CN1200924A - 氟西汀肠溶微丸 - Google Patents

Abstract

本发明提供抗抑郁药氟西汀的优良肠溶制剂,该肠溶制剂为肠溶微丸的形式,其中的肠溶层含有羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。

Description

氟西汀肠溶微丸

本发明属于药学领域，提供了抗抑郁药氟西汀的优良肠溶制剂。

氟西汀(N-甲基-3-(对三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺)是一种抗抑郁药，该药物公开于例如美国专利4314081和4626549。氟西汀的作用基于其选择性抑制中枢神经系统的神经元摄取5-羟色胺的能力。在美国及其它许多国家均将氟西汀用于治疗抑郁症、强迫观念和行为疾患等。

在美国，现有的氟西汀药物剂型包括胶囊和溶液剂，其中的氟西汀为盐酸盐的形式。在美国专利4314081(第16栏，52-55行)还公开了氟西汀类化合物的片剂。最近还公开了可分散片剂(参见EPO专利申请公开693281)。美国专利4847092要求了氟西汀的缓释制剂。美国专利4444778(第6栏，10行以下)提供了5-羟色胺摄取抑制剂的片剂，该片剂是包衣的，从而可以延缓吸收和崩解“以便在较长的时间内提供持久的作用”。在WO 92/13452(控释和缓释-19页)和美国专利5356934(第4栏)提供了R-氟西汀的制剂。关于S-氟西汀的类似教导参见美国专利5104899。

生产肠溶药物制剂时，应使该产物在通过患者的胃时不发生变化，而当其离开胃进入小肠时可迅速溶解并释放活性成分。这种制剂已应用了很长时间，通常是片剂或微丸的形式，其中的活性成分是在片剂或微丸的内部并包在薄膜或被膜即“肠溶包衣”中，所述肠溶包衣在酸性环境如胃中不溶，而在近中性环境如小肠中是可溶的。

在制备氟西汀的常规肠溶制剂中存在一些困难。具体地讲，已发现氟西汀可与许多肠溶包衣反应形成溶解缓慢甚至不溶的包衣。在其它药物如度洛西汀、去甲替林、去甲丙咪嗪、舍曲林(sertraline)和帕罗西汀(paroxetine)中也观察到了与肠溶包衣的类似反应。

目前作为候选的抗抑郁药进行临床评估的度洛西汀是(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺，通常以其盐酸盐的形式使用。在美国专利5508276中要求了度洛西汀的肠溶包衣制剂，以防止该化合物在胃中发生酸降解。

现已发现，由于氟西汀的半衰期长，除每日给药外的其它给药方案也是有效的，对于维持给药尤其如此。例如，Burke等，Psychopharmacol.Bull.，31(3)，524(1995)报道了在维持治疗期间(即每日给药8周后)，每周给药60mg氟西汀盐酸盐和每天给药20mg的效果相同。Montgomery等，Eur.Arch.PsychiatryClin.Neuroscience，244(4)，211(1994)报道了每两周给药120mg氟西汀治疗复发的短暂抑郁时无效。Benazzi等，Pharmacopsychiatry，27(6)，246(1994)建议每周使用20mg氟西汀以减少性功能障碍副作用。尽管上述研究中使用一粒或数粒20mg的胶囊以提供指定的治疗，但在例如南非也使用60mg的氟西汀盐酸盐胶囊治疗食欲过盛。

由于氟西汀的半衰期长，因此从表面上看无需制备氟西汀的长效制剂。然而虽然已证实高剂量的氟西汀是有效的，但可能会有副作用如恶心，这可能是由于服药后的局部刺激或血浆浓度迅速增加所引起的。因此，现在认为能在最初平缓释放氟西汀的高剂量(如60-120mg)氟西汀制剂将具有临床优越性，即该制剂不仅可以方便有效地每周给药一次，而且具有副作用少的优点。

因此，需要能够在上述的维持治疗中提供方便的单剂量而不产生增加的不利副作用的制剂。

本发明是在解决上述及其它问题的尝试中完成的，并提供了优良的氟西汀肠溶制剂。

本发明提供肠溶氟西汀微丸，所述微丸含有a)由氟西汀和一种或多种可药用赋形剂组成的核芯；b)选择性的隔离层；c)含有羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)和可药用赋形剂的肠溶层；d)选择性的最外层。

