 분무한다. 이어서, 고체 장용성 입자의 퇴적물을 경화에 의해 필름으로 전환시킨다. 경화는 피복된 정제 또는 펠렛을 소량의 물과 함께 분무한 다음, 정제 또는 펠렛을 단시간 동안 가열함으로써 수행된다. 이러한 장용성 코팅의 도포 방법은 플루옥세틴층을 갖는 코어의 제조에서 상기 설명한 바와 동일한 유형의 장치를 사용하여 수행될 수 있다.

장용성 고분자를 수성 현탁액으로서 도포하는 경우, 균일하고 응집성인 필름을 수득하는데 있어서 종종 문제가 발생한다. 따라서, 미세한 입자 등급을 구입하거나 도포 전에 고분자의 입자를 극도로 작은 크기로 연마하는 것이 매우 권장된다. 공기-밀착(air-impaction) 연마기 내에서와 같이, 건조 고분자를 연마하거나, 현탁액을 제조하여 슬러리 형태의 고분자를 연마하는 것이 모두 가능하다. 슬러리 연마가 특히, 동일한 단계에서 장용층의 충전제 부분을 연마하기 위해 또한 사용될 수 있으므로, 일반적으로 바람직하다. 장용성 고분자의 평균 입자 크기를 약 1㎛ 내지 약 5㎛, 바람직하게는 3㎛ 이하로 감소시키도록 권장된다.

장용성 고분자를 현탁액 형태로 도포하는 경우, 현탁액을 균질하게 유지시키고, 고분자의 응집에 유리한 조건이 일어나지 않도록 하는 것이 중요하다. 그러한 주의는 현탁액을 부드럽게 교반되는 조건으로, 그러나, 거품을 형성할 만큼 격렬하게 교반하지 않게 유지하고, 현탁액이 예를 들면, 노즐 몸체, 또는 큰(over-large) 전달 튜브 내에 역류로 정치되지 않도록 하는 것을 포함한다. 종종, 현탁액 중의 고분자는 현탁액이 너무 가온되면 집괴를 형성할 것이고, 각각의 경우 임계 온도는 30℃ 미만이어야 한다. 분무 노즐 및 튜브는 통상의 유동층형 장치에서 열 공기에 노출되므로, 튜브 및 노즐을 냉각시키기 위해 현탁액을 장치를 통하여 활발하게 이동시켜 유지하도록 주의를 기울여야 한다. HPMCAS를 사용하는 경우, 특히, 현탁액의 펌핑을 시작하기 전에 약간의 냉각수를 튜브와 노즐을 통하여 펌핑함으로써 튜브와 노즐을 냉각시키기 위해 및 분무 속도가 현탁액을 튜브 내에서 계속 신속하게 이동할 수 있도록 할 만큼 작은 직경을 갖는 공급 튜브를 사용하기 위해, 도포전에 현탁액을 20℃ 미만으로 냉각시키도록 권장된다.

그러나, 본 발명에서 가능할 때마다 수용액으로서 장용성 고분자를 도포하는 것이 바람직하다. HPMCAS의 경우, 바람직하게는 암모니아로 고분자를 중화시킴으로써 고분자를 용해시킬 수 있다. 단순히 암모니아를 바람직하게는 수성 수산화암모늄의 형태로 물 중 고분자의 현탁액에 첨가함으로써 고분자를 중화시킬 수 있으며; 완전히 중화시키면 약 pH 5.7-5.9에서 고분자를 완전히 용해시킬 것이다. 당량 미만의 양의 암모니아를 첨가함으로써 고분자를 부분적으로 중화시킬 때 또한 양호한 결과가 얻어진다. 그러한 경우, 중화되지 않은 고분자는 중화된 고분자의 용액 중에 현탁된, 현탁된 형태로 남는다. 초기에 알려진 바와 같이, 그러한 방법을 사용하여야 할 때 고분자의 입자 크기를 조절하는 것이 분명히 중요하다. 중화된 고분자를 사용하면 현탁된 고분자를 사용할 때에 비해 더 신속하게 평탄한, 응집성 장용층을 제공하며, 부분적으로 중화된 고분자를 사용하면 중정도의 평탄도 및 응집도를 제공한다. 특히, 장용층을 매우 평탄한 분리층 상에 도포하는 경우, 부분적으로 중화된 장용성 고분자로부터 우수한 결과를 얻을 수 있다.

