PL181296B1

PL181296B1 - Pastylka duloksetyny do podawania jelitowego PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL181296B1
Application number: PL95309588A
Authority: PL
Inventors: Neil R Anderson; Peter L Oren; Toshihiro Ogura; Toshiro Fujii
Original assignee: Lilly Co Eli; Shionogi & Co
Priority date: 1994-07-18
Filing date: 1995-07-12
Publication date: 2001-07-31
Also published as: IL114584A0; CO4410177A1; PE32196A1; EP0693282A2; HU221502B; ZA955799B; HUT72466A; GR3036185T3; ES2157297T3; ATE200620T1; BR9503346A; PT693282E; US5508276A; JP3707831B2; YU49445B; PL309588A1; CA2153856C; MY116361A; YU48095A; EP0693282A3

Abstract

1. Pastylka duloksetyny do podawania jelitowego, znamienna tym, ze sklada sie z rdze- nia zawierajacego duloksetyne i farmaceutycznie dopuszczalny wypelniacz, z warstwy roz- dzielajacej, z warstwy rozpuszczajacej sie w jelitach zawierajacej octano-bursztynian hydroksypropylometylocelulozy (HPMCAS) i farmaceutycznie dopuszczalny wypelniacz oraz ewentualnie z warstwy wykanczajacej. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pastylka do podawania jelitowego duloksetyny, leku przeciwdepresyjnego.

Duloksetyna jest obecnie poddawana badaniom klinicznym jako potencjalny lek przeciwdepresyjny. Patrz np. Wong i inni, Neuropsychopharmacology 8, 23-33 (1993), gdzie związek ten określono numerem roboczym LY248686. Duloksetyna to (+)-N-metylo-3-(1-naftalenyloksy)-2-tiofenopropanamina, zazwyczaj stosowana w postaci chlorowodorku. W opisie określenie „duloksetyna” odnosi się do chlorowodorku enancjomeru określonego powyżej.

Środki farmaceutyczne do podawania jelitowego wytwarzane są w taki sposób, że produkt przechodzi w postaci niezmienionej przez żołądek pacjenta i rozpuszcza się oraz szybko uwalnia składnik aktywny po opuszczeniu żołądka i przedostania się do jelita cienkiego. Preparaty takie są stosowane od dawna i zazwyczaj są w postaci tabletki lub pastylki, przy czym składnik aktywny znajduje się w wewnętrznej części tabletki lub pastylki i otoczony jest błoną lub otoczką, „powłoką rozpuszczającą się w jelitach”,nierozpuszczalną w środowisku kwaśnym takim jak środowisko w żołądku, ale rozpuszczającą się w środowiskach zbliżonych do obojętnych, takich jak środowiska w jelicie cienkim.

Badania wczesnych form dawkowania i badania kliniczne duloksetyny wykazały, że celowe jest jej przyrządzanie w postaci dojelitowej z uwagi na stabilność duloksetyny w kwaśnych roztworach, że środek w postaci pastylki jest bardziej pożądany niż tabletka, z uwagi na badania biodostępności, które wykazały, że korzystniej sze profile w osoczu uzyskuje się po podaniu pastylki oraz że pewne trudności pojawiają się przy wytwarzaniu zwykłych preparatów dojelitowych.

181 296

Najistotniejsze jest to, że stwierdzono, iż duloksetyna reaguje z wieloma powłokami rozpuszczalnymi w jelitach tworząc powoli rozpuszczającą się lub nawet nierozpuszczalną powłokę. Z uwagi na to nieoczekiwane sieciowanie stwierdzono, że preparaty w postaci pastylek wykazują niezadowalający profil uwalniania leku i niską biodostępność.

Stwierdzono również , że wyjątkowo tmdno jett uzyskać preparat dojelitovy o wysokim poziomie obciążenia lekiem, w przypadku którego nie występowałoby pewne uwalnianie duloksetyny w środowisku kwaśnym, co stwarza możliwość lub prawdopodobieństwo uwalniania się leku w żołądku, niezgodnie z zalecanym sposobem podawania.

Wynalazek stanowi wynik prób rozwiązania powyższych i innych problemów i otrzymania doskonalszego dojelitowego preparatu duloksetyny.

Przedmiotem wynalazku jest pastylka duloksetyny do podawania jelitowego, która składa się z rdzenia zawierającego duloksetynę i farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz, z warstwy rozdzielającej, z warstwy rozpuszczającej się w jelitach zawierającej octano-bursztynian hydroksypropylometylocelulozy (HPMCAS) i farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz oraz ewentualnie z warstwy wykańczającej.

Korzystnie pastylka zawiera HPMCAS częściowo zobojętniony jonami amonowymi w takim stopniu, że zobojętnionych^ od około 0 do około 25% grup kwasu bursztynowego, jeszcze korzystniej około 0 do około 15% grup kwasu bursztynowego.

Korzystnie średnia wielkość cząstek duloksetyny w pastylce wynosi około 50 pm lub poniżej.

Rdzeń w pastylce korzystnie stanowi obojętną kuleczkę, na której osadzona jest duloksetyna w postaci warstwy zawierającej dodatkowo farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz, jeszcze korzystniej pastylka ta zawiera HPMCAS częściowo zobojętniony jonami amonowymi w takim stopniu, że zobojętnionych jest od około 0 do około 25% grup kwasu bursztynowego.

Warstwa rozdzielająca korzystnie zawiera farmaceutycznie dopuszczalny cukier, zwłaszcza sacharozę.

W całym opisie wszystkie wyrażenia dotyczące procentów, stosunków, proporcji itp. podane są w jednostkach wagowych, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Wyrażenia dotyczące proporcji w produkcie do podawaniajelitowego odnosząsię do produktu w formie suchej, po usunięciu wody, w której rozpuszczonych jest lub zdyspergowanych wiele składników.

Różne składniki i warstwy pastylki zostaną odrębnie przedstawione poniżej, wraz ze sposobami dodawania różnych składników przy wytwarzaniu pastylki duloksetyny.

Rdzeń

Korzystny rdzeń pastylki wytwarza się nanosząc warstwę zawierającą duloksetynę na obojętną kuleczkę. Takie obojętne kuleczki są powszechnie stosowane w przemyśle farmaceutycznym i są łatwo dostępne we wszystkich uprzemysłowionych krajach. Najkorzystniejsza jest kuleczka wykonana ze skrobi lub sacharozy do stosowania w przemyśle cukierniczym oraz do wytwarzania leków. Stosować można jednak kuleczki z dowolnych farmaceutycznie dopuszczalnych wypełniaczy, zawierające np. celulozę mikrokrystaliczną, żywice roślinne, woski itp. Podstawową cechą obojętnej kuleczki jest jej obojętność, zarówno w odniesieniu do duloksetyny i innych wypełniaczy w pastylce, jak i w stosunku do pacjenta, który ostatecznie ma połykać pastylkę.

Wielkość kuleczek zależy oczywiście od pożądanej wielkości wytwarzanej pastylki. Stosować można zarówno kuleczki małe, o wielkości 0,1 mm, jak i duże, o wielkości 2 mm. Korzystne sąkuleczki o wielkości od około 0,3 do około 0,8 mm, gdyż umożliwia to uzyskanie gotowych pastylek o wymaganym korzystnym zakresie wielkości średnicy od około 0,5 do około 1,5 mm.

