NO312397B1

NO312397B1 - Enteriske duloxetinpellets

Info

Publication number: NO312397B1
Application number: NO19952786A
Authority: NO
Inventors: Neil Robert Anderson; Peter Lloyd Oren; Toshihiro Ogura; Toshiro Fujii
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1994-07-18
Filing date: 1995-07-13
Publication date: 2002-05-06
Also published as: NO2005002I1; ATE200620T1; IL114584A; DE69520711D1; CA2153856C; KR100356240B1; ES2157297T3; HU221502B; DE69520711T2; YU48095A; MY116361A; NO2005002I2; UA41344C2; PL309588A1; GR3036185T3; EP0693282A2; NO952786L; JPH0840895A; CZ288095B6; GEP20063944B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår feltet farmasøytisk videnskap og gir en overlegen enterisk formulering av det antidepressive medikamentet duloxetin.

Duloxetin er nå i klinisk forskning som en kandidat som anti-deptressivt middel. Se for eksempel Wong et al., Neuropsvcho-pharmacology. 8. 23-33 (1933), hvor forbindelsen blir gitt et forskningsnummer LY248686. Duloxetin er )-N-metyl-3-( 1-naftalenyloksy)-2-tiofenpropanamin, og blir vanligvis benyttet som dets hydrokloridsalt. I dette dokumentet vil ordet "duloxetin" referere til hydrokloridsaltet av den nettopp nevnte enantiomer.

Enteriske farmasøytiske formuleringer blir fremstilt på en slik måte at produktet passerer uforandret gjennom magen til pasienten, og oppløser og frigir den aktive ingrediensen hurtig når den forlater magesekken og kommer inn i tynntarmen. Slike formuleringer har lenge blitt benyttet og er konvensjonelt i tablett eller pelletform, hvor den aktive ingrediensen er i den indre del av tabletten eller pelleten og er innelukket i en film eller konvolutt, det "enteriske belegg" er uoppløselig i surt miljø slik som i magesekken, men oppløselig i nær-nøytrale miljøer slik som i tynntarmen.

Tidligere doseringsform og klinisk utvikling av duloxetin viste at det er anbefalelsesverdig å formulere det i en enterisk form på grunn av stabilitetskarakteristikkene til duloxetin i sure oppløsninger, at en pelletformulering var mer ønskelig enn en tablett, basert på biotilgjengelhetsstud-dier som viste mer konsistente plasmaprofiler, ble oppnådd etter pelletadministrering, og at visse problemer oppstod ved fremstilling av konvensjonelle enteriske formuleringer.

Viktigere ble duloxetin funnet å reagere med mange enteriske belegg for å danne et sakte, eller til og med uoppløselig, belegg. På grunn av denne uvendtede kryssreaktiviteten, ble formuleringer i pelletform funnet å ha en ufordelaktig medikamentfrigivingsprofil og lav biotilgjengelighet.

Videre er det funnet å være spesielt vanskelig å fremstille en enterisk formulering med høyere nivåer av medikamentmengde som ikke gir noen frigiving av duloxetin i sure miljøer, og således oppstår det en mulighet eller sannsynlighet for at medikamentet vil frigis i magesekken, hvilket er motstridende til den ønskede administrasjonsmåten.

Foreliggende oppfinnelse ble skaffet gjennom anstrengelser for å løse problemene ovenfor og andre problemer og fremskaffe en overlegen enterisk formulering av duloxetin.

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en enterisk duloxetinpellet omfattende a) en kjerne omfattende duloxetin og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; b) et eventuelt separasjonslag; c) et enterisk lag omfattende hydroksypropyl-metylcelluloseacetatsuksinat (HPMCAS) og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff og d) et eventuelt avslutningslag.

Oppfinnelsen fremskaffer også en fremgangsmåte for fremstilling av en enterisk duloxetinpellet omfattende a) fremskaffe en kjerne omfattende duloxetin og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; b) eventuelt påføre kjernen et separeringslag omfattende et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; c) påføring av et enterisk lag omfattende HPMCAS og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff, hvor HPMCAS blir påført som en vandig oppløsning eller suspensjon og påfør-ingen skjer i et apparat av virvelsjikttypen; d) eventuelt påføring av et avslutningslag.

Gjennom foreliggende dokument er alle uttrykk av prosenter, forhold, proporsjon o.l. i vekt-enheter hvis ikke annet er angitt. Uttrykk av proporsjoner av enterisk produkt, vil referere til produktet i tørr form etter fjerning av vannet, i hvilket mange av ingrediensene er oppløst eller dispergert.

De forskjellige komponentene og lagene av pelleten vil bli individuelt diskutert nedenfor sammen med fremgangsmåtene for tilsetting av forskjellige ingredienser for å bygge opp duloxetinpelleten.

Kjernen

En foretrukket kjerne for pelleten blir fremstilt ved påføring av et duloxetininneholdende lag til en inert perle. Slike inerte perler blir konvensjonelt benyttet i farmasøy-tisk teknikk og blir enkelt fremskaffet i alle industriland. Den mest foretrukne perlen er en fremstilt fra stivelse og sukrose, for anvendelse i sukkertøy såvel som i farmasøytisk fremstilling. Imidlertid kan perler av hvilke som helst farmasøytisk akseptable hjelpestoffer bli benyttet, inkludert for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, vegetabilske gummier, vokser o.l. Den primære karakteristikken til den inerte perlen er å være inert, hva angår duloxetin og andre hjelpestoffer i pelleten og i forhold til pasienten som til sist vil fordøye pelleten.