중화의 정도는 결과 또는 조작의 용이함에 악영향을 끼치지 않는 범위에 걸쳐 다양할 수 있다. 예를 들면, 약 25% 내지 약 100%의 중화에서의 조작이 본 발명에서 바람직하다. 다른 바람직한 조건은 약 45% 내지 약 100% 중화이고, 또 다른 바람직한 조건은 약 65% 내지 약 100%이다. 또 다른 바람직한 중화 방식은 약 25% 내지 약 65% 중화되는 것이다. 그러나, 건조 후에 생성된 제품 중의 장용성 고분자는 도포된 때보다 더 약한 정도로 중화된 것으로 밝혀졌다. 중화되거나 부분적으로 중화된 HPMCAS를 도포하는 경우, 최종 제품 중의 HPMCAS는 약 0% 내지 약 25% 중화되고, 더 바람직하게는 약 0% 내지 약 15% 중화된다.

대부분의 장용성 고분자는 최선의 결과를 얻기 위해 가소화제의 첨가를 필요로 한다. HPMCAS의 경우, 바람직한 가소화제는 수성 현탁액 도포에서 장용성 고분자의 양의 약 15% 내지 30%까지의 양으로 사용된 트리에틸 시트레이트이다. 중화된 HPMCAS를 사용할 때, 가소화제가 보다 낮은 수준으로 요구되거나, 요구되지 않을 수 있다.

소포제, 고분자가 현탁된 형태인 경우 현탁화제 및 필름을 평탄하게 하는 것을 보조하기 위한 계면활성제와 같은 소량 성분을 또한 흔히 사용한다. 예를 들면, 실리콘 소포제, 폴리소르베이트 80 및 나트륨 라우릴 술페이트 등과 같은 계면활성제 및 카르복시메틸셀룰로스 및 식물성 검 등과 같은 현탁화제를 제품의 1%까지의 일반적인 범위 내의 양으로 흔히 사용할 수 있다.

보통, 장용층은, 층의 두께를 형성하고, 층을 강화시키고, 정전하를 감소시키고, 입자 응집을 감소시키기 위해 탈크, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 수화된 이산화규소와 같은 미분된 부형제로 충전된다. 최종 생성물의 약 1% 내지 약 10% 범위의 양의 그러한 고체를 장용성 고분자 혼합물에 첨가할 수 있지만, 장용성 고분자의 양 자체는 일반적으로 약 5% 내지 약 25%, 더 바람직하게는 약 10% 내지 약 20% 범위이다.

펠렛에 장용층을 도포하는 것은, 장용성 고분자 용액 또는 현탁액을 분무하고, 동시에 가온 공기 건조시키는, 유동층형 장치를 이용하는, 앞서 논의된 일반적인 절차에 따른다. 건조 공기의 온도 및 펠렛의 순환 덩어리의 온도는 장용성 고분자의 제조업자에 의해 권장되는 범위로 유지되어야 한다.

장용층 상의 마감층은 모든 경우에 필수적이지는 않지만, 종종 제품의 외관과 조작성, 저장성 및 기계성을 개선하고, 또한 추가의 잇점을 제공할 수 있다. 가장 단순한 마감층은 단순히, 펠렛의 표면에 단순하게 살포된 소량, 약 1% 미만의 탈크 또는 이산화규소와 같은 정전방지 성분이다. 다른 간단한 마감층은 펠렛을 더욱 평탄하게 하고, 정전하를 감소시키고, 펠렛의 서로 점착하는 임의의 경향을 방지하고, 표면의 소수성을 증가시키기 위해 펠렛의 순환 덩어리 상에 용융된 소량, 약 1%의 밀랍과 같은 왁스이다.