本发明还提供生产肠溶氟西汀微丸的方法，所述方法包括a)是供由氟西汀和一种或多种可药用赋形剂组成的核芯；b)选择性地在核芯上涂覆一层含有一种或多种可药用赋形剂的隔离层；c)涂覆含有HPMCAS和一种或多种可药用赋形剂的肠溶层，其中HPMCAS以含水溶液或悬浮液的形式在流化床类型的装置上进行涂覆；d)选择性地涂覆最外层。

在本申请文件中，除非另有说明，所有百分比、比、比例等表达方式均以重量为单位。肠溶产物的比例是指除去了溶解或分散多种成分的水后的干燥形式的。

本发明的制剂优选含有盐酸盐形式的氟西汀，但本领域技术人员可以理解，使用其它盐的形式或游离碱的形式同样可以达到本发明所述的有益效果。此外，本发明还包括氟西汀或其盐的溶剂化物以及氟西汀各异构体即R-氟西汀和S-氟西汀的游离碱、盐和/或溶剂化物(参见，例如Robertson等，药物化学杂志，31，1412(1988))。虽然氟西汀盐酸盐是本发明最优选的实施方案，但在整个说明书中，除非另有说明，术语“氟西汀”均包括上述所有形式。

本说明书中使用的术语“糖”指非还原糖。还原糖是可还原Fehling’s(或Benedict’s)或Tollens’试剂的糖。所有单糖均是还原糖，除蔗糖外的大部分双糖也是还原糖。用作粘合剂或填充剂的一种常见的糖是乳糖。该赋形剂特别适用于片剂，因其适于压制、既是稀释剂又是粘合剂而且便宜。但乳糖是还原糖，已发现在室温及加速稳定性条件(加热)下氟西汀均会与乳糖相互作用。因此，在含有氟西汀的制剂中避免使用乳糖和其它还原糖是本发明的关键。正如以下将要讨论的，蔗糖是优选的糖。

以下将分别讨论微丸的各种成分和层，并同时讨论添加各种成分逐步构建氟西汀微丸的方法。

优选的微丸核芯通过将含有氟西汀的夹层涂覆在惰性核芯上进行制备。所述惰性核芯是药学领域中常用的，在所有工业国家均可很方便地购买到。最优选的核芯是由用于糖果和药物生产的淀粉和蔗糖制备的核芯。然而，可使用任何可药用赋形剂制成的核芯，所述赋形剂包括例如微晶纤维素、植物胶、蜡等。惰性核芯的主要特征是，相对于氟西汀和微丸中的其它赋形剂以及将要服用该微丸的患者而言是惰性的。

当然，核芯的大小取决于待生产微丸的所需大小。通常，该微丸可小至0.1mm，或大至2mm。优选的核芯为约0.3-约0.8mm，以便最终得到所需优选大小的、直径为约0.5-约1.5mm的微丸。

通常优选核芯具有相当窄的粒径分布，以改善加入的各种包衣的一致性以及最终产品的均匀性。例如，核芯的粒径范围可以是18-20美国目、20-25美国目、25-30美国目或30-35美国目，以得到各种绝对大小的可接受粒径分布。

显然，所用核芯的量取决于添加层的重量和厚度；通常，核芯占产物的约10％-约70％。更优选核芯占产物的约15％-约45％。

当用惰性核芯生产微丸时，通常将氟西汀涂覆在核芯上以使最终药物浓度为产物的约10％-约25％。当然，氟西汀的量取决于所需的药物剂量以及使用者所需的微丸量。氟西汀的剂量为20-100mg(碱当量)，优选80-90mg，微丸的常量是通常装入明胶胶囊中的量。通过比较明胶胶囊的体积和所需的剂量，药剂师即可确定出本发明产品中氟西汀的浓度范围为约15％至约25％。

还应注意氟西汀的粒径。该化合物可析出相当大的针状结晶。用大的针状氟西汀对核芯进行包衣较为困难，建议在用于本发明的产品和方法之前通过研磨或其它方法将氟西汀的粒径降至低于约50μm。

用氟西汀对核芯进行包衣的方便方法是“粉末包衣”法，在该方法中，将核芯用粘稠液体或粘合剂润湿，加入氟西汀粉末，然后将混合物干燥。该方法通常在工业化药物生产中使用，适宜的装置是常用装置。

事实上，在本发明方法的许多步骤中均使用了该装置，因此将对其进行详细讨论。以前，该方法在与糖包衣方法所用相似的常规包衣盘中进行。可使用该方法制备微丸，但该装置的气流效率和干燥能力较低，从而限制了涂覆速率，因此，为了尽可能地降低附聚作用就必需延长加工时间。