Størrelsen av perlene avhenger naturligvis av den foretrukne størrelsen til pelleten som skal bli fremstilt. Generelt kan pelleter være så små som 0,1 mm eller så store som 2 mm. Foretrukne perler er fra omkring 0,3 til omkring 0,8 mm, for å gi ferdige pelleter med den ønskede foretrukne størrelsen med en diameter på fra omkring 0,5 til 1,5 mm.

Det er alltid foretrukket for perlene å ha en relativt smal partikkelstørrelsesdistribusjon for å forbedre uniformiteten til de forskjellige beleggene som skal bli tilsatt og homogeniteten til det endelige produktet. For eksempel kan perlene bli spesifisert å være i et partikkelstørrelsesområde fra omkring 18 til 20 U.S. mesh, eller fra 25 til 35 U.S. mesh for å oppnå en akseptabel størrelsesdistribusjon av forskjellige absolutte størrelser.

Mengden av perler som blir benyttet avhenger naturligvis av vekten og tykkelsen av de tillagte lagene; generelt omfatter perlene fra omkring 15 til omkring 70$ av produktet. Mer foretrukket utgjør rullingen av perler fra omkring 35 til 65$ av produktet.

Når produsenten av pelleten begynner med inerte perler, blir duloxetin belagt på perlene for å gi en endelig medikament-konsentras jon på omkring 1 til 15$ av produktet. Mengden duloxetin avhenger naturligvis av den ønskede dosen av medikamentet og mengden av pelletene som er ønsket å bli administrert. Dosen av duloxetin er i området fra 1-50 mg, mer vanlig 5-20 mg og den vanlige mengden av pelleter er den mengden som konvensjonelt blir holdt i gelatinkapsler. Sammenligning av volumet av gelatinkapsler og de ønskede dosene, fører farmasøyten til konsentrasjonsområdet fra omkring 1% til omkring 15% duloxetin i foreliggende produkt.

Noe hensyn må bli tatt til partikkelstørrelsen av duloxetin. Forbindelsen kan utfelles i nålelignende krystaller som kan vaere relativt store. Beleggingskuler med duloxetin i den store nålelignende formen, kan være vanskelig, og det er foretrukket å male eller på annen måte redusere partik-kelstørrelsen av duloxetin til mindre enn omkring 50 pm før anvendelse av det i foreliggende produkt og fremgangsmåte.

En bekvem måte for belegging av kulene med duloxetin er "pulverbelegg"-prosessen hvor perlene blir fuktet med en klebrig væske eller bindemiddel, duloxetin blir tilsatt som et pulver og blandingen blir tørket. En slik prosess blir vanlig utført i industriell farmasi, og passende utstyr er i daglig anvendelse.

Slikt utstyr blir faktisk benyttet i flere trinn i foreliggende fremgangsmåte, og vil følgelig bli diskutert i detalj her. Historisk har denne prosessen blitt utført i konvensjonelle beleggingskjeler tilsvarende de benyttet i sukkerbeleggingsprosesser. Denne prosessen kan bli benyttet for å fremstille pelleter, men utstyret har mindre effektiv luftstrøm og tørkingskapasitet som begrenser påføringshastig-heter, og kan resultere i lengre prosesseringstider for å minimalisere agglomerering.

Alternativt kan foreliggende produkt bli fremstilt i virvelsjiktutstyr (ved bruk av roterende prosessor) eller i rotasjonsplateutstyr slik som Freund CF-Granulator (Vector Corporation, Marion, Iowa). Roteringsplateutstyret består typisk av en sylinder, hvis bunn er en roterbar plate. Bevegelsen av massen av partikler som skal bli belagt, blir gitt ved friksjon av massen mellom den stasjonære vegg i sylinderen og den roterende bunn av den.

Midler kan bli fremskaffet for å tilføre varm luft for å tørke massen, og væsker kan bli sprøytet på massen og balansert mot tørkingshastigheten som i virvelsjiktet.

Når et pulverbelegg skal bli påført, blir massen av pelletene i foreliggende tilfelle opprettholdt i en klebrig tilstand, og pulveret som skal klebes til dem, duloxetin i dette tilfellet, blir tilsatt kontinuerlig eller periodisk og vedhefter til de klebrige pelletene. Når alt duloxetinet har blitt påført, blir sprøytingen stoppet og massen får tørke i luftstrømmen. Det kan være passende eller bekvemt å tilsette noe inert pulver til duloxetinet.

Ytterligere faststoff kan bli tilsatt til laget med duloxetin. Disse faststoffene kan bli tilsatt for å muliggjøre beleggingsprosessen som er nødvendig til luftstrømning, redusere statisk ladning, hjelpemassebygging og danne en glatt overflate. Inerte stoffer slik som talk, kaolin og titandioksyd, smøremidler slik som magnesiumstearat, findelt silisiumdioksyd, krospovidon og P-laktose, kan bli benyttet. Mengden av slike stoffer er i området fra omkring noen få tiendedeler av 1% av produktet og opptil omkring 20% av produktet. Slike faststoffer skal være i findelt partik-kelstørrelse, mindre enn 50 pm, for å gi en glatt overflate.