더 복잡한 마감층은 성분들의 최종 분무된(sprayed-on) 층을 형성할 수 있다. 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 고분자 물질의 얇은 층을 약 2% 내지 약 10% 까지의 양으로 도포할 수 있다. 고분자 물질은 또한 불투명화제, 탈크와 같은 증량제, 또는 착색 물질, 구체적으로 적색 또는 황색 산화철과 같은 불투명한 미분된 착색제의 현탁액을 포함할 수 있다. 그러한 층은 위 내에서 플루옥세틴을 보호하기 위한 장용층이 남기면서 신속하게 용해되어 사라지지만, 부가의 기준의 약품의 외관을 제공하고, 제품에 대한 기계적 손상으로부터 보호한다.

본 제품에 도포될 마감층은 본질적으로 장용성 제품을 평탄하게 하고, 밀봉하고 착색하기 위해 제약학에 흔히 사용되는 유형과 동일하고, 통상의 방식으로 제형화되고 도포될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 개념 내의 많은 상이한 장용성 과립의 제조를 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 장용성 펠렛 및 그의 제조 방법에 대하여 독자를 더욱 이해시키기 위해 의도되며; 본 발명의 개념 내에서 추가의 변경은 제약학자들에게 명백할 것이고, 이들의 제조는 학자들의 능력 내에 있을 것이다.

각각의 실시예에 대해, 재료 목록을 처음에 제공할 것이고, 이는 과립의 단일 단위 투여량을 제조하기 위해 사용된 각각의 성분의 양으로 환산하여 표현될 것이다. 재료 목록에 이어, 제조의 다양한 단계에서 사용된 장치와 배치 크기를 제공하며, 본 방법을 설명할 것이다.

[실시예 1]

90 ㎎ 플루옥세틴 베이스/캡슐

재료 목록

코어
수크로스-전분 극상품 (30-35 메쉬)	134.15 ㎎
플루옥세틴층
플루옥세틴	100.58 ㎎
수크로스	25.72 ㎎
히드록시프로필메틸셀룰로스	12.89 ㎎
분리층
히드록시프로필메틸세룰로스	9.45 ㎎
수크로스	28.24 ㎎
탈크 (500 메쉬)	50.21 ㎎
장용층
HPMCAS-LF	65.66 ㎎
트리에틸 시트레이트	13.14 ㎎
탈크 (500 메쉬)	19.66 ㎎
마감층
착색 혼합물 백색 (HPMC+이산화티탄)	43.02 ㎎
HPMC	10.78 ㎎
탈크	미량
	513.50 ㎎

플루옥세틴 염산염 25%w/w를 6.4%w/w 수크로스 및 3.2%w/w 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)로 이루어진 결합제 용액에 현탁시킴으로써 플루옥세틴층을 형성하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 코볼 밀(Coball Mill, 프리마 마쉬넨 아게(Fryma Mashinen AG), 스위스 라인펠덴 소재) 모델 MS-12를 통하여 통과시켜, 덩어리 약물의 입자 크기를 감소시켰다. 연마된 현탁액을 부르스터 칼럼이 장치된 유동층 건조기에서 수크로스 전분 극상품 1.5 ㎏에 도포하였다. 원하는 양의 플루옥세틴 염산염 현탁액의 도포가 완결되면, 플루옥세틴 코어 펠렛을 유동층 건조기 내에서 완전히 건조시켰다.

이어서, 탈크 12%w/w, 수크로스 6.75%w/w 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2.25%w/w로 이루어진 분리층을 플루옥세틴 코어 펠렛에 수성 현탁액으로서 도포하였다. 원하는 양의 현탁액의 도포가 완결되면, 펠렛을 유동층 건조기 내에서 완전히 건조시켰다.

장용성 코팅 수성 현탁액은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 유형 LF 6%w/w, 탈크 1.8%w/w, 트리에틸 시트레이트 1.2%w/w로 이루어졌고, 이를 수산화암모늄 0.47%w/w를 첨가하여 완전히 중화시켰다. 이 장용성 코팅 현탁액을 플루옥세틴 분리층이 피복된 펠렛에 도포하였다. 원하는 양의 장용성 코팅 현탁액의 도포가 완결되면, 펠렛을 유동층 건조기 내에서 완전히 건조시키고, 정전하를 감소시키기 위해 소량의 탈크를 가하였다.