Zawsze korzystne jest stosowanie kuleczek o stosunkowo wąskim rozrzucie wielkości cząstek, tak aby zwiększyć równomierność różnych nanoszonych powłok i jednorodność produktu finalnego. Tak np. określić można wielkość kuleczek w zakresie od 1 do 0,841 mm, od 0,841 do 0,707 mm lub od 0,707 do 0,500 mm, aby uzyskać dopuszczalne rozrzuty wielkości dla różnych wielkości absolutnych.

181 296

Ilość kuleczek zależy oczywiście od wagi i grubości nanoszonych warstw; zazwyczaj kuleczki sianowiąod około 15 do około 70% produktu. Jeszcze korzystniej wsad kuleczek stanowi od około 35 do około 65% produktu.

Gdy wytwarzanie pastylki rozpoczyna się od obojętnych kuleczek, kuleczki powleka się duloksetynądo uzyskania ostatecznego stężenia leku w produkcie zazwyczaj od około 1 do około 15%. Ilość duloksetyny zależy oczywiście od pożądanej dawki leku oraz od wymaganej ilości podawanych pastylek. Dawka duloksetyny wynosi 1-50 mg, a jeszcze częściej 5-20 mg, a zwykle ilość kuleczek stanowi ilość dogodnie mieszcząca się w kapsułkach żelatynowych. Porównanie objętości kapsułek żelatynowych i wymaganych dawek doprowadzi farmaceutę do zakresu stężeń duloksetyny w produkcie, od około 1 do około 15%.

Pewną uwagę należy zwrócić na wielkość cząstek duloksetyny. Związek ten wytrąca się w postaci igłowatych kryształów, które mogąbyć całkiem duże. Powlekanie kuleczek duloksetyną w postaci dużych igłowatych kryształów może być trudne, tak że zaleca się mielenie lub rozdrabnianie duloksetyny w inny sposób do uzyskania wielkości cząstek poniżej około 50 pm przed zastosowaniem w produkcie i sposobie według wynalazku.

Dogodny sposób powlekania kuleczek duloksetyną stanowi „powlekanie proszkowe”, w którym kuleczki zwilża się lepką cieczą lub spoiwem, dodaje się duloksetynę w postaci proszku i mieszaninę suszy się. Proces taki powszechnie przeprowadza się w przemyśle farmaceutycznym, a odpowiednie urządzenia są w codziennym użyciu.

Urządzenie takie wykorzystuje się w rzeczywistości w różnych etapach procesu według wynalazku i w związku z tym zostaną one dokładniej przedstawione poniżej. Dawniej proces taki przeprowadzano w zwykłych panwiach do powlekania, zbliżonych do stosowanych w procesach powlekania cukrem. Sposób taki można wykorzystać do wytwarzania pastylek, z tym że w urządzeniu takim występuje mniej wydajny przepływ powietrza, a jego zdolność susząca jest ograniczona, co ogranicza szybkość nanoszenia i może doprowadzić do wydłużenia czasu obróbki, aby zmniejszyć do minimum zlepianie się kuleczek.

Produkt można także wytwarzać w urządzeniu ze złożem fluidalnym (stosując obrotowe urządzenie przetwórcze) lub w obrotowym urządzeniu płytowym takim jak Freund CF-Granulator (Vector Corporation, Marion, Iowa). Urządzenie z obrotową płytą zazwyczaj zawiera cylinder, którego dno stanowi obrotowa płyta. Ruch masy powlekanych cząstek zapewniany jest przez tarcie masy między nieruchomą ścianką cylindra i obracającym się jego dnem. Zastosować można elementy doprowadzaj ące ciepłe powietrze w celu wysuszenia masy, a ciecze można natryskiwać na masę równoważąc w ten sposób szybkość suszenia, podobnie jak w przypadku złoża fluidalnego.

Przy nanoszeniu powłoki proszkowej do masy, w danym przypadku pastylek, utrzymywanych w stanie lepkim proszek, w danym przypadku duloksetynę, dodaje się w sposób ciągły i periodycznie, tak że przylepia się on do lepkich pastylek. Po dodaniu całości duloksetyny, natrysk przerywa się i masę pozostawia się do wyschnięcia w strumieniu powietrza. Odpowiednie lub dogodne może się okazać dodanie pewnej ilości obojętnego proszku do duloksetyny.

Do warstwy wraz z duloksetyną wprowadzać można dodatkowe substancje stałe. Substancje takie można dodawać w celu usprawnienia procesu powlekania, w zależności od potrzeb w celu ułatwienia płynięcia, zmniejszenia ładunku statycznego, ułatwienia nawarstwiania się proszku oraz uzyskania gładkiej powierzchni. Stosować można obojętne substancje takie jak talk, kaolin i ditlenek tytanu, środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, silnie rozdrobniony ditlenek tlenu, crospovidone (usieciowany poliwinylopirolidon) i β-laktozę. Substancje takie stosuje się w ilości w zakresie od kilku dziesiątych części procentu do około 20% w stosunku do produktu. W celu uzyskania gładkiej powierzchni należy stosować takie substancje w postaci drobnych cząstek, poniżej 50 pm.

Przyklejanie się duloksetyny do kuleczek zapewnia się natryskując wypełniacz farmaceutyczny, lepki i przylepny w stanie wilgotnym, ale wysychający z wytworzeniem wytrzymałej, spójnej błony. Farmaceutom znanych jest wiele takich substancji, przy czym są to głównie polimery. To takich korzystnych polimerów należy hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypro181 296 pyloceluloza i poliwinylopirolidon. Do dodatkowych substancji tego typu należy np. metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, guma arabska i żelatyna. Ilość przylepnego wypełniacza wynosi od około kilku setncyh części procenta do około 5% produktu i zależy w znacznym stopniu od ilości duloksetyny, która ma przykleić się do kuleczki.

Duloksetynę można także nawarstwiać na kuleczkach stosując natrysk zawiesiną zawierającąduloksetynę zawieszoną w roztworze wypełniaczy warstwy duloksetyny, rozpuszczonych lub zawieszonych w ilości wody umożliwiającej natryskiwanie zawiesiny. Zawiesinę taką można utrzeć w urządzeniu przeznaczonym do rozdrabniania zawiesin w celu zmniejszenia wielkości cząstek duloksetyny. Ucieranie zawiesiny jest pożądane, gdyż unika się w ten sposób problemów związanych z pyleniem się i niebezpieczeństwem wybuchu leków w postaci suchych proszków. Korzystne rozwiązanie nanoszenia takiej zawiesiny stanowi klasyczne urządzenie powlekające ze złożem fluidalnym, stosowane w farmacji, takie jak kolumna Wurstera, która stanowi prosty pionowy walec z dnem przepuszczającym powietrze oraz dyszą natryskową skierowaną do góry, znajdującą się w pobliżu dna albo dyszą natryskową skierowaną do dołu, znajdującą się ponad powierzchnią masy produktu. Walec załadowuje się kuleczkami przeznaczonymi do powlekania, odpowiednią objętość powietrza wprowadza się przez dno walca, tak aby uzyskać stan zawieszenia masy cząstek i masę natryskuje się nanoszoną cieczą. Temperaturę fluidyzującego powietrza reguluje się w zależności od szybkości natrysku, tak aby utrzymać w masie pastylek lub tabletek niezbędny poziom wilgotności i przylepności podczas nawarstwiania powłoki.