或者，可用流化床装置(使用旋转式加工机械)或旋转台装置如Freund CF-Granulator(Vector Corporation，Marion，Iowa)制备本发明的产品。旋转台装置一般由底部为可旋转平台的圆筒组成。通过将颗粒在圆筒的固定壁和旋转底部之间摩擦使待包衣的颗粒产生运动。可用温热的空气干燥颗粒，当使用流化床时，可在物质上喷雾液体并平衡干燥速率。

当准备涂覆粉末包衣时，将微丸保持粘稠，向其中连续或周期性地加入待粘附的粉末(该情况下为氟西汀)并使其粘附在粘稠的微丸上。当涂覆了全部的氟西汀后，停止喷雾并使颗粒在空气流中干燥。如需要，还可以在氟西汀中加入一些惰性粉末。

还可将其它固体与氟西汀一起加到层上。可随需要加入这些固体以便在包衣过程中助流、减少静电荷、有助于整体聚集并形成光滑的表面。可使用惰性物质如滑石、高岭土和二氧化钛，润滑剂如硬脂酸镁、微细二氧化硅、交联吡咯烷酮(crospovidone)以及非还原糖如蔗糖。所述物质的量为产物1％的十分之几至高达产物的约20％。所述固体应当为粒径低于50μm细颗粒，以形成光滑的表面。

通过喷雾药物赋形剂将氟西汀粘附在核芯上，所述赋形剂在湿润时发粘，干燥后可形成非常致密的膜。药学家熟知并经常使用许多这样的物质，其中大部分是聚合物。所述聚合物优选包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。其它的物质包括，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶和明胶。粘附赋形剂的用量为产物的约4％至约12％，该用量很大程度上取决于待粘附到核芯上的氟西汀的量。

还可以通过喷雾含有氟西汀的浆液将氟西汀聚集在核芯上，所述氟西汀悬浮在氟西汀层的赋形剂的溶液中，所述赋形剂溶解或悬浮在足量的水中以使所述浆液能够进行喷雾。可将该浆液用研磨悬浮液的机器研磨以降低氟西汀的粒径。以悬浮液的形式进行研磨的优点在于，可避免研磨干粉药物时形成粉尘和污染的问题。涂覆该悬浮液的优选方法是使用经典的药物流化床包衣装置，例如Wurster柱，该装置由一垂直的圆筒组成，圆筒有一透气的底部和紧靠底部上方的向上的喷嘴，或置于产品上方的向下的喷嘴。向圆筒中加入待包衣的颗粒，通过圆筒底部抽入足够体积的空气使颗粒悬浮，将待涂覆的液体喷雾在颗粒上。流化空气的温度与喷雾速率相平衡，以便在包衣时微丸或片剂保持所需的湿度和粘度水平。

另一方面，核芯可含有掺入了氟西汀的单层颗粒。所述核芯可通过药学领域、特别是制备压片的颗粒材料所熟知的造粒技术进行制备。核芯的粒径太小，所以不能通过压缩技术进行制备，但可将氟西汀混入药物赋形剂中，然后用水或溶剂将其润湿、干燥、粉碎至尺寸范围与上述惰性核芯相同的颗粒来制备核芯。可通过挤压和marumerization的方法完成上述过程。

还可将氟西汀与常规药物成分以所需浓度混合，然后通过常规方法或R.E.Sparks等的方法(美国专利5019302和5100592，该文献引入本文作为参考)将该混合物制成所需大小的核芯来制备微丸的核芯。

在含氟西汀的核芯和肠溶层之间无需分隔层，但优选含有该分隔层。需要时，分隔层的功能是为肠溶层的涂覆提供光滑的基质，延长微丸抵抗酸性条件的时间，并通过抑制药物与肠溶层内肠溶聚合物之间的相互作用而提高稳定性。

分隔层的光滑功能是纯机械的，其目的是改善肠溶层的涂覆，避免因核芯的突起及不规则而在肠溶层上形成薄的点。因此，如果将核芯制得越光滑越规则，分隔层所需的物质就越少，当氟西汀的颗粒极细并且制备的核芯非常接近真正的球形时，就可以完全不需要分隔层的光滑特征。

现已发现，当在分隔层中加入可药用的非还原糖时，微丸对酸性条件的抵抗能力出人意料的明显增加。因此，可将这些糖加入核芯上所涂覆的分隔层中，可以以粉末混合物的形式加入，也可溶解作为喷雾液体的一部分加入。含糖分隔层可减少为达到给定的耐酸水平所需的肠溶聚合物的量。因此明显降低了所配制产品的成本。使用较少量的肠溶聚合物降低了原料成本和加工时间，并且还减少了可与氟西汀反应的聚合物的量。对核芯/肠溶层之间相互作用的抑制作用是机械的。分隔层在物理上避免了核芯和肠溶层内的成分直接接触。在某些情况下，分隔层还起到溶于产品中水分的核芯或肠溶层成分迁移的扩散屏障的作用。分隔层还可通过二氧化钛、氧化铁等试剂使其不透明而起到光屏障的作用。