Duloxetin forårsaket å klebe til perlene ved sprøyting av et farmasøytisk hjelpestoff som er klebrig og vedhefter når det er vått, og tørker til en sterk, koherent film. Farmasøytis-ke forskere kjenner til og benytter konvensjonelt mange slike stoffer, de fleste polymerer. Foretrukket omfatter slike polymerer hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose og polyvinylpyrrolidon. Ytterligere slike stoffer omfatter metylcellulose, karboksymetylcellulose, akasie og gelatin for eksempel. Mengden av klebrig hjelpestoff er i området fra omkring noen få tiendeler av 1% til omkring 5$ av produktet, og vil i stor del avhenge av mengden duloxetin som skal vedheftes til perlen.

Duloxetin kan også bli bygget opp på perlene ved påsprøyting av en oppslemming omfattende duloxetin suspendert i en oppløsning av hjelpestoffene av duloxetinlaget, oppløst eller suspendert i tilstrekkelig vann for å gjøre oppslemmin-gen spraybar. En slik oppslemming kan bli malt gjennom en maskin tilpasset for maling av suspensjoner for å redusere partikkelstørrelsen av duloxetinet. Malingen i suspensjons-form er ønskelig da den unngår støvgenerering og tilhørende problemer som oppstår ved maling av tørre medikamentpulvere. En foretrukket fremgangsmåte for påføring av suspensjonen, er i den klassiske farmasøytiske virvelsjiktbeleggingsanord-ningen, slik som Wurster-kolonnen, som består av en vertikal sylinder med en luftpermeabel bunn og en oppoversprøytende dyse rett over bunnen, eller en nedoverpekende dyse montert over produktmassen. Cylinderen blir fylt med partikler som skal bli belagt, tilstrekkelig volum luft blir trukket gjennom bunnen av sylinderen for å suspendere massen av partikler og væsken som skal påføres, blir sprøytet på massen. Temperaturen i virvelsjiktluften blir balansert mot sprøytehastigheten for å holde massen av pelleter eller tabletter ved det ønskede fuktighetsnivået og klebrighet ved beleggingsoppbygging.

På den annen side, kan kjernen omfatte en monolittisk partikkel i hvilken duloxetin blir innlemmet. Slike kjerner kan bli fremstilt ved granuler ingsteknikker som er vidt spredt i farmasøytisk teknikk, spesielt i fremstilling av granulært materiale for sammenpressede tabletter. Partik-kelstørrelsen av kjernene er for små for fremstilling ved kompresjonsteknikker, men kjernene kan bli fremstilt ved blanding av duloxetin inn i en masse av farmasøytiske hjelpestoffer, fukting av massen med vann eller et oppløs-ningsmiddel, tørking og brekking av massen til størrelsesbe-stemte partikler i det samme størrelsesområde som de ovenfor beskrevne inerte perlene. Dette kan bli oppnådd via eks-truderings- og marumeriseringsprosessen.

Kjernen for pelleten kan også blir fremstilt ved blanding av duloxetin med konvensjonelle farmasøytiske ingredienser for å oppnå den ønskede konsentrasjonen og forming av blandingen til kjerner med den ønskede størrelsen ved konvensjonelle prosedyrer eller ved fremgangsmåten ifølge R.E. Sparks, et al., U.S.-patent 5.019.302 og 5.100.592, innlemmet her som referanse.

Separeringslaget mellom den duloxetininneholdende kjernen og det enteriske laget er ikke nøvendig, men er et foretrukket trekk ved formuleringen. Funksjonene til separeringslaget, hvis nødvendig, er å gi en glatt base for påføringen av det enteriske laget, for å forlenge pelletenes motstand mot syrebetingelser for å forbedre stabiliteten ved hemming av eventuell interaksjon mellom medikamentet og den enteriske polymeren i det enteriske laget, og for å forbedre stabiliteten ved å beskytte medikamentet fra lyseksponering. Glattingsfunksjonen til separeringslaget er kun mekanisk, hvis mål er å forbedre beleggingen av det enteriske laget og å unngå tynne flekker i det, forårsaket av klumper og irregulariteter på kjernen. Følgelig, desto glattere og fri for irregulariteter kjernen kan bli gjort, desto mindre materiale er nødvendig i separeringslaget, og behovet for de glattende karakteristikker til separeringslaget kan bli unngått totalt når duloxetin har ekstremt fin partikkelstør-relse og kjernen blir fremstilt så nær som mulig til rent sfærisk.

Det har blitt funnet, at når et farmasøytisk akseptabelt sukker blir tilsatt til separeringslaget, blir pelletens motstand for syrebetingelser markert og overraskende øket. Følgelig kan slikt sukker bli inkludert i separeringslaget som blir påført til perlene, enten som en pulverblanding eller oppløst som del av den påsprøytede væsken. Et sukkerin-neholdende separeringslag kan redusere mengden enterisk polymer som er nødvendig for å oppnå et gitt nivå av syreresistens. Den reduserer derfor betydelig kostnadene ved foreliggende formulerte produkt. Anvendelse av mindre enterisk polymer reduserer både materialkostandene og prosesseringstid, og reduserer også mengden av polymer som er tilgjengelig for å reagere med duloxetin. Hemmingen av en eventuell kjerne/enterisk laginteraksjon er mekanisk. Separeringslaget holder fysisk komponentene i kjernen og det enteriske laget, for å komme i direkte kontakt med hverandre. I noen tilfeller kan separeringslaget virke som en diffu-sjonsbarriere for de migrerende komponentene i kjernen eller det enteriske lag oppløst i produktfuktighet. Separeringslaget kan også bli benyttet som en lysbarriere ved å gjøre det ugjennomskinnelig med midler slik som titaniumdioksyd, jernoksyder og lignende.