Z drugiej strony rdzeń może stanowić monolityczna cząstka, do której została wprowadzona duloksetyna. Rdzenie takie wytwarzać można technikami granulowania powszechnie stosowanymi w farmacji, zwłaszcza przy wytwarzaniu granulowanego materiału do produkcji prasowanych tabletek. Cząstki rdzenia są za małe, aby możnaje było wytwarzać przez sprasowanie, z tym że rdzenie wytwarzać można w wyniku zmieszania duloksetyny z masą wypełniaczy farmaceutycznych, zwilżenia masy wodą lub rozpuszczalnikiem, wysuszenia i rozbicia masy na poklasyfikowane cząstki o zakresie wielkości podanym wyżej dla obojętnych kuleczek. Można to osiągnąć technikami wytłaczania i formowania kuleczek.

Rdzeń pastylki można również wytworzyć w wyniku zmieszania duloksetyny ze zwykłymi dodatkami farmaceutycznymi do uzyskania wymaganego jej stężenia oraz uformowanie z mieszaniny rdzeni o wymaganej wielkości znanymi sposobami lub sposobem ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 100 592.

Warstwa rozdzielająca

Warstwa rozdzielająca między rdzeniem zawierającym duloksetynę i warstwą rozpuszczającą się wjelitachnie jest konieczna, ale stanowi korzystny element preparatu, do zadań warstwy rozdzielającej, gdy jest ona konieczna, należy zapewnienie gładkiego podłoża do nanoszenia warstwy rozpuszczającej się w jelitach, zwiększenie odporności pastylki na środowisko kwaśne, zwiększenie stabilności w wyniku uniemożliwienia oddziaływania między lekiem i polimerem w warstwie rozpuszczającej się w jelitach oraz zwiększenie stabilności w wyniku ochrony leku przed działaniem światła.

Działanie wygładzające warstwy rozdzielającej jest czysto mechaniczne, a celem jego jest zwiększenie pokrycia w warstwie rozpuszczającej się w jelitach oraz uniknięcie powstawania w niej cienkich miejsc powodowanych przez zderzenia oraz nieregularności w rdzeniu. W związku z tym im rdzeń może być gładszy i pozbawiony nieregularności, tym mniej materiału potrzeba w warstwie rozdzielającej, a wymagania odnośnie gładkości warstwy rozdzielającej można uniknąć, gdy cząstki duloksetyny są wyjątkowo drobne, a rdzeń wytwarza się tak, by był on jak najbardziej zbliżony do prawdziwej kuli.

Stwierdzono, że jeśli farmaceutycznie dopuszczalny cukier doda się do warstwy rozdzielającej , znacznie i nieoczekiwanie zwiększy się odporność pastylki na środowisko kwaśne. W związku z tym cukier taki można zastosować w warstwie rozdzielającej nanoszonej na kuleczki, w postaci sproszkowanej mieszaniny lub po rozpuszczeniu jako część natryskiwanej cieczy. Zastosowanie warstwy rozdzielającej zawierającej cukier może doprowadzić do zmniej6

181 296 szenia grubości warstwy rozpuszczającej się w jelitach niezbędnej do zapewnienia danego poziomu odporności na kwasy. Zmniejsza o znacznie koszty wytwarzanego produktu według wynalazku. Zastosowanie mniejszej ilości polimeru rozpuszczającego się w jelitach powoduje zarówno zmniejszenie kosztów materiałowych jak i skrócenie czasu obróbki, a także zmniejszenie ilości polimeru dostępnego do przereagowania z duloksetyną. Hamowanie jakiegokolwiek oddziaływania między rdzeniem i warstwą rozpuszczającą się wjelitach jest typowo mechaniczne. Warstwa rozdzielająca fizycznie rozdziela składniki rdzenia i warstwy rozpuszczającej się w jelitach zapobiegając ich bezpośredniemu zetknięciu się. W pewnych przypadkach warstwa rozdzielająca może również działać jako bariera dyfuzyjna zapobiegająca migracji składników rdzenia lub warstwy rozpuszczającej się w jelitach rozpuszczonych w wilgoci zawartej w produkcie. Warstwę rozdzielaj ącąmożna także wykorzystać j ako barierę światlochronna zmętniaj ąc ją takimi środkami jak ditlenek tytanu, tlenek żelaza itp.

Zasadniczo warstwa rozdzielająca składa się ze spójnych lub polimerowych materiałów oraz silnie rozdrobnionych sproszkowanych stałych dodatków stanowiących wypełniacze. Gdy w warstwie rozdzielającej stosuje się cukier, stosuje się go w postaci roztworu wodnego, tak że stanowi on część lub całość spójnego materiału spajającego warstwę rozdzielającą. Oprócz lub zamiast cukru w warstwie rozdzielającej zastosować można również materiał polimerowy. Np. substancje takie jak hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, hydroksypropyloceluloza itp. zastosować można w niewielkich ilościach w celu zwiększenia przyczepności i spójności warstwy rozdzielającej.

Celowe jest również zastosowanie dodatku wypełniającego w warstwie rozdzielającej w celu zwiększenia gładkości i stałości warstwy. Substancje takie jak silnie rozdrobniony talk, ditlenk krzemu itp., są powszechnie dopuszczone do stosowania jako farmaceutyczne wypełniacze i mogą być wykorzystywane, zależnie od przypadku, do wypełnienia i wygładzenia warstwy rozdzielającej.

Zasadniczo ilość cukru w warstwie rozdzielającej może stanowić od około 2 do około 10% produktu, jeśli cukier w ogóle stosuje się, a ilość polimeru lub innego lepkiego materiału może wynosić od około 0,1 do około 5%. Ilość wypełniacza takiego jak talk powinna stanowić od około 5 do około 15% ostatecznej wagi produktu.

Warstwę rozdzielającą nanosić można natryskując wodne roztwory cukru lub materiału polimerowego, oraz stosując pudrowanie proszkiem, podobnie jak przy wytwarzaniu warstwy duloksetyny. Gładkość i jednorodność warstwy rozdzielającej można jednak zwiększyć, jeśli wypełniacz dokładnie zdysperguje się w postaci zawiesiny w roztworze cukru i/lub materiału polimerowego i zawiesinę natryśnie się na rdzeń, a następnie wysuszy, stosując urządzenie opisane powyżej przy wytwarzaniu rdzeni z warstwami duloksetyny.