通常，分隔层由粘接或聚合材料以及作为填料的细微粉末固体赋形剂组成。当在分隔层中使用糖时，将糖以含水溶液的形式使用并且所述糖构成了将分隔层粘合在一起的粘接层的部分或全部。除糖外或作为糖的替代品，还可在分隔层中使用聚合材料。例如，可使用少量的羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等以增加分隔层的粘附力和粘接力。

还优选在分隔层中使用填料赋形剂以增加该分隔层的光滑度和坚固性。细的粉末滑石、二氧化硅等物质被广泛地用作药物赋形剂，在此情况下可方便地加入以填充分隔层并使其光滑。

通常，当使用糖时，分隔层中糖的含量为产品的约2％至约10％，聚合或其它粘接材料的含量为约0.1-约5％。以最终产品的重量计，填料如滑石的含量为约5-约15％。

通过喷雾糖或聚合材料的含水溶液并按照制备氟西汀层所述在填料中涂粉来制备分隔层。然而，如果将填料以悬浮液的形式充分分散在糖和/或聚合材料的溶液中，然后用以上制备带有氟西汀层的核芯所述的装置将该悬浮液喷雾到核芯上并干燥，则可以改善分隔层的光滑度和均匀性。

肠溶层含有肠溶聚合物，必需对该聚合物进行选择以满足以上所讨论的与氟西汀的配伍性。所述聚合物必需是在聚合物的每单位重量或重复单元中仅有少量羧酸基团的聚合物。优选的肠溶聚合物是羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，该产品含有不少于4％且不多于28％的琥珀酰基，并且琥珀酰基是该化合物中所含的唯一游离羧基。参见日本药物成分标准1991，1216-21页，标准号19026。HPMCAS可从Shin-Etsu化学有限公司(日本，东京)得到，商标为AQOAT。该产品有两种粒径级别和三种分子量范围。本发明的实施例中使用的是L级的，数均分子量为93000，但预计也可使用其它的级别。

可将肠溶聚合物用含水悬浮液、在水或有机溶剂中的溶液或以粉末的形式作为包衣进行涂覆。目前，用有机溶剂进行涂覆完全不适合于制药工业，因为溶剂成本高，溶剂蒸汽难以处理或难以回收蒸发的溶剂。因此，文中没有详细讨论使用有机溶剂涂覆肠溶层，但药物学家可以理解，如果情况需要的话，这种涂覆方法是完全可行的。

还可根据Shin-Etsu化学有限公司所述的方法(Obara等，Poster PT6115，AAPS年会，Seattle，WA，1996年10月27-31日)涂覆肠溶聚合物。当以粉末的形式涂覆肠溶聚合物时，可以在向片剂或微丸上喷雾增塑剂的同时将肠溶聚合物以固态直接加入片剂或微丸中。然后通过熟化将固体肠溶颗粒沉积物转变成膜。通过向包衣的片剂或微丸上喷少量水并随后将该片剂或微丸短时间加热来完成熟化。可以使用与以上制备带有氟西汀层的核芯所述的同样类型的装置完成该涂覆肠溶包衣的方法。

当以含水悬浮液的形式涂覆肠溶聚合物时，常见的问题是难以得到均匀一致的膜。因此，最好是购买细颗粒级的聚合物或在涂覆前将聚合物颗粒研磨至极细。可以将干燥聚合物在空气冲击研磨机中研磨或制备成悬浮液，将聚合物以浆液的形式研磨。通常优选浆液研磨，尤其是可使用该方法在同一步骤中研磨肠溶层的填料部分。应将肠溶聚合物的平均粒度降低至约1μm至约5μm的范围内，优选不大于3μm。