Generelt er separeringslaget sammensatt av koherente eller polymere materialer, og finfordelte faste pulverstoff-eksipienter som utgjør fyllstoff. Når et sukker blir benyttet i separeringslaget, blir det påført i form av en vandig oppløsning og består delvis eller fullstendig av det koherente materialet som kleber separeringslaget sammen. I tillegg til eller i stedet for sukkeret, kan et polymert materiale også bli benyttet i separeringslaget. For eksempel kan stoffer som hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylcellulose og lignende, bli benyttet i små mengder for å øke vedheften og sammenhengen i separeringslaget .

Det er videre foretrukket å benyttet et fyllstoffhjelpestoff i separeringslaget for å øke glattheten og gjøre laget mer solid. Stoffer slik som finpulverisert talk, silisiumdioksyd og lignende, er universelt akseptabelt som farmasøytiske eksipienter og kan bli tilsatt som det passer under forholdene for å fylle og glatte separeringslaget.

Generelt kan mengden sukker i separeringslaget være i størrelsesorden fra omkring 2 til omkring 10% av produktet, når et sukker i det hele tatt blir benyttet, og mengden av polymert eller annet klebemateriale kan være i området fra omkring 0,1 til omkring 5%. Mengden fyllstoff, slik som talk, bør være i området fra omkring 5 til omkring 15%, basert på det endelige produktets vekt.

Separeringslaget kan bli påført ved sprøyting av vandige oppløsninger av sukkeret eller det polymere materialet og strø inn fyllstoffet slik det er blitt beskrevet for fremstilling av et duloxetinlag. Glattheten og homogeniteten til separeringslaget kan imidlertid bli forbedret dersom fyllstoffet blir grundig dispergert som en suspensjon i oppløsningen av sukker og/eller polymert materiale, og suspensjonen blir sprøytet på kjernen og tørket ved bruk av utstyr som beskrevet ovenfor for fremstilling av kjerner med duloxetinlag.

Enterisk lag

Det enteriske laget består av en enterisk polymer som må være valgt for forenelighet med duloxetin som diskutert ovenfor. Polymeren må være en som har et lite antall karboksylsyregrupper pr. vektenhet eller gjentagende enhet av polymeren. Den foretrukne enteriske polymeren er hydroksypropylmetylcellulose-acetatsuksinat (HPMCAS), hvis produkt er definert som ikke inneholdende mindre enn 4$ og ikke mer enn 28K> suksinoylgrupper, som er de eneste frie karboksylsyregrupper i forbindelsen. Se Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients 1991, sidene 1216-21, standard nr. 19026. HPMCAS er tilgjengelige fra Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japan, under varemerket AQOAT. Det er tilgjengelig i to partikkelstørrelsesgrader og tre molekylvektsområder. L-graden, som har en tallgjennomsnittlig molekylvekt på 93.000, blir benyttet i foreliggende eksempler, men andre grader er forventet å være anvendelige.

Enteriske polymerer kan bli anvendt som beleggingsmidler fra vandige suspensjoner eller fra oppløsninger i vandige eller organiske oppløsningsmidler. Påføring fra organiske oppløs-ningsmidler er vanligvis ikke favorisert i farmasøytisk industri, på grunn av kostnadene ved oppløsningsmidlet og problemene ved enten å deponere oppløsningsmiddeldamp eller gjenvinne det fordampede oppløsningsmidlet. Følgelig vil ingen detaljert diskusjon angående påføring av det enteriske laget fra organiske oppløsningsmidler bli gitt her, men den farmasøytiske fagmannen vil forstå at slik påføring er mulig dersom forholdene tillater det.

Når den enteriske polymeren blir påført som en vandig suspensjon, består ofte et problem i å oppnå uniform, koherent film. Følgelig er det meget anbefalelsesverdig å fremskaffe en fin partikkelgrad eller male partiklene av polymer til en meget liten partikkelstørrelse før påføring. Det er mulig enten å male den tørre polymeren slik som i en luftslagsmølle, eller fremstille suspensjonen og male polymeren i oppslemmet form. Oppslemmingsmaling er vanligvis foretrukket, spesielt da den kan bli benyttet for å male fyllstoffdelen i det enteriske laget i det samme trinn. Det er anbefalelsesverdig å redusere den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til den enteriske polymeren til området fra omkring 1 um til omkring 5 um, fortrinnsvis ikke større enn 3 pm.