Warstwa rozpuszczająca się w jelitach

Warstwa rozpuszczająca się wjelitach zawiera polimer rozpuszczający się wjelitach, który musi być dobierany z uwzględnieniem kompatybilności z duloksetyną, jak to przedstawiono powyżej. Musi to być polimer zawierający jedynie niewielką liczbę grup kwasu karboksylowego w przeliczeniu na jednostkę wagi lub mer polimeru. Korzystnym polimerem rozpuszczającym się w jelitach jest octano-bursztynian hydroksypropylometylocelulozy (HPMCAS), który określa się jako produkt zawierający nie mniej niż 4% i nie więcej niż 28% grup sukcynoilowych, będących w związku jedynymi grupami zawierającymi wolny kwas karboksylowy. Patrz Japońskie Normy Składników Farmaceutycznych 1991, str. 1216-21, Norma nr 19026. HPMCAS jest dostępny z Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokio, Japonia, pod nazwą handlową AQAAT Jest on dostępny w dwóch gatunkach o różnej wielkości cząstek oraz w trzech zakresach ciężarów cząsteczkowych. Gatunek L o liczbowo średnim ciężarze cząsteczkowym 93 000 zastosowany został w przykładach, z tym że oczekuje się iż inne gatunki będą również przydatne.

Polimery rozpuszczające się wjelitach można nanosić jako powłoki z wodnych zawiesin lub z roztworów w rozpuszczalnikach wodnych albo organicznych. Nanoszenie z rozpuszczalników organicznych obecnie nie jest zupełnie zalecane w przemyśle farmaceutycznym z uwagi na koszt rozpuszczalnika oraz kłopoty z utylizacjąpar rozpuszczalnika lub odzyskiem odparowane181 296 go rozpuszczalnika. W związku z tym w opisie nie zostanie szczegółowo przedstawione nanoszenie warstwy rozpuszczającej się w jelitach z rozpuszczalników organicznych, z tym że farmaceuci powinni zdawać sobie sprawę, że takie nanoszenie jest ostatecznie możliwe, jeśli zaistnieją sprzyjające okoliczności.

Gdy polimer rozpuszczający się w jelitach nanosi się w postaci zawiesiny wodnej, często pojawia się problem uzyskiwania jednorodnej, spójnej błony. W związku z tym często zaleca się zastosowanie gatunku o drobnych cząstkach lub rozdrobnienie cząstek polimeru na bardzo małe fragmenty przed zastosowaniem. Można to osiągnąć rozdrabniając suchy polimer, np. w młynie powietrzno-udarowym, albo wytwarzając zawiesinę i rozdrabniając polimer w postaci zawiesiny. Rozdrabnianie zawiesiny jest zasadniczo korzystniejsze, zwłaszcza z tego względu, że w tym samym etapie można również rozdrobnić część warstwy rozpuszczającej się w jelitach w postaci wypełniacza. Zaleca się zmniejszenie średniej wielkości cząstek polimeru rozpuszczającego się w jelitach, tak aby wypadła ona w zakresie od około 1 do około 5 pm, a korzystnie wynosiła nie więcej niż 3 pm.

Gdy polimer rozpuszczający się w jelitach nanosi się w postaci zawiesiny, istotne jest zapewnienie jednorodności tej zawiesiny, oraz nie występowanie warunków sprzyjających aglomeracji polimeru. Do odpowiednich środków zaradczych należy utrzymywanie zawiesiny w stanie łagodnego mieszania, z tym że nie należy mieszać tak intensywnie, że utworzy się piana, a ponadto należy zapewnić, aby zawiesina nie pozostawała w spoczynku w zawirowaniach elementów natryskowych lub w długich przewodach doprowadzających. Polimery w zawiesinie często tworzą aglomerat, gdy zawiesina jest zbyt ciepła, przy czym krytyczna temperatura może w pewnych przypadkach wynosić zaledwie 30°C. W związku z tym, że dysze natryskowe i rury doprowadzające wystawione są na działanie gorącego powietrza w zwykłych urządzeniach ze złożem fluidalnym, należy zadbać o szybki przepływ zawiesiny przez urządzenie w celu schłodzenia rur i dyszy. W szczególności przy stosowaniu HPMCAS zaleca się schłodzenie zawiesiny do temperatury poniżej 20°C przed nanoszeniem, schłodzeniem rur i dyszy w wyniku przepuszczenia przez nie niewielkiej ilości wody przed rozpoczęciem tłoczenia zawiesiny, oraz zastosowanie rur podających o małej średnicy, gdyż wówczas odpowiednia szybkość natryskiwania zapewni szybki przepływ zawiesiny przez orurowanie.

Według wynalazku korzystnie stosuje się polimer rozpuszczający się w jelitach w postaci roztworu wodnego, jeśli jest to możliwe. W przypadku HPMCAS do rozpuszczenia polimeru można doprowadzić w wyniku jego zobojętnienia, korzystnie amoniakiem. Polimer można zobojętnić po prostu dodaj ąc amoniak, korzystnie w postaci wody amoniakalnej, do zawiesiny polimeru w wodzie; całkowite zobojętnienie spowoduje całkowite rozpuszczenie polimeru prze pH około 5,7-5,9. Dobre wyniki uzyska się również wtedy, gdy polimer zobojętni się częściowo, np. dodając amoniak w ilości mniejszej od równoważnikowej. W takim przypadku polimer, który nie został zobojętniony, pozostaje w postaci zawiesiny, która zawieszona jest w roztworze zobojętnionego polimeru. Jak to zaznaczono powyżej, istotną rolę odgrywa oczywiście regulowanie wielkości cząstek polimeru, jeśli ma być wykorzystywany taki sposób. Przy zastosowaniu zobojętnionego polimeru łatwiej uzyskuje się gładką, spójną warstwę rozpuszczającą się w jelitach niż przy stosowaniu polimeru w zawiesinie, a zastosowanie polimeru częściowo zobojętnionego zapewnia pośredni stopień gładkości i spójności. W szczególności w przypadku, gdy warstwę rozpuszczającą się wjelitach nanosi się na bardzo gładką warstwę rozdzielającą, doskonałe wyniki uzyskuje się przy zastosowaniu częściowo zobojętnionego polimeru rozpuszczającego się w jelitach.

Stopień zobojętnienia można zmieniać w szerokich granicach bez niekorzystnego wpływu na wyniki lub łatwość nanoszenia. Tak np. według wynalazku korzystne jest zobojętnienie w zakresie od około 25 do około 100%. Inny korzystny zakres wynosi od około 45 do około 100% zobojętnienia, a kolejny korzystny zakres od około 65 do około 100%. W kolejnym korzystnym zakresie stopień zobojętnienia wynosi od około 25 do około 65%. Stwierdzono jednak, że w uzyskanym produkcie polimer rozpuszczający się wjelitach po wysuszeniu jest zobojętniony w mniejszym stopniu niż przy stosowaniu. Gdy stosuje się zobojętniony lub częściowo zobojętnio8

181 296 ny HPMCAS, to HPMCAS w produkcie finalnym jest zobojętniony w około 0-25%, a jeszcze korzystniej jest zobojętniony w około 0-15%.

Większość polimerów rozpuszczających się w jelitach wymaga dodawania plastyfikatora, jeśli pragnie się uzyskać lepsze wyniki. W przypadku HPMCAS korzystnym plastyfikatorem jest cytrynian trietylu stosowany w ilości do około 15-30% w stosunku do ilości polimeru rozpuszczającego się w jelitach, jeśli nanosi się zawiesinę wodną. Gdy stosuje się zobojętniony HPMCAS, potrzebna może być mniejsza ilości plastyfikatora lub można go wcale nie dodawać.