当以悬浮液的形式涂覆肠溶聚合物时，非常重要的是要确保悬浮液保持均匀，并且避免聚合物易于聚集的条件。这些预防措施包括：对悬浮液进行温和地搅拌，搅拌不能太剧烈，以防止形成泡沫；确保悬浮液不会在例如喷嘴或过大的传递管内的涡流内停止不动。如果悬浮液的温度太高，悬浮液形式的聚合物通常会发生聚集，因此，各种情况下的临界温度可以低达30℃。由于在常规的流化床类型的装置中，喷嘴和管暴露在热空气中，因此必需注意确保悬浮液能够迅速地流过装置以冷却管子和喷嘴。特别是当使用HPMCAS时，应在涂覆前将悬浮液冷却至低于20℃，在泵人悬浮液之前先向管和喷嘴内泵入少量冷水使其冷却，并且在保证喷雾速率的条件下使用直径尽可能小的供料管，以使悬浮液可在管内迅速流动。

在本发明中，优选在任何可能的情况下以含水溶液的形式涂覆肠溶聚合物。在HPMCAS的情况下，可通过中和聚合物使其溶解，优选用氨中和。可仅仅通过加入氨来中和聚合物，优选以氢氧化铵水溶液的形式加入聚合物的水悬浮液中；在约pH5.7-5.9完全中和，导致聚合物的完全溶解。当加入不足量的氨使聚合物部分中和时，也可得到很好的结果。在这种情况下，未中和的聚合物仍保持悬浮的形式，悬浮在中和了的聚合物的溶液中。如上所述，当使用该方法时，控制聚合物的粒径是非常重要的。与使用悬浮的聚合物相比，使用中和了的聚合物更容易得到光滑、一致的肠溶层，使用部分中和的聚合物时可以得到中等程度的光滑度和一致性。特别是将肠溶层涂覆在非常光滑的分隔层上时，用部分中和的肠溶聚合物可以得到非常好的结果。

中和的程度可以改变，只要不会对结果或操作的容易程度产生不利影响即可。例如，在本发明中，优选中和约25％至约100％。另一个优选的条件是中和约45％至约100％，又一个优选条件是中和约65％至约100％。另一个优选的中和方式是中和约25％至约65％。然而，已经发现，在干燥后，得到的产物中的肠溶聚合物的中和程度低于涂覆时。当涂覆中和或部分中和的HPMCAS时，最终产物中的HPMCAS约0％至约25％被中和，更优选约0％至约15％被中和。

大部分肠溶聚合物需要添加增塑剂以得到最佳的结果。在HPMCAS的情况下，优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯，其用量最高为含水悬浮液中肠溶聚合物量的约15％-30％。当使用中和的HPMCAS时，可使用较低浓度的增塑剂或不用增塑剂。

通常还使用次要成分，例如消泡剂、当聚合物为悬浮液形式时使用的悬浮剂、以及有助于膜光滑的表面活性剂。例如，通常可以使用聚硅氧烷消泡剂、表面活性剂如聚山梨酸酯80、十二烷基硫酸钠等以及悬浮剂如羧甲基纤维素、植物胶等，其用量一般最高为产物的1％。

通常，在肠溶层中加入粉末状赋形剂如滑石、单硬脂酸甘油酯或水合二氧化硅，以增加层的厚度、使其坚固、减少静电荷以及降低颗粒的粘结力。可将含量为最终产物的约1％至约10％的上述固体加入肠溶聚合物混合物中，而肠溶聚合物本身的含量通常为约5％至约25％，更优选为约10％至约20％。

按照以上讨论的一般方法，用流化床类型的装置在喷雾肠溶聚合物溶液或悬浮液的同时用温热的空气干燥，将肠溶层涂覆到微丸上。干燥空气的温度和流动的微丸物料的温度应保持在生产肠溶聚合物时所建议的温度范围内。

并非在每种情况下都需要在肠溶层上涂覆最外层，但最外层通常可以改善产品的外观及产品的处理、贮藏和可机械加工特性，此外还可带来其它益处。最简单的最外层是少量的、约不到1％的抗静电成分如滑石或二氧化硅，这些物质仅仅是简单地粉涂在微丸的表面。另一种简单的最外层是少量的、约1％的蜡如蜂蜡，所述蜡熔融在流动的微丸物料上以进一步使微丸光滑、减少静电荷、防止微丸粘结在一起的趋势并增加表面的疏水性。

更复杂的最外层可构成最后一层由组分喷雾形成的层。例如，可以涂覆聚合材料如羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的薄层，涂覆量为约2％至约10％。聚合材料还可带有遮光剂、增容剂(如滑石)或着色材料、特别是不透明的细微着色剂如红色或黄色氧化铁的悬浮液。该层可在胃中迅速溶解，露出肠溶层保护氟西汀，但最外层改善了药品的外观并可保护产品防止机械损伤。