이어서, 착색 혼합물 백색(이산화티탄 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 이루어짐) 8%w/w 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2%w/w로 이루어진 마감층을 도포하였다. 원하는 양의 착색 코팅 현탁액의 도포가 완결되면, 펠렛을 유동층 건조기 내에서 완전히 건조시키고, 정전하를 감소시키기 위해 소량의 탈크를 가하였다. 생성된 펠렛을 플루옥세틴 함량에 대해 분석하고, 캡슐에 충전시켜 90 ㎎의 플루옥세틴 베이스를 제공하였다.

[실시예 2]

90 ㎎ 플루옥세틴 베이스/캡슐

재료 목록

코어
수크로스-전분 극상품 (30-35 메쉬)	134.19 ㎎
플루옥세틴층
플루옥세틴 염산염	100.62 ㎎
수크로스	25.77 ㎎
히드록시프로필메틸셀룰로스	12.89 ㎎
분리층
히드록시프로필메틸세룰로스	6.12 ㎎
수크로스	18.27 ㎎
탈크 (500 메쉬)	32.49 ㎎
장용층
HPMCAS-LF	74.89 ㎎
트리에틸 시트레이트	14.96 ㎎
탈크 (500 메쉬)	21.77 ㎎
마감층
착색 혼합물 백색 (HPMC+이산화티탄)	43.02 ㎎
HPMC	10.78 ㎎
탈크	미량
	493.65 ㎎

본 제품을 실질적으로 실시예 1에 사용된 방법에 따라 제조하였다.

[실시예 3]

90 ㎎ 플루옥세틴 베이스/캡슐

재료 목록

코어
수크로스-전분 극상품 (30-35 메쉬)	121.01 ㎎
플루옥세틴층
플루옥세틴 염산염	100.60 ㎎
수크로스	25.75 ㎎
히드록시프로필메틸셀룰로스	12.85 ㎎
분리층
히드록시프로필메틸세룰로스	9.48 ㎎
수크로스	28.38 ㎎
탈크 (500 메쉬)	50.45 ㎎
장용층
HPMCAS-LF	66.78 ㎎
트리에틸 시트레이트	13.36 ㎎
탈크 (500 메쉬)	20.01 ㎎
마감층
착색 혼합물 백색 (HPMC+이산화티탄)	44.30 ㎎
HPMC	11.09 ㎎
탈크	미량
	504.06 ㎎

본 제품을 방법을 대규모화하고, 25㎏의 수크로스 전분 극상품을 사용하여 시작하는 것을 제외하고는 실질적으로 실시예 1에 사용된 방법에 따라 제조하였다.

더 일반적인 의미에서, 본 발명은 하기와 같은 제형을 제공한다.

90 ㎎ 플루옥세틴 베이스/캡슐

재료 목록

코어
수크로스-전분 극상품 (30-35 메쉬)	100-150 ㎎
플루옥세틴층
플루옥세틴 염산염	100.5-100.8 ㎎
수크로스	20-30 ㎎
히드록시프로필메틸셀룰로스	10-15 ㎎
분리층
히드록시프로필메틸세룰로스	4-12 ㎎
수크로스	15-35 ㎎
탈크 (500 메쉬)	25-60 ㎎
장용층
HPMCAS-LF	60-90 ㎎
트리에틸 시트레이트	10-20 ㎎
탈크 (500 메쉬)	15-25 ㎎
마감층
착색 혼합물 백색 (HPMC+이산화티탄)	35-55 ㎎
HPMC	5-15 ㎎
탈크	미량

펠렛을 상기 실시예에 따라 제조하였고, 젤라틴 캡슐을 다양한 배치의 상기 펠렛으로 충전하였고, 제약학에서 통상적인 방식으로 철저하게 시험하였다. 안정도 시험의 결과는 펠렛과 캡슐이 분배되고, 시판되고, 통상의 제약 방식으로 이용되기에 충분한 저장 안정도를 갖는 것을 나타냈다.

시험은 더욱 펠렛과 캡슐이 위 내에서 우세한 조건 하에 장용성 보호에 대한 통상의 시험을 통과하는 것을 나타냈다. 또한, 펠렛이 소장 내에서 우세한 조건에 노출될 때 허용가능한 정도로 신속하게 플루옥세틴의 부하량을 방출하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 다른 플루옥세틴 펠렛의 제형에서 이전에 나타난 문제를 해결하는 것을 증명한다.