Når den enteriske polymeren blir påført i form av en suspensjon, er det viktig å sikre at suspensjonen forblir homogen og at betingelsene som favoriserer agglomerering av polymeren ikke opptrer. Slike forhåndsregler omfatter å opprettholde suspensjonen med en forsiktig omrøring, men ikke røre så kraftig at det danner skum, og sikre at suspensjonen ikke står stille for eksempel i bakevjer i dyselegemet eller i for store leveringsrør. Ofte vil polymerer i suspensjon danne agglomerater dersom suspensjonen blir for varm og den kritiske temperaturen kan være så lav som 30°C i individuelle tilfeller. Da spraydyser og rør blir eksponert for varm luft i den vanlige virvelsjikttypen, må det passes på å sikre at suspensjonen blir holdt kontinuerlig bevegelig gjennom utstyret for å avkjøle røret og dysen. Når HPMCAS blir benyttet, er det spesielt fordelaktig å avkjøle suspensjonen lavere enn 20°C for påføring for å avkjøle røret og dysen ved pumping av litt kaldt vann gjennom dem før start av pumping av suspensjonen og å benyttet tilførselsrøret med en liten diameter slik at sprøytehastigheten vil tillate at suspensjonen kan bli holdt hurtig bevegelig gjennom røret.

Det er imidlertid foretrukket i foreliggende oppfinnelse å påføre den enteriske polymeren som en vandig oppløsning alltid når det er mulig å gjøre slik. For HPMCAS kan oppløsning av polymeren bli oppnådd ved nøytralisering av polymeren, fortrinnsvis med ammoniakk. Nøytralisering av polymeren kan bli oppnådd kun ved tilsetning av ammoniakk, fortrinnsvis i form av vandig ammoniakkoksid til en suspensjon av polymeren i vann; fullstendig nøytralisering resulterer i fullstendig oppløsning av polymeren ved omkring pH 5,7 - 5,9. Gode resultater blir også oppnådd når polymeren er delvis nøytralisert ved tilsetting av mindre enn den ekvivalente mengden ammoniakk. I slikt tilfelle forblir polymeren som ikke har blitt nøytralisert i suspendert form, suspendert i en oppløsning av nøytralisert polymer. Som angitt tidligere, er det naturligvis viktig å kontrollere partikkelstørrelsen av polymeren når en slik prosess skal bli benyttet. Anvendelse av nøytralisert polymer vil hurtigere gi et glatt, koherent enterisk lag enn når en suspendert polymer blir benyttet, og anvendelse av den delvis nøytraliserte polymeren gir mellomliggende grad av glatthet og koherens. Spesielt når det enteriske laget blir påført over et meget glatt separeringslag, kan utmerkede resultater bli oppnådd fra delvis nøytraliserte enteriske polymer.

Graden av nøytralisering kan bli variert over et område uten negativ effekt på resultatene eller lettelse av operasjonen. For eksempel kan operasjonen med fra omkring 25 til omkring 100% nøytralisering være foretrukket i foreliggende oppfinnelse. Andre foretrukne tilstander er fra omkring 45 til omkring 100% nøytralisering, og annen foretrukket tilstand er fra omkring 65 til omkring 100%. Enda en foretrukket måte for nøytralisering er fra omkring 25 til omkring 65% nøytralisering. Det er imidlertid blitt funnet at den enteriske polymeren i det resulterende produktet etter tørking er nøytralisert til en mindre grad enn påført. Når det blir påført nøytralisert eller delvis nøytralisert HPMCAS, er HPMCAS i det endelige produktet fra omkring 0 til omkring 25% nøytralisert, mer foretrukket fra omkring 0% til omkring 15% nøytralisert.

De fleste enteriske polymerer krever tilsetning av en mykner for best resultat. I tilfellet for HPMCAS, er den foretrukne mykneren et trietylsitrat, benyttet i en mengde opp til omkring 15-30% av mengden enterisk polymer i vandig suspen-sjonspåføring. Når en nøytralisert HPMCAS blir benyttet, kan lavere nivåer eller ingen myknere være nødvendig.

Mindre ingredienser slik som antiskummingsmiddel, suspenderingsmidler når polymeren er i suspendert form og overflateaktive midler for å hjelpe i gelatineringen av filmen, blir også vanligvis benyttet. For eksempel kan silikonanti-skumningsmidler, overflateaktive midler slik som polysorbat 80, natriumlaurylsulfat o.l., eller suspenderingsmidler slik som karboksymetylcellulose, vegetabilske gummier o.l., vanlig bli benyttet i vanlige mengder i generelle områder opp til 1% av produktet.

Vanligvis blir et enterisk lag fylt med en pulverisert eksipient, slik som talk eller hydrert silisiumdioksyd for å bygge opp tykkelsen av laget for å styrke det, for å redusere statisk ladning og for å redusere partikkelkohesjonen. Mengder av slike faststoffer i området fra omkring 5% til omkring 30% av det endelige produktet kan bli tilsatt til den enteriske polymerblandingen, mens mengden av enterisk polymer selv vanligvis er i området fra omkring 10 til omkring 30%, mer foretrukket fra omkring 15 til omkring 25%.

Påføring av det enteriske laget til pelletene følger den samme generelle prosedyren som tidligere beskrevet, ved bruk av virvelsjikttypeutstyr med samtidig sprøyting av en entrisk polymeroppløsning eller suspensjon og varm lufttørking. Temperaturen til tørkeluften og temperaturen til den sirkulerende masse av pelleter, bør bli holdt i områder som er anbefalt av produsenten til den enteriske polymeren.