Powszechnie stosuje się również drobne składniki takie jak środek przeciwpieniący, środki zawieszające, gdy polimerjest w postaci zawieszonej, oraz środki powierzchniowo czynne zapewniające gładkość błony. Z powodzeniem można np. zastosować silikonowe środki przeciwpieniące, środki powierzchniowo czynne takie jak polysorbate 80, laurylosiarczan sodowy itp. oraz środki zawieszające takie jak karboksymetyloceluloza, żywice roślinne itp., w ilościach w zakresie do 1% w stosunku do produktu.

Zazwyczaj warstwę rozpuszczającą się w jelitach wypełnia się sproszkowanym wypełniaczem takim jak talk lub uwodniony ditlenek krzemu w celu zwiększenia grubości warstwy, wzmocnienia jej, zmniejszenia ładunków statycznych i zmniejszenia kohezji cząstek. Do mieszanki polimeru rozpuszczającego się w jelitach dodawać można takie substancje stałe w ilości od około 5 do około 30% wagi produktu finalnego, a sam polimer rozpuszczający się w jelitach zazwyczaj stosuje się w ilości w zakresie od około 10 do około 30%, a jeszcze korzystniej od około 15 do około 25%.

Warstwę rozpuszczającą się w jelitach nanosi się na pastylki zasadniczo w sposób przedstawiony uprzednio, stosując urządzenie ze złożem fluidalnym, z równoczesnym natryskiwaniem roztworu lub zawiesiny polimeru rozpuszczającego się w jelitach i suszeniem ciepłym powietrzem. Temperaturę powietrza suszącego i temperaturę cyrkulującej masy pastylek należy utrzymywać w granicach zalecanych przez producenta polimeru rozpuszczaj ącego się wj elitach.

Można także wprowadzać do warstwy rozpuszczającej się w jelitach środek zmętniający, w danym przypadku w celu ochrony duloksetyny przed działaniem światła. Do najwydajniejszych i powszechnie stosowanych w farmacji środków zmętniejących należą silnie rozdrobnione tlenki tytanu i żelaza. Ilości środków zmętniejących w zakresie do 15% wagi produktu, korzystnie w zakresie od około 2 do około 10%, z pewnościąpoprawia wygląd pastylek i prawdopodobnie jeszcze bardziej zwiększą trwałość produktu.

Warstwa wykańczająca

Zastosowanie warstwy wykańczającej na warstwę rozpuszczającą się wjelitach nie jest konieczne we wszystkich przypadkach, z tym że często poprawia to wygląd produktu oraz zdolność do manipulowania, przechowywania i obróbki, a także może przynieść inne korzyści. Najprostszą warstwę wykańczającą stanowi po prostu niewielka ilość, poniżej 1%, składnika antystatycznego takiego jak talk lub ditlenek krzemu, którym opudrowuje się powierzchnię pastylek. Inną prostą warstwę wykańczającą stanowi niewielka ilość, około 1% wosku takiego jak wosk pszczeli stopiony na cyrkulującej masie pastylek w celu zapewnienia jeszcze większej ich gładkości, zmniejszenia ładunku statycznego, zapobieżenia skłonności pastylek do zlepiania się i zwiększenia hydrofobowości powierzchni.

Bardziej złożone warstwy wykańczające mogą tworzyć ostateczną natryskiwaną warstwę składników. Nanosić można np. cienką warstwę materiału polimerowego takiego jak hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon itp., w ilości np. od około kilku dziesiątych części procent do około 3%. Materiał polimerowy może również zawierać zawieszony środek zmętniający, wypełniacz taki jak talk lub materiał barwiący, a zwłaszcza zmętniający, silnie rozdrobniony środek barwiący taki jak czerwony lub żółty tlenek żelaza. Taka warstwa szybko rozpuszcza się w żołądku pozostawiając warstwę rozpuszczającą się wjelitach, chroniącą duloksetynę, z tym że nadaje ona lepszy wygląd wyborowi farmaceutycznemu i chroni produkt przed uszkodzeniem mechanicznym.

Warstwy wykańczające nanoszone na produkt według wynalazku są zasadniczo tego samego typu jak warstwy powszechnie stosowane w farmacji w celu wygładzenia, uszczel181 296 nienia i zabarwienia produktów rozpuszczających się w jelitach, tak że można je formułować i nanosić zwykłymi sposobami.

W poniższych przykładach przedstawiono wytwarzanie szeregu różnych granulek rozpuszczających się w jelitach, objętych zakresem wynalazku. Zadaniem przykładów jest również ułatwienie zrozumieniu przez czytającego działania granulek rozpuszczających się w jelitach według wynalazku i sposobów ich wytwarzania; dodatkowe warianty objęte zakresem wynalazku staną się oczywiste dla specjalistów w dziedzinie farmacji, a ich wytwarzanie będzie mieścić się w granicach ich kompetencji.

W każdym przykładzie najpierw przedstawiono bilans materiałowy podając ilość każdego składnika stosowanado wytwarzania pojedynczej dawki jednostkowej granulek. Po bilansie materiałowym opisany zostanie sposób wytwarzania, w którym przedstawiona będzie aparatura oraz wielkość partii stosowanych w różnych stadiach produkcyjnych.

Przykład I. 10 mg duloksetyny jako zasady/kapsułkę

Bilans materiałowy

Kuleczki

Celuloza mikrokrystaliczna 0,354-0,5 mm 30,00 mg

Warstwa duloksetyny

Duloksetyna 11,23 β-laktoza 48,74

Usieciowany poliwinylopirolidon (crospovidone) 6,00

Hydroksypropyloceluloza 0,72

Talk 8,00

Warstwa rozdzielająca

Hydroksypropylometyloceluloza 1,20

Glikol polietylenowy 6000 4,60

Talk 13,90

Ditlenek tytanu 1,20

Warstwa rozpuszczająca się w jelitach

HPMCAS-LF, Shin-Etsu, średnia wielkość cząstek 5 pm 44,70

Cytrynian trietylu 10,71

Talk 13,41

Warstwa wykańczająca

Biały wosk pszczeli 1,90

Uwodniony ditlenek krzemu 0,40

196,72 mg

Warstwę duloksetyny naniesiono na kuleczki w granulatorze CF, wielkość partii 3,6 kg. Hydroksypropylocelulozę rozpuszczono w minimalnej ilości wody i roztwór powoli natryśnięto na mieszaną partię kuleczek, dodając porcjami duloksetynę, laktozę i crospovidone w postaci mieszaniny, z taką szybkością, aby przylepiła się ona do kuleczek bez strat spowodowanych pyleniem. Po uformowaniu się warstwy duloksetyny w podobny sposób dodano talk i kuleczki wysuszono w suszarce w 55°C przez 1,5 godziny, po czym przesiano je wybierając frakcję między sitami o oczkach 0,5 i 0,354 mm.