待涂覆到本发明产品上的最外层与药学领域中常用来使肠溶产品光滑、密封和着色的涂层基本属于同一类型，并可以通过常规方法配制和涂覆。

以下实施例提供本发明范围内的多种不同肠溶细粒的制备。这些实施例的目的是进一步向读者说明本发明的肠溶微丸及其生产方法；本发明范围内的其它改变对于药物学家是显而易见的，其制备也是药物学家所熟知的。

对于每一实施例，首先给出的是原料表，其表示的是制备一单位剂量的细粒时所用的各组分的量。在原料表后将描述制备方法，给出在各生产阶段所用的装置和批量大小。

                     实施例1

                 90mg氟西汀碱/胶囊原料表核芯

蔗糖-淀粉小糖丸(nonpareils)，30-35目      134.15mg氟西汀层

氟西汀                                    100.58mg

蔗糖                                      25.72mg

羟丙甲基纤维素                            12.89mg分隔层

羟丙甲基纤维                        9.45mg

蔗糖                                28.24mg

滑石，500目                         50.21mg肠溶层

HPMCAS-LF                           65.66mg

柠檬酸三乙酯                        13.14mg

滑石，500目                         19.66mg最外层

着色混合物白(HPMC+二氧化钛)         43.02mg

HPMC                                10.78mg

滑石                                痕量

                                    513.50mg

通过将氟西汀盐酸盐以25％(重量)悬浮在由6.4％(重量)蔗糖和3.2％(重量)羟丙甲基纤维素(HPMC)组成的粘合剂溶液中来构建氟西汀层。然后将得到的悬浮液通过MS-12型Coball Mill(Fryma Mashinen AG，Rheinfelden，Switzerland)以降低药物的粒径。在装有Wurster柱的流化床干燥器中，将研磨过的悬浮液涂覆到1.5kg蔗糖淀粉小糖丸上。在涂覆了所需量的氟西汀盐酸盐悬浮液后，将氟西汀核芯微丸在流化床干燥器中彻底干燥。

然后以含水悬浮液的形式将分隔层涂覆到氟西汀核芯微丸上，所述分隔层由滑石(12％w/w)、蔗糖(6.75％w/w)和羟丙甲基纤维素(2.25％w/w)组成。在涂覆了所需量的悬浮液后，将微丸在流化床干燥器中彻底干燥。

通过加入0.47％(w/w)的氢氧化铵将肠溶包衣含水悬浮液完全中和，所述悬浮液由羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯型LF 6％(w/w)、滑石1.8％(w/w)、柠檬酸三乙酯1.2％(w/w)组成。将肠溶包衣悬浮液涂覆到氟西汀分隔层包衣的微丸上。在涂覆了所需量的肠溶包衣悬浮液后，将微丸在流化床干燥器中彻底干燥并加入少量滑石以减少静电荷。

然后涂覆最外层，所述最外层由着色混合物白(由二氧化钛和羟丙甲基纤维素组成)8％(w/w)和羟丙甲基纤维素2％(w/w)组成。在涂覆了所需量的颜色包衣悬浮液后，将微丸在流化床干燥器中彻底干燥并加入少量滑石以减少静电荷。分析所得微丸中的氟西汀含量并将其填充到胶囊中以得到含90mg氟西汀碱的胶囊。