Det er også mulig å benyttet et opakgjørende middel i det enteriske laget i foreliggende tilfelle, for å beskytte duloxetin fra lys. Den mest effektive og vanligvis benyttede opakgjøreren i farmasøytisk videnskap, er finpulveriserte oksyder av titan og jern. Mengder av opakgjører i området opptil så mye som 15% av produktvekten, fortrinnsvis i et område fra omkring 2 til 10%, vil sikkert øke den farmasøyti-ske elegansen til pelletene og sannsynligvis forbedre ytterligere produktets stabilitet.

Avslutningslag

Et avslutningslag over det enteriske laget er ikke nødvendig i hvert tilfelle, men ofte forbedrer det elegansene til produktet og dets håndtering, lagring og maskinbearbeidbarhet og kan gi ytterligere fordeler. Det enkleste sluttlaget er liten mengde, omkring mindre nn 1% av en antistatisk ingrediens slik som talk eller silisiumdioksyd, enkelt strødd på overflaten til pelletene. Andre enkle avslutningslag er små mengder, omkring 1%, av en voks slik som bivoks smeltet inn i den sirkulerende masse av pelleter for ytterligere å glatte pelletene, redusere statisk lagring, forhindre tendenser i pelletene til å henge sammen og å øke hydrofobi-siteten i overflaten.

Mer komplekst avslutningslag kan bestå.av et siste påsprøytet lag av ingredienser. For eksempel kan et tynt lag av polymert materiale slik som hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon o.l., i en mengde slik som fra noen få tiendedeler av 1% opptil 3%, bli påført. Det polymere materialet kan også bære en suspensjon av en opakgjører, svellingsmiddel slik som talk eller et fargemateriale, spesielt et opakt findelt fargemiddel slik som rødt eller gult jernoksyd. Et slikt lag oppløses fort i magen og etterlater det enteriske laget for å beskytte duloxetidet, men gir ekstra farmasøytisk eleganse og beskyttelse for det mekaniske, skadede produktet.

Avslutningslag som kan bli påført til foreliggende produkt, er hovedsakelig samme typer som vanligvis blir benyttet i farmasøytisk vitenskap for å glatte, forsegle og farge enteriske produkter, og kan bli formulert og påført på vanlig måte.

De følgende eksempler angir fremstillingen av et antall forskjellige enteriske korn innen konseptet til foreliggende oppfinnelse. Eksemplene er ment ytterligere å opplyse leseren om foreliggende enteriske korn og fremsgangsmåte for deres fremstilling; ytterligere variasjoner innen konseptet ifølge foreliggende oppfinnelse vil være klart for den farmasøytiske vitenskapsmann og deres fremstilling vil være innen viten-skapsmannens kompetanse.

For hvert eksempel vil en oppskrift på materialer først bli gitt, som vil bli uttrykt i form av mengder av hvert ingrediens benyttet for å fremstille en enkeltdose av kornene. Etter oppskriften på materialer vil prosessen bli beskrevet ved å angi utstyret og porsjonsstørrelsen benyttet i de forskjellige trinn av fremstillingen.

Eksempel 1

10 mg Duloxetin-base/kapsel

Liste over materialer

Duloxetinlaget ble tilsatt til perlene i en CF-gramilator med en porsjonsstørrelse på 3,6 kg. Hydroksypropylcellulosen ble oppløst i en minimumsmengde vann og oppløsningen sakte sprøytet over den omrørte porsjonen av perler, mens duloxetin, laktose og krospovidon gjentatt ble tilsatt med en hastighet slik at det ville bli klebet til kulene uten tap ved støving. Når duloxetinlaget var fullt dannet, ble talk tilsatt på samme måte, og perlene ble tørket i en ovn ved 55°C i 1,5 timer, og så klassifisert mellom 20 og 42 mesh sikter.

Så ble separeringslaget påført i en Wurster-kolonne (Uni-Glatt, Glatt Air Techniques, Inc., Ramsey, N.J.). Hydroksy-propylmetylcellulosen og polyetylenglykolen ble oppløst i vann, og talket og titaniumdioksydet ble dispergert i oppløsningen med en mohogenisator. Den resulterende suspensjonen ble sprøytet på de klassifiserte perlene i en V/urster-kolonne.

Den enteriske beleggingssuspensjonen ble fremstilt ved først oppløsning av trietylsitratet i vann, avkjøling av oppløs-ningen til 15°C og fremstilling av en 7% vekt/volum suspensjon av HPMCAS-LF i den kalde oppløsningen. HPMCAS-LF og talket ble sakte tilsatt mens det ble passet på å unngå skumming eller dannelse av aggregater av polymer. Så ble de delvis ferdiggjorte kornene tilsatt til en virvelsjikt-beleggingsanordning utstyrt med en Wurster-kolonne. Porsjonen ble virvlet opp med luft ved 70-80°C og den enteriske suspensjonen ble sprøytet inn i porsjonen, mens det ble passet på at temperaturen i væsken ikke steg over omkring 25 °C og under justering av sprøytehastigheten og luftstrømmen for å sikre passende omrøring og unngå agglomering. Når tilsetningen var fullstendig, ble luftstrømmen fortsatt i 30 minutter for å tørke porsjonen.