Następnie naniesiono warstwę rozdzielającą w kolumnie Wurstera (Uni-Glatt, Glatt Air Techniques, Inc., Ramsey, N.J.). Hydroksypropylometylocelulozę i glikol polietylenowy rozpuszczono w wodzie, po czym w uzyskanym roztworze zdyspergowano talk i ditlenek tytanu, stosując homogenizator. Uzyskaną zawiesinę natryśnięto na odsiane kuleczki w kolumnie Wurstera.

Zawiesinę powłoki rozpuszczającej się w jelitach przygotowano rozpuszczając najpierw cytrynian trietylu w wodzie, po czym roztwór schłodzono do 15°C i przygotowano 7% wag/objęt. zawiesinę HPMCAS-LF w zimnym roztworze. HPMCAS-LF i talk dodawano powoli starając się uniknąć pienienia się lub powstawania agregatów polimeru. Następnie częściowo

181 296 uformowane granulki dodano do urządzenia powlekającego ze złożem fluidalnym w postaci kolumny Wurstera. Partię fluidyzowano powietrzem o temperaturze 70-80°C i natryśnięto na nią zawiesinę dojelitowąuważając, aby temperatura cieczy nie przekroczyła 25°C oraz nastawiając szybkość natrysku i przepływ powietrza tak, aby osiągnąć odpowiednie mieszanie i uniknąć aglomeracji. Po zakończeniu dodawania zawiesiny przepływ powietrza kontynuowano przez 30 minut w celu wysuszenia partii.

Na koniec wytworzono warstwę wykańczającądodając wosk pszczeli do produktu w złożu fluidalnym o temperaturze 60°C. Po schłodzeniu do pastylek dodano uwodniony ditlenek krzemu i całość wymieszano w kolumnie Wurstera. Partię schłodzono i zastosowano do napełniania kapsułek żelatynowych nr 3.

Przykład II. 10 mg duloksetyny jako zasady/kapsułkę

Bilans materiałowy

Kuleczki

Celuloza mikrokrystaliczna 0,354-0,5 mm 30,00 mg

Warstwa duloksetyny

Duloksetyna 11,23 β-laktoza, wielkość cząstek 5 pm 41,24

Usieciowany poliwinylopirolidon (crospovidone) 6,00

Stearynian magnezowy 1,20

Koloidalny ditlenek krzemu 0,30

Talk 1,50

Hydroksypropyloceluloza 0,62

Warstwa rozdzielająca

Talk 18,50

Hydroksypropylometyloceluloza 0,16

Warstwa rozpuszczająca się w jelitach

HPMCAS-LF, Shin-Etsu, średnia wielkość cząstek 3 pm 34,30

Seskwioleinian sorbitanu 0,0002

Cytrynian trietylu 6,90

Talk 10,30

Warstwa wykańczająca

Ditlenek tytanu 8,66

Talk 4,33

Hydroksypropylometyloceluloza 3,25

179,42 mg

Produkt wytworzono zasadniczo w taki sam sposób jak w przykładzie I. Warstwę duloksetyny wytworzono w granulatorze CF, wielkość partii 5,5 kg. Wszystko składniki warstwy duloksetyny, z wyjątkiem duloksetyny, laktozy i talku rozpuszczono lub zawieszono w wodzie, po czym ciecz powoli natryśnięto na cyrkulujące kuleczki i zastosowano do przyklejania duloksetyny, laktozy i talku uzyskując warstwę duloksetyny.

Również warstwę rozdzielającą naniesiono w granulatorze CF rozpuszczając hydroksypropylocelulozę w wodzie i wykorzystując roztwór do przyklejania talku na powierzchnię warstwy duloksetyny.

Warstwę rozpuszczającą się w jelitach wytworzono w granulatorze ze złożem fluidalnym stosując układ natrysku od góry przy wielkości partii 1,3 kg. Seskwioleinian rozpuszczono wraz z cytrynianem trietylu w wodzie postępując w sposób podany w przykładzie I, po czym mikronizowany HPMCAS-LF ostrożnie zdyspergowano i zawieszono w zimnym roztworze do natryskiwania złoża fluidalnego utrzymując temperaturę cieczy poniżej 15°C. Temperatura fluidyzującego powietrza wynosiła 70-80°C. Po dodaniu całej zawiesiny HPMCAS-LF i talku partię wysuszono i warstwę wykańczającą naniesiono również w granulatorze ze złożem fluidal181 296

nym. Wszystkie składniki warstwy wykańczającej rozpuszczono lub zawieszono w wodzie i za-
wiesinę natryśnięto na partię utrzymując temperaturę powietrza fluidyzującego 70-80°C.
Partię zastosowano do napełniania kapsułek żelatynowych nr 3. Przykład III. 10 mg duloksetyny jako zasady/kapsułkę Bilans materiałowy Kuleczki Sacharoza - skrobia, nierówne cząstki
0,354-0,5 mm	50,00 mig
Warstwa duloksetyny
Duloksetyna	11,23
β-laktoza	47,74
Usieciowany poliwinylopirolidon	7,00
Pollwlnylopitolldon	0,53
Warstwa rozdzielająca
Hydroksypropyl ocelul oza	7,00
Talk	14,00
Warstwa rozpuszczająca się w jelitach HPMCAS-LF, Shin-Etsu, średnia wielkość
cząstek 3 pm	31,70
Cytrynian trietylu	6,60
Talk	4,70
Ditlenek tytanu	4,70
Dodecylobenzenosulfonian sodowy	0,30
Warstwa wykańczająca
Ditlenek tytanu	4,20
β-laktoza	4,20
Hydroksypropylometyloceluloza	2,40
Warstwa proszku
Talk	0,50 196,83 mg
Produkt wytworzono w granulatorze CF, postępując zasadniczo w sposób opisany w
przykładzie I. Warstwę proszku naniesiono po wysuszeniu produktu na prostej obrotowej tacy bez
przepływu powietrza. Każdą kompletną dawką granulek napełniono kapsułki żelatynowe nr 3.
Przykład IV. 10 mg duloksetyny jako zasady/kapsułkę Bilans materiałowy Kuleczki Sacharoza - skrobia, nierówne cząstki
0,354-0,5 mm	50,00 mg
Warstwa duloksetyny
Duloksetyna	11,23
β-laktoza	44,74
Usieciowany poliwinylopirolidon	7,00
Poliwinylopirolidon	0,56
Talk	3,00
Warstwa rozdzielająca
Poliwinylopirolidon	2,44
Talk	18,01
Warstwa rozpuszczająca się w jelitach HPMCAS-LF, Shin-Etsu, średnia wielkość
cząstek 3 pm	30,73

181 296

Cytrynian trietylu	6,40
Dodecylobenzenosulfonian sodowy	0,30
Talk	4,60
Ditlenek tytanu	4,60
Warstwa wykańczająca
Ditlenek tytanu	1,0
β-laktoza	3,80
Hydroksypropylometyloceluloza	3,80
Warstwa proszku
Talk	0,50

192,80 mg

Produkt wytworzono zasadniczo w taki sam sposób jak w przykładzie III powyżej. Przykład V. 10 mg duloksetyny jako zasady/kapsułkę

Bilans materiałowy

Kuleczki

Sacharoza - skrobia, nierówne cząstki

0,707-0,841 mm	50,00 mg
Warstwa duloksetyny
Duloksetyna	11,23
Hydroksypropylometyloceluloza	3,74
Warstwa rozdzielająca
Hydroksypropylometyloceluloza	2,37
Warstwa rozpuszczająca się w jelitach
HPMCAS-LF	23,62
Cytrynian trietylu	4,72
Talk 0,031 mm	7,09

160,74 mg

Produkt wytworzono w granulatorze CF, przy wielkości partii 1,0 kg. Warstwę duloksetyny naniesiono natryskując zawartość granulatora zawiesiną duloksetyny w roztworze hydroksypropylometylocelulozy o stężeniu 120 mg/g, przy temperaturze powietrza na wlocie 80°C. Zawiesinę nanoszono powoli utrzymując temperaturę na wlocie powietrza fluidyzującego około 80°C. Po dodaniu całości zawiesiny duloksetyny granulki pozostawiono do wyschnięcia.