                     实施例2

                 90mg氟西汀碱/胶囊原料表核芯

蔗糖-淀粉小糖丸，33-35目                 134.19mg氟西汀层

氟西汀盐酸盐                             100.62mg

蔗糖                                     25.77mg

羟丙甲基纤维素                           12.89mg分隔层

羟丙甲基纤维素                           6.12mg

蔗糖                                     18.27mg

滑石，500目                              32.49mg肠溶层

HPMCAS-LF                                74.89mg

柠檬酸三乙酯                             14.96mg

滑石，500目                              21.77mg最外层

着色混合物白(HPMC+二氧化钛)              43.02mg

HPMC                                     10.78mg

滑石                                     痕量

                                         493.65mg

基本按照实施例1所用的方法制备该产品。

                        实施例3

                    90mg氟西汀碱/胶囊原料表核芯

蔗糖-淀粉小糖丸，30-35目                 121.01mg氟西汀层

氟西汀盐酸盐                         100.60mg

蔗糖                                 25.75mg

羟丙甲基纤维素                       12.85mg分隔层

羟丙甲基纤维素                       9.48mg

蔗糖                                 28.38mg

滑石，500目                          50.45mg肠溶层

HPMCAS-LF                            66.78mg

柠檬酸三乙酯                         13.36mg

滑石，500目                          20.01mg最外层

着色混合物白(HPMC+二氧化钛)          44.30mg

HPMC                                 11.09mg

滑石                                 痕量

                                     504.06mg

基本按照实施例1所用的方法制备该产品，所不同的是该方法的规模放大，用25kg蔗糖-淀粉小糖丸开始制备。

更概括地讲，本发明提供如下配方：

                    90mg氟西汀碱/胶囊原料表核芯

蔗糖-淀粉小糖丸，30-35目             100-150mg氟西汀层

氟西汀盐酸盐                         100.5-100.8mg

蔗糖                                 20-30mg

羟丙甲基纤维素                       10-15mg分隔层

羟丙甲基纤维素                       4-12mg

蔗糖                                 15-35mg

滑石，500目                         25-60mg肠溶层

HPMCAS-LF                           60-90mg

柠檬酸三乙酯                        10-20mg

滑石，500目                         15-25mg最外层

着色混合物白(HPMC+二氧化钛)         35-55mg

HPMC                                5-15mg

滑石                                痕量

根据上述实施例制备微丸，并用药学领域常用的方法充分检测用各批次的微丸填充的胶囊。稳定性实验的结果表明，微丸和胶囊具有足够的贮藏稳定性，从而可以向常规药物一样销售和使用。

实验还表明，所述微丸和胶囊通过了在胃的一般条件下的常规肠溶保护实验。实验还表明，当所述微丸接触到小肠的一般条件时，可迅速释放所含的氟西汀。因此，本发明还解决了以前在制备其它氟西汀微丸时所遇到的问题。

本发明的制剂可用于治疗患有如下疾病的患者：抑郁(包括大抑郁(单独发作、复发、忧郁症的)、非典型性抑郁、精神抑郁、亚综合征性抑郁(subsyndromal)、激越性抑郁、运动阻抑性抑郁、与癌症共病态的抑郁、糖尿病或心肌梗塞后并发的抑郁、更年期抑郁、双相性精神障碍、精神病抑郁症、内因抑郁症以及反应性抑郁)、强迫观念和行为疾患或食欲过盛。此外，还可将该制剂用于治疗患有如下疾病的患者：疼痛(单独给药或与吗啡、可待因或右丙氧芬一起给药)、强迫性人格障碍、创伤后精神紧张症、高血压、动脉粥样硬化、焦虑、神经性厌食症、恐慌症、社交恐慌、口吃、睡眠障碍、慢性疲乏症、早老性痴呆、酗酒、食欲障碍、体重减少、广场恐惧、改善记忆、记忆缺失、戒烟、尼古丁戒断综合征、与经前期综合征有关的情绪和/或食欲波动、与经前期综合征有关的情绪抑郁和/或食糖瘾、情绪波动、食欲波动或因尼古丁戒断再犯趋向引起的波动、昼夜节律障碍、边缘人格障碍、疑病、经前期综合征(PMS)、后黄体期焦虑症、经前期焦虑症、拔毛癖、其它抗抑郁药中断后的症状、攻击/间歇易怒症(aggressive/intermittent explosive disorder)、强迫性赌博、强迫性花费、强迫性性行为、应用精神作用物质所致精神障碍、性交障碍、精神分裂症、早泄或精神病学症状如紧张、焦虑、愤怒、被拒敏感以及缺乏智能或体能。

很容易理解，氟西汀的具体给药量应由医生根据所有的相关条件如待治疗的疾病、患者的性别、体重、年龄及其它体格特点来确定，尽管如此，对于上述疾病所提出的许多优选给药方案仍使用60-120mg剂量的氟西汀。例如，通常首先以20mg/天的剂量对患者治疗约2个月，然后转换为例如60-120mg(优选90mg)/周的维持剂量。同样，为了治疗例如食欲过盛，患者的起始剂量可以是60mg/天，然后将剂量维持在90-120mg/周。在最初的剂量滴定过程中于(例如从20mg/天增加至60或90mg/天，或从60mg降至20mg)或对于随后的给药方案转换(例如从起始治疗转换为维持治疗)，本发明的制剂允许医生能够指定、药商能够提供、患者能够得到可以以不同剂量使用的单一制剂。

除上述仅含氟西汀作为活性成分的胶囊外，还可将氟西汀、特别是其盐酸盐与欧洲专利申请公开687472中所记载的吲哚洛尔一起制备成联合给药产品。这些活性成分的含量通常为约60-120mg氟西汀盐酸盐和1-60mg吲哚洛尔。

Claims (25)

1.肠溶氟西汀微丸，所述微丸含有a)由氟西汀和一种或多种可药用赋形剂组成的核芯；b)选择性的隔离层；c)含有羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)和一种或多种可药用赋形剂的肠溶层；和d)选择性的最外层。