Til sist ble avslutningslaget blandet ved å tilsette bivoks til produktet i virvelsjiktet ved 60°C. Etter avkjøling ble det hydrerte silisiumdioksydet tilsatt til pelletene og blandet i Wurster-kolonnen. Porsjonen ble så avkjølt og fylt i nummer #3 gelatinkapsler.

Eksempel 2

10 mg Duloxetin-base/kapsel

Liste over materialer

Produktet ble fremstilt hovedsakelig på samme måte som produktet i eksempel 1. Duloxetinlaget ble tilsatt i en CF-granulator med en porsjonsstørrelse på 5,5 kg. Alle ingrediensene av duloxetinlaget, bortsett fra duloxetinet, laktosen og talket, ble oppløst eller suspendert i vann, og væsken ble sakte sprøytet på de sirkulerende perlene og benyttet for å klebe duloxetinet, laktosen og talket i oppbyggingen av duloxetinlaget.

Tilsvarende blir separeringslaget bygget opp i CF-granulatoren ved oppløsning av hydroksypropylcellulosen i vann og anvendelse av oppløsningen for å klebe talket på toppen av duloxetinlaget.

Det enteriske laget ble bygget opp i en virvelsjiktgranulator styrt med et topp-spraysystem ved en porsjonsstørrelse på 1,3 kg. Sesquioleatet ble oppløst sammen med trietylsitratet i vann ifølge praksisen vist i eksempel 1, og den mikroniserte HPMCAS-LF ble forsiktig dispergert og suspendert i den avkjølte oppløsningen for sprøyting inn i virvelsjiktet, mens temperaturen i væsken ble holdt under 15°C. Temperaturen i virvelsjiktluften var 70-80°C. Når HPMCAS-LF-suspensjonen og talket hadde blitt fullstendig tilsatt, ble porsjonen tørket og avslutningslaget ble tilsatt i virvelsjiktgranulatoren. Alle ingrediensene i det ferdige laget ble oppløst eller suspendert i vann, og suspensjonen ble sprøytet inn i porsjonen, mens den fluidiserende luften ble holdt ved 70-80° C.

Endelig ble porsjonen fylt i 3 gelatinkapsler.

Eksempel 3

10 mg Duloxetin-base/kapsel

Liste over materialer

Produktet ble fremstilt i en CF-granulator etter hovedsakelig samme prosess som beskrevet i eksempel 1 ovenfor. Pulverlaget ble påført etter at produktet var tørket, ved enkelt å rotere karet uten luftstrøm. Hver dose av ferdige korn ble fylt i 3 gelatinkapsler.

Eksempel 4

10 mg Duloxetin-base/kapsel

Liste over materialer

Produktet ble fremstilt hovedsakelig på samme måte som i eksempel 3 ovenfor.

Eksempel 5

10 mg Duloxetin-base/kapsel

Liste over materialer

Perler

Sukrose - stivelse "nonpareils" 20-25 mesh 107,66 mg Duloxetinlag

Produktet ble fremstilt i en CF-granulator med en por-sjonsstørrelse på 1,0 kg. Duloxetinlaget ble bygget opp ved sprøyting i en granulator med en innløpslufttemperatur på 80°C i en suspensjon av duloxetin i en 120 mg/g vandig oppløsning av hydroksypropyl-metylcellulose. Suspensjonen ble påført sakte, mens innløpstemperaturen i den virvlede luften ble holdt ved omkring 80°C. Da duloxetinsuspensjonen var fullstendig, ble kornene tørket i luften.

Så ble separeringslaget bygget opp ved påstrøyting inn i granulatoren av en vandig oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose.

Den enteriske polymeren ble nøytralisert med ammonium-hydroksyd ved å oppløse den i vann. En tilstrekkelig mengde med vann ble benyttet for å fremstille en 5% vekt/vekt opp-løsning og tilstrekkelig ammoniumhydroksid (28% ammoniakk-oppløsning) ble tilsatt for å oppnå en pH på omkring 6,9. Etter at polymeren hadde blitt nøytralisert, ble trietylsitrat og talk tilsatt til oppløsningen, og forsiktig omrørt for å suspendere talket. Så ble suspensjonen påført de belagte kornene i granulatoren ved bruk av innløpsluft-temperatur på omkring 70°C. Etter fullførelse av den enteriske beleggingspåføringen, ble pelletene plassert i et papirtrukket kar og tørket i tørkehuset ved 110°F i tre timer. Pelletene ble fylt i størrelse #3 gelatinkapsler.

EKSEMPEL 6

10 mg Duloxetin-base/kapsel

Liste over materialer

Produktet ble fremstilt på samme måte som i eksempel 5, bortsett fra at duloxetinsuspensjonen ble ledet gjennom en Tri-Homo Disperser - Homogenizer (Tri-Homo Corporation, Salem, Massachusetts, U.S.A.) mølle. For å dempe statisk ladning og for å forbedre flyt, ble en liten mengde talk tilsatt til pelletene før kapselfylling.

EKSEMPEL 7

10 mg Duloxetin-base/kapsel

Liste over materialer

Duloxetinlaget ble bygget opp ved suspendering av duloxetin i en 4% vekt/volum oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose i vann, og maling av suspensjonen med en CoBall Mill (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Sveits) model MS-12. En virvel-sj ikttørker med en Wurster-kolonne ble benyttet for å fremstille dette produktet med en porsjonsstørrelse på 1,0 kg. Separeringslaget ble tilsatt fra en 4% vekt/vekt oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose i vann.