Następnie naniesiono warstwę rozdzielającą natryskując zawartość granulatora wodnym roztworem hydroksypropylometylocelulozy.

W celu zapewnienia rozpuszczalności w wodzie polimeru rozpuszczającego się w jelitach zobojętniono go wodorotlenkiem amonowym. Zastosowano odpowiednią ilość wody, aby uzyskać roztwór o stężeniu 5% wag., po czym dodano odpowicdniailość wodorotlenku amonowego (28% roztwór amoniaku) do uzyskania pH około 6,9. Po zobojętnieniu polimeru do roztworu dodano cytrynian trietylu i talk stosując łagodne mieszanie w celu uzyskania zawiesiny talku. Następnie zawiesinę naniesiono na znajdujące się w granulatorze granulki z poprzednimi powłokami, przy temperaturze powietrza na wlocie około 70°C. Po zakończeniu nanoszenia powłoki rozpuszczającej się w jelitach pastylki umieszczono na wyłożonej papierem tacy i suszono w suszarki w temperaturze 43,3°C przez 3 godziny. Pastylkami wypełniono kapsułki żelatynowe nr 3.

181 296

Przykład VI. 10 mg duloksetyny jako zasady/kapsułkę

Bilans materiałowy

Kuleczki

Sacharoza - skrobia, nierówne cząstki

0,707-0,841 mm	99,76 mg
Warstwa duloksetyny
Duloksetyna	11,23
Hydroksypropylometyloceluloza	4,50
W arstwa rozdzielająca
Hydroksypropylometyloceluloza	3,30
talk, 0,031 mm	7,60
Warstwa rozpuszczająca się w jelitach
HPMCAS-LF	16,11
Cytrynian trietylu	3,22
Talk 0,031 mm	12,26
Warstwa wykańczająca
Talk 0,031 mm	ślady

157,98 mg

Produkt wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie V, z tym że zawiesinę duloksetyny przepuszczono przez młynek Tri-Homo Disperser-Homogenizer (Tri-Homo Corporation, Salem, Massachusetts, Stany Zjednoczone Ameryki). Aby uniknąć powstawania ładunków statycznych i poprawić sypkość niewielką ilość talku dodano do pastylek przed napełnianiem kapsułek.

Przykład VII. 10 mg duloksetyny jako zasady/kapsułkę Bilans materiałowy Kuleczka

Sacharoza - skrobia, nierówne cząstki

0,707-0,841 mm	109,86 mg
Warstwa duloksetyny
Duloksetyna	11,23
Hydroksypropylometyloceluloza	4,48
Warstwa rozdzielająca
Hydroksypropylometyloceluloza	4,51
Warstwa rozpuszczająca się w jelitach
HPMCAS-LF	24,34
Talk 0,031 mm	2,44
Cytrynian trietylu	7,31
Polysorbate 80	0,25
Emulsja stałego silikonu	0,10
Karboksymetyloceluloza	0,18
Warstwa wykańczająca
Hydroksypropylometyloceluloza	8,34
Ditlenek tytanu	2,78
Glikol propylenowy	3,70

179,50 mg

Warstwę duloksetyny naniesiono z zawiesiny duloksetyny w 4% wag. roztworze hydroksypropylometylocelulozy w wodzie, którą zmielono w młynie CoBall (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Szwajcaria). Do wytwarzania produktu zastosowano suszarkę fluidalną z ko14

181 296 lumną Wurstera, przy wielkości partii 1,0 kg. Warstwę rozdzielającą naniesiono stosując 4% wag. roztwór hydroksypropylometylocelulozy w wodzie.

W celu wytworzenia zawiesiny do nanoszenia powłoki rozpuszczającej się wjelitach oczyszczoną wodę schłodzono do 10°C, po czym zawieszono w niej lub rozpuszczono polysorbate, cytrynian trietylu i emulsję silikonową. Następnie dodano HPMCAS i talk i całość mieszano aż do ujednorodnienia. Do uzyskanej zawiesiny dodano 0,5% wodny roztwór karboksymetylocelulozy i całość dokładnie wymieszano. W czasie powlekania zawiesinę do wytwarzania warstwy rozpuszczającej się wjelitach utrzymywano w temperaturze 20°C. Zawiesinę tę dodano do częściowo powleczonych pastylek w kolumnie Wurstera przy szybkości natryskiwania około 15 ml/minutę utrzymując na wlocie temperaturę powietrza 500°C. Po dodaniu całości zawiesiny do wytwarzania powłoki rozpuszczającej się wjelitach produkt wysuszono w kolumnie Wurstera w około 50°C, a następnie suszono na tacach przez 3 godziny w suszarni w temperaturze 60°C. Z kolei naniesiono warstwę wykańczającąstosując 4,5 wag. roztwór hydroksypropylometylocelulozy zawierający ditlenek tytanu i glikol propylenowy jako plastyfikator. Pastylki całkowicie wysuszono w suszarce fluidalnej, po czym zastosowano do napełniania kapsułek żelatynowych o wielkości 3.

Przykład VIII. 10 mg duloksetyny jako zasady/kapsułkę Bilans materiałowy Kuleczki

Sacharoza - skrobia, nierówne cząstki

0,707-0,841 mm 59,43 mg

Warstwa duloksetyny

Duloksetyna 11,23

Hydroksypropylometyloceluloza 4,50

Emulsja stałego silikonu 0,04

Warstwa rozdzielająca

Hydroksypropylometyloceluloza 2,26

Talk 0,031 mm 4,53

Warstwa rozpuszczająca się wjelitach

HPMCAS-LF 18,49

Talk 0,031 mm 1,85

Cytrynian trietylu 5,55 olysorbate 80 0,19

Emulsja stałego silikonu 0,07

Warstwa wykańczająca

Hydroksypropylometyloceluloza 5,47

Ditlenek tytanu 1,82

Glikol propylenowy 2,43

Talk ślady

117,86 mg

Produkt wytworzono zasadniczo w taki sam sposób jak w przykładzie VII, z tym że około 25% polimeru rozpuszczającego się wjelitach zobojętniono wodorotlenkiem amonowym przed dodaniem reszty składników zawiesiny do wytwarzania warstwy rozpuszczającej się wjelitach.