본 발명의 제형은 우울증(대우울증(일회성, 재발성, 우울성), 이형성(atypical), 기분변조성(dysthymia), 증후발생전(subsyndromal), 격월성(激越性), 조울증의 울기성, 암, 당뇨병 또는 심근경색후와 공존증, 양극성 장애, 정신병성 우울증, 내인성 및 반응성을 포함), 강박증 또는 식욕 항진증으로 고통받는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 제형은 통증(단독으로 또는 모르핀, 코데인 또는 덱스트로프로폭시펜과 복합으로), 강박성 성격 장애, 외상후 스트레스 증후군, 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증, 불안증, 신경성 식욕 부진증, 공포증, 사회 공포증, 말더듬이, 수면 장애, 만성 피로, 알츠하이머 질병, 알코올 중독, 식욕 장애, 체중 감소, 광장 공포증, 기억력 향상, 건망증, 금연, 니코틴 금단증, 생리전 증후군 관련 기분 및(또는) 식욕 혼란, 생리전 증후군 관련 우울한 기분 및(또는) 탄수화물 갈망, 니코틴 금단 관련 기분 혼란, 식욕 혼란 또는 회귀에 기여하는 혼란, 24시간 주기 리듬 장애, 경계 인격 장애, 심기증(心氣症), 생리전 증후군(PMS), 후기 황체기의 불쾌감 장애, 생리전 불쾌감 장애, 발모증(拔毛症), 다른 항우울약의 중단에 따른 증후군, 진행성/간헐성 폭발성 장애, 강박성 도박, 강박성 소비, 강박성 섹스, 정신활력 물질 사용 장애, 성기능장애, 정신분열증, 조루, 또는 스트레스, 근심, 분노, 거부 감응 및 정신적 또는 신체적 에너지의 결핍 중에서 선택되는 정신 증후군으로 고통받는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다.

물론, 실제 투여될 플루옥세틴의 양은 의사에 의해 결정될 것임이 쉽게 이해되겠지만, 치료될 질환, 환자의 성별, 체중, 연령 및 신체적 특징을 포함하는 모든 관련 상황을 고려하면, 상기 질환에 대해 주장되는 많은 바람직한 섭생법은 60 내지 120 ㎎ 투여량의 플루옥세틴의 사용을 포함한다. 환자에 대해 예를 들면, 대략 2개월 동안 20 ㎎/일로 치료를 시작한 다음, 매주 1회의 예를 들면, 60 내지 120 ㎎(특히 90 ㎎)의 유지 투여량으로 교체하는 것은 드물지 않다. 유사하게, 예를 들면, 식욕 항진증을 치료하기 위해, 환자에 60 ㎎/일의 투여량으로 시작한 다음, 그 후에 90 내지 120 ㎎/주로 유지시킨다. 본 발명의 제형에 의해, 투여량의 초기 적정 동안(예를 들면, 일일 20 ㎎에서 일일 60 또는 90 ㎎으로 증가시키거나, 60 ㎎에서 20㎎으로 감소시키는 동안) 또는 그 후, 예를 들면, 초기 요법에서 유지 요법으로 투여량 섭생법을 교체하기 위해, 상이한 투여량으로 사용될 수 있는 단일 제형을 의사가 처방하고, 약사가 공급하고 환자가 얻을 수 있게 되었다.

활성 성분으로서 플루옥세틴만을 포함하는 상기 캡슐에 덧붙여, 유럽 특허 공개 제687,472호에 설명된 바와 같이 핀돌롤을 사용하여, 특히 염산염으로서의 플루옥세틴의 복합 제제를 제조할 수 있다. 이들 활성 성분은 일반적으로 대략 60 내지 120 ㎎의 플루옥세틴 염산염 및 1 내지 60 ㎎의 핀돌롤의 양으로 존재한다.