For å preparere den enteriske beleggingssuspensjonen, ble renset vann avkjølt til 10°C og polysorbatet, trietylsitratet og silikonemulsjonen ble tilsatt og dispergert eller oppløst. Så ble HPMCAS og talk tilsatt og agitert inntil homogenitet ble oppnådd. Til denne suspensjonen ble en vandig karboksyme-tylcelluloseoppløsning, 0,5% vekt/vekt tilsatt og grundig blandet. Den enteriske suspensjonen ble holdt ved 20°C under beleggingsprosessen. Den enteriske suspensjonen ble så tilsatt til de delvis ferdiggjorte pelletene i Wurster-kolonnen ved en sprøytehastighet på omkring 15 ml/min., mens temperaturen ved innløpsslutten ble holdt på omkring 50° C. Produktet ble tørket i Wurster-kolonnen ved 50°C, da den enteriske suspensjonen hadde blitt fullt tilsatt og så tørket i kar i tre timer i et tørkehus ved 60° C. Et avslutningslag ble så påført bestående av en 4,5% vekt/vekt hydroksypropyl-metylcelluloseoppløsning inneholdende titaniumdioksyd og propylenglykol som mykner. Pelletene ble fullstendig tørket i virvelsjikttørkeren og ble så fylt i størrelse 3 gelatinkapsler .

EKSEMPEL 8

10 mg Duloxetin-base/kapsel

Liste over materialer

Produktet ble fremstilt hovedsakelig på samme måte som i eksempel 7 ovenfor, med det unntak at omkring 25% av den enteriske polymeren hadde blitt nøytralisert med ammonium-hydroksyd før tilsetting til resten av komponentene i den enteriske beleggingssuspensjonen.

EKSEMPEL 9

10 mg Duloxetin-base/kapsel

Liste over materialer

Produktet ble fremstilt hovedsakelig som produktet ifølge eksempel 7, bortsett fra at i dette tilfellet var HPMCAS-LF fullstendig nøytralisert til pH 5,7 og fullstendig oppløselig i vann.

EKSEMPEL 10

10 mg Duloxetin-base/kapsel

Liste over materialer

Produktet ble fremstilt hovedsakelig ifølge fremgangsmåten benyttet i eksempel 7. I dette tilfelle var sukrosen oppløst i vannet benyttet for å danne separeringslaget og HPMCAS-LF var nøytralisert.

EKSEMPEL 11

10 mg Duloxetin-base/kapsel

Liste over materialer

Produktet ble fremstilt hovedsakelig ifølge prosessen benyttet i eksempel 10.

Pelleter fremstilt ifølge eksemplene ovenfor og gelatinkapsler fylt med forskjellige porsjoner av slike pelleter, har blitt grundig testet slik som er vanlig innen farmasøy-tisk vitenskap. Resultater av stabilitetstester viser at pelletene og kapslene har tilstrekkelig lagringsstabilitet for å bli distribuert, markedsført og benyttet på konven-sjonell farmasøytisk måte.

Testingen viser videre at pelletene og kapslene passerer de konvensjonelle testene for enterisk beskyttelse under betingelser som hersker i mavesekken. Det er også blitt vist at pelletene frigir deres last av duloxetin akseptabelt hurtig når de blir eksponert for betingelser som hersker i tynntarmen. Følgelig har foreliggende oppfinnelse blitt demonstrert å løse problemene som tidligere ble møtt i formuleringen av andre duloxetinpelleter.

Claims

1. Enterisk duloxetinpellet, karakterisert ved at den omfatter a) en kjerne bestående av duloxetin og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; b) et eventuelt separeringslag; c) et enterisk lag omfattende hydroksypropyl-metylcellulose-acetatsuksinat (HPMCAS) og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff og d) et eventuelt avslutningslag.

2. Pellet ifølge krav 1, karakterisert ved at HPMCAS blir delvis nøytralisert med ammoniumioner i den grad at fra 0% til 25% av ravsyregruppene er nøytralisert.

3. Pellet ifølge krav 2, karakterisert ved at HPMCAS er delvis nøytralisert i den grad at fra 0% til 15% av ravsyregruppene har blitt nøytralisert.

4 . Pellet ifølge krav 1, karakterisert ved at separeringslaget er tilstede.

5 . Pellet ifølge krav 1, karakterisert ved at den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til duloxetin er 50 pm eller mindre.

6 . Pellet ifølge krav 5, karakterisert ved at kjernen omfatter en inert perle, på hvilken duloxetin blir avsatt som et lag som i tillegg omfatter et farmasøytisk hj elpestoff.

7. Pellet ifølge krav 6, karakterisert ved at separeringslaget er tilstede.

8. Pellet ifølge krav 7, karakterisert ved at HPMCAS er delvis nøytralisert med ammoniumioner i den grad at fra 0% til 25% av ravsyregruppene er nøytralisert.

9. Pellet ifølge krav 4, karakterisert ved at separeringslaget omfatter et farmasøytisk akseptabelt sukker.

10. Pellet ifølge krav 9, karakterisert ved at sukkeret er sukrose.