Przykład IX. 10 mg duloksetyny jako zasady/kapsułkę Bilans materiałowy Kuleczki

Sacharoza - skrobia, nierówne cząstki

0,707-0,841 mm 60,33 mg

Warstwa duloksetyny

Duloksetyna 11,S^^

Hydroksypropylometyloceluloza 3,75

181 296

Warstwa rozdzielająca

Hydroksypropylometyloceluloza 4,15

Talk 0,03] mm 12,46

Warstwa rozpuszczająca się w jelitach

HPMCAS-LF 24,82

Cytrynian trietylu 4,95

Talk 0,031 mm 7,45

Warstwa wykańczająca

Hydroksypropylometyloceluloza 8,36

Ditlenek tytanu 2,79

Talk ślady

140,28 mg

Produkt wytworzono zasadniczo .w taki sam sposób jak w przykładzie VII, z tym że w tym przypadku HPMCAS zobojętniono w całości do pH 5,7, tak że był on całkowicie rozpuszczalny w wodzie.

Przykład X. 10 mg duloksetyny jako zasady/kapsułkę Bilans materiałowy Kuleczki

Sacharoza - skrobia, nierówne cząstki

0,707-0,841	60,28 mg
Warstwa duloksetyny
Duloksetyna	11,21
Hydroksypropylometyloceluloza	3,74
Warstwa rozdzielająca
Hydroksypropylometyloceluloza	2,51
Sacharoza	5,00
Talk 0,031 mm	10,03
Warstwa rozpuszczająca się w jelitach
HPMCAS-LF	25,05
Cytrynian trietylu	5,00
Talk 0,031 mm	7,52
Warstwa wykańczająca
Hydroksypropylometyloceluloza	8,44
Ditlenek tytanu	2,81
Talk	ślady

140,28 mg

Produkt wytworzono zasadniczo w taki sam sposób jak w przykładzie VII. W tym przypadku sacharozę rozpuszczoną w wodzie zastosowano do wytwarzania warstwy rozdzielającej, a HPMCAS-LF został całkowicie zobojętniony.

Przykład XI. 10 mg duloksetyny jako zasady/kapsułkę Bilans materiałowy Kuleczki

Sacharoza - skrobia, nierówne cząstki

0,707-0,841 mm 84,92 mg

Warstwa duloksetyny

Duloksetyna 10,70

Hydroksypropylometyloceluloza 4,27

181 296

Warstwa rozdzielająca

Hydroksypropylometyloceluloza

Sacharoza

Talk 0,031 mm

Warstwa rozpuszczająca się w jelitach

2,22

6656

11,87

HPMCAS-LF Cytrynian trietylu

22736

Talk 0,031 mm Warstwa wykańczająca

5,44

8.22

Hydroksypropylometyloceluloza Ditlenek tytanu Żółty tlenek żelaza Talk

9,82

2,55

0077 ślady

140,28 mg

Produkt wytworzono zasadniczo w taki sam sposób jak w przykładzie X.

Pastylki wytworzone w powyższych przykładach i kapsułki żelatynowe napełnione różnymi partiami takich pastylek dokładnie zbadano sposobami powszechnie stosowanymi w farmacji. Wyniki testów stabilności wykazały, że pastylki i kapsułki wykazują wystarczającą stabilność przy przechowywaniu, tak że można je rozprowadzać, sprzedawać i stosować w sposób powszechnie przyjęty w farmacji.

Badania wykazały ponadto, że pastylki i kapsułki z powodzeniem przeszły znane testy działania ochronnego powłoki rozpuszczającej się w jelitach w warunkach panujących zazwyczaj w żołądku. Stwierdzono także, iż pastylki uwalniają zawartą w nich duloksetynę wystarczająco szybko w warunkach panujących zazwyczaj w jelicie cienkim. W związku z tym wykazano, że wynalazek rozwiązuje problemy występujące dotychczas przy formułowaniu innych pastylek duloksetyny.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

E<

RWE s> 'ί®,©ϊ/

Αζζυ '' A<dU< *' >Ui;3ż

Ifr-WWNt

Κ~-·Ζ(

AcLuZ

WwRf

TARA, 'iUU.%

Κ-'Ά /^•Ά>··:!^ν ł \'Ai>‘y··^ 'Wr (LW* 5;

W

Zi.AiiFik C M' h

Z/iikók. kZWp

JaWRE

Ε<Α»ΝαΪ

V3-RY

AAfE%EySg©/' w

E»E ' i ,ϊι»ΐι; Z

U'-AY

AtSkA,

CfcP

'.y--«X”-z/i

Wa

URZĄD PATENTOWY RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ działając na podstawie ustawy z dnia 30 czerwca 2000 r Prawo własności przemysłowej (Dz U. z 2003 r. Nr 119, poz. 1117, z 2004 r. Nr 33, poz, 286 oiaz z 2005 r. Nr 10, poz. 68, Nr 163, poz. 1362) niniejszym wydaje

DODATKOWE

WIADECTWO OCHRONNE dla produktu o nazwie Chlorowodorek duloksetyny dla którego udzielono dodatkowego prawa ochronnego nr 1/2006 na okres od 12 lipca 2015 do 11 sierpnia 2019 na rzecz

EL! LILLY AND COMPANY, Indianapolis, Stany Zjednoczone Ameryki, oraz SHIONOGI & CO., LTD, Osaka, Japonia ' w oparciu o zezwolenia na wprowadzenie produktu na rynek nr EU/1/04/280/001 -006 wydane w dniu 11 sierpnia 2004r przez Komisję Wspólnot Europejskich do PATENTU

NR 181296

NA WYNAiLAZEK PT.

Pastylka duloksetyny do podawania jelitowego ⁽¹' 'ARY

Kt/sL AEWYa ćEWEA

K:~:<

W~ ST

JKb rieya-kepię-pler^szegG zezwolenia

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pastylka duloksetyny do podawaniajelitowego, znamienna tym, że składa się z rdzenia zawierającego duloksetynę i farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz, z warstwy rozdzielającej, z warstwy rozpuszczającej się w jelitach zawierającej octano-bursztynian hydroksypropylometylocelulozy (HPMCAS) i farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz oraz ewentualnie z warstwy wykańczającej.
2. Pastylka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera HPMCAS częściowo zobojętniony jonami amonowymi w takim stopniu, że zobojętnionych jest od około 0 do około 25% grup kwasu bursztynowego.
3. Pastylka według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera HPMCAS częściowo zobojętniony w takim stopniu, że zobojętnionychjest od około 0 do około 15% grup kwasu bursztynowego.
4. Pastylka według zastrz. 1, znamienna tym, że średnia wielkość cząstek duloksetyny wynosi około 50 pm lub poniżej.
5. Pastylka według zastrz. 4, znamienna tym, że rdzeń stanowi obojętną kuleczkę, na której osadzonajest duloksetyna w postaci warstwy zawierającej dodatkowo farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz.
6. Pastylka według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera HPMCAS częściowo zobojętniony jonami amonowymi w takim stopniu, że zobojętnionych jest od około 0 do około 25% grup kwasu bursztynowego.
7. Pastylka według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwa rozdzielająca zawiera farmaceutycznie dopuszczalny cukier.
8. Pastylka według zastrz. 7, znamienna tym, że cukier stanowi sacharoza.