Claims

a) 플루옥세틴 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 코어, b) 임의의 분리층, c) 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 장용층 및 d) 임의의 마감층을 포함하는 장용성 플루옥세틴 펠렛.
제 1 항에 있어서, 분리층이 존재하는 펠렛.
제 2 항에 있어서, 분리층이 제약학적으로 허용되는 당을 포함하는 펠렛.
제 3 항에 있어서, 당이 수크로스인 펠렛.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 플루옥세틴의 평균 입자 크기가 약 50㎛ 이하인 펠렛.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 불활성 코어를 포함하고, 이 불활성 코어 상에 플루옥세틴이 제약학적으로 허용되는 부형제를 또한 포함하는 층으로서 퇴적되는 펠렛.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, HPMCAS가 0% 내지 약 15%의 숙신산기가 중화되는 정도로 부분적으로 중화되는 펠렛.
제 7 항에 있어서, HPMCAS가 암모니아를 사용하여 중화되는 펠렛.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 장용성 플루옥세틴 펠렛을 다수 함유하는 제형.
제 9 항에 있어서, 20 내지 100 ㎎의 플루옥세틴(염기 당량)을 함유하는 제형.
제 9 항에 있어서, 약 80 내지 90 ㎎의 플루옥세틴(염기 당량)을 함유하는 제형.
제 9 항에 있어서, 약 90 ㎎의 플루옥세틴(염기 당량)을 함유하는 제형.
제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 플루옥세틴이 플루옥세틴 염산염으로서 존재하는 제형.
제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 핀돌롤을 더욱 함유하는 제형.

제 9 항에 있어서, 하기 성분을 함유하는 제형.

제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 함유하는 젤라틴 캡슐.
제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 강박증, 식욕 항진증, 통증(단독으로 또는 모르핀, 코데인 또는 덱스트로프로폭시펜과 복합으로 제공됨), 강박성 성격 장애, 외상후 스트레스 증후군, 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증, 불안증, 신경성 식욕 부진증, 공포증, 사회 공포증, 말더듬이, 수면 장애, 만성 피로, 알츠하이머 질병, 알코올 중독, 식욕 장애, 체중 감소, 광장 공포증, 기억력 향상, 건망증, 금연, 니코틴 금단증, 생리전 증후군 관련 기분 및(또는) 식욕 혼란, 생리전 증후군 관련 우울한 기분 및(또는) 탄수화물 갈망, 니코틴 금단 관련 기분 혼란, 식욕 혼란 또는 회귀에 기여하는 혼란, 24시간 주기 리듬 장애, 경계 인격 장애, 심기증(心氣症), 생리전 증후군(PMS), 후기 황체기의 불쾌감 장애, 생리전 불쾌감 장애, 발모증(拔毛症), 다른 항우울약의 중단에 따른 증후군, 진행성/간헐성 폭발성 장애, 강박성 도박, 강박성 소비, 강박성 섹스, 정신활력 물질 사용 장애, 성기능장애, 정신분열증, 조루, 또는 스트레스, 근심, 분노, 거부 감응, 또는 정신적 또는 신체적 에너지의 결핍 중에서 선택되는 정신학적 증상으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 방법.
a) 플루옥세틴 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 코어를 제공하고, b) 임의로, 코어에 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분리층을 도포하고, c) HPMCAS 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 장용층을 도포하고 (여기에서, HPMCAS는 수용액 또는 현탁액으로서 도포되고, 유동층형의 장치로 도포한다), d) 임의로, 마감층을 도포하는 것을 포함하는, 장용성 플루옥세틴 펠렛의 제조 방법.
제 18 항에 있어서, HPMCAS가 완전히 또는 부분적으로 중화되는 방법.
제 19 항에 있어서, HPMCAS가 숙신산기의 약 25% 내지 약 100%가 중화되는 정도로 중화되는 방법.
제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, HPMCAS가 암모니아 또는 수산화암모늄을 사용하여 중화되는 방법.
제 18 항 내지 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 플루옥세틴 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 불활성 코어에 도포함으로써 제조되는 방법.
제 18 항 내지 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 분리층이 도포되는 방법.
제 23 항에 있어서, 분리층이 제약학적으로 허용되는 당을 포함하는 방법.
제 24 항에 있어서, 당이 수크로스인 방법.