2.权利要求1的微丸，其中含有分隔层。

3.权利要求2的微丸，其中的分隔层含有可药用的糖。

4.权利要求3的微丸，其中的糖是蔗糖。

5.权利要求1-4中任意一项所述的微丸，其中氟西汀的平均粒径为约50μm或更小。

6.权利要求1-5中任意一项所述的微丸，其中的核芯含有一惰性核芯，在该惰性核芯上沉积有含有氟西汀和可药用赋形剂的层。

7.权利要求1-6中任意一项所述的微丸，其中的HPMCAS被部分中和，中和程度为0％至约15％的琥珀酸基团被中和。

8.权利要求7的微丸，其中的HPMCAS用氨中和。

9.含有大量权利要求1-8中任意一项所述的肠溶氟西汀微丸的制剂。

10.权利要求9的制剂，含有20-100mg氟西汀(碱当量)。

11.权利要求9的制剂，含有约80-90mg氟西汀(碱当量)。

12.权利要求9的制剂，含有约90mg氟西汀(碱当量)。

13.权利要求9-12中任意一项所述的制剂，其中的氟西汀以氟西汀盐酸盐的形式存在。

14.权利要求9-13中任意一项所述的制剂，其中还含有吲哚洛尔。

15.权利要求9的制剂，含有如下成分：核芯

蔗糖-淀粉小糖丸，30-35目           100-150mg氟西汀层

氟西汀盐酸盐                       100.5-100.8mg

蔗糖                              20-30mg

羟丙甲基纤维素                     10-15mg分隔层

羟丙甲基纤维素                   4-12mg

蔗糖                            15-35mg

滑石，500目                     25-60mg肠溶层

HPMCAS-LF                       60-90mg

柠檬酸三乙酯                     10-20mg

滑石，500目                      15-25mg最外层

着色混合物白(HPMC+二氧化钛)       35-55mg

HPMC                             5-15mg

滑石                             痕量。

16.含有权利要求9-15中任意一项所述制剂的明胶胶囊。

17.对患有如下疾病的患者进行治疗的方法：抑郁，强迫观念和行为疾患、食欲过盛、疼痛(单独给药或与吗啡、可待因或右丙氧芬一起给药)、强迫性人格障碍、创伤后精神紧张症、高血压、动脉粥样硬化、焦虑、神经性厌食症、恐慌症、社交恐慌、口吃、睡眠障碍、慢性疲乏症、早老性痴呆、酗酒、食欲障碍、体重减少、广场恐惧、改善记忆、记忆缺失、戒烟、尼古丁戒断综合征、与经前期综合征有关的情绪和/或食欲波动、与经前期综合征有关的情绪抑郁和/或食糖瘾、情绪波动、食欲波动或因尼古丁戒断再犯趋向引起的波动、昼夜节律障碍、边缘人格障碍、疑病、经前期综合征(PMS)、后黄体期焦虑症、经前期焦虑症、拔毛癖、其它抗抑郁药中断后的症状、攻击/间歇易怒症、强迫性赌博、强迫性花费、强迫性性行为、应用精神作用物质所致精神障碍、性交障碍、精神分裂症、早泄或精神病学症状如紧张、焦虑、愤怒、被拒敏感以及缺乏智能或体能，所述方法包括施用权利要求9-15中任意一项所述的制剂。

18.生产肠溶氟西汀微丸的方法，所述方法包括a)提供由氟西汀和一种或多种可药用赋形剂组成的核芯；b)选择性地在核芯上涂覆一层含有一种或多种可药用赋形剂的隔离层；c)涂覆含有HPMCAS和一种或多种可药用赋形剂的肠溶层，其中HPMCAS以含水溶液或悬浮液的形式在流化床类型的装置上进行涂覆；d)选择性地涂覆最外层。

19.权利要求18的方法，其中的HPMCAS被全部或部分中和。

20.权利要求19的方法，其中的HPMCAS的中和程度为约25％至约100％的琥珀酸基团被中和。

21.权利要求19或20的方法，其中的HPMCAS用氨或氢氧化铵中和。

22.权利要求18-21中任意一项所述的方法，其中，通过将氟西汀和一种或多种可药用赋形剂涂覆在惰性核芯上来制备核芯。

23.权利要求18-22中任意一项所述的方法，其中涂覆分隔层。

24.权利要求23的方法，其中的分隔层含有可药用糖。

25.权利要求24的方法，其中的糖是蔗